CN101747197A

CN101747197A - 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的合成方法

Info

Publication number: CN101747197A
Application number: CN200910264397A
Authority: CN
Inventors: 陈国华; 钟启星
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2009-12-21
Filing date: 2009-12-21
Publication date: 2010-06-23

Abstract

本发明涉及一种(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯(III)的制备方法，其特征在于在有机溶剂中，(1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酸酯(I)在酸性条件下脱水得到(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸酯(II)，然后化合物II在催化剂存在下与氢受体化合物发生反应，生成(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯(III)。本方法优点在于合成(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的方法，反应条件温和、成本较低、收率高、纯度好，适合工业化生产。

Description

一种(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的合成方法

技术领域

本发明涉及一种中间体化合物的合成方法，具体涉及一种(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的合成方法。

背景技术

阿戈美拉汀(agomelatine)，即N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，其结构式如下：

它具有两方面的特征，一方面，它是褪黑激素能受体激动剂，另一方面，是一种5-HT_2C受体拮抗剂。这些性质使其具备中枢神经系统活性，尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。

(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯是合成阿戈美拉汀的关键中间体。专利文献EP0447285报道了一种(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法：7-甲氧基四氢萘酮在苯中与溴乙酸乙酯、锌粉经Reformatsky反应得(1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酸乙酯，再经五氧化二磷脱水得(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯，然后在硫存在下，经高温(215℃)脱氢反应制得。专利文献CN101429124A报道了一种在惰性有机溶剂中(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯由取代苯醌脱氢制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯的方法。

但上述方法存在一些缺陷：

(1)用五氧化二磷脱水得到的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯收率低，纯度差，且反应废渣多，环境危害较大，不利于工业化生产。

(2)用(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯与硫磺在高温下进行脱氢芳构化，需高温反应，条件苛刻，且芳构化常常是不完全的，产品收率低，纯度差。以取代苯醌为脱氢剂进行芳构化反应，成本较高，不利于工业化生产。

考虑到阿戈美拉汀药用价值及良好的市场前景，寻找一种有效、相对经济且可工业化生产的方法，合成阿戈美拉汀的重要中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯是很重要的。

发明内容

本发明的目的是针对目前合成(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的方法存在的不足，提供一种反应条件温和、收率高且纯度好的合成(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的方法。

本发明的合成路线如下：

(1)有机溶剂中，(1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酸酯(I)在酸性条件下脱水得到(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸酯(II)。

(2)有机溶剂中，化合物II在催化剂存在下与氢受体化合物进行反应，生成(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯(III)：

所述的R基团代表：有取代基或无取代基的C₁～C₁₀直链或支链烷基、有取代基或无取代基的C₃～C₁₀环烷基、有取代基或无取代基的C₂～C₁₀直链或支链烯基、有取代基或无取代基的芳基、有取代基或无取代基的杂芳基、有取代基或无取代基的芳烷基、有取代基或无取代基的C₁～C₁₀烷氧基羰基、有取代基或无取代基的芳氧基羰基。具体指甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环戊基、环己基、2-氯乙基、2-溴乙基、3-氯丙基、3-溴丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、苯基、萘基、苄基、对甲基苄基、对溴苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、对甲基氧苯基二苯甲基、2-吡啶基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或苯氧基羰基。本发明优选为乙基。

合成步骤(1)、(2)中所用的有机溶剂为：甲苯、二甲苯、异丙苯、异丁苯、萘、甲基萘、四氢萘、丙酮、丁酮、环己酮、乙腈、氯苯、氯仿、二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、环己烷、正己烷、石油醚、乙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、二乙胺、三乙胺、乙二醇、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯甲酸乙酯、甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、硝基苯、吡啶、硝基甲烷、二硫化碳、三氟乙酸、2，2，2-三氟乙醇、邻二甲苯、邻二氯苯、苯甲醚、苯、溴苯、四氯化碳、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，以及由它们组成的混合溶剂。本发明优选为甲苯。反应温度为50～200℃，本发明优选在甲苯回流温度下进行。反应时间以检测反应底物消耗完为止。

步骤(1)中所用的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、氢氟酸、亚硝酸、硝酸、硫酸、碳酸、硅酸、硼酸、氢硫酸、亚硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯基乙酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、三氟甲磺酸、草酸、水杨酸、氨基水杨酸、乙酰水杨酸、丙酮酸、富马酸、酒石酸、门冬氨酸、奈二磺酸、丁二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、烟酸、异烟酸、扁桃酸、杏仁酸。

步骤(2)所述的“氢受体化合物”指C₂～C₂₀包含有至少1个-CH＝CH-基团的化合物，其还可含有0～20个氧原子、氮原子、硫原子、卤素原子。具体指甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸烯丙酯、烯丙基缩水甘油醚、3-氯丙烯、3-溴丙烯、1，2-二苯乙烯、1，2-二氯乙烯、1，2-二溴乙烯。指特别指任何含有3～10个碳原子、0～6个氧原子，并含有至少1个-CH₂-CH＝CH₂基团的化合物，如甲基丙烯酸烯丙酯、丙烯酸烯丙酯、丙烯酸甲酯或烯丙基缩水甘油醚。其与化合物II反应的摩尔用量比为1∶1～2∶1。本发明优选甲基丙烯酸烯丙酯，与化合物II反应的摩尔用量比为1∶1。

步骤(2)中所用氢化催化剂为钯碳、铑、钌、铂、雷尼镍、Al₂O₃、SiO₂。特别为1～20％的钯碳，优选5％的钯碳。所用氢化催化剂钯碳的量为化合物(II)的1～10％重量，优选为化合物(II)的5％重量。

本发明的积极进步效果在于：合成(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的方法，反应条件温和，成本较低，收率高，纯度好，适合工业化生产。

具体实施方案

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1：(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯的合成

将50g(1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酸乙酯溶于200ml甲苯中，搅拌，加入2g对甲苯磺酸，加热回流反应至原料消失，冷却至室温，用2×30ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得45.2g黄色油状物，收率97.0％，纯度98.3％。

实施例2：(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯的合成

将10g(1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酸乙酯溶于50ml甲苯中，搅拌，加入2g硫酸，加热回流反应至原料消失，冷却至室温，用2×10ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得8.9g黄色油状物，收率95.2％，纯度97.9％。

实施例3：(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯的合成

在20ml甲苯中，加入0.75g 5％钯碳，搅拌，加热至回流，加入由15g(0.06mol)(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯、7.6g(0.06mol)甲基丙烯酸烯丙酯与甲苯5ml制成的溶液，滴加完毕后回流10小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得14.1g无色油状物，收率94.9％，纯度95.1％。

¹HNMR(CDCl₃，300M)δ：1.25(t，J＝6.8Hz，3H)，3.96(s，3H)，4.03-4.18(m，4H)，7.18(d，8.9Hz，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.41(d，J＝6.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)

实施例4：(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯的合成

在50ml二甲苯中，加入1.5g 5％钯碳，搅拌，加热至回流，加入由30g(0.12mol)的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯、15.2g(0.12mol)甲基丙烯酸烯丙酯与二甲苯10ml制成的溶液，滴加完毕后回流7小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得28.1g无色油状物，收率94.3％，纯度97.2％。

实施例5：(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯的合成

在50ml四氢呋喃中，加入1g 5％钯碳，搅拌，加热至回流，加入由20g(0.08mol)的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯、6.9g(0.08mol)丙烯酸甲酯与四氢呋喃10ml制成的溶液，滴加完毕后回流4小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得18.3g无色油状物，收率92.2％，纯度97.1％。

Claims

1.一种合成(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯(III)的方法，其特征是通过下述两步反应：

(1)在有机溶剂中，(1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙酸酯(I)在酸性条件下脱水得到(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸酯(II)。

(2)在有机溶剂中，化合物II在催化剂存在下与氢受体化合物发生反应，生成(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯(III)。

其中，化合物(I)～(III)中的R基团表示：有取代基或无取代基的C₁～C₁₀直链或支链烷基、有取代基或无取代基的C₃～C₁₀环烷基、有取代基或无取代基的C₂～C₁₀直链或支链烯基、有取代基或无取代基的芳基、有取代基或无取代基的杂芳基、有取代基或无取代基的芳烷基、有取代基或无取代基的C₁～C₁₀烷氧基羰基、有取代基或无取代基的芳氧基羰基。

2.权利要求1的化合物(I)～(III)，其中R表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环戊基、环己基、2-氯乙基、2-溴乙基、3-氯丙基、3-溴丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、苯基、萘基、苄基、对甲基苄基、对溴苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、对甲基氧苯基二苯甲基、2-吡啶基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或苯氧基羰基。

3.权利要求1的化合物(I)～(III)，其中R表示甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、苄基、对硝基苄基、三苯甲基、2-吡啶基、甲氧基羰基或乙氧基羰基。

4.权利要求1的化合物(I)～(III)，其中R表示乙基。

5.权利要求1所述的制备方法，合成步骤(1)、(2)中所用的有机溶剂为：甲苯、二甲苯、异丙苯、异丁苯、萘、甲基萘、四氢萘、丙酮、丁酮、环己酮、乙腈、氯苯、氯仿、二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、环己烷、正己烷、石油醚、乙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、二乙胺、三乙胺、乙二醇、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯甲酸乙酯、甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、硝基苯、吡啶、硝基甲烷、二硫化碳、三氟乙酸、2，2，2-三氟乙醇、邻二甲苯、邻二氯苯、苯甲醚、苯、溴苯、四氯化碳、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，以及由它们组成的混合溶剂。反应温度为50～200℃。

6.权利要求1所述的制备方法，合成步骤(1)中，酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、氢氟酸、亚硝酸、硝酸、硫酸、碳酸、硅酸、硼酸、氢硫酸、亚硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯基乙酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、三氟甲磺酸、草酸、水杨酸、氨基水杨酸、乙酰水杨酸、丙酮酸、富马酸、酒石酸、门冬氨酸、奈二磺酸、丁二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、烟酸、异烟酸、扁桃酸、杏仁酸。

7.权利要求1所述的制备方法，合成步骤(2)中，“氢受体化合物”指C₂～C₂₀包含有至少1个-CH＝CH-基团的化合物，其还可含有0～20个氧原子、氮原子、硫原子、卤素原子。

8.权利要求7所述的“氢受体化合物”为甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸烯丙酯、烯丙基缩水甘油醚、3-氯丙烯、3-溴丙烯、1，2-二苯乙烯、1，2-二氯乙烯、1，2-二溴乙烯，其与化合物II反应的摩尔用量比为1∶1～2∶1。

9.权利要求1所述的制备方法，合成步骤(2)中，所用催化剂指钯碳、铑、钌、铂、雷尼镍、Al₂O₃、SiO₂。

10.权利要求9所述的催化剂为1～20％的钯碳，所用催化剂钯碳的量为化合物(II)的1～10％重量。