CN115068415A - 一种预充式肝素钠封管注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开一种预充式肝素钠封管注射液及其制备方法。所述预充式肝素钠封管注射液由处方量的肝素钠、氢氧化钠和生理盐水组成，肝素钠的浓度为10单位/mL～100单位/mL，将配制的肝素钠盐水溶液装入具有透明性好、光泽度高、抗析出的无规共聚聚丙烯的预充注射器中，经高压蒸汽灭菌后制成成品。通过控制配制肝素钠盐水溶液的pH和高压灭菌条件，最终显著降低了肝素钠封管注射液中的杂质含量，并提高了肝素钠封管注射液的稳定性，进而保证了肝素钠封管注射液的用药安全性。

Description

一种预充式肝素钠封管注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预充式肝素钠封管注射液及其制备方法。

背景技术

封管主要是临床上保证留置针技术有效应用的重要环节，主要是为了保持留置针、静脉导管等静脉留置装置的通畅、防止静脉留置装置阻塞。低浓度肝素钠溶液是静脉留置针封管的首选封管液，临床上通常是采用高浓度的肝素钠注射液稀释于生理盐水中配制而成，然后进行封管操作。

预充式导管冲洗器是一种新型产品，是将冲封管液预填充至注射器内，使用时可直接进行冲封管操作，代替了传统手工配置封管液的方法。这种新型产品适用范围广，操作简单，可以减少污染的机会，降低感染的风险，同时避免医护人员针刺伤的发生，安全性高，也减少了操作时间，极具临床优势。

国内目前上市的预充式导管冲洗器仅有罐装生理盐水的产品，而罐装肝素钠的预充式肝素钠封管注射液仅在美国、日本等国家有上市，因此国内急需开发新产品来满足临床上的需求。

目前市售预充式肝素钠封管注射液的注射器所采用的聚丙烯材质，存在透明性差、溶出物多的问题。而无规共聚聚丙烯因其结晶度较低，使得透明性获得改善。为了改善这个情况，换用具有透明性好、光泽度高、抗析出的无规共聚聚丙烯材料的预充注射器将肝素钠制成预充式封管注射液，但在研发过程中又发现，在储存过程中会导致肝素钠封管注射液出现有关物质显著增加，肝素钠效价降低问题的出现，不能保证用药安全性。

因此，开发一种适用于由具有透明性好、光泽度高、抗析出的无规共聚聚丙烯材料制成预填充注射器、且能保证用药安全的肝素钠封管注射液，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种具有透明性好、光泽度高、抗析出的无规共聚聚丙烯材料注射器的预充式肝素钠封管注射液及其制备方法。采用具有透明性好、光泽度高、抗析出的无规共聚聚丙烯材料注射器，通过控制配制肝素钠盐水溶液pH范围及适宜的灭菌压力和温度，制备出质量优异的产品，最终显著降低了肝素钠封管注射液中的杂质含量，并提高了肝素钠封管注射液的稳定性，进而保证了肝素钠封管注射液的用药安全性。

为实现本发明目的，采用以下技术方案：

一种预充式肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤a，将处方量的肝素钠和氯化钠加入配制总体积量70％～80％的注射用水中，搅拌溶解，调节pH为5.8～7.2，补加注射用水至配制总量，混合均匀，过滤，得肝素钠盐水溶液；

步骤b，将所述肝素钠盐水溶液装入无规共聚聚丙烯的预充注射器中，在压力为饱和蒸汽压+2.3atm～饱和蒸汽压+2.8atm、温度为117～119℃的条件下进行高压蒸汽灭菌，得所述预充式肝素钠封管注射液。

更进一步地，上述预充式肝素钠封管注射液的制备方法中，所述高压蒸汽灭菌的时间为15min～19min。

更进一步地，上述预充式肝素钠封管注射液的制备方法的步骤a中，采用氢氧化钠水溶液调节pH为5.8～7.2。

更进一步地，上述预充式肝素钠封管注射液的制备方法的步骤a中，所述过滤是通过0.22微米～0.45微米的微孔滤膜进行过滤。

更进一步地，上述预充式肝素钠封管注射液的制备方法的步骤b中，所述无规共聚聚丙烯优选为聚丙烯GM1900E或聚丙烯GM1600E。

本发明还提供一种预充式肝素钠封管注射液，所述注射液由上述预充式肝素钠封管注射液的制备方法制备得到。

更进一步地，所述预充式肝素钠封管注射液的规格为5mL:500单位、5mL:50单位、10mL:500单位和10mL:50单位。

更进一步地，所述预充式肝素钠封管注射液的pH为5.6～6.8。

发明效果：

(1)研究发现只简单替换注射器材料，替换为具有透明性好、光泽度高、抗析出的无规共聚聚丙烯材料，产品质量并得不到很好的保证，还是必须要基于本发明的构思，在采用具有透明性好、光泽度高、抗析出的无规共聚聚丙烯材料注射器的同时，还需在优选的调节溶液pH范围及适宜的灭菌压力和温度下，才能制备出质量优异的产品。

(2)本发明优选在制备预充式肝素钠封管注射液过程中加入氢氧化钠溶液调节溶液pH的范围为5.8～7.2，以及制备的灭菌条件是压力为饱和蒸汽压+2.3atm～饱和蒸汽压+2.8atm、温度为117～119℃，通过上述参数控制，可以保证产品的效价和有关物质指标满足要求，并进一步提升了质量标准的水平。

(3)本发明特别显著提升了有关物质硫酸皮肤素的质量标准，实现在加速6个月后将有关物质硫酸皮肤素控制在0.25％以下，较现有质量标准中对有关物的限度要求“有关物质硫酸皮肤素不大于2.0％”，对杂质的控制水平显著提升，从而保证了用药安全性。

(4)由于本发明所选预充注射器材料透明度高，更便于观察注射器内容物的情况，便于准确开展产品性状的检测。

(5)本发明的预充式肝素钠封管注射液，处方简单，只含有肝素钠和盐水，没有任何其他添加剂，刺激性小，过敏反应低，提高患者的顺应性，临床使用方便。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。

实施例1

本实施例提供一种预充式肝素钠封管注射液，规格为5mL:500单位，制备1000支的处方用量如下表所示：

制备方法：

将处方量的肝素钠和氯化钠加入到4L注射用水中，搅拌溶解，加入氢氧化钠水溶液调节溶液pH至6.0，加入剩余的注射用水，至总量为5L，混合均匀，并进行0.45μm的微孔滤膜过滤，得肝素钠盐水溶液。将5mL该溶液装入聚丙烯GM1900E预充注射器中，通过将旋帽组装在注射器筒体尖端上来密封，在饱和蒸气压+2.6atm的条件下，在118℃高压蒸汽灭菌15分钟，得预充式肝素钠封管注射液。该药品为无色透明水性注射剂，pH为5.8，渗透压比约为1(与生理盐水的比值)。

实施例2

本实施例提供一种预充式肝素钠封管注射液，规格为5mL:50单位，制备1000支的处方用量如下表所示：

制备方法：

将处方量的肝素钠和氯化钠加入到3.5L注射用水中，搅拌溶解，加入氢氧化钠水溶液调节溶液pH至5.8，加入剩余的注射用水，至总量为5L，混合均匀，并进行0.30μm的微孔滤膜过滤，得肝素钠盐水溶液。将5mL该溶液装入聚丙烯GM1600E预充注射器中，通过将旋帽组装在注射器筒体尖端上来密封，在饱和蒸气压+2.3atm的条件下，在117℃高压蒸汽灭菌19分钟，得预充式肝素钠封管注射液。该药品为无色透明水性注射剂，pH为5.6，渗透压比约为1(与生理盐水的比值)。

实施例3

本实施例提供一种预充式肝素钠封管注射液，规格为10mL:500单位，制备1000支的处方用量如下表所示：

制备方法：

将处方量的肝素钠和氯化钠加入到8L注射用水中，搅拌溶解，加入氢氧化钠水溶液调节溶液pH至6.6，加入剩余的注射用水，至总量为10L，混合均匀，并进行0.22μm的微孔滤膜过滤，得肝素钠盐水溶液。将10mL该溶液装入聚丙烯GM1600E预充注射器中，通过将旋帽组装在注射器筒体尖端上来密封，在饱和蒸气压+2.8atm的条件下，在119℃高压蒸汽灭菌17分钟，得预充式肝素钠封管注射液。该药品为无色透明水性注射剂，pH为6.3，渗透压比约为1(与生理盐水的比值)。

实施例4

本实施例提供一种预充式肝素钠封管注射液，规格为10mL:50单位，制备1000支的处方用量如下表所示：

制备方法：

将处方量的肝素钠和氯化钠加入到7L注射用水中，搅拌溶解，加入氢氧化钠水溶液调节溶液pH至7.2，加入剩余的注射用水，至总量为10L，混合均匀，并进行0.45μm的微孔滤膜过滤，得肝素钠盐水溶液。将10mL该溶液装入聚丙烯GM1900E预充注射器中，通过将旋帽组装在注射器筒体尖端上来密封，在饱和蒸气压+2.5atm的条件下，在118℃高压蒸汽灭菌16分钟，得预充式肝素钠封管注射液。该药品为无色透明水性注射剂，pH为6.8，渗透压比约为1(与生理盐水的比值)。

上述实施例1～4中的预充注射器，其结构包含注射器筒体、柱塞杆、旋帽和垫圈。预充注射器采用常规方法制备，具体如下：

(1)制备注射器筒体、柱塞杆和旋帽

a.真空干燥：将所需型号的无规共聚聚丙烯粒料，在45-55℃下，真空干燥3-6小时，待用；

b.注塑成型：将烘干的粒料，加入到注塑机料斗中，按注射器部件的各规格进行注塑成型，分别注塑成型为5mL或10mL预充注射器的注射器筒体、柱塞杆和旋帽。

(2)制备垫圈

将含有氯化丁基橡胶的未硫化的橡胶片用真空压缩机进行175℃、10分钟的硫化成形，得到硫化后的胶片，进一步冲切，再通过洗涤、灭菌干燥，得到所需垫圈。

(3)装配产品

将已制成的预充注射器各部件进行组装，得无规共聚聚丙烯预充注射器。

试验例1

按实施例1的制备方法制备样品，其中加入氢氧化钠溶液调节溶液pH按表1中不同条件下进行，然后将所制得样品在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下进行加速试验3个月，随时间测定样品的效价及有关物质，结果如表1所示。

其中，效价参照肝素生物测定法(中国药典2020年版二部)测定，有关物质依据专利CN103323541B中的方法测定，控制的质量标准为效价应为标示量的90％～110％，有关物质硫酸皮肤素不大于2.0％。

表1pH对产品质量的影响

由表1数据得知，pH在5.8～7.2范围内时，0个月时，效价在104％以上，有关物质硫酸皮肤素在0.05％以下，经过加速3个月试验后，效价变化不大，在101％以上，有关物的增长也不多，有关物质硫酸皮肤素在0.15％以下；但是在pH小于5.8和大于7.2的范围内，0个月时，与pH在5.8～7.2范围的情况相比，效价降低，在100％～102.5％之间，有关物也增加，在0.13％～0.31％范围，特别是在加速试验3个月后，效价出现显著减低，在70％～85％之间，已经远远低于质量标准的要求，有关物也明显增长，有关物质硫酸皮肤素在0.40％～1.10％之间，尚在质量标准范围内。

因此，最终优选加入氢氧化钠溶液调节溶液pH的范围为5.8～7.2。

试验例2

按实施例1的制备方法制备样品，其中灭菌的压力和温度按表2中不同条件下进行，然后将所制得样品在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下进行加速试验3个月，随时间测定样品的效价及有关物质，结果如表2所示。效价及有关物质的检测方法同上。

表2灭菌条件对产品质量的影响

由表2数据得知，灭菌压力在饱和蒸汽压+2.3atm～饱和蒸汽压+2.8atm、温度在117～119℃条件下，0个月时，效价在106％以上，有关物质硫酸皮肤素为0.01％，经过加速3个月试验后，效价变化不大，在104％以上，有关物的增长也不多，有关物质硫酸皮肤素为0.04％；如果灭菌条件在同样的压力范围内，但温度在117℃以下或119℃以上，0个月时，效价出现轻微减少，在104.3％～105.6％之间，有关物也略有增加，在0.02％～0.04％之间，经过加速3个月试验后，效价出现较明显变化，在98.5％～102.1％之间，尚满足质量标准要求，有关物也略显增加，在0.05％～0.10％之间；如果灭菌条件的压力范围在饱和蒸汽压+2.3atm以下或饱和蒸汽压+2.8atm以上、温度在115～123℃下，0个月时，效价已降至98％～101％，有关物也明显增至0.26％～0.53％，再经过3个月加速试验后，效价显著降低至70％～81％，已经远远低于质量标准的要求，有关物也显著增长至0.92％～2.32％，有个别条件不满足质量标准的要求。

由于灭菌条件会影响到注射剂的气密性，受外界环境影响，会引起注射液杂质增加。通过对注射液有关物质检测研究，最终找到优选的灭菌条件是压力在饱和蒸汽压+2.3atm～饱和蒸汽压+2.8atm、温度在117～119℃。

总之，最终优选在制备预充式肝素钠封管注射液过程中加入氢氧化钠溶液调节溶液pH的范围为5.8～7.2，制备的灭菌条件是压力为饱和蒸汽压+2.3atm～饱和蒸汽压+2.8atm、温度为117～119℃，通过上述参数控制，可以保证产品的效价和有关物质指标满足要求，并进一步提升了质量标准的水平。

试验例3

将实施例1～实施例4所制备样品进行在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下的加速试验6个月，随时间测定样品的性状、效价及有关物质，结果如表3所示。效价及有关物质的检测方法同上。

表3加速试验结果

由表3数据得知，实施例1～4通过加速6个月试验后，效价在95％以上，有关物质硫酸皮肤素在0.25％以下，性状均合格。本发明特别显著提升了有关物质硫酸皮肤素的质量标准，实现在加速6个月后将有关物质硫酸皮肤素控制在0.25％以下，较现有质量标准中对有关物的限度要求“有关物质硫酸皮肤素不大于2.0％”，对杂质的控制水平显著提升。

同时，由于本发明所采用注射器材料透明度高，更便于观察注射器内容物的情况，便于准确开展产品性状的检测。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种预充式肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤a，将处方量的肝素钠和氯化钠加入配制总体积量70％～80％的注射用水中，搅拌溶解，调节pH为5.8～7.2，补加注射用水至配制总量，混合均匀，过滤，得肝素钠盐水溶液；

步骤b，将所述肝素钠盐水溶液装入无规共聚聚丙烯的预充注射器中，在压力为饱和蒸汽压+2.3atm～饱和蒸汽压+2.8atm、温度为117～119℃的条件下进行高压蒸汽灭菌，得所述预充式肝素钠封管注射液。

2.根据权利要求1所述的预充式肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，所述高压蒸汽灭菌的时间为15min～19min。

3.根据权利要求1所述的预充式肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤a中，采用氢氧化钠水溶液调节pH为5.8～7.2。

4.根据权利要求1所述的预充式肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述过滤是通过0.22μm～0.45μm的微孔滤膜进行过滤。

5.根据权利要求1所述的预充式肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述无规共聚聚丙烯为聚丙烯GM1900E或聚丙烯GM1600E。

6.一种预充式肝素钠封管注射液，其特征在于，由权利要求1～5任一项所述的预充式肝素钠封管注射液的制备方法制备得到。

7.如权利要求6所述的预充式肝素钠封管注射液，其特征在于，所述预充式肝素钠封管注射液的规格为5mL:500单位、5mL:50单位、10mL:500单位或10mL:50单位。

8.如权利要求6所述的预充式肝素钠封管注射液，其特征在于，所述预充式肝素钠封管注射液的pH为5.6～6.8。