WO2012113179A1 - 一种扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012113179A1 WO2012113179A1 PCT/CN2011/073777 CN2011073777W WO2012113179A1 WO 2012113179 A1 WO2012113179 A1 WO 2012113179A1 CN 2011073777 W CN2011073777 W CN 2011073777W WO 2012113179 A1 WO2012113179 A1 WO 2012113179A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- zaltoprofen
- pharmaceutical composition
- mesh
- preparation
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Definitions
- the present invention relates to a sustained-release pharmaceutical composition of zaltoprofen and a preparation method thereof, and particularly to a tie containing an alkalizing agent Tobuprofen sustained release pharmaceutical composition and preparation method thereof.
- Zaltobuprofen (10,1 1-diar- ⁇ -methyl- 10-oxodibenzo[b,f]thiazin-2-acetic acid) (Formula I) is a Japanese Chemi phar and Zer
- a new generation of COX non-specific inhibitors developed by ia is a potent non-steroidal analgesic and anti-inflammatory drug.
- zaltoprofen especially on the pain response induced by bradykinin, compared with pharmacologically related compounds such as ibuprofen, indomethacin, loxoprofen sodium, diclofenac sodium, etc. Strong, and also have a strong effect on acute, subacute and chronic inflammation.
- zaltoprofen has a high safety index and has extremely low damage to the gastrointestinal tract. The probability of major adverse reactions such as acute renal insufficiency, liver dysfunction, and peptic ulcer is less than ⁇ 0. 1 %.
- zaltoprofen is highly effective and low-toxic, and is widely used in clinical applications in chronic rheumatoid arthritis, deformed joint pain, low back pain, frozen shoulder, neck and shoulder syndrome, and after surgery and trauma. Anti-inflammatory and analgesic after tooth extraction.
- Zatobuprofen was first listed in Japan in 1993, listed in South Korea in 1999, and eight companies were listed in Japan in 2003-2004.
- the zaltoprofen preparations currently marketed at home and abroad are ordinary tablets, the specification is 80mg per tablet, the number of administrations is more, three times a day, the patient's compliance is poor, and the peak of blood concentration caused by frequent administration is Valley fluctuations can cause security problems. Therefore, it is necessary to prepare it into an oral sustained-release preparation to reduce the frequency of administration and fluctuation of blood concentration, thereby increasing patient compliance and improving medication safety.
- CN101278932A and CN101297790A have successively disclosed sustained-release pharmaceutical compositions containing zaltoprofen, but there is no clear regulation mechanism for the dissolution of the main drug zaltoprofen in the drug release mechanism and technical solutions and the examples.
- Zaltoprofen is a weakly acidic compound, it is almost insoluble in solution or water at low P H (in the range of P H2 to P H 5 ). As the P H value increases, its solubility gradually increases, and the oil-water partition coefficient corresponds accordingly. Reduced. Therefore, this pH-dependent solubility property of the main drug zaltoprofen may affect its degree of absorption by the organism or cause irregular absorption, thereby affecting or even limiting its bioavailability and therapeutic efficacy.
- the present invention provides a sustained release pharmaceutical composition for controlling the release of zaltoprofen by an alkalizing agent to adjust the P H value of the microenvironment inside the tablet and a preparation method thereof.
- the sustained-release pharmaceutical composition is orally administered, the solubility of zaltoprofen in an alkaline environment caused by the surrounding alkalizing agent is increased, the drug is rapidly released, rapidly absorbed, and the effective blood concentration is quickly reached, accompanied by alkali
- the continuous release of the chemical agent, the P H value of the microenvironment around zaltoprofen gradually decreased, the solubility decreased, and then the zaltoprofen was slowly released, maintaining the effective blood concentration for a long time.
- the alkalizing agent in the zaltoprofen sustained-release pharmaceutical composition corrects the solubility state of the drug, thereby improving the absorption of the drug, allowing the drug to take effect quickly after oral administration, maintaining a long time, low toxicity, and patient compliance.
- the sustained release pharmaceutical composition has a simple production process and good reproducibility.
- the zaltoprofen sustained-release pharmaceutical composition of the present invention comprises a. the active ingredient zaltobuprofen; b. an alkalizing agent; c. other solid preparation molding auxiliary hypromellose, lactose, stearic acid Magnesium, micronized silica gel, etc.
- the basing agent is preferably selected from the group consisting of magnesium silicate, argon oxyhydroxide, or a mixture thereof, and the mass ratio of the active ingredient, zaltoprofen, is 0.05:1 to 0.3:1, preferably 0. 1 : 1 to 0. 2: 1.
- the zaltoprofen sustained-release pharmaceutical composition of the present invention is prepared by first taking the active ingredient, zaltoprofen, a certain amount of an alkalizing agent such as magnesium silicate, magnesium argon or a mixture thereof, and Other solid preparation molding auxiliary materials hypromellose, sugar rolling, etc.; (1) Wet granulation by adding wetting agent, the prepared granules are dried and sieved, and then mixed with magnesium stearate, tableting or capsule filling Or (2) adding a lubricant, using a dry granulation direct compression method or a powder direct compression method to prepare a tablet.
- the preparation method is as follows:
- non-aqueous solvent as a wetting agent, prepare the mixture into a soft material, sieve the wet granules through 18 mesh to 20 mesh, and dry the wet granules at 40 ° C to 60 ° C to obtain dry granules.
- the non-aqueous solvent is one of ethanol and acetone, preferably ethanol.
- lubricant Add a certain amount of lubricant to the dry granules, mix it through the 14 mesh to 16 mesh sieve, and granulate the tablets containing the main drug zaltoprofen 120 mg according to the clinical drug requirements, or directly fill the capsules to prepare 120 mg. Specifications of capsules. The 5% to 2. 0% by weight of the total weight of the total material.
- the lubricant is preferably a mixture of one or more of magnesium stearate, hardened oil, and talc.
- Example 3 Containing an alkalizing agent magnesium silicate and magnesium hydroxide Formulation:
- Formulation 9 Formulation 10 Formulation 11 Formulation 12 Zaltobufen 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120
- Test Example 1 In vitro release test The current dissolution rate of commercially available zaltoprofen tablets was completely released in 45 minutes, and the results are shown in Table 1.
- the cumulative release of zaltoprofen at 1 hour and 8 hours is 20% to 40% and 80% or more, respectively.
- Comparative Example 1 Formulation 13. 9.82 26.88 47.67 56.25 69.55
- the examples (Formulation 1 to Formulation 12) have a higher cumulative release than the Comparative Example (Formulation 13), and when the alkalizing agent is combined with the active ingredient
- the ratio of tobrapro is the preferred ratio, the cumulative release of the sample at 8 h is greater than 80%.
- Test Example 2 In vivo bioequivalence test A reference preparation (commercially available zatoprofen tablet, 80 mg/tablet), test preparation 1 (the formulation containing the alkalizing agent prepared in the formulation 6 of Example 2) Ibuprofen sustained-release tablets, 120 mg/tablet, Test Preparation 2 (Comparative Example 1 Formulation No. 13 prepared without the alkalizing agent, Zaltoprofen sustained-release tablets, 120 mg/tablet) was carried out in Beag le dogs. The bioequivalence test, the specific production process is as follows:
- Test subjects 12 Beag le dogs, half male and half female, Beag le dog weight 9.87 ⁇ 0. 41 kg.
- a group of reference preparations (Zappobuprofen tablets, 80 mg / tablet, three times a day, one tablet at a time), after three days of continuous administration, after the first dose on the fourth day, 0.5, 1, 1, 1. 5, 3, 4, 6, 9, 12, 24 h Take 3 ml of venous blood, centrifuge, separate, get plasma, and take the medicine on time.
- test preparation 1 the formulation of Example 2 containing the basifying agent of zaltoprofen sustained release tablets, 120 mg / tablet, twice a day, one tablet at a time
- test preparation 1 the formulation of Example 2 containing the basifying agent of zaltoprofen sustained release tablets, 120 mg / tablet, twice a day, one tablet at a time
- Test preparation 2 (Comparative Example 1 Formulation 13 does not contain an alkalizing agent, zaltoprofen sustained release tablets, 120 mg/tablet, twice a day, one tablet at a time), after three consecutive days of administration, First on the fourth day After the second dose, 0.5 ml of venous blood was collected at 0.5, 1, 1.5, 3, 4, 6, 9, 12, 24 h, centrifuged, separated, and plasma was obtained, and the drug was administered on time.
- Plasma sample treatment Take 50 ⁇ M of plasma sample, add 0.4 ml of methanol, vortex for 1 min in a vortex mixer, centrifuge at high speed for 1 min at 12000 rpm for 30 min, and take the supernatant for HPLC analysis.
- Pharmacokinetic data processing The obtained blood drug concentration data was analyzed by DAS 2.0 analysis software. The results were as follows: Beagle dogs were given oral reference preparations (commercially available zatoprofen tablets, 80 mg/tablet), test preparation 1 ( Zaltoprofen sustained-release tablet containing alkalizing agent prepared in Formulation 2 of Example 2, 120 mg/tablet) and Test Preparation 2 (Comparative Example 1 Formulation 13 without basifying agent of Zaltobuprofen) After the sustained-release tablets, 120mg/tablet, the average blood concentration (g/ml) at different time points is shown in Table 3. The main pharmacokinetic parameters are shown in Table 4. The relative bioavailability and bioequivalence results are shown in Table 5. .
- Beagle dogs average zaltoprofen plasma concentration (g/ml) at different time points
- the results showed that the zaltoprofen sustained-release composition containing the alkalizing agent twice (Formulation 6 in Example 2, test preparation 1, 120 mg/tablet) and oral administration of Zatobroz three times a day Compared with the fennel tablets (reference preparation, 80 mg/tablet), the C max was decreased by 36.8%, and the T max was extended by 1.67 times, indicating that the sample of the present invention has a remarkable sustained release formulation characteristic, and the peak is greatly reduced. Concentration, prolonged the action time.
- Test Formulation 1 is 109.60% of the reference formulation, bioequivalent to the reference formulation, and the zaltoprofen sustained release composition without the alkalizing agent ( Comparative Example 1 , Test Formulation 2, 120 mg/tablet) Although it also has a sustained release profile, its relative bioavailability is only 60.09% of the reference preparation, which is not equivalent to the reference preparation organism. It can be seen that the zaltoprofen sustained release composition containing the alkalizing agent provided by the invention has higher bioavailability than the zaltoprofen existing sustained release composition without the alkalizing agent.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种新的扎托布洛芬缓释药物组合物，该组合物包含：a.活性成分扎托布洛芬；b.碱化剂；c.其它常用固体制剂辅料。其中的碱化剂选自氢氧化镁、硅酸镁中的一种或其混合物，其与活性成分扎托布洛芬的重量比为0.05:1至0.3:1，优选为0.1:1至0.2:1。本发明还公开了制备该缓释药物组合物的方法。
Description
一种扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法 技术领域 本发明涉及一种扎托布洛芬的緩释药物組合物及其制备方法， 特别涉及一 种含有碱化剂的扎托布洛芬緩释药物组合物及其制备方法。 背景技术 扎托布洛芬（10, 1 1-二氩- α -甲基- 10-氧二苯并 [b, f]噻蒎 -2-乙酸）（式 I ) 是由日本 Chemi phar 和 Zer i a 公司研制成功的新一代 COX非特异性抑制剂，是 一种强效的非甾体镇痛抗炎药。 与药理作用相关的化合物如布洛芬、 吲哚美辛、 洛索洛芬钠、 双氯芬酸钠等相比， 扎托布洛芬的镇痛作用， 尤其是对由緩激肽 诱发的疼痛反应作用较强， 同时对急性、 亚急性及慢性炎症的作用也较强。 还 有， 扎托布洛芬的安全指数较高， 对胃肠道的损害作用极低， 出现重大不良反 应如急性肾功能不全、肝功能障碍、以及消化性溃疡等的概率低于 <0. 1 %。因此， 扎托布洛芬具有高效低毒的特点， 在临床上广泛应用于慢性风湿性关节炎、 变 形性关节痛、 腰痛病、 肩周炎、 颈肩腕综合症以及手术后、 外伤后、 拔牙后的 消炎镇痛等。
扎托布洛芬于 1993年首次在日本上市， 1999年在韩国上市， 2003- 2004年 又有 8家公司在日本上市销售。 但目前国内外上市销售的扎托布洛芬制剂均为 普通片剂， 规格为每片 80mg， 给药次数多， 一日三次， 病人顺应性较差， 同时 频繁给药造成的血药浓度峰谷波动有可能引起安全性问题。 因此， 有必要将其 制成口服緩控释制剂， 减少给药次数和血药浓度波动， 从而增加患者依从性和 提高用药安全性。
式 I
CN101278932A和 CN101297790A相继公开了含扎托布洛芬的緩释药物组合 物， 但其释药机制和技术方案以及实施例中均没有明确的调控主药扎托布洛芬 溶解度措施。由于扎托布洛芬为弱酸性化合物，在低 PH值（PH2至 PH 5范围内） 溶液或水中几乎不溶， 随着 PH值升高， 其溶解度逐渐增大， 油水分配系数相应 减小。 因此， 主药扎托布洛芬的这种 pH依赖的溶解度性质有可能影响其被生物 机体吸收的程度或造成吸收不规则， 从而影响甚至限制它的生物利用度和治疗 功效。
因此， 现有技术不能保证扎托布洛芬緩释制剂具备基本的生物利用度 （大 于 80%) , 仍需要研制出一种具有更高生物利用度的， 制备简单、 成本低的口服 扎托布洛芬緩释药物组合物。 发明内容 经研究， 我们出人意料地发现了一种新的扎托布洛芬緩释组合物， 与现有 技术相比， 这种扎托布洛芬緩释组合物， 具体地说， 是内含碱化剂的扎托布洛 芬緩释组合物， 具有生物利用度高、 处方简单、 易操作、 质量稳定、 可控性强、 重现性好等优点。
本发明提供了一种通过碱化剂调节片剂内部微环境 PH值来控制扎托布洛芬 释放的緩释药物组合物及其制备方法。 该緩释药物組合物口服后， 扎托布洛芬 在其周围碱化剂造成的偏碱性环境下， 溶解度增大， 药物快速释放、 快速吸收， 快速达到有效血药浓度， 同时伴随着碱化剂的不断释出， 扎托布洛芬周围的微 环境 PH值逐渐降低， 溶解度下降， 继而使扎托布洛芬緩慢释放， 较长时间維持 有效血药浓度。 该扎托布洛芬緩释药物組合物中的碱化剂修正了药物的溶解度 状态， 进而提高药物的吸收， 使组合物口服后药物起效快， 維持时间长， 毒副 作用低， 患者顺应性好， 并且该緩释药物组合物生产工艺简单， 重现性好。
本发明的目的是这样来实现的：
本发明所说的扎托布洛芬緩释药物組合物包括 a. 活性成分扎托布洛芬； b. 碱化剂； c. 其他固体制剂成型辅料羟丙甲纤維素、 乳糖、 硬脂酸镁、 微粉硅胶 等。 其中碱化剂可以是选自硅酸镁、 氩氧化镁中的一种或其混合物， 其与活性 成分扎托布洛芬的质量比为 0. 05 : 1至 0. 3: 1， 优选为 0. 1 : 1至 0. 2: 1。
本发明所说的扎托布洛芬緩释药物組合物制备方法为先将活性成分扎托布 洛芬、 一定量的碱化剂如硅酸镁、 氩氧化镁中的一种或其混合物以及其他固体 制剂成型辅料羟丙甲纤維素、 轧糖等混合均 ； （1 ) 加入润湿剂湿法制粒， 制 备的颗粒干燥过筛整粒后与硬脂酸镁混合均 ， 压片或装胶囊； 或 （2)加入润 滑剂， 采用干法制粒直接压片法或粉末直接压片法制备片剂。 所述制备方法如 下：
a. 取活性成分扎托布洛芬、 一定量的碱化剂 （硅酸镁、 氫氧化镁中的一种 或其混合物） 以及其他固体制剂成型辅料羟丙甲纤維素、 轧糖等过 40目至 80 目筛混合均匀。
b. 加入一定量非水溶媒作为润湿剂， 将上述混合物料制软材， 过 18目至 20目筛制湿颗粒， 湿颗粒经 40°C至 60°C干燥得干颗粒。 其中非水溶媒为乙醇、 丙酮中的一种， 优选为乙醇。
c 在干颗粒中加入一定量的润滑剂， 过 14目至 16目筛混合， 整粒， 按照 临床用药需求压制含主药扎托布洛芬为 120mg的片剂， 或者直接灌装胶囊制备 120mg规格的胶囊剂。其中润滑剂优选为硬脂酸镁、硬化油、滑石粉中的一种或 一种以上的混合物， 用量为全部物料重量的 0. 5%至 2. 0%。
d. 也可以将 a. 制备的原辅料混合物， 与一定量润滑剂混合均匀后， 采用 干法制粒工艺或粉末直接压片工艺， 不经湿法制粒过程直接制备规格为 120mg 的片剂或胶囊。 其中润滑剂优选为硬脂酸镁、 硬化油、 滑石粉中的一种或一种 以上的混合物， 用量为全部物料重量的 0. 5%至 2. 0%。
具体实施方式 下面结合实施例对本发明作进一步的说明， 实施例仅为解释性的内容， 绝 不意味着它以任何方式限制本发明的范围。 实施例 1 含碱化剂硅酸镁 配方：
配方 1 配方 2 配方 3 配方 4
扎托布洛芬 120 120 120 120
硅酸镁 6 12 24 36
羟丙甲纤维素 72 72 72 72
乳糖 39.6 33.6 21.6 9.6
微粉硅胶 1.2 1.2 1.2 1.2
硬脂酸镁 1.2 1.2 1.2 1.2 制备方法：
按处方量称取原辅料， 分别粉碎 过 80目筛混合均 ， 压片即得。 实施例 2 含碱化剂氢氧化镁 配方：
配方 5 配方 6 配方 7 配方 8
扎托布洛芬 120 120 120 120
氢氧化镁 6 12 24 36
羟丙甲纤维素 72 72 72 72
乳糖 39.6 33.6 21.6 9.6
微粉硅胶 1.2 1.2 1.2 1.2
硬脂酸镁 1.2 1.2 1.2 1.2
制备方法：
按处方量称取原辅料， 分别粉碎， 过 80目筛混合均 ， 压片即得。 实施例 3 含碱化剂硅酸镁和氢氧化镁 配方：
配方 9 配方 10 配方 11 配方 12 扎托布洛芬 120 120 120 120
硅酸镁 3 6 12 18 氢氧化镁 3 6 12 18 羟丙甲纤维素 72 72 72 72
乳糖 39.6 33.6 21.6 9.6 微粉硅胶 1.2 1.2 1.2 1.2 硬脂酸镁 1.2 1.2 1.2 1.2
制备方法：
按处方量称取原辅料， 分别粉碎， 过 80目筛混合均 ， 压片即得。 对比实施例 1 不含碱化剂 配方： 原辅料用量 （g/1000个制剂单位）
原辅料名称
配方 13
扎托布洛芬 120
羟丙甲纤维素 72
乳糖 45.6
微粉硅胶 1.2
硬脂酸镁 1.2
制备方法：
按处方量称取原辅料， 分别粉碎 过 80目筛混合均 ， 压片即得
试验例 1 体外释放度考察试验 目前市售扎托布洛芬普通片溶出度在 45分钟完全释放， 測定结果见表 1。
表 1 市售扎托布洛芬普通片溶出度测定结果
将实施例与对比实施例的所有配方样品 （配方 1至配方 13) 进行体外释放 度试验， 具体搡作过程如下：
释放度方法： 《中国药典》 2010年版二部附录 XD第一法转篮法
释放介质： 1000 ml磷酸盐緩冲溶液 （pH 6. 8)
转速： 100转/分
温度： 37 "C
取样时间： 1小时， 4小时， 8小时， 10小时， 12小时
释放限度： 在 1小时和 8小时扎托布洛芬的累积释放量分别为 20%~40%和 80%以上
含量測定方法： 紫外分光光度法 （对照品比较法）
測定波长： 341 nm
对实施例 （配方 1至配方 12) 与对比实施例 （配方 13) 的所有处方样品进 行体外释放度试验， 測定结果见表 2。
实施例与对比实施例样品的释放度试验结果
配方 7 36.26 66.39 89.47 95.56 99.82
配方 8 60.65 91.24 98.96 99.52 99.39
配方 9 12.27 29.16 50.48 65.39 73.29
配方 10 30.34 68.65 89.02 97.69 98.15
实施例 3
配方 11 34.79 69.05 90.19 98.93 99.39
配方 12 51.36 86.63 96.65 99.05 99.88
对比实施例 1 配方 13 9.82 26.88 47.67 56.25 69.55 综上所述， 实施例 （配方 1至配方 12) 较对比实施例 （配方 13) 具有更高 的累积释放量， 且当碱化剂与活性成分扎托布洛芬比例为优选比例时， 样品 8h 累积释放量大于 80%。
试验例 2 体内生物等效性试验 将参比制剂 （市售扎托布洛芬普通片， 80mg/片）， 受试制剂 1 (实施例 2 中配方 6所制备的含有碱化剂的扎托布洛芬緩释片， 120mg/片），受试制剂 2 (对 比实施例 1配方 13所制备的不含碱化剂的扎托布洛芬緩释片， 120mg/片）进行 Beag l e犬体内生物等效性试验， 具体搡作过程如下：
试验对象： Beag l e犬 12只， 雌雄各半， Beag l e犬体重为 9. 87 ±0. 41 kg. 试验方案： 12条比格犬随机分为 3组， 每組 4条， 交叉给药， 试验前 12 小时禁食， 可自由饮水。 一組给予参比制剂 （扎托布洛芬普通片， 80mg/片， 一 日三次， 每次一片）， 连续给药三天后， 于第四天第一次给药后 0. 5、 1、 1. 5、 3、 4、 6、 9、 12、 24 h 采静脉血 3 m l , 离心， 分离， 得血浆， 其间按时服药。 另 一组给予受试制剂 1 (实施例 2中配方 6含有碱化剂的扎托布洛芬緩释片， 120mg/ 片， 一日二次， 每次一片）， 连续给药三天后， 于第四天第一次给药后 0. 5、 1、 1. 5、 3、 4、 6、 9、 12、 24 h 采静脉血 3 ml , 离心， 分离， 得血浆， 其间按时 服药。 最后一組给予受试制剂 2 (对比实施例 1配方 13不含碱化剂的扎托布洛 芬緩释片， 120mg/片， 一日二次， 每次一片）， 连续给药三天后， 于第四天第一
次给药后 0.5、 1、 1.5、 3、 4、 6、 9、 12、 24 h 采静脉血 3 ml, 离心， 分离， 得血浆， 其间按时服药。
血浆样品处理： 取血浆样品 50 μ Ι， 加入 0.4ml 甲醇后置漩涡混合器涡旋 1 min， 后置 12000 rpm高速离心 30 min， 取上清液供 HPLC分析。
HPLC色谱条件： 色谱柱： Kromasil C18 (5 μ， 250X4.6國）； 流动相： 乙腈：水：冰醋酸 =275:225:1; 检测波长： 240 nm; 柱温： 30 °C; 进样体积： 20 μ I
药动学数据处理： 将所得血药浓度数据供 DAS 2.0分析软件进行分析 測定结果： Beagle犬分别口服参比制剂 （市售扎托布洛芬普通片， 80mg/ 片）， 受试制剂 1 (实施例 2中配方 6所制备的含有碱化剂的扎托布洛芬緩释片， 120mg/片） 和受试制剂 2 (对比实施例 1配方 13不含碱化剂的扎托布洛芬緩释 片， 120mg/片）后， 不同时间点平均血药浓度（ g/ml)測定结果见表 3， 主要 药物动力学参数见表 4， 相对生物利用度及生物等效性结果见表 5。
Beagle犬不同时间点平均扎托布洛芬血药浓度 （ g/ml) 结果
Claims
、 一种扎托布洛芬缓释药物组合物， 含有 a.活性成分扎托布洛芬； b.碱化剂； C.其它药学 上可接受辅料， 其中所述的碱化剂选自硅酸镁、 氢氧化镁等的一种或其混合物。
、根据权利要求 1的扎托布洛芬缓释药物组合物， 碱化剂与活性成分扎托布洛芬的重量比为
0. 05： 1至 0. 3: 1。
、根据权利要求 2的扎托布洛芬缓释药物组合物， 其中碱化剂与活性成分扎托布洛芬的重量 比为为 0. 1 : 1至 0. 2 : 1
、 根据权利要求 1的药物组合物， 其中所述的药学上可接受辅料选自羟丙甲纤维素、 乳糖、 微粉硅胶、 硬脂酸镁等。
、 根据以上任一项权利要求所述的药物组合物的制备方法， 该方法包括：
a.取活性成分扎托布洛芬、 和碱化剂， 过 40目至 80目筛混合均匀。 再取其它辅料， 加 入其中， 并过筛混合均匀。
b.用非水溶媒为润湿剂， 将上述混和物料进行制软材， 过 18目至 20目筛制湿颗粒， 湿 颗粒经 40°C至 60°C干燥得干颗粒。 其中非水溶媒选自乙醇、 丙酮。
c.在干颗粒中加入润滑剂， 过 14目至 16目筛混和， 整粒， 制成制剂。
、 根据权利要求 1一 4中任一项权利要求所述的药物组合物的制备方法， 包括：
a.取活性成分扎托布洛芬、 和稳定剂， 过 40目至 80目筛混合均匀。 再取其它辅料， 加 入其中， 并过筛混合均匀。
b.将原辅料混合物，与润滑剂混和后，采用干法制粒工艺或粉末直接压片工艺制成制剂。 、 根据权利要求 5或 6的制备方法， 其中所述润滑剂为硬脂酸镁、 硬化油、 滑石粉中的一种 或其中的几种， 用量为全部物料重量的 0. 5%至 2. 0%。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100450090A CN102648900A (zh) | 2011-02-24 | 2011-02-24 | 一种扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法 |
| CN201110045009.0 | 2011-02-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2012113179A1 true WO2012113179A1 (zh) | 2012-08-30 |
Family
ID=46691135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2011/073777 WO2012113179A1 (zh) | 2011-02-24 | 2011-05-06 | 一种扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102648900A (zh) |
| WO (1) | WO2012113179A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103830228A (zh) * | 2012-11-26 | 2014-06-04 | 四川滇虹医药开发有限公司 | 一种扎托布洛芬缓释药物组合物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005076987A2 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-25 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent |
| CN101278932A (zh) * | 2007-04-05 | 2008-10-08 | 贾盈 | 含有扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法与应用 |
| CN101744760A (zh) * | 2008-12-18 | 2010-06-23 | 梁颖 | 用于难溶性或易分解性药物的缓释体 |
-
2011
- 2011-02-24 CN CN2011100450090A patent/CN102648900A/zh active Pending
- 2011-05-06 WO PCT/CN2011/073777 patent/WO2012113179A1/zh active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005076987A2 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-25 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent |
| CN101278932A (zh) * | 2007-04-05 | 2008-10-08 | 贾盈 | 含有扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法与应用 |
| CN101744760A (zh) * | 2008-12-18 | 2010-06-23 | 梁颖 | 用于难溶性或易分解性药物的缓释体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102648900A (zh) | 2012-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI778983B (zh) | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 | |
| TWI673051B (zh) | 恩雜魯它脈（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）之調和物 | |
| WO2013034040A1 (zh) | 塞来昔布固体分散体及其制备方法 | |
| WO2005086960A2 (en) | Narcotic-nsaid ion pairs | |
| UA101863C2 (uk) | Таблетки на основі уліпристалу ацетату | |
| WO2008072534A1 (ja) | マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 | |
| JP7172997B2 (ja) | エンザルタミドを含有する経口投与用医薬組成物 | |
| TW202112376A (zh) | 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法 | |
| JP2023055940A (ja) | 改善されたブロモクリプチン製剤 | |
| KR101050076B1 (ko) | 제어 방출성 아세클로페낙을 함유하는 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법 | |
| TWI418370B (zh) | 溶出安定性製劑 | |
| KR20140092316A (ko) | 의약조성물 | |
| CN102000050B (zh) | 一种改善溶出性能的尼美舒利药物组合物及其制备方法 | |
| Rekha et al. | Formulation and development of Bilastine tablets 20 mg | |
| WO2020148219A1 (en) | A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby | |
| WO2014075583A1 (zh) | 一种稳定的阿比特龙口服固体药物组合物及其制备方法 | |
| KR20130078147A (ko) | 일정한 입도를 갖는 ４，５―디아릴―３（２ｈ）―퓨라논 유도체를 포함하는 약학 조성물 | |
| KR101076648B1 (ko) | 제어 방출성 아세클로페낙을 함유하는 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법 | |
| WO2012113179A1 (zh) | 一种扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法 | |
| WO2018071547A1 (en) | Powder for oral suspension containing lamotrigine | |
| CN113365611B (zh) | 制备包含奈福泮和对乙酰氨基酚的药物组合物的方法和由该方法获得的药物组合物 | |
| WO2011079764A1 (zh) | 一种右旋佐匹克隆固体制剂及其制备方法 | |
| WO2017059877A1 (en) | Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof | |
| US9775832B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| RU2799763C2 (ru) | Способ производства фармацевтической композиции, содержащей нефопам и ацетаминофен, и полученная на их основе фармацевтическая композиция |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11859397 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11859397 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |