CN103830228A - 一种扎托布洛芬缓释药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的粉末直接压片型扎托布洛芬缓释药物组合物,该组合物包含:a.活性成分扎托布洛芬;b. 单一型或复合型直压缓释材料;c.其它药学上可接受的固体制剂成型辅料。其中,单一型直压缓释材料优选为直压型HPMC、直压型乙基纤维素、山嵛酸甘油酯中的一种或一种以上的混合物,复合型直压缓释材料优选为HPMC和乳糖组成的喷雾干燥复合物,其与活性成分扎托布洛芬的重量比为1:5至3:1,进一步优选为1:3至3:2。本发明还公开了该缓释药物组合物的制备方法和用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法,特别涉及一种粉末直接压片型扎托布洛芬缓释药物组合物及其制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
扎托布洛芬(10,11-二氢-α-甲基-10-氧二苯并[b,f]噻蒎-2-乙酸)是由日本化学医药株式会社和泽里新药株式会社研制成功的新一代COX非特异性抑制剂,是一种强效的非甾体镇痛抗炎药,在临床上广泛应用于慢性风湿性关节炎、变形性关节痛、腰痛病、肩周炎、颈肩腕综合症以及手术后、外伤后、拔牙后的消炎镇痛等。与药理作用相关的化合物如布洛芬、吲哚美辛、洛索洛芬钠、双氯芬酸钠等相比,扎托布洛芬的镇痛作用,尤其是对由缓激肽诱发的疼痛反应作用较强,同时对急性、亚急性及慢性炎症的作用也较强。此外,扎托布洛芬的安全指数较高,对胃肠道的损害作用极低,出现重大不良反应如急性肾功能不全、肝功能障碍、以及消化性溃疡等的概率低于<1%。因此,扎托布洛芬具有高效低毒的特点,在临床上颇受好评。
扎托布洛芬的原料及其片剂是由日本化学医药株式会社研发,后分别授权日本泽里新药株式会社和韩国Cheil Jedang(现在的CJ公司)上市销售。该药于1993年11月在日本首次上市,由日本化学医药株式会社和泽里新药株式会社分别生产,商品名为Soleton和Peon;1999年在韩国上市;2003-2004年又有8家公司在日本上市销售。
目前上市销售的扎托布洛芬制剂均为普通片剂,规格80mg,用法:成人口服一次1片,一天3次;如需顿服时则一次1~2片。这种一日三次的给药方式,患者很难严格按规定每隔8小时服药一次,一般都是随着一日三餐而服药,这样会导致白天给药频率高,血药浓度高;晚上给药频率低,血药浓度低。这种类型的血药浓度分布不利于存在晨僵症状的风湿性关节炎患者的治疗;同时,会导致稳态血药浓度波动较大,有可能加大发生不良反应的风险。另外,一日三次的给药方式,给药次数多,患者顺应性低,存在漏服、自行改动服药方案的可能。
由此可知,若能将扎托布洛芬开发成一日一次或两次的缓释制剂,将能在一定程度上避免血药浓度的波动,在较长时间内维持相对恒定的有效血药浓度,使人体获得平稳的有效治疗血药浓度,保证药物的治疗效果,使疗效-剂量最佳化;特别是能保持患者夜间足量的血药浓度,将有利于降低风湿性关节炎患者发生晨僵的概率。同时,也可减小患者漏服药物的现象,提高患者用药顺应性。因此,将扎托布洛芬开发为缓释制剂具有非常切实而重要的意义。
正因如此,国内外一些公司和个人正在开展扎托布洛芬缓释制剂的开发研究。专利文献200710049012.3“扎托布洛芬缓释制剂及其制备方法”公开了一种扎托布洛芬缓释制剂及其制备工艺,由扎托布洛芬和选自HPMC K4M、HPMC K100LV、Ⅱ号丙烯酸树脂等缓释材料的辅料湿法制粒后压片而成。专利文献200710065128.6“含有扎托布洛芬的缓释药物组合物及其制备方法与应用”公开了由缓释和速释两部分组成的扎托布洛芬双层片或单层片,其制备工艺为湿法制粒压片和干法制粒压片。专利文献200780003529.7“含有扎托洛芬的持续释放片剂及其制备方法”公开了一种一天给药一次的含有扎托布洛芬的持续释放片剂及其制备方法。扎托布洛芬是一种难溶性药物,压片时若以细粉形式使用,则存在流动性差等问题,该发明人先将扎托布洛芬与粘合剂或稀释剂湿法制粒,改善其流动性后再将其分散在包括亲水性聚合物的基质中进行压片。专利文献200780003539.0公开了一种含有速释部分和缓释部分的扎托布洛芬多单元型持续释放口服制剂,其中优选乙基纤维素作为制粒用水不溶性聚合物及持续释放基质材料,其制备方法为湿法制粒。其中的持续释放颗粒为骨架型,药物释放很慢,其缓释时间长达600小时,而通常药物在24小时内即被排出体外,如此长的缓释时间没有意义。另外,该制剂速释和缓释部分的配方、制法完全不同,制备工艺比较复杂。
综上可知,现有技术中扎托布洛芬缓释片的制备虽在组合物配比上有所创新,然而在制备工艺上却并无改进,多沿用传统的湿法制粒方式。我们必须看到湿法制粒的缺陷:产品质量方面,由于湿法制粒工艺复杂,流程长,受物料及工人操作影响大,致使批间重现性较差,并且湿法制粒过程中湿热条件的引入可能导致产品质量不稳定;节能环保方面,由于湿法制粒能耗高,物料成本和人力成本高,生产效率偏低,成品率偏低,并且出于缓控释目的而使用的羟丙甲基纤维素等高粘度辅料,给制剂车间的清场带来很大的难度。
而粉末直接压片技术工艺简单、所需生产设备少、节能省时、生产成本低而效率高、产品质量稳定、批间重现性好,与其他片剂生产工艺相比,具有明显的优势,已成为制剂工业未来的趋势和热点。据统计在发达国家已有超过40%的口服固体制剂是采用粉末直接压片工艺来制备生产的。
因此,出于对产品安全性、有效性、重现性和经济性以及节能环保等各方面的考虑,亟需开发一种粉末直接压片型扎托布洛芬缓释药物组合物及其制备方法。
发明内容
目前尚无扎托布洛芬缓控释制剂粉末直接压片的报道,其原因以及可能存在的技术瓶颈就在于:活性成分扎托布洛芬若制成缓释制剂,其主药含量偏高,且原料药粉碎后流动性差,使用现有辅料和技术工艺,无法实现粉末直接压片。
通过长期深入的研究,我们出人意料地发现了一种粉末直接压片型扎托布洛芬缓释药物组合物及其制备方法,目前尚无相关报道。与现有技术相比,使用单一型或复合型直压缓释材料和其它药学上可接受的固体制剂成型辅料,如稀释剂、助流剂、润滑剂等,通过简单而高效的粉末直接压片工艺就可以得到质优的扎托布洛芬缓释片,解决了因扎托布洛芬流动性差而无法粉末直接压片的技术难题,降低了生产成本。并且,粉末直压由于工艺简单,流程短,受物料及工人操作影响小,所以批间差异小,批间重现性好。进一步地,实施例1配方1至配方5的粉末直压缓释片在体外表现出令人满意的释放行为,在Beagle犬体内也显示出典型的缓释特征与令人满意的生物利用度(与普通制剂生物等效)。由此可知,本发明所涉及的粉末直接压片型扎托布洛芬缓释药物组合物及其制备方法具备有效替代相应的湿法制粒型缓释药物组合物及其制备方法的潜力。
本发明的目的是提供一种粉末直接压片型扎托布洛芬缓释药物组合物,其特征在于包括:a.活性成分扎托布洛芬;b. 单一型或复合型直压缓释材料;c.其它药学上可接受的固体制剂成型辅料,如:稀释剂、助流剂、润滑剂等。
其中,直压缓释材料包括单一型直压缓释材料,如直压型HPMC、直压型乙基纤维素、山嵛酸甘油酯等,以及复合型直压缓释材料,如HPMC和乳糖组成的喷雾干燥复合物,优选50%HPMC-K4M和50%α-一水乳糖组成的喷雾干燥复合物。上述直压缓释材料可自制,也可向市场购买,如HPMC K4M DC(Colorcon)、HPMC K100M DC(Colorcon)、Compritol? 888 ATO(Gattefosse)、RetaLac? (Meggle)等。
其中,单一型直压缓释材料优选为直压型HPMC、直压型乙基纤维素、山嵛酸甘油酯中的一种或一种以上的混合物,复合型直压缓释材料,优选为50%HPMC-K4M和50%α-一水乳糖组成的喷雾干燥复合物,其与活性成分扎托布洛芬的重量比为1:5至3:1,进一步优选为1:3至3:2。
其中,稀释剂优选为直压乳糖、直压微晶纤维素中的的一种或一种以上的混合物,其用量小于全部物料重量的80%,进一步优选为小于全部物料重量的50%。
其中,助流剂优选为微粉硅胶,其用量为全部物料重量的0.5%至2.0%。
其中,润滑剂优选为硬脂酸镁、硬脂酸、硬化油、滑石粉中的一种或一种以上的混合物,用量为全部物料重量的0.5%至2.0%。
本发明的另一目的是提供一种粉末直接压片型扎托布洛芬缓释药物组合物的制备方法,该方法为:先将原辅料分别过筛,再将配方量的活性成分扎托布洛芬、单一型或复合型直压缓释材料、其它药学上可接受的稀释剂、助流剂等混合均匀,最后加入润滑剂混匀后粉末直接压片。
本发明所述的扎托布洛芬缓释药物组合物用于治疗慢性风湿性关节炎、变形性关节痛、腰痛病、肩周炎、颈肩腕综合症以及手术后、外伤后和拔牙后的消炎镇痛。
附图说明
图1 实施例1配方1体外释放度试验结果
图2 实施例1配方2体外释放度试验结果
图3 实施例1配方3体外释放度试验结果
图4 实施例1配方4体外释放度试验结果
图5 实施例1配方5体外释放度试验结果
图6 对比实施例1体外释放度试验结果
图7 口服参比制剂及受试制剂A、B平均血药浓度-时间曲线
图8 口服参比制剂及受试制剂C、D平均血药浓度-时间曲线
图9 口服参比制剂及受试制剂E平均血药浓度-时间曲线
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明,实施例仅为解释性的内容,绝不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
配方1(g/1000个制剂单位):
配方2(g/1000个制剂单位):
配方3(g/1000个制剂单位):
配方4(g/1000个制剂单位):
配方5(g/1000个制剂单位):
制备方法:
按配方量称取原辅料,先分别过60~80目筛,再将活性成分扎托布洛芬与除微粉硅胶、硬脂酸镁之外的其他辅料过60目筛混合均匀,最后加入微粉硅胶和硬脂酸镁混匀后粉末直接压片。
对比实施例1
配方6(g/1000个制剂单位):
制备方法:
按配方量称取原辅料,先分别过80目筛,再将活性成分扎托布洛芬与除微粉硅胶、硬脂酸镁之外的其他辅料过80目筛混合均匀,用95%乙醇配制的5%PVPK30溶液作为粘合剂制软材,然后过20目筛制湿颗粒,于50℃烘箱干燥,干颗粒用20目筛整粒,压片前加入配方量硬脂酸镁及微粉硅胶,混合均匀后压片。
对比实施例2
配方:
同配方6。
制备方法:
按配方量称取原辅料,先分别过60~80目筛,再将活性成分扎托布洛芬与除微粉硅胶、硬脂酸镁之外的其他辅料过60目筛混合均匀,最后加入微粉硅胶和硬脂酸镁混匀后粉末直接压片。
结果:
由于使用的辅料均非直压型,故混合粉末的流动性极差,无法填满压片机冲模,根本无法压片。
实施例2 体外释放度试验
试验方法:
将实施例1配方1至配方5和对比实施例1的样品进行体外释放度试验,具体操作过程如下。释放度方法:《中国药典》2010年版二部附录XD第一法转篮法;释放介质:1000 ml磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8);转速:100转/分;温度:37 ℃;取样时间:2小时,4小时,6小时,8小时,10小时,12小时;含量测定方法:紫外分光光度法(对照品比较法);测定波长:341 nm。
测定结果见图1~图6。
体外释放度试验结果显示:采用粉末直接压片工艺和传统的湿法制粒工艺所得扎托布洛芬缓释片,均能得到理想的体外释放曲线。但是,相比之下,采用粉末直接压片工艺所得扎托布洛芬缓释片,其批间差异小,批间重现性好,优于采用传统的湿法制粒工艺所得扎托布洛芬缓释片。
实施例3 体内生物等效性试验
试验方法:
将参比制剂R(市售扎托布洛芬普通片,80mg/片),受试制剂A(实施例1配方1扎托布洛芬缓释片,120mg/片),受试制剂B(实施例1配方2扎托布洛芬缓释片,120mg/片)、受试制剂C(实施例1配方3扎托布洛芬缓释片,120mg/片)、受试制剂D(实施例1配方4扎托布洛芬缓释片,120mg/片)、受试制剂E(实施例1配方5扎托布洛芬缓释片,120mg/片)进行Beagle犬体内生物等效性试验,具体操作过程如下。
试验对象:
Beagle犬32只,雌雄各半,Beagle犬体重为10.15±0.56 kg。
试验方案:
试验一:采用自身对照随机交叉试验(3制剂3周期二重3×3拉丁方试验)设计,12只比格犬交叉口服灌胃给药,给药量以活性配方计,受试制剂A(120mg)、受试制剂B(120mg)、参比制剂R(80mg)。口服受试制剂犬于给药前及给药后0.5、1.0、2.0、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、12.0、24.0h,口服参比制剂R犬于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0h犬腿静脉取血3mL,置肝素化离心管内,3500r/min离心15min,分离血浆,于-40℃保存待测。实验前Beagle犬禁食12h,自由饮水,于次日清晨按试验安排分别灌胃服药,20mL温开水送服,给药期间自由饮水,尽量避免Beagle犬剧烈运动,4h后统一进食。洗净期为一周。
试验二:试验设计及取血时间点设计同试验一。12只比格犬交叉口服灌胃给药,给药量以活性配方计,受试制剂C(120mg)、受试制剂D(120mg)、参比制剂R(80mg)。
试验三:采用自身对照随机双交叉试验设计,8只比格犬交叉口服灌胃给药,给药量以活性配方计,受试制剂E(120mg)、参比制剂R(80mg)。取血时间点设计同试验一。
血浆样品处理:
精密移取内标液(甲芬那酸标准液,120μg/mL)50 μL于2mL具塞塑料离心管中,加入甲醇50μL,血浆样品0.25 mL,甲醇0.5 mL,漩涡混匀5min,15000rpm/min,离心5min,取上清液置7mL具塞塑料离心管内,70℃下,N2吹干,150μL 流动相复溶,旋涡混匀30s,14000rpm/min,离心2min,取上清液20μL进样,进行HPLC分析。
HPLC色谱条件:
色谱柱:Agilent SB C18 (5μm,150×4.6 mm);流动相:乙腈:水:冰醋酸=280:220:1(pH = 3.5);流速:1.5mL/min;检测波长:240 nm;柱温:30 ℃;柱压:81bar;进样体积:20 μL。
药动学数据处理及统计分析:
将所得血药浓度数据用DAS 3.0软件求算药动学参数,并进行生物等效性分析。采用SPSS11.0对药动学参数进行统计分析,Cmax、AUC0→t和AUC0→∞(剂量折算)经对数转换后,进行配对t检验;Tmax、t1/2进行两配对样本非参数检验(Wilcoxon Signed Ranks Test)。
试验结果:
三组试验中的Beagle犬分别口服参比制剂(市售扎托布洛芬普通片,80mg/片)及受试制剂后,平均血药浓度-时间曲线见图7-9,主要药物动力学参数见表1,受试制剂生物等效性分析结果见表2。
表1:各制剂Beagle犬体内主要药动学参数:
注:*表明差异有统计学意义(P﹤0.05)
表2:受试制剂生物等效性分析结果:
*表明P﹤0.05
由表1和表2数据可知:与市售扎托布洛芬普通片相比,本发明所涉及的扎托布洛芬粉末直压缓释片(实施例1配方1至配方5)在Beagle犬体内Cmax显著降低,Tmax明显延长,具有显著的缓释制剂特征。并且,与市售扎托布洛芬普通片相比生物等效。
综上可知,本发明所涉及的粉末直接压片型扎托布洛芬缓释药物组合物及其制备方法充分地解决了因扎托布洛芬流动性差而无法粉末直接压片的技术难题,所得扎托布洛芬粉末直压缓释片在体外表现出令人满意的释放行为,在Beagle犬体内也显示出典型的缓释特征与令人满意的生物利用度(与普通制剂生物等效)。由此可知,本发明所涉及的粉末直接压片型扎托布洛芬缓释药物组合物及其制备方法具备有效替代相应的湿法制粒型缓释药物组合物及其制备方法的潜力。
Claims (9)
1.一种粉末直接压片型扎托布洛芬缓释药物组合物,该组合物包含:a.活性成分扎托布洛芬;b. 单一型或复合型直压缓释材料;c.其它药学上可接受的固体制剂成型辅料,如:稀释剂、助流剂、润滑剂等;其中所述的单一型直压缓释材料可以为直压型HPMC、直压型乙基纤维素、山嵛酸甘油酯中的一种或一种以上的混合物,复合型直压缓释材料可以为HPMC和乳糖组成的喷雾干燥复合物。
2.根据权利要求1的扎托布洛芬缓释药物组合物,其特征在于其中单一型或复合型直压缓释材料与活性成分扎托布洛芬的重量比为1:5至3:1。
3.根据权利要求2的扎托布洛芬缓释药物组合物,其特征在于其中单一型或复合型直压缓释材料与活性成分扎托布洛芬的重量比为1:3至3:2。
4.根据权利要求1的扎托布洛芬缓释药物组合物,其特征在于其中所述的稀释剂可以为直压乳糖、直压微晶纤维素中的一种或一种以上的混合物,其用量小于全部物料重量的80%。
5.根据权利要求4的扎托布洛芬缓释药物组合物,其特征在于其中所述的稀释剂可以为直压乳糖、直压微晶纤维素中的一种或一种以上的混合物,其用量小于全部物料重量的50%。
6.根据权利要求1的扎托布洛芬缓释药物组合物,其特征在于其中所述的助流剂可以为微粉硅胶,其用量为全部物料重量的0.5%至2.0%。
7.根据权利要求1的扎托布洛芬缓释药物组合物,其特征在于其中所述的润滑剂可以为硬脂酸镁、硬脂酸、硬化油、滑石粉中的一种或一种以上的混合物,用量为全部物料重量的0.5%至2.0%。
8.根据权利要求1-7所述的扎托布洛芬缓释药物组合物的制备方法;其步骤为先将原辅料分别过筛,再将处方量的活性成分扎托布洛芬、单一型或复合型直压缓释材料、其它药学上可接受的稀释剂、助流剂等混合均匀,最后加入润滑剂混匀后粉末直接压片。
9.根据权利要求1-7所述的扎托布洛芬缓释药物组合物在制备用于治疗慢性风湿性关节炎、变形性关节痛、腰痛病、肩周炎、颈肩腕综合症以及手术后、外伤后和拔牙后的消炎镇痛的药物中的用途。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140604 |