CN101601654A - 盐酸法舒地尔脂质体注射剂及其新应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了盐酸法舒地尔脂质体注射剂及其新应用，其注射剂主要是由重量份计的盐酸法舒地尔1份、磷脂2－20份、胆固醇0.5－10份、聚山梨酯80 1－8份组分。同时也可用于冶疗椎动脉型颈椎病。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体制剂，具体而言是盐酸法舒地尔的脂质体注射剂及其制备方法。同时也可用于治疗椎动脉型颈椎病。
背景技术
椎动脉型颈椎病是颈椎病的常见症型，因椎动脉系统供血不足引发的一类综合症状和体征。现代医学认为，椎动脉供血不足的发病因素较多，主要有：(1)椎动脉与颈椎的长度平衡被破坏，导致椎动脉扭曲痉挛而供血不畅，引起脑内供氧不足；(2)颈椎出现骨性病变及疤痕压迫；(3)椎动脉发生病变；(4)心血管及血液系统发生变化；(5)颈椎活动影响。其突出特点是：脑部症状多于四肢症状，对脑力的影响明显大于对体力的影响；脑部症状是眩晕为主，发作呈间歇性，并与头部的活动姿势有明显的关系，其临床表现变化多端，是颈椎病各型中最复杂的类型。
法舒地尔分子结构为5-异喹啉磺酰胺衍生物，属于Rho激酶抑制剂，抑制平滑肌收缩的最终阶段肌球蛋白轻链的磷酸化，从根本上抑制血管痉挛的发生，有效舒张粥样硬化斑块狭窄部位，并降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，选择性高，无“盗血”现象。经研究证明法舒地尔可有效的控制椎动脉系统供血不足的症状。
目前，法舒地尔的上市制剂为盐酸法舒地尔水针剂，由天津红日药业股份有限公司独家生产。专利文献CN1729985A中公开了一种盐酸法舒地尔注射液，包含盐酸法舒地尔，及氯化钠、葡萄糖、氨基酸或其他药学上可接受的稀释剂的溶液，通过调节pH值为4.0-7.5，脱色，灭菌制成。专利文献CN1729984A中公开了一种盐酸法舒地尔冻干制剂的制备方法，由含有盐酸法舒地尔和甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、甘氨酸等药学上可接受的赋形剂的溶液经冷冻干燥制成。现有技术生产的盐酸法舒地尔的水针剂对存储、避光的要求都很严格，在使用、保存及运输上都存在不便；而冻干制剂的制备工艺复杂，成本高，使用时需加水溶解，可能增加了二次感染，最为重要的方面是以上两种制剂均难以达到有效期的标准要求。
本发明人经过长期认真的研究，出人意料地发现，应用脂质体技术制成的盐酸法舒地尔注射制剂，不仅成功解决了盐酸法舒地尔的稳定性差的问题，而且还可用于治疗椎动脉型颈椎病的新应用。
发明内容
针对目前的盐酸法舒地尔注射液稳定差的问题，本发明的目的在于提供一种稳定的盐酸法舒地尔注射剂，具体的说，通过一定含量的赋形剂和活性成分的组合，采用pH值梯度法制成本发明的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，很好解决了盐酸法舒地尔注射剂的上述问题，获得令人满意的技术效果。
本发明解决的技术方案如下：
本发明提供一种盐酸法舒地尔脂质体注射剂，包含如下重量份的组分：
作为本发明的一种优选实施方案，上述所述的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，包含如下重量份的组分：
其中，磷脂选自合成磷脂和天然磷脂，合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种；天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种，优选自二月桂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油和大豆磷脂酰肌醇。
本发明的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，其组分还可包括0.78-10重量份的渗透压调节剂，其浓度为0.9％-20％(g/ml)水溶液，所述渗透压调节剂是调节药液和血浆具有相同渗透压，不会引起血象的任何异常变化。常用的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钾、乳酸钠、氨基酸类、右旋糖酐、明胶、聚维酮类、淀粉衍生物等，本发明中的渗透压调节剂优选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、木糖醇等中的一种或几种，最优选为0.9％(g/ml)氯化钠水溶液、20％(g/ml)甘油水溶液和5％(g/ml)葡萄糖水溶液。
进一步地，本发明的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，其组分还可包括pH值为4.5～5.8的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，优选自枸橼-枸橼酸钠缓冲溶液、磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液、磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液。
作为本发明最优选实施方案之一，主要是由如下组分制成1000支盐酸法舒地尔脂质体注射剂：
盐酸法舒地尔 15g
二月桂酰磷脂酰甘油 180g
胆固醇 90g
聚山梨酯80 30g
氯化钠 11.7g
pH 值4.5的枸橼-枸橼酸钠缓冲溶液 300ml。
作为本发明最优选实施方案之二，主要是由如下组分制成1000支盐酸法舒地尔脂质体注射剂：
盐酸法舒地尔 30g
二油酰磷脂酰甘油 120g
胆固醇 24g
聚山梨酯80 150g
甘油 300g
pH 值5.2的磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液 500ml。
作为本发明最优选实施方案之三，主要是由如下组分制成1000支盐酸法舒地尔脂质体注射剂：
盐酸法舒地尔 15g
大豆磷脂酰肌醇 120g
胆固醇 60g
聚山梨酯80 55g
葡萄糖 65g
pH值5.8的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液 300ml。
本发明解决的技术方案还包括：
一种制备盐酸法舒地尔脂质体注射剂的方法，包括如下步骤：
(1)将上述的磷脂、胆固醇和聚山梨酯80溶于有机溶剂中，缓慢注入硫酸铵溶液，加热搅拌蒸除有机溶剂，超声10-20分钟，得空白脂质体；所述有机溶剂的量是溶解磷脂、胆固醇和聚山梨酯80的最低量，所述的硫酸铵溶液的浓度为0.02-0.1mol/L，用量和有机溶剂相同；
(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于渗透压调节剂水溶液总量的3/4中，除去脂质体外相中的硫酸铵；渗透压调节剂溶液选自上述的氯化钠、甘油和葡萄糖；
(3)将盐酸法舒地尔溶于水，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入盐酸法舒地尔的水溶液，继续保温20-30min，加入缓冲溶液和剩余量的渗透压调节剂水溶液，混匀，即得盐酸法舒地尔脂质体。所述的溶解盐酸法舒地尔的水的量为能够使盐酸法舒地尔完全溶解即可。
上述制备方法中所述的有机溶剂，例如可以选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为正己烷、甲醇和丙酮。有机溶剂的量根据加入的磷脂、胆固醇和聚山梨酯80的量进行选择，以完全溶解上述成分为最低量的要求，优选是基于磷脂、胆固醇和聚山梨酯80三者总重量计的1∶2-5(g/ml)体积的有机溶剂。
上述制备方法中所述的溶解盐酸法舒地尔的水的量为能够使盐酸法舒地尔完全溶解即可，优选自基于盐酸法舒地尔重量计1∶25-40(g/ml)体积的水。
本发明进一步提供一种制备盐酸法舒地尔脂质体注射剂的方法，包括如下步骤：
(1)将上述的磷脂、胆固醇和聚山梨酯80溶于基于三者总重量计的1∶2-5(g/ml)体积的有机溶剂中，缓慢注入0.02-0.1mol/L的硫酸铵溶液，加热搅拌蒸除有机溶剂，超声10-20分钟，得空白脂质体；硫酸铵溶液的体积和有机溶剂相同；
(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于0.78-10重量份的渗透压调节剂的浓度为0.9％-20％(g/ml)水溶液的总量3/4中，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3)将盐酸法舒地尔溶于基于盐酸法舒地尔重量计1∶25-40(g/ml)体积的水中，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入盐酸法舒地尔的水溶液，继续保温20-30min，加入缓冲溶液和剩余的渗透压调节剂溶液，混匀，即得盐酸法舒地尔脂质体。
本发明还提供了一种盐酸法舒地尔脂质体注射剂，用于治疗椎动脉型颈椎病的新应用，给药方式：静脉滴注，给药方法和剂量为30mg加入生理盐水100ml中静脉滴注，每日2次。
专利文献CN1136841C公开了一种空白凝胶型脂质体制的方法，取豆磷脂120mg，胆固醇18mg，聚山梨酯8020mg，先制备脂质膜，再加入明胶凝胶(明胶：0.067M pH7.2磷酸盐缓冲液重量比为40∶60)至5克，50℃水浴中水化1h，40℃水浴中水化20min，超声50min，40℃保温用0.45μm的微孔滤膜过滤，整粒。冷却至室温。现有技术属于凝胶型脂质体，制备过程中必需加入明胶凝胶来稳定其脂质体，本发明无需加入明胶凝胶也能获得优异效果。
专利文献CN1557479A公开了一种干扰素脂质体乳膏产品，采用干扰素脂质体与乳化剂等赋形剂组成的基质制各成乳膏剂型，组分包括干扰素脂质体和基质，在基质中采用聚山梨酯80作为乳化剂。现有技术是发现在基质中加入了聚山梨酯80可以提高脂质体稳定性，本申请是在脂质体制备中即加入了特定重量比例的聚山梨酯，提高了脂质体的稳定性，这是现有技术未曾教导的。
Kronberg B等人，Preparation and evaluation of sterically stabilized liposomes：colloidal stability.serum stability，macrophage uptake and toxicity.J PharmSci，1990，79(8)：667中公开在由双肉豆蔻卵磷脂、双肉豆蔻酰钠磷酸盐和胆固醇组成的脂质体中加入非离了型表面活性剂聚山梨酯80(4％)制备了立体稳定的脂质体。本发明人发现至采用一定成分和含量配比的磷脂、胆固醇和聚山梨酯80的组合，通过一定的制备方法，无需加入双肉豆蔻酰钠磷酸盐也能获得稳定的脂质体。
本发明的脂质体制剂配方中，加入乳化剂聚山梨酯80，不仅对脂质体本身没有带来损坏，反而能促进脂质体的稳定，提高其包封率，减少脂质体的泄漏，提高其稳定性，进一步提高了脂质体的疗效，采用特定pH值渗透法获得了更佳的效果。
本发明提供的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。
本发明提供的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。
本发明提供的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：
(1)盐酸法舒地尔被包裹于脂质体内，提高了制剂的稳定性，保证了产品质量；
(2)盐酸法舒地尔脂质体注射剂可以治疗椎动脉型颈椎病；
(3)药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(4)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
实施例1 盐酸法舒地尔脂质体的制备
处方(1000支)：
盐酸法舒地尔 15g
二月桂酰磷脂酰甘油 180g
胆固醇 90g
聚山梨酯80 30g
氯化钠 11.7g
pH值4.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液 300ml
制备工艺
(1)将180g二月桂酰磷脂酰甘油、90g胆固醇和30g聚山梨酯80溶于1000ml己烷中，搅拌下缓慢注入0.05mol/L硫酸铵溶液1000ml，加热搅拌蒸除正己烷，置冰浴中超声20min，得空白脂质体；
(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于0.9％氯化钠水溶液975ml中透析22小时，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3)将15g盐酸法舒地尔溶于500ml水，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入盐酸法舒地尔的水溶液，继续保温20min，加入0.9％氯化钠水溶液325ml和pH 值4.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液300ml，混匀，即得盐酸法舒地尔脂质体注射剂。
对比例1 盐酸法舒地尔脂质体的制备(比较成分不同)
处方(1000支)：
盐酸法舒地尔 15g
二月桂酰磷脂酰甘油 300g
胆固醇 7.5g
氯化钠 11.7g
pH值4.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液 300ml
制备工艺同实施例1，制得本发明处方配比范围外的脂质体注射剂。
实施例2 盐酸法舒地尔脂质体的制备
处方(1000支)：
盐酸法舒地尔 30g
二油酰磷脂酰甘油 120g
胆固醇 24g
聚山梨酯80 150g
甘油 300g
pH值5.2的磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液 500ml
制备工艺
(1)将120g二油酰磷脂酰甘油、24g胆固醇和150g聚山梨酯80溶于1200ml甲醇中，搅拌下缓慢注入0.02mol/L硫酸铵溶液1200ml，加热搅拌蒸除甲醇，置冰浴中超声20min，得空白脂质体；
(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于20％甘油水溶液1125ml中透析20小时，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3)将30g盐酸法舒地尔溶于800ml水，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入盐酸法舒地尔的水溶液，继续保温30min，加入20％甘油水溶液375ml和pH值5.2的磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液500ml，混匀，即得盐酸法舒地尔脂质体注射剂。
对比例2 盐酸法舒地尔脂质体的制备(比较制备工艺不同)
处方(1000支)：
盐酸法舒地尔 30g
二油酰磷脂酰甘油 120g
胆固醇 24g
聚山梨酯80 150g
甘油 300g
pH 5.2的磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液 500ml
制备工艺
(1)将120g二油酰磷脂酰甘油、24g胆固醇和150g聚山梨酯80溶于1200ml甲醇中；
(2)将30g盐酸法舒地尔和300g甘油溶于500mlpH值为5.2的磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液中；
(3)将二者混合，搅拌，形成W/O型乳剂，加热搅拌蒸发，当混合物达到粘稠状态时，再加入1500ml水，继续加热搅拌蒸发除去残留甲醇，超声30min，转移至高速匀质搅拌机中，搅拌匀质30min，得盐酸法舒地尔脂质体注射剂。
实施例3 盐酸法舒地尔脂质体的制备
处方(1000支)：
盐酸法舒地尔 15g
大豆磷脂酰肌醇 120g
胆固醇 60g
聚山梨酯80 55g
葡萄糖 65g
pH值5.8的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液 300ml
制备工艺
(1)将120g大豆磷脂酰肌醇、60g胆固醇和55g聚山梨酯80溶于1000ml丙酮中，搅拌下缓慢注0.1mol/L硫酸铵溶液1000ml，加热搅拌蒸除丙酮，置冰浴中超声10min，得空白脂质体；
(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于5％葡萄糖水溶液975ml中透析22小时，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3)将15g盐酸法舒地尔溶于500ml水，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入盐酸法舒地尔的水溶液，继续保温20min，加入5％葡萄糖水溶液325ml和pH值5.8的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液300ml，混匀，即得盐酸法舒地尔脂质体注射剂。
试验例1 包封率的测定
取实施例和对比例制备的脂质体注射剂，高效液相色谱法检测盐酸法舒地尔的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入层析柱内(200×10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-2和对比例1-2得到的盐酸法舒地尔脂质体注射剂1.6ml，加入层析住顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速0.8ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇＝6∶1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测盐酸法舒地尔的含量M1。
包封率％＝M1/M×100％.
表1 包封率测定结果
由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很高，符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。
试验例2 粒径的检测
取实施例1-3和对比例1-2制备的脂质体制剂，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，结果如表2：
表2 粒径检测结果
由以上结果可知，实施例1-3制得的脂质体显球状，粒径均匀，范围为80-200nm；对比例1-2制得的脂质体形状不定，杂乱无章，大小不一，粒径不均匀，范围为300-800nm。
试验例3 稳定性考察
将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的盐酸法舒地尔注射液(天津红日药业股份有限公司生产，批号20071228)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表3；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表5。
表3 影响因素结果
表4 加速试验结果
表5 长期试验结果
由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时对比例和上市的盐酸法舒地尔注射液澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明范围内原辅料配比制备的样品外观性状没有明显变化，为无色澄明液体，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。
试验例4 临床试验准备
1、对象选择
(1)接纳标准：(1)曾有卒倒发作并伴有劲性眩晕；(2)旋颈试验阳性；(3)X-线片显示阶段性不稳定或枢椎关节骨质增生；(4)多伴有交感症状；(5)除外眼源性，耳源行眩晕；(6)除外椎动脉I段(进入颈6横突孔以前的椎动脉段)和椎动脉III段(出颈椎进入颅内以前的椎动脉段)受压所引起的基底动脉供血不足；(7)手术前需行椎动脉造影或数字减影椎动脉造影(DSA)。
(2)排除标准：(1)脑梗死、脑出血、肿瘤以及眼源性、位置性、中枢性、药源性等眩晕；(2)颈椎或颅底先天性畸形、脑廓伤口综合症及颈部外伤所致的颈性眩晕；(3)合并严重心、肝、脑、肾疾病，对本研究所用药物过敏及同时使用其他治疗眩晕药物；(4)精神疾病者及妊娠、哺乳期妇女；(5)年龄大于70岁及知情不同意者。
2、药物使用方法
(1)治疗组：含盐酸法舒地尔30mg的脂质体注射剂加入生理盐水100ml中静脉滴注，每日2次，14天为一疗程；
(2)对照组：氟苯桂嗪(西比灵)早晚各10mg，一星期后仅晚上服用10mg，14天为一疗程。
(3)上市产品组：盐酸法舒地尔注射液(天津红日药业股份有限公司生产，批号20071228)30mg加入生理盐水100ml中静脉滴注，每日2次，14天为一疗程。
3、观察指标
治疗前后均进行症状学评价和进行TCD检测，观察症状变化，记录左颈动脉(LVA)、右颈动脉(RVA)、基底动脉(BA)的血流状况。
同时临床疗效采用VAS评分法(模拟视觉评分法)判定疗效：眩晕症状缓解或明显减轻75％～100％为显效，眩晕症状减轻25％～74％为有效，眩晕症状减轻＜25％为无效。治疗结束后随访3个月。
4、统计学检验组间比采用x2检验。
试验例5 临床试验结果
1、研究对象基本情况
90例入选病人临床症状均有眩晕头痛、耳鸣、健忘、眼花、肢体麻木、感觉异常，经颈椎X线检查有颈椎骨质增生、肥大、变性，颈椎生理曲度改变或横穿孔狭窄，经多普勒超声(TCD)检查提示不同程度椎-基底动脉及大脑中、后动脉痉挛、供血不足。随机分为三组，盐酸法舒地尔脂质体注射剂治疗组30例，其中男20例，女10例，年龄50.21±5.62岁；对照组30例。其中男19例，女11例，年龄52.34±6.01岁，上市产品组30例。其中男22例，女8例，年龄51.23±7.35岁，三组年龄性别及治疗前病程无统计学意义，具有可比性。
2、盐酸法舒地尔脂质体注射剂治疗组、氟苯桂嗪(西比灵)对照组以及上市产品组的治疗后结果
(1)三组椎-基底动脉血流速度变化(见表6)治疗组、对照组及上市产品组治疗后LVA、RVA血流速度与治疗前比较均明显增快(P＜0.05或P＜0.01)；治疗组治疗后LVA、RVA、BA血流速度与对照组及上市产品组比较均有显著性差异(P＜0.05)。
表6 三组治疗前后椎基底动脉血流速度比较(x±s)cm/s
(2)三组临床疗效(见表7)
表7 三组治疗结果疗效比较
治疗组显效率、总有效率分别为60％，96.67％，对照组显效率和总有效率为46.67％、90％，上市产品组显效率和总有效率为53.33％、93.33％三组疗效比较治疗组优于对照组及上市产品组。
以上30例试验结果表明：盐酸法舒地尔脂质体注射剂用于治疗椎动脉型颈椎病效果满意，不良反应少，这显示了盐酸法舒地尔脂质体注射剂在治疗椎动脉型颈椎病的临床应用上优于现有技术产品。
Claims (10)
1、一种盐酸法舒地尔脂质体注射剂，其特征在于包含如下重量份组分：
盐酸法舒地尔 1份
磷脂 2-20份
胆固醇 0.5-10份
聚山梨酯80 1-8份。
2、根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，其特征在于包含如下重量份组分：
盐酸法舒地尔 1份
磷脂 4-12份
胆固醇 0.8-6份
聚山梨酯80 2-5份。
3、根据权利要求1-2任一项所述的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，其特征在于磷脂选自合成磷脂和天然磷脂，合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种；天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种。
4、根据权利要求1-3任一项所述的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，其特征在于组分中还可包含：
渗透压调节剂，0.78-10重量份，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、木糖醇等中的一种或几种；
pH值为4.5-5.8的缓冲盐溶液，所述缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
5、根据权利要求1-4任一项所述的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，其特征在于包含以下组分：
盐酸法舒地尔 15g
二月桂酰磷脂酰甘油 180g
胆固醇 90g
聚山梨酯80 30g
氯化钠 11.7g
pH值4.5的枸橼-枸橼酸钠缓冲溶液 300ml。
6、根据权利要求14任一项所述的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，其特征在于包含以下组分：
盐酸法舒地尔 30g
二油酰磷脂酰甘油 120g
胆固醇 24g
聚山梨酯80 150g
甘油 300g
pH值5.2的磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液 500ml。
7、根据权利要求1-4任一项所述的盐酸法舒地尔脂质体注射剂，其特征在于包含以下组分：
盐酸法舒地尔 15g
大豆磷脂酰肌醇 120g
胆固醇 60g
聚山梨酯80 55g
葡萄糖 65g
pH值5.8的磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液 300ml。
8、一种制备权利要求1-7的盐酸法舒地尔脂质体注射剂的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将上述的磷脂、胆固醇和聚山梨酯80溶于基于三者总重量计的1∶2-5(g/ml)体积的有机溶剂中，缓慢注入0.02-0.1mol/L的硫酸铵溶液，加热搅拌蒸除有机溶剂，超声10-20分钟，得空白脂质体；硫酸铵溶液的体积和有机溶剂相同；
(2)将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于0.78-10重量份的渗透压调节剂的浓度为0.9％-20％(g/ml)水溶液的总量3/4中，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3)将盐酸法舒地尔溶于基于盐酸法舒地尔重量计1∶25-40(g/ml)体积的水中，将透析好的空白脂质体60℃保温，在搅拌下缓慢加入盐酸法舒地尔的水溶液，继续保温20-30min，加入缓冲溶液和剩余的渗透压调节剂水溶液，混匀，即得盐酸法舒地尔脂质体。
9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种。
10、根据权利要求1-9所述的盐酸法舒地尔脂质体制剂在治疗椎动脉型颈椎病的新应用。
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| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Hainan Ruiji Pharmaceutical Co. Ltd. Intellectual Property Department Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Hainan Ruiji Pharmaceutical Co. Ltd. Intellectual Property Department Document name: Review of business letter |
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Hainan Ruiji Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2011370000117 Denomination of invention: Hydrochloric acid Fasudil liposome injection and new application thereof Granted publication date: 20100818 License type: Exclusive License Open date: 20091216 Record date: 20110421 |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN LINGKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HAINAN RUIJI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20130724 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 570000 HAIKOU, HAINAN PROVINCE TO: 570216 HAIKOU, HAINAN PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130724 Address after: 570216 Hainan Province, Haikou city Jinpan Industrial Development Zone Industrial Village No. 3-6 building Patentee after: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 570000 room 415, Yu Cheng Building, science and technology Avenue, national hi tech Zone, Haikou, Hainan Patentee before: Hainan Ruiji Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100818 Termination date: 20160703 |