CN109020875A - 二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法及在药品检测中的用途 - Google Patents

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Abstract

涉及二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法及在药品检测中的用途，化合物例如硝苯地平、氨氯地平、西尼地平、拉西地平、非洛地平、尼卡地平、尼群地平、尼莫地平与巴尼地平等，该方法在酸性水溶液中在含镍催化剂存在下进行氧化反应接着纯化而实现的。该方法可制备用于该类药物检测和质量监控的杂质对照品，还可用于为药品质量检测过程中所用仪器如溶出度仪的设计提供参考，为药物合成工艺以及制剂生产工艺的设计提供参考，以避免杂质通过工艺渠道引入，此外还可以为二氢吡啶类化合物的相关合成工艺路线提供设计提供参考。反应可在酸性水溶液中，以适宜的氧化剂(如空气)为氧化剂，在镍存在下，常温常压进行脱氢芳构化反应，反应条件温和，目标化合物转化率高，操作简便，副产物少且对环境污染小，完全是一种环境友好型的制备工艺。

Description

二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法及在药品检测中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及二氢吡啶类化合物脱氢芳构化的方法，特别是涉及例如硝苯地平、氨氯地平、西尼地平、拉西地平、非洛地平、尼卡地平、尼群地平、尼莫地平与巴尼地平等药物的二氢吡啶类化合物脱氢芳构化反应的方法，作为一类高效新型的反应，该方法可用于制备用于该类药物检测和质量监控的杂质对照品例如氨氯地平I等，还可用于为药品质量检测过程中所涉及的仪器例如溶出度试验所用仪器的设计提供参考，还可以为二氢吡啶类药物的相关合成工艺以及制剂生产工艺的设计提供参考，以避免杂质通过工艺渠道引入，此外还可以为二氢吡啶类化合物的相关合成工艺路线提供设计提供参考。本发明二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化反应，可以在酸性水溶液中，以适宜的氧化剂(如空气中的氧气)为氧化剂，在镍存在的条件下，常温常压进行二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化反应，该反应条件温和，目标化合物转化率高，操作简便，副产物少且对环境污染小，完全是一种环境友好型的制备工艺。
背景技术
二氢吡啶类化合物，作为NAD(P)H辅酶的类似物，已经用于生物体内氧化还原机理的研究，已有数种二氢吡啶衍生物作为药物用于心血管系统疾病的治疗。例如，氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐等，它们已普遍收载于各版次的中国药典中。上述药物在机体内的代谢过程或在氧化过程中，二氢吡啶结构会被氧化，即脱氢芳构化，形成相应的吡啶衍生物，这些代谢产物或氧化产物不再具有生物活性。
上述二氢吡啶类化合物及其氧化即脱氢芳构化杂质(在本文中均称其为杂质I)的化学结构式分别如下：
目前，已有多篇文献报道了各类可以使二氢吡啶脱氢芳构化的试剂与反应方法。但大多数二氢吡啶脱氢芳构化反应的实验条件苛刻，通常会使用大量的氧化剂，副产物多而复杂，后处理繁琐且环境污染严重。上述已收载于最新版的2015年版《中国药典》中的硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平，并且产些药物均规定需要对其杂质I进行监测。杂质对照品常用于药品质量监控中，以简易和低成本方式制备这些杂质对照品仍然是本领域技术人员迫切期待的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简易的、低成本的方式制备二氢吡啶类化合物脱氢芳构化产物，以用于此类药物的质量检测，本发明的另一目的在于为二氢吡啶类药物的质量检测和评价方法提供指导，本发明的再一目的在于为二氢吡啶类药物的合成工艺以及制剂生产工艺的设计提供参考。已经出人意料地发现，使用简易的方法能够制备得到二氢吡啶类化合物脱氢芳构化产物，并且在制备过程中已经发现某些影响反应效率的因素同样可能对原料药合成工艺以及制剂生产工艺产生影响，由此在原料合成工艺以及制剂生产工艺中避开这些因素有利于提高产品质量。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法，该方法包括如下步骤：
(1)将二氢吡啶类化合物置于反应瓶中，加入含酸水溶液，搅拌溶解；
(2)向反应瓶中加入镍催化剂，在室温下搅拌使反应完全；
(3)加碱调节pH值至7.5～8.5，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，收集有机层；
(4)加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶3次，得到二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化产物。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)中，每100ml含酸水溶液中二氢吡啶类化合物的量为1～2g，例如1～1.5g。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)中，所述含酸水溶液中的酸浓度(即氢离子浓度，下同)为0.2～1mol/L，例如酸浓度为0.3～0.7mol/L，例如酸浓度为0.4～0.6mol/L。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)中，所述含酸水溶液中的酸，可以采用无机酸，如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等；亦可以采用有机酸，如冰醋酸。优选的酸是盐酸。
根据本发明第一方面的方法，其中所述二氢吡啶类化合物选自：氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中，所述镍催化剂是单质镍或者含镍合金。在一个实施方案中，所述的含镍合金是奥氏体不锈钢。在一个实施方案中，所述奥氏体不锈钢是304不锈钢。在一个实施方案中，所述奥氏体不锈钢不是316不锈钢。304不锈钢和316不锈钢均具有优异的耐腐蚀性能，然而已经出人意料地发现，304不锈钢能够介导本发明二氢吡啶类化合物脱氢芳构化反应，但是316不锈钢不能够介导本发明二氢吡啶类化合物脱氢芳构化反应，由此可以给予二氢吡啶类药物在原料药合成工艺以及制剂生产工艺所用的设备、以及这些产品的后续质量监测中所用的设备，在与药品直接接触的金属表面层，应优选使用316不锈钢材质的奥氏体不锈钢，而不宜选用304不锈钢材质的奥氏体不锈钢，以避免药品生产和检测过程中出现不必要的脱氢芳构化反应发生。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中，每100重量份二氢吡啶类化合物中所述镍催化剂添加量以镍计为2～5重量份，例如2.5～4重量份，例如2.5～3.5重量份，例如3重量份。这些添加的镍催化剂是以20～100目的细颗粒的形式添加的，例如是以24～80目的细颗粒的形式添加的，例如是以30～60目的细颗粒的形式添加的。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中，在室温下搅拌使反应进行4～12小时，例如在室温下搅拌使反应进行4～10小时，例如在室温下搅拌使反应进行4～8小时。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(3)中，所述的碱是无机碱。在一个实施方案中，所述的碱是碱金属氢氧化物或者碱土金属氢氧化物。在一个实施方案中，所述的碱是氢氧化钠。在一个实施方案中，所述的碱是氢氧化钠的水溶液，例如是1～2mol/L浓度的水溶液。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(3)中，每次萃取使用二氯甲烷的体积与水相的相同。根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中，随镍催化剂还一起添加亚硝酸钠和十二烷基硫酸钠。在一个实施方案中，每100重量份二氢吡啶类化合物中所述亚硝酸钠添加量为1～3重量份例如2重量份，每100重量份二氢吡啶类化合物中所述十二烷基硫酸钠添加量为0.2～0.5重量份例如0.3重量份。根据本发明第一方面的方法，其中步骤(4)中，加无水硫酸钠干燥的时间为8～18小时，例如10～15小时，例如10小时。
进一步的，本发明第二方面提供了制备二氢吡啶类化合物的方法，该方法包括在获得此二氢吡啶类化合物后的纯化和精制过程中，使用内壁为玻璃的容器或者内壁为316不锈钢材质的容器进行。
根据本发明第二方面的方法，其中所述二氢吡啶类化合物选自：氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐。
进一步的，本发明第三方面提供了制备包含二氢吡啶类化合物的药物制剂的方法，该方法包括在处理包含二氢吡啶类化合物的物料的过程中，使用内壁为玻璃的容器或者内壁为316不锈钢材质的容器进行。
根据本发明第三方面的方法，其中所述二氢吡啶类化合物选自：氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐。
进一步的，本发明第四方面提供了对包含二氢吡啶类化合物的固体药物制剂进行溶出度试验的方法，该方法包括在溶出度试验过程中所用的溶出度仪与溶出液接触的部件的材质为塑料或玻璃或316不锈钢。所述与溶出液接触的部件例如是溶出杯、溶出桨、转篮及杆。
根据本发明第四方面的方法，其中所述二氢吡啶类化合物选自：氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐。
在本发明各种方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
已经发现，本发明二氢吡啶类化合物脱氢芳构化反应，完全不同于常规的三氧化铁的自由基氧化反应，本发明的氧化物来源是反应液介质中的溶氧，原因在于：在一个补充的实施例中，分别参照实施例1-7，不同的仅是在其各自步骤(1)结束时再向反应液中充入氮气以除去其中的溶氧，其它操作不变，结果各实施例反应中杂质I的收率均降至5％以下，表明反应无法进行。因此，在本发明任一方面的任一实施方案中，所涉及的反应的氧化物来源是反应液中的溶氧。
钙拮抗药是一类能选择性地减少慢通道的Ca2+内流，因而干扰细胞内的Ca2+浓度而影响细胞功能的药物，氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平等作为选择性Ca2+通道阻滞药，已经广泛地应用于临床。
氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，体外实验可观察到负性肌力作用，但在整体动物实验中未见。本品不影响血浆钙浓度。15项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了本品的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳，峰谷值差别不大。降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关，中度高血压者(舒张压105-114mmHg)的疗效比轻度高血压者(舒张压90-104mmHg)高，血压正常者服药后没有明显作用。本品降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似，降低收缩压的作用对老年人更强(本品为钙离子拮剂，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞。直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用，本品缓解心绞痛是通过扩张外周小动脉，使外周阻力降低，从而降低心肌耗氧量，另外扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛病人的心肌供氧量增加。如本文所述，对于含镍合金的选择，具有独特的选择性，具体地说，本发明一个补充试验(在此称为补充试验A)中，参照本发明实施例1～7，不同的仅是将其中的镍改用含镍合金316不锈钢，结果全部试验中杂质I的收率仅4～7％，表明含镍316不锈钢不能介导脱氢芳构化反应。从这个意义上讲，为了避免原料药或者制剂生产过程中不期望的杂质I生成，考虑本发明第二方面和第三方面的方法是有意义的；同时，为了避免药品检测特别是制剂溶出度测定中不期望的杂质I生成并干扰，考虑本发明第四方面的方法是有必要的。此外，已经出人意料地发现，通过同时添加本发明所述特定量的亚硝酸钠和十二烷基硫酸钠，不但能够显著提高终产物杂质I的纯度，而且能够大大提高终产物杂质I的收率。具体地说，在本发明一个补充试验(在此称为补充试验B)中，参照本发明实施例1～7，不同的仅是在步骤(2)中，随镍还一起添加亚硝酸钠和十二烷基硫酸钠，每100重量份二氢吡啶类化合物中添加2重量份亚硝酸钠、0.3重量份十二烷基硫酸钠；结果，在全部试验中，相应终产物杂质I的纯度在98.2～99.7％范围内，相应终产物杂质I的收率在91.3～94.1％范围内，例如参照实施例1时终产物杂质I的纯度为99.4％、收率为93.4％。然而，已经发现，当仅添加亚硝酸钠或者仅添加十二烷基硫酸钠时，终产物的纯度和收率基本上与实施例1～7各自结果相同，基本上不能提高纯度和收率；具体地说，在本发明一个补充试验(在此称为补充试验C)中，参照本发明实施例1～7，不同的仅是在步骤(2)中，随镍还一起添加亚硝酸钠，每100重量份二氢吡啶类化合物中添加2重量份亚硝酸钠；结果，在全部试验中，相应终产物杂质I的纯度在95.4～96.8％范围内，相应终产物杂质I的收率在68.6～74.3％范围内，例如参照实施例1时终产物杂质I的纯度为95.7％、收率为72.8％；在本发明一个补充试验(在此称为补充试验D)中，参照本发明实施例1～7，不同的仅是在步骤(2)中，随镍还一起添加十二烷基硫酸钠，每100重量份二氢吡啶类化合物中添加0.3重量份十二烷基硫酸钠；结果，在全部试验中，相应终产物杂质I的纯度在95.2～96.6％范围内，相应终产物杂质I的收率在68.9～73.7％范围内，例如参照实施例1时终产物杂质I的纯度为96.2％、收率为70.4％。
硝苯地平具有抑制Ca2+内流作用，能松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉,增加冠脉血流量，提高心肌对缺血的耐受性，同时能扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降。小剂量扩张冠状动脉时并不影响血压，为较好的抗心绞痛药。用作抗高血压药，没有一般血管扩张剂常有的水钠潴留和水肿等不良反应。口服吸收良好，经10分钟生效，1～2小时达最大效应，作用维持6～7小时。舌下含服作用较口服迅速。喷雾给药10分钟即出现降压作用，经1小时疗效最显著，约3小时后血压回升(个别可持续11小时)。静脉注射10分钟内可降低血压21％-26％。硝苯地平临床上用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。对呼吸功能没有不良影响，故适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者，其疗效优于β受体拮抗剂。还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。
非洛地平选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，对静脉无此作用，不引起体位性低血压；对心肌亦无明显抑制作用。本品在降低肾血管阻力的同时，不影响肾小球滤过率和肌酐廓清率，肾血流量无变化甚至稍有增加，有促尿钠排泄和利尿作用。本品可增加输出量和心脏指数，显著降低后负荷，而对心脏收缩功能、前负荷及心率无明显影响。非洛地平在临床上用于轻、中度原发性高血压的治疗。
尼莫地平为双氢吡啶类钙离子拮抗剂，作用与硝苯地平相似，但其效力弱于硝苯地平。尼莫地平为选择性地作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，作用于脑血管平滑肌，呈脂溶性，易通过血-脑脊液屏障，与中枢神经的特异受体结合，扩张脑血管，增加脑血流量，并可拮抗5-HT、花生四烯酸、TXA2等所致的脑血管痉挛，有效地防止或逆转实验犬蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害。对外周血管的作用较小，对缺血性脑损伤有保护作用，尤其对缺血性脑血管痉挛的作用更明显。尼莫地平在增加剂量后，可同时增加冠脉血流量，降低血压，但降压的同时不降低脑血流量。尼莫地平对神经元有直接作用，改变神经元的功能，具有神经和精神药理活性，动物实验表明，对缺氧和电休克引起的记忆障碍有改善作用。尚有对抗抑郁和改善意识和记忆功能，对老年性抑郁症疗效尤佳，促智作用比吡拉西坦和长春胺分别强60和1000倍。同时能阻止脑梗死区细胞外Ca内流，缩小脑梗死区域。另据报道，尼莫地平能阻断或防止肿瘤细胞与血小板的交互作用和聚合作用，显著降低癌细胞的代谢，阻止癌细胞的扩散。近年资料表明，还有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用。尼莫地平在临床上用于急性脑血管病恢复期的血液循环改善，各种原因的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，及其所致的缺血性神经障碍高血压、偏头痛等，也被用作缺血性神经元保护和血管性痴呆的治疗，对突发性耳聋也有一定疗效。
尼群地平化学结构与硝苯地平类似，是一种二氢吡啶类钙通道阻滞药。能抑制血管平滑肌及心肌的跨膜钙离子内流，但以血管作用为主，故血管选择性较强。尼群地平可引起全身血管扩张(包括冠状动脉、肾小动脉)，产生以降低舒张压为主的作用。尼群地平还能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用。与地尔硫、维拉帕米和硝苯地平不同，尼群地平对窦房结或房室结的传导无影响。尼群地平在临床上用于冠心病及高血压，尤其是患有这两种疾病的患者，也可用于充血性心力衰竭。
尼索地平是第二代二氢吡啶类钙通道阻滞药，结构类似硝苯地平，具有高度的血管平滑肌选择性。血管选择性增高与其亲脂性增加有关，亲脂性增加则易于进入血管壁，也更易于阻滞电压依赖型钙离子通道。与其他钙离子通道阻滞药相似，尼索地平通过阻滞细胞膜的电压依赖型钙通道而抑制钙离子内流，从而导致血管平滑肌舒张，肌肉收缩力下降及负性变时作用。研究证明，尼索地平扩张周围血管的作用至少是硝苯地平的10倍。另外，扩张冠状动脉作用更强、选择性更高。尼索地平对无活性的钙离子通道的亲和力比硝苯地平高，分离速度更慢，分配系数更大，因而作用时间比硝苯地平更长。当尼索地平引起周围血管和冠状血管明显扩张时，对电生理的影响甚微。研究显示，尼索地平对房室结和窦房结功能正常的心血管疾病患者的传导时间和不应期无明显影响。静脉给药不影响房室传导阻滞患者房室结的传导功能。用药后引起周围血管扩张可导致反射性交感神经兴奋，心脏输出量和心脏指数明显增加。尼索地平主要引起后负荷下降，也可引起患者左室舒张末压和肺毛细血管楔压(前负荷)间接下降。每搏量和射血分数增加可改善左心功能。服药后所致的反射性心率增加，在休息时比运动时更明显，长期给药时未观察到心动过速。研究发现，缺血性心脏病致左心室功能障碍的患者静脉用尼索地平对心肌收缩力的负性影响，低于静脉应用等效剂量的硝苯地平，原因主要是因为尼索地平的血管特异性更高。有研究表明，尼索地平产生的急性血流动力学作用对左心室功能障碍的患者有益。尼索地平可明显扩张心血管疾病患者的冠状动脉，降低冠状血管阻力，但不改变心肌氧耗。中-重度充血性心力衰竭患者静脉滴注或推注尼索地平可明显降低平均动脉压、全身血管阻力，增加心脏指数，而心率改变不明显。另外，尼索地平还可促进尿钠排泄，长期用药一般可以代偿。对醛固酮和肾素血浆水平可能有影响，但长期用药的影响很小。尼索地平在临床上用于心绞痛和冠状粥样硬化性心脏病(冠心病)，尤为适用于合并高血压和(或)充血性心力衰竭的患者。
本发明方法一方面可能容易地制备用于上述二氢吡啶类钙通道阻滞药的质量监控，另一方面也能够为这些药物的生产环节和质量控制环节提供技术依据。
附图说明
图1：目标产物对照品光谱图。
图2：目标产物制备品光谱图。
图3：苯磺酸氨氯地平对照品光谱图。
图4：反应液的HPLC色谱图。
图5：目标产物的HPLC色谱图。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例1：二氢吡啶类化合物脱氢芳构化
(1)将二氢吡啶类化合物(通常可以200mg量投料)置于反应瓶中，加入含酸水溶液(盐酸；每100ml含酸水溶液中二氢吡啶类化合物的量为1.2g；酸浓度为0.5mol/L)，搅拌溶解；
(2)向反应瓶中加入镍(单质镍；每100重量份二氢吡啶类化合物中镍添加量以镍计为3重量份；以40目的细颗粒的形式添加)，在室温下搅拌使反应完全(6小时)；
(3)加碱(氢氧化钠；1.2M)调节pH值至8.0，用二氯甲烷(每次与水相体积相同)萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，收集有机层；
(4)加无水硫酸钠干燥(12小时)，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶3次，得到二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化产物。
本例中，二氢吡啶类化合物为氨氯地平，使用其苯磺酸盐投料，所得产物为其1,4-位脱氢吡啶化合物，通常可称为其该二氢吡啶类化合物的杂质I。
HPLC纯度96.3％mg，收率73.2％。
经1H NMR和M/Z测定，产物与药典所载杂质I的化学结构式相同，因此判断两者的化学结构式相同。
杂质I的含量测定照2015年版《中国药典》该品种有关物质测定项下的方法进行。试验检测用的苯磺酸氨氯地平对照品(批号：1J-013，纯度：99.7％)，氨氯地平杂质I对照品(批号：MEX-06091，纯度：98.74％)。目标物质氨氯地平杂质I的对照品光谱图见图1，本实施例1制备的目标物质氨氯地平杂质I的光谱图见图2，苯磺酸氨氯地平对照品光谱图见图3，反应液的HPLC色谱图见图4，目标产物的HPLC色谱图见图5。
实施例2：二氢吡啶类化合物脱氢芳构化
(1)将二氢吡啶类化合物(通常可以200mg量投料)置于反应瓶中，加入含酸水溶液(盐酸；每100ml含酸水溶液中二氢吡啶类化合物的量为1g；酸浓度为0.7mol/L)，搅拌溶解；
(2)向反应瓶中加入镍(单质镍；每100重量份二氢吡啶类化合物中镍添加量以镍计为4重量份；以30目的细颗粒的形式添加)，在室温下搅拌使反应完全(10小时)；
(3)加碱(氢氧化钠；2M)调节pH值至8.5，用二氯甲烷(每次与水相体积相同)萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，收集有机层；
(4)加无水硫酸钠干燥(15小时)，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶3次，得到二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化产物。
本例中，二氢吡啶类化合物为硝苯地平，所得产物为其1,4-位脱氢吡啶化合物，通常可称为其该二氢吡啶类化合物的杂质I。
HPLC纯度95.6％mg，收率73.8％。
经1H NMR和M/Z测定，产物与药典所载杂质I的化学结构式相同，因此判断两者的化学结构式相同。
杂质I的含量测定照2015年版《中国药典》该品种有关物质测定项下的方法进行。
实施例3：二氢吡啶类化合物脱氢芳构化
(1)将二氢吡啶类化合物(通常可以200mg量投料)置于反应瓶中，加入含酸水溶液(盐酸；每100ml含酸水溶液中二氢吡啶类化合物的量为2g；酸浓度为0.3mol/L)，搅拌溶解；
(2)向反应瓶中加入镍(单质镍；每100重量份二氢吡啶类化合物中镍添加量以镍计为2.5重量份；以60目的细颗粒的形式添加)，在室温下搅拌使反应完全(4小时)；
(3)加碱(氢氧化钠；1M)调节pH值至7.5，用二氯甲烷(每次与水相体积相同)萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，收集有机层；
(4)加无水硫酸钠干燥(10小时)，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶3次，得到二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化产物。
本例中，二氢吡啶类化合物为非洛地平，所得产物为其1,4-位脱氢吡啶化合物，通常可称为其该二氢吡啶类化合物的杂质I。
HPLC纯度96.8％mg，收率72.4％。
经1H NMR和M/Z测定，产物与药典所载杂质I的化学结构式相同，因此判断两者的化学结构式相同。
杂质I的含量测定照2015年版《中国药典》该品种有关物质测定项下的方法进行。
实施例4：二氢吡啶类化合物脱氢芳构化
(1)将二氢吡啶类化合物(通常可以200mg量投料)置于反应瓶中，加入含酸水溶液(盐酸；每100ml含酸水溶液中二氢吡啶类化合物的量为1.5g；酸浓度为0.7mol/L)，搅拌溶解；
(2)向反应瓶中加入镍(含镍合金304不锈钢；每100重量份二氢吡啶类化合物中镍添加量以镍计为3.5重量份；以50目的细颗粒的形式添加)，在室温下搅拌使反应完全(6小时)；
(3)加碱(氢氧化钠；1.5M)调节pH值至7.5，用二氯甲烷(每次与水相体积相同)萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，收集有机层；
(4)加无水硫酸钠干燥(15小时)，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶3次，得到二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化产物。
本例中，二氢吡啶类化合物为巴尼地平，所得产物为其1,4-位脱氢吡啶化合物，通常可称为其该二氢吡啶类化合物的杂质I。
HPLC纯度94.8％mg，收率74.6％。
经1H NMR和M/Z测定，产物与本文所述巴尼地平杂质I的化学结构式相同。
杂质I的含量测定照2015年版《中国药典》该硝苯地平有关物质测定项下的方法进行。
实施例5：二氢吡啶类化合物脱氢芳构化
(1)将二氢吡啶类化合物(通常可以200mg量投料)置于反应瓶中，加入含酸水溶液(盐酸；每100ml含酸水溶液中二氢吡啶类化合物的量为1g；酸浓度为0.3mol/L)，搅拌溶解；
(2)向反应瓶中加入镍(含镍合金304不锈钢；每100重量份二氢吡啶类化合物中镍添加量以镍计为3重量份；以40目的细颗粒的形式添加)，在室温下搅拌使反应完全(5小时)；
(3)加碱(氢氧化钠；1.5M)调节pH值至8.5，用二氯甲烷(每次与水相体积相同)萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，收集有机层；
(4)加无水硫酸钠干燥(12小时)，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶3次，得到二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化产物。
本例中，二氢吡啶类化合物为尼莫地平，所得产物为其1,4-位脱氢吡啶化合物，通常可称为其该二氢吡啶类化合物的杂质I。
HPLC纯度95.2％mg，收率71.7％。
经1H NMR和M/Z测定，产物与药典所载杂质I的化学结构式相同，因此判断两者的化学结构式相同。
杂质I的含量测定照2015年版《中国药典》该品种有关物质测定项下的方法进行。
实施例6：二氢吡啶类化合物脱氢芳构化
(1)将二氢吡啶类化合物(通常可以200mg量投料)置于反应瓶中，加入含酸水溶液(盐酸；每100ml含酸水溶液中二氢吡啶类化合物的量为1.5g；酸浓度为0.5mol/L)，搅拌溶解；
(2)向反应瓶中加入镍(含镍合金304不锈钢；每100重量份二氢吡啶类化合物中镍添加量以镍计为3重量份；以35目的细颗粒的形式添加)，在室温下搅拌使反应完全(5小时)；
(3)加碱(氢氧化钠；1.5M)调节pH值至8.0，用二氯甲烷(每次与水相体积相同)萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，收集有机层；
(4)加无水硫酸钠干燥(10小时)，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶3次，得到二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化产物。
本例中，二氢吡啶类化合物为尼索地平，所得产物为其1,4-位脱氢吡啶化合物，通常可称为其该二氢吡啶类化合物的杂质I。
HPLC纯度96.8％mg，收率72.1％。
经1H NMR和M/Z测定，产物与药典所载杂质I的化学结构式相同，因此判断两者的化学结构式相同。
杂质I的含量测定照2015年版《中国药典》该品种有关物质测定项下的方法进行。
实施例7：二氢吡啶类化合物脱氢芳构化
(1)将二氢吡啶类化合物(通常可以200mg量投料)置于反应瓶中，加入含酸水溶液(盐酸；每100ml含酸水溶液中二氢吡啶类化合物的量为1.2g；酸浓度为0.45mol/L)，搅拌溶解；
(2)向反应瓶中加入镍(含镍合金304不锈钢；每100重量份二氢吡啶类化合物中镍添加量以镍计为3重量份；以45目的细颗粒的形式添加)，在室温下搅拌使反应完全(6小时)；
(3)加碱(氢氧化钠；1.2M)调节pH值至7.5，用二氯甲烷(每次与水相体积相同)萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，收集有机层；
(4)加无水硫酸钠干燥(12小时)，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶3次，得到二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化产物。
本例中，二氢吡啶类化合物为尼群地平，所得产物为其1,4-位脱氢吡啶化合物，通常可称为其该二氢吡啶类化合物的杂质I。
HPLC纯度95.6％mg，收率73.7％。
经1H NMR和M/Z测定，产物与药典所载杂质I的化学结构式相同，因此判断两者的化学结构式相同。
杂质I的含量测定照2015年版《中国药典》该品种有关物质测定项下的方法进行。
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明的权利范围，因此依本发明申请专利范围所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.一种二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法，该方法包括如下步骤：
(1)将二氢吡啶类化合物置于反应瓶中，加入含酸水溶液，搅拌溶解；
(2)向反应瓶中加入镍，在特定温度(如室温)下搅拌使反应完全；
(3)加碱调节pH值至7.5～8.5，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，收集有机层；
(4)加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶3次，得到二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化产物。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，每100ml含酸水溶液中二氢吡啶类化合物的量为1～2g，例如1～1.5g。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，所述含酸水溶液中的酸浓度(即氢离子浓度，下同)为0.2～1mol/L，例如酸浓度为0.3～0.7mol/L，例如酸浓度为0.4～0.6mol/L。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，所述含酸水溶液中的酸，可以采用无机酸，如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等；亦可以采用有机酸，如冰醋酸；优选的酸是盐酸。
5.根据权利要求1的方法，其中所述二氢吡啶类化合物选自：氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)中，所述镍是单质镍或者含镍合金；在一个实施方案中，所述的含镍合金是奥氏体不锈钢；在一个实施方案中，所述奥氏体不锈钢是304不锈钢；在一个实施方案中，所述奥氏体不锈钢不是316不锈钢。
7.根据权利要求1的方法，其中：
步骤(2)中，每100重量份二氢吡啶类化合物中所述镍添加量以镍计为2～5重量份，例如2.5～4重量份，例如2.5～3.5重量份，例如3重量份；例如，随镍还一起添加亚硝酸钠和十二烷基硫酸钠；
步骤(2)中，在室温下搅拌使反应进行4～12小时，例如在室温下搅拌使反应进行4～10小时，例如在室温下搅拌使反应进行4～8小时；
步骤(3)中，所述的碱是无机碱；
所述的碱是碱金属氢氧化物或者碱土金属氢氧化物；
所述的碱是氢氧化钠；
所述的碱是氢氧化钠的水溶液，例如是1～2mol/L浓度的水溶液；
步骤(3)中，每次萃取使用二氯甲烷的体积与水相的相同；
步骤(4)中，加无水硫酸钠干燥的时间为8～18小时，例如10～15小时，例如10小时。
8.制备二氢吡啶类化合物的方法，该方法包括在获得此二氢吡啶类化合物后的纯化和精制过程中，使用内壁为玻璃的容器或者内壁为316不锈钢材质的容器进行；例如，所述二氢吡啶类化合物选自：氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐。
9.制备包含二氢吡啶类化合物的药物制剂的方法，该方法包括在处理包含二氢吡啶类化合物的物料的过程中，使用内壁为玻璃的容器或者内壁为316不锈钢材质的容器进行；例如，所述二氢吡啶类化合物选自：氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐。
10.对包含二氢吡啶类化合物的固体药物制剂进行溶出度试验的方法，该方法包括在溶出度试验过程中所用的溶出度仪与溶出液接触的部件的材质为塑料或玻璃或316不锈钢；例如，所述与溶出液接触的部件例如是溶出杯、溶出桨、转篮及杆；例如，所述二氢吡啶类化合物选自：氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐。
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