CN116120341A - Gdc-0077的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学合成领域。具体而言，本发明涉及GDC‑0077的晶型及其制备方法，包含所述晶型的药物组合物、以及所述晶型和所述药物组合物的用途。本发明的GDC‑0077晶型熔点高、纯度高、稳定性良好、吸湿性较低、粒度分布均匀、流动性好、溶解度更好，符合药用要求，能稳定储存，制备方式简便，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本申请涉及药物化学合成领域。具体而言，本申请涉及GDC-0077的晶型及其制备方法，包含所述晶型的药物组合物、以及所述晶型和所述药物组合物的用途。
背景技术
研究发现，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性，因此，PI3K信号通路被研发人员视为开发癌症治疗药物的热门靶点之一。
GDC-0077(通用名：Inavolisib)是罗氏(Roche)研发的一款PI3Kα特异性抑制剂，它对PI3Kα的选择性更强，并且可以导致突变PI3Kα的降解，从而产生更强力，更持久的抑制效果，目前在临床上被用于治疗癌症，如乳腺癌等。GDC-0077的化学名称为：(2S)-2-[[2-[(4S)-4-(difluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]amino]propanamide，其结构式如下式(I)所示：
发明内容
本发明提供的GDC-0077新晶型至少具有以下一种优势：熔点高、纯度高、稳定性良好、吸湿性较低、粒度分布均匀、流动性好、溶解度更好，符合药用要求，能稳定储存，制备方式简便，适合于工业化生产。
本发明的第一方面，在于提供了一种GDC-0077的晶型1，其结构式如式(I)所示：
使用Cu-Kα辐射，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图(XRPD)在5.84±0.2°、8.45±0.2°、11.67±0.2°、19.20±0.2°和20.65±0.2°中的至少一处有特征峰；优选为至少三处有特征峰。
本发明优选技术方案中，所述晶型1的X-射线粉末衍射图进一步在16.11±0.2°、17.48±0.2°、21.92±0.2°和24.65±0.2°2θ中的至少一处有特征峰。
本发明优选技术方案中，所述晶型1的X-射线粉末衍射图进一步在19.94±0.2°、25.96±0.2°和35.30±0.2°2θ中的至少一处有特征峰。
本发明优选技术方案中，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
本发明优选技术方案中，所述晶型1具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明优选技术方案中，所述晶型1的傅里叶红外光谱(FT-IR)在727.4±2cm-1、1033.4±2cm-1、1068.9±2cm-1、1170.2±2cm-1、1417.0±2cm-1、1534.0±2cm-1、1578.1±2cm-1、1622.0±2cm-1、1656.9±2cm-1、1755.7±2cm-1、3196.6±2cm-1、3369.7±2cm-1中的至少一处具有特征峰。
本发明优选技术方案中，所述傅里叶红外光谱表征基本如图5所示。
本发明优选技术方案中，所述晶型1的DSC表征基本如图3所示。
本发明优选技术方案中，所述晶型1的TGA表征基本如图2所示。
本发明优选技术方案中，所述晶型1的DVS表征基本如图4所示，略有引湿性；DVS表征前后晶型未变。
本发明的第二方面，在于提供了所述晶型1的制备方法，所述制备方法包括以下方法中的任意一种：
1)取GDC-0077化合物固体，加入酮类溶剂制得溶清液，将溶清液与抗溶剂混合直至析出固体，分离得到晶型1；或
2)取GDC-0077化合物固体，加入酮类溶剂制得溶清液，然后室温晶浆≥1.5h，分离得到晶型1；
优选地，方法1)中，所述抗溶剂选自烷烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂；更优选地，所述烷烃类溶剂为正庚烷和甲基环己烷，所述醚类溶剂为乙醚和异丙醚；
优选地，方法1)中，所述GDC-0077化合物固体和酮类溶剂的质量体积比(mg/mL)为3-15：1；更优选为5-12.5：1；
优选地，方法1)中，所述抗溶剂与酮类溶剂的体积比≥1：1，优选1.5-3:1；
优选地，方法1)中，所述加入酮类溶剂后可采用超声和/或加热的方式溶清；
优选地，方法1)中，所述溶清液与抗溶剂混合的方式为将溶清液加入到抗溶剂中，或将抗溶剂加入到溶清液中；
优选地，方法1)中，所述溶清液和抗溶剂混合后，可采用降温搅拌的方式析出固体；更优选地，所述降温搅拌在4-8℃下进行。所述降温可以一次性至所需温度，也可以采用梯度降温；
优选地，方法2)中，所述GDC-0077化合物固体和酮类溶剂的质量体积比(mg/mL)≥10：1；更优选≥12：1；
优选地，方法2)中，所述室温晶浆≥5h；更优选为10-30h；
优选地，方法1)和2)中，所述酮类溶剂为丙酮。
所述GDC-0077的晶型1具有以下有益效果：
1)本发明晶型1的稳定性好。晶型1的熔点在240℃附近，远高于现有技术中公开的固体的熔点(200-212℃)，说明具有更好的热稳定性；且晶型1在加速、高温、高湿条件下放置14天晶型保持不变，说明晶型1原料药在加速条件及更严苛的条件下，仍具有较好的晶型稳定性；本发明的晶型1具有良好的化学稳定性和制剂压片稳定性。
2)本发明晶型1的引湿性低。属于略有引湿性，且DVS表征前后本发明晶型未发生改变。
3)本发明晶型1几乎没有溶剂残留，符合药用要求。
4)本发明晶型1的溶解度高，可以提高药物在体内的生物利用度。
本发明第三方面，在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明GDC-0077的晶型1以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明优选技术方案中，所述组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、颗粒剂、细粒剂、粉末/散剂、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。非限制性地，所述药物组合物中药学上可接受的载体，是本领域技术人员公知的，例如包括填充剂如糖类，纤维素及其衍生物，淀粉或改性淀粉；吸收促进剂如磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙；润湿剂如水或乙醇；粘合剂如微晶纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；助流剂如胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、滑石粉或硬脂酸镁；崩解剂如乙醇酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、干玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇；着色剂如二氧化钛、落日黄、亚甲蓝、药用氧化铁红。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的GDC-0077的晶型1以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
非限制性地，所述药物组合物的给药途径包括口服、皮下注射、静脉注射给药、肌肉注射、透皮给药、直肠给药、鼻腔给药。
非限制性地，所述药物组合物可以使用本领域公知技术来制备。制备药物组合物时，将本发明的GDC-0077的晶型1与至少一种药学上可接受的载体相混合，也可通过直接混合、制粒、压片或溶解等工艺制备成剂型。
本发明的第四方面，在于提供一种本发明所述GDC-0077晶型1或其所述的药物组合物作为制备治疗癌症药物制剂中的用途。
优选地，所述癌症表达选自以下的PIK3CA突变体：E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R。
优选地，所述癌症为乳腺癌和非小细胞肺癌。
本发明的第五方面，在于提供一种治疗患者癌症的方法，其包括向患者施加有效量的本发明的GDC-0077晶型1或其药物组合物中的任一种或其组合。
优选地，所述癌症表达选自以下的PIK3CA突变体：E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R。
优选地，所述癌症为乳腺癌和非小细胞肺癌。
本发明的第六方面，在于提供一种GDC-0077或其药物组合物与其他药物的联合应用。
优选地，所述其他药物选自帕博西尼、氟维司群、来曲唑、二甲双胍、曲妥珠单抗和培妥珠单抗。
除非特殊注明，本发明所述的“室温”是指10～30℃的温度。
所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。其中减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤。
所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥，亦可以在减压或不减压下进行。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；亦可以在减压或不减压下进行。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的晶型1的XRPD图；
图2为本发明实施例1制备的晶型1的TGA图；
图3为本发明实施例1制备的晶型1的DSC图；
图4为本发明实施例1制备的晶型1的DVS图；
图5本发明实施例1制备的晶型1的FT-IR图；
图6为本发明实施例1制备的晶型1的加速、高湿和高温稳定性XRPD对比图。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为BrukerD8 Advance diffractometer。检测条件如下：室温，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200 DSC。参数如下：
扫描速率：以10℃/min；保护气体：N2。
热重分析(TGA)数据采自于TAInstruments Q500TGA。参数如下：
扫描速率：以10℃/min；保护气体：N2。
动态水份吸附分析(DVS)数据和等温吸附分析数据采自于TA Instruments Q5000TGA。参数如下：
温度：25℃；相对湿度范围：0％-80％。
傅里叶红外光谱(FT-IR)数据采自于Bruker Tensor 27。参数如下：
检测方法：ATR法；分辨率：4.0cm-1
本发明中，起始物料GDC-0077化合物固体可通过市售获得，也可通过现有技术制备得到，如CN107873032A和CN110650963A中提到的方法制备得到。
实施例1
取约GDC-0077化合物固体20mg，加入5mL丙酮过滤得到溶清液，在搅拌下缓慢将溶清液加入到10mL乙醚中，搅拌4小时后再转置4-8℃下搅拌过夜，析出固体后离心，得到晶型1。
其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
其TGA图谱如图2所示。
其DSC图谱如图3所示。
其DVS图谱如图4所示。
其FT-IR图谱如图5所示。
实施例2
取约GDC-0077化合物固体20mg，加入5mL丙酮超声过滤得到溶清液，在搅拌下缓慢加入7mL正庚烷，搅拌4小时后再转置4-8℃下搅拌过夜，析出固体后离心，得到晶型1。
实施例3
取约GDC-0077化合物固体30mg，加入4mL丙酮超声65℃水浴溶清，过滤，在搅拌下加入9mL异丙醚，转置4-8℃下搅拌过夜，析出固体后离心，得到晶型1。
实施例4
取约GDC-0077化合物固体30mg，加入4mL丙酮超声60℃水浴溶清，过滤，在搅拌下加入9mL甲基环己烷，缓慢析出固体，离心，得到晶型1。
实施例5
取约GDC-0077化合物固体30mg，加入1mL丙酮，置于室温下晶浆16h，离心，室温晾干后取固体进行XRPD表征。
实施例6
取约GDC-0077化合物固体40mg，加入3mL丙酮，置于室温下晶浆5h，离心，得到晶型1。
实施例7
取约GDC-0077化合物固体300mg，加入10mL丙酮，置于室温下晶浆过夜16h，离心，得到晶型1。
实施例8
本实施例为晶型1的稳定性实验。具体如下：
取制备得到的晶型1样品20mg,分别在加速(40℃±2℃，75％RH±10％RH，敞口避光)、高湿(25℃±2℃，97％RH±10％RH，敞口避光)、高温(50℃±2℃，敞口避光)条件下放置，结果显示：晶型1在加速、高湿和高温条件下保持14天晶型不变，说明晶型1稳定性好，取样稳定性测试的XRPD图谱如图6所示。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种如式(I)所示的GDC-0077的晶型1，
其特征在于，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图(XRPD)在5.84±0.2°、8.45±0.2°、11.67±0.2°、19.20±0.2°和20.65±0.2°中的至少一处有特征峰；优选为至少三处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的X-射线粉末衍射图进一步在16.11±0.2°、17.48±0.2°、21.92±0.2°和24.65±0.2°2θ中的至少一处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的X-射线粉末衍射图进一步在19.94±0.2°、25.96±0.2°和35.30±0.2°2θ中的至少一处有特征峰。
4.根据权利要求1-3任一项所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的傅里叶红外光谱(FT-IR)在727.4±2cm-1、1033.4±2cm-1、1068.9±2cm-1、1170.2±2cm-1、1417.0±2cm-1、1534.0±2cm-1、1578.1±2cm-1、1622.0±2cm-1、1656.9±2cm-1、1755.7±2cm-1、3196.6±2cm-1、3369.7±2cm-1中的至少一处有特征峰。
5.根据权利要求1-4任一项所述的晶型1的制备方法，所述制备方法包括以下方法中的任意一种：
1)取GDC-0077化合物固体，加入酮类溶剂制得溶清液，将溶清液与抗溶剂混合直至析出固体，分离得到晶型1；或
2)取GDC-0077化合物固体，加入酮类溶剂制得溶清液，然后室温晶浆≥1.5h，分离得到晶型1；
优选地，方法1)中，所述抗溶剂选自烷烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂；更优选地，所述烷烃类溶剂为正庚烷和甲基环己烷，所述醚类溶剂为乙醚和异丙醚；
优选地，方法1)中，所述GDC-0077化合物固体和酮类溶剂的质量体积比(mg/mL)为3-15：1；更优选为5-12.5：1；最优选为7-8:1；
优选地，方法1)中，所述抗溶剂与酮类溶剂的体积比≥1：1，优选1.5-3:1；
优选地，方法1)中，所述加入酮类溶剂后可采用超声和/或加热的方式溶清；
优选地，方法1)中，所述溶清液与抗溶剂混合的方式为将溶清液加入到抗溶剂中，或将抗溶剂加入到溶清液中；
优选地，方法1)中，所述溶清液和抗溶剂混合后，可采用降温搅拌的方式析出固体；更优选地，所述降温搅拌在4-8℃下进行。所述降温可以一次性至所需温度，也可以采用梯度降温；
优选地，方法2)中，所述GDC-0077化合物固体和酮类溶剂的质量体积比(mg/mL)≥10：1；更优选≥12：1；最优选为25-30:1；
优选地，方法2)中，所述室温晶浆≥5h；更优选为10-30h；最优选为16h；
优选地，方法1)和2)中，所述酮类溶剂为丙酮。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自权利要求1-4任一项所述的GDC-0077晶型1以及至少一种药学上可接受的载体。
7.一种选自权利要求1-4任一项所述的GDC-0077晶型1或其所述的药物组合物作为制备治疗癌症药物制剂中的用途；
优选地，所述癌症表达选自以下的PIK3CA突变体：E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R；
优选地，所述癌症为乳腺癌和非小细胞肺癌。
8.一种治疗患者癌症的方法，其包括向患者施加有效量的选自权利要求1-4任一项所述的GDC-0077晶型1或其药物组合物中的任一种或其组合；
优选地，所述癌症表达选自以下的PIK3CA突变体：E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R；
优选地，所述癌症为乳腺癌和非小细胞肺癌。
9.根据权利要求1-4任一项所述的GDC-0077或其药物组合物与其他药物的联合应用；
优选地，所述其他药物选自帕博西尼、氟维司群、来曲唑、二甲双胍、曲妥珠单抗和培妥珠单抗。
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2022
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