CN101906100A - 罗通定晶c型固体物质与制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)所示罗通定固体化学物质存在的一种新晶型状态；这种新晶型样品制备方法；涉及使用罗通定的这种新晶型物质作为活性成分制备开发出各种制剂及药物组合物在防治多种原因引起的疼痛包括头痛、月经痛、分娩痛等以及由疼痛引起的失眠及心率失常等疾病中发挥的优势临床治疗作用；涉及发现了罗通定两种新晶型固体物质较原有药用晶型固体物质(晶A型)具有更高的吸收与血药浓度，不同晶型物质将影响药物有效成分在生物体内的吸收速度与生物体内血药浓度以及生物利用度从而影响到药物在临床应用中发挥防治作用。

Description

罗通定晶C型固体物质与制备方法与用途

技术领域

本发明涉及罗通定的晶C型物质，属于医药技术领域。

背景技术

罗通定，化学命名为2，3，9，10-四甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]噻嗪，比旋度为-290°～-300°，结构式如下：

罗通定为《中国药典》2005版二部^[1]收载药物品种，目前该药物有罗通定片剂(339页)、盐酸罗通定片剂(536页)、硫酸罗通定注射液(339页)。由于罗通定药物自身存在吸收较差的缺陷，所以才发展了盐酸罗通定片剂，以促进其吸收。

经文献检索到一篇发表在Acta Crystallographica Section C 1998年第54卷第12期第1977页关于“(-)-Tetrahydropalmatine Monohydrate”文章^[2]，记载了罗通定晶A型的晶体结构，属于正交晶系对称性，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数值为α＝β＝γ＝90°，晶胞内分子数Z＝4。

在中国专利ZL 02130672.9中记载了宫泽辉等人发明的“用于镇痛和戒毒的含罗通定的药物组合物”^[3]。其中，涉及了一种用于镇痛和/或戒毒的药物组合物，其特征时包含镇痛有效量的阿片受体完全激动剂或阿片受体部分激动剂和镇痛有效量的罗通定。该药物组合物镇痛作用强，成瘾等不良反应小。

在中国专利CN 1125572A(公开号)中记载了邹贵发发明的“一种罗通定痛释片的制作方法”^[4]。其中，涉及了一种罗通定控释片的制作方法，具有镇痛作用、波动性小，使病人的舒适感时间延长，毒副作用小等优点。

在中国专利CN 1778300A(公开号)中记载了张雪梅等人发明的“一种罗通定口腔崩解片及其制备方法”^[5]。其中，涉及了一种罗通定口崩片及其制作方法，该口崩片特点是无需饮水，并解决了辅料用量大，不溶于水，崩解后留有不溶性物质的问题，且该崩解片片重适中，溶出速率快，可用常规片剂机大规模工业生产。

在中在中国专利CN 1634056A(公开号)中记载了王立强、梁锦添发明的“罗通定口腔崩解片制剂及其制备方法”^[6]。其中，涉及了一种罗通定崩解片制剂及其制作方法，该方法无需特殊设备，采用普通压片机，工艺简单，成本低。

在中国专利CN 1704058A(公开号)中记载了张文伟等人发明的“罗通定缓释胶囊及其制备方法”^[7]。其中，涉及了一种罗通定缓释胶囊及其制备方法，该发明制剂每日只需服药一次，具有镇痛作用时间长，毒副作用低等特点。

在中国专利CN 1704059A(公开号)中记载了张文伟等人发明的“罗通定口腔崩解片及其制备方法”^[8]。其中，涉及了一种罗通定口腔崩解片及其制备方法，该发明制剂工艺简单、服用方便、不需用水送服，在口腔内遇到唾液就能迅速崩解或溶解，尤其适合那些吞咽困难、取水不便或特殊环境下的急症患者如老人、儿童、昏迷病人用药。

在中国专利CN 1706383A(公开号)中记载了张文伟等人发明的“罗通定分散片及其制备方法”^[9]。其中，涉及了一种罗通定分散片及其制备方法，该发明的技术特点是可采用直接压片工艺或湿法制粒压片工艺制备罗通定分散片，该发明制剂服用方便，口感好，溶出迅速，生物利用度高，起效快，特别适合老人、儿童、吞咽困难者或特殊环境下的急症患者用药。

在中国专利CN 1726914A(公开号)中记载了高永良等人发明的“罗通定缓释片及其生产工艺”^[10]。其中，涉及了一种罗通定缓释片及其制备方法。

在中国专利CN 1490007A(公开号)中记载了钱进等人发明的“硫酸延胡索乙素滴丸及其制备方法”^[11]。其中，涉及了一种应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制备硫酸延胡索乙素的方法，可以达到提高崩解溶散速度，可含服或吞服，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。

国专利CN 86108482A(公开号)中记载了广西中医学院发明的“制备延胡索乙素的改进方法”^[12]。其中，涉及了一种采用巴马汀氯化物的稀乙醇溶液和硼氢化钾溶液参与还原反应从而制备延胡索乙素的方法。

在中国专利CN 1068113A(公开号)中记载了承葆生等人发明的“用愈创木酚为原料制备延胡索乙素的方法”^[13]。其中，涉及了一种以愈创木酚为起始原料，经甲基化、氯甲基化、氰化、胺化、缩合加氢、环合等反应全合成延胡索乙素的方法。

在中国专利CN 1562019A(公开号)中记载了孟繁浩发明的“延胡索乙素长效制剂及其制备方法”^[14]。其中，涉及了一种延胡索乙素长效制剂及其制备方法，该发明采用制剂工艺将处方量的延胡索乙素和常规缓释辅料制成长效(缓释、控释)制剂。

在中国专利CN 1562020A(公开号)中记载了孟繁浩发明的“延胡索乙素粉针剂及其制备方法”^[15]。其中，涉及了一种含延胡索乙素的粉针剂及其制备方法。

在中国专利CN 1729980A(公开号)中记载了王锦刚发明的“一种硫酸延胡索乙素滴丸及其制备方法”^[16]。其中，涉及了一种用于镇痛的药物组合物，特别涉及以硫酸延胡索乙素为原料制备的一种硫酸延胡索乙素滴丸。

在中国专利CN 1982310A(公开号)中记载了沈平孃等人发明的“高纯度延胡索乙素的制备方法”^[17]。其中，涉及了采用告诉逆流色谱技术制备高纯度延胡索乙素的方法。

发明内容

本发明的切入点与现有技术存在本质差异，即是从罗通定固体化学物质存在状态研究入手，通过多晶型筛选技术研究，在药物活性成分的原料层面上寻找、发现罗通定固体物质的新晶型种类与状态特征，并将晶型研究与临床的药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的罗通定固体药物提供基础科学研究数据。

本发明的一个实施方案提供了罗通定晶B型与晶C型两种新的固体物质存在状态和描述方式。

本发明的一个实施方案提供了罗通定晶B型、晶C型两种新固体物质样品的制备方法。

本发明的一个实施方案提供了罗通定晶型物质作为活性成分制备的药物组合物。所述的组合物包括片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释等各种药物制剂。

本发明所述的罗通定晶型物质，包括含晶B型成分、或晶C型成分、或由B、C两种晶型成分按任意比例混合成分、或含有晶B型成分与其他晶型成分按任意比例混合成分、或含有晶C型成分与其他晶型成分按任意比例混合成分、或含有晶B型成分和晶C型成分与其他晶型成分按任意比例混合成分。

本发明的一个实施方案提供了罗通定晶型罗通定晶型物质在制备预防和治疗多种原因引起的所述的疼痛的药物中的应用，所述疼痛的包括头痛、月经痛、分娩痛，以及由疼痛引起的失眠及心率失常等疾病中。

本发明的一个实施方案提供了罗通定晶型物质在制备由于晶型作用提高生物体内血药浓度的药物中的应用。

根据本发明一个实施方案的罗通定的晶B型固体样品形态特征：

通过本发明的实施方案获得的罗通定晶B型固体样品，样品的化学纯度与晶型纯度均大于90％，比旋度为-290°～-300°，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征数值。表1给出罗通定晶B型固体样品的粉末X射线衍射峰值，附图1给出罗通定晶B型固体样品的粉末X射线衍射图谱。

表1  罗通定晶B型固体样品的粉末X射线衍射峰值

通过本发明的实施方案获得的罗通定晶B型固体物质，在使用DSC分析时图谱上的放热峰转变值约在104℃左右，吸热峰转变值约在143℃左右。附图2给出罗通定晶B型固体样品的DSC图谱。

通过本发明的实施方案获得的罗通定晶B型固体样品，在使用红外光谱的KBr压片分析时在3611、3320、3199、3001、2966、2942、2923、2897、2833、2801、2751、2038、1632、1610、1585、1514、1496、1457、1428、1410、1386、1360、1344、1334、1302、1279、1257、1229、1215、1190、1139、1105、1080、1052、1026、1005、991、955、911、863、811、786、775、753、708、674、644、608、571、525、509、496、453cm^-1处有吸收峰存在，其中3320、3199、3001、2966、2942、2923、2897、2833、2801、2751、2038、1632、1514、1457、1344、1302、1279、1139、1105、1052、1005、955、863、811、775、753、708、571cm^-1峰为呈现罗通定晶B型固体样品的特征吸收峰位置。附图3给出罗通定晶B型固体样品红外吸收光谱。

通过本发明的实施方案获得的罗通定晶B型固体样品，当使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在141～143℃左右。

根据本发明一个实施方案的罗通定的晶C型固体样品形态特征：

通过本发明的实施方案获得的罗通定的晶C型固体样品，样品的化学纯度与晶型纯度均大于90％且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为P21，晶胞参数值

α＝γ＝90°，β＝98.39°，附图4给出罗通定晶C型固体样品的分子相对构型图，附图5给出罗通定晶C型固体样品的分子立体结构投影图，附图6给出罗通定晶C型固体样品的分子晶胞堆积图。表2给出罗通定晶C型固体样品分子的非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表3给出罗通定晶C型固体样品分子的成键原子间键长值，表4给出罗通定晶C型固体样品的分子成键原子间键角值。

表2  罗通定晶C型固体样品分子的非氢原子坐标参数及等价温度因子值

表3  罗通定晶C型固体样品分子的成键原子间键长值

表4  罗通定晶C型固体样品的分子成键原子间键角值(°)

通过本发明的实施方案获得的罗通定晶C型固体样品，样品的化学纯度与晶型纯度均大于90％且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，比旋度为-290°～-300°，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征数值。表5给出罗通定晶C型固体样品的粉末X射线衍射峰值，附图7给出罗通定晶C型固体样品的粉末X射线衍射图谱。

表5  罗通定晶C型固体样品的粉末X射线衍射峰值

通过本发明的实施方案获得的罗通定晶C型固体物质，在使用DSC分析时图谱上的吸热峰转变值约在143℃左右。附图8给出罗通定晶C型固体样品的DSC图谱。

通过本发明的实施方案获得的罗通定晶C型固体物质，在使用红外光谱的KBr压片分析时在3612、2999、2939、2858、2828、2787、2748、2042、1852、1686、1609、1583、1510、1494、1460、1426、1409、1387、1359、1342、1331、1301、1278、1258、1229、1215、1206、1190、1164、1140、1108、1082、1056、1038、1024、1003、993、955、909、889、854、806、786、772、752、705、675、645、607、569、510、496、453cm^-1处有吸收峰存在，其中2999、2939、2858、2828、2787、2748、2042、1686、1510、1460、1331、1301、1278、1206、1164、1140、1108、1056、1038、1003、955、854、806、772、752、705、569cm^-1峰为呈现罗通定晶C型固体样品的特征吸收峰位置。附图9给出罗通定晶C型固体样品红外吸收光谱。

通过本发明的实施方案获得的罗通定晶C型固体物质，在使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在141～143℃左右。

根据本发明一个实施方案的罗通定的晶型的制备方法

罗通定晶B型样品的制备方法，是使用罗通定固体样品作为制备原料，采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得晶B型固体物质、或通过改变物理的压力条件、温度条件制备获得罗通定晶B型化学固体物质。

罗通定晶B型样品的制备方法，是先使用氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氧六环、DMF、DMSO、石油醚、吡啶或水单一溶剂将罗通定样品完全溶解或使用甲醇、乙醇、95％乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氧六环、DMF、DMSO、石油醚、吡啶或水不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比混合后在4℃～60℃温度下将罗通定样品完全溶解再采用冷热喷雾方法快速制备获得罗通定晶B型化学固体物质。

由于用于制备晶B型罗通定样品的单一有机溶剂共有19种、可以用于制备晶B型罗通定样品的两种或以上的溶剂组合有上百种，每种有机溶剂沸点值不同、对罗通定样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备晶B型罗通定样品时其实验的环境温度、湿度、时间、压力等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。这些变量值均可存在一定差异性和变化区间范围，这些变量值对于本领域的普通技术人员是很容易确定的。

罗通定晶C型样品的制备方法，是先使用氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氧六环、DMF、DMSO、石油醚、吡啶或水的单一溶剂在15℃～80℃温度下将罗通定样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空实验条件下的重结晶制备工艺获得罗通定的晶C型固体物质。

罗通定晶C型样品的制备方法，是先使用甲醇、乙醇、95％乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氧六环、DMF、DMSO、石油醚、吡啶或水不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比混合后在15℃～80℃温度下将罗通定样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空实验条件下的重结晶制备工艺获得罗通定的晶C型固体物质。

罗通定晶C型样品的制备方法，是使用罗通定各种固体晶型样品作为制备原料，采用恒温加热方法在105℃条件下经60min时间后转晶制备获得罗通定的晶C型固体物质。

由于可用于制备晶C型罗通定样品的单一有机溶剂共有19种、两种或两种以上的溶剂组合有上百种，每种有机溶剂沸点值不同、对罗通定样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备晶C型罗通定样品时其实验的环境温度、湿度、时间等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。这些变量值均可存在一定差异性和变化区间范围，这些变量值对于本领域的普通技术人员是很容易确定的。

根据本发明一个实施方案的罗通定的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物

本发明再一方面还涉及以罗通定晶型物质作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将罗通定晶型物质与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。罗通定晶型物质在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

罗通定晶型物质或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

罗通定晶型物质可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将罗通定晶型物质制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分罗通定晶型物质与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分罗通定晶型物质先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备罗通定晶型物质片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备罗通定晶型物质的胶囊剂。

为将罗通定晶型物质制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

使用晶型罗通定样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，可以使用晶C型罗通定作为药物的活性成分，每日给药剂量为180mg，可分别制备成每日3次/每次1片60mg普通片剂，每日2次/每次1片90mg普通片剂或每日1次/每次1片180mg的缓控式片剂类型。

使用晶型罗通定样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，可以使用混晶罗通定样品作为药物的活性成分，其中晶C型占罗通定成分总量的50％以上，每日给药剂量为90mg，可制备成每日3次/每次1片30mg普通片剂、每日2次/每次1片45mg普通片剂或每日1次/每次1片90mg的缓控式片剂类型。

本发明涉及的晶型罗通定药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用晶型罗通定成分的每日合适剂量范围为0.01～150mg/kg体重，优选为1～100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶型罗通定有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

罗通定晶型物质或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当罗通定晶型物质与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

根据本发明一个实施方案的不同晶型罗通定的药效学特征：

本发明的一个实施方案提供了罗通定晶型固体物质在生物体内存在的吸收和血药浓度差异，罗通定晶B型及晶C型成分较晶A型成分在生物体内具有显著的吸收和血药浓度优势、生物活性大小顺序为晶C型＞晶B型＞晶A型，即表明了罗通定晶C型与晶B型更适合固体给药方式在胃肠道易于吸收分布。因此本发明还提供了罗通定晶型物质在制备由于晶型作用提高生物体内血药浓度的药物中的应用。

罗通定晶B型成分与已有的药用晶A型成分通过生物学实验比较后确定了新晶B型固体物质在生物体内具有显著的吸收和血药浓度优势，经口服罗通定药物在0.5小时后可达最大血药浓度、血药浓度可达24小时、晶B型血药浓度＞晶A型即表明了罗通定晶B型更适合固体经胃肠道给药易于吸收分布、罗通定新晶B型固体物质改变了原有固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度而达到提高药物在临床疾病治疗中优势防治作用。

罗通定晶C型成分及已有的药用晶A型物质通过生物学实验比较后确定了新晶C型固体物质在生物体内具有显著的吸收和血药浓度优势，经口服罗通定0.5小时后可达最大血药浓度、血药浓度可维持24小时、晶C型血药浓度＞晶A型并可维持较高血药浓度较长时间即表明了罗通定晶C型更适合固体经胃肠道给药易于吸收分布、罗通定晶C型固体物质改变了原有固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度而达到提高药物在临床疾病治疗中优势防治作用。

附图说明

附图1罗通定晶B型固体样品的粉末X射线衍射图谱

附图2罗通定晶B型固体样品DSC图谱。

附图3罗通定晶B型固体样品红外吸收光谱。

附图4罗通定晶C型固体样品的分子相对构型图，

附图5罗通定晶C型固体样品的分子立体结构投影图，

附图6罗通定晶C型固体样品的分子晶胞堆积图。

附图7罗通定晶C型固体样品的粉末X射线衍射图谱。

附图8罗通定晶C型固体样品DSC图谱。

附图9罗通定晶C型固体样品红外吸收光谱。

附图10罗通定晶型样品口服吸收后在大鼠体内的血药浓度测定。

附图11罗通定晶型样品血药浓度拟合曲线。

具体实施方式

为更好的说明本发明的技术方案，给出以下说明性实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

晶B性罗通定样品的制备方法1：

晶B型罗通定样品的制备方法，使用晶A型固体样品作为制备原料，采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得晶B型固体物质。

晶B性罗通定样品的制备方法2：

晶B型罗通定样品的制备方法，先使用四氢呋喃溶剂在15～30℃常温状态下将罗通定样品完全溶解，再采用冷喷雾方法快速制备获得晶B型罗通定固体物质。

实施例2

晶C型罗通定样品的制备方法1：

晶C型罗通定样品的制备方法，先用正丁醇溶剂在15～30℃常温状态下将罗通定样品完全溶解，再利用旋转蒸发仪在温度为40℃的真空条件下将溶剂快速蒸出而制备而获得的晶C型罗通定固体物质。

晶C型罗通定样品的制备方法2：

晶C型罗通定样品的制备方法，先用吡啶溶剂在15～30℃常温状态下将罗通定样品完全溶解，再放置在温度为22℃的常压条件下使溶剂逐渐挥发而制备获得的晶C型罗通定固体物质。

实施例3

晶B型罗通定固体药物在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

实验动物：Wistar大鼠，雄性，体重：194.2±9.2g。购于中国医学科学院实验动物所。

实验方法：罗通定晶A型、晶B型。以适当溶液(生理盐水)配制成约17mg/ml混悬液。大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，按200mg/kg灌胃给予药物。给药后0.083，0.25，0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，10，12，24(h)。眼眶取血约0.3～0.5ml，5000rpm离心15min。取150μl血浆，加入乙酸乙酯1ml，漩涡振荡3min，13400rpm离心5min，取有机层800μl，氮气挥干。用75μl甲醇溶解残留物，漩涡振荡0.5min后，13400rpm离心1min；取上清20μl进行HPLC检测。

HPLC条件：检测系统为Aligent 1100高效液相色谱系统，色谱柱为AligentXDB-C18(150×4.6mm，5μm)，流动相为甲醇∶水＝70∶30，进样量为20μl，流速为1ml/min，检测波长为281nm，柱温为30℃。

实验结果表明：罗通定晶型化学固体物质可被大鼠吸收，罗通定晶B型成分及已有的药用晶A型成分通过生物学实验比较后确定了新晶B型固体物质在生物体内具有显著的吸收和血药浓度优势、晶B型血药浓度＞晶A型即表明了罗通定晶B型更适合固体给药方式在胃肠道易于吸收分布，罗通定新晶型固体物质改变了原有固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度而达到提高药物在临床疾病治疗中优势防治作用。

表6  罗通定晶A型与晶B型经口服给药后的大鼠血药浓度数据

附表6给出了罗通定晶A型与晶B型经口服给药后的大鼠血药浓度数据。附图10给出罗通定晶型样品口服吸收后在大鼠体内的血药浓度测定结果。附图11给出罗通定晶型样品血药浓度拟合曲线。

实施例4

晶C型罗通定固体药物在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

实验动物：Wistar大鼠，雄性，体重：194.2±9.2g。购于中国医学科学院实验动物所。

实验方法：罗通定晶A型、晶B型、晶C型。以适当溶液(生理盐水)配制成约17mg/ml混悬液。大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，按200mg/kg灌胃给予药物。给药后0.083，0.25，0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，10，12，24(h)。眼眶取血约0.3～0.5ml，5000rpm离心15min。取150μl血浆，加入乙酸乙酯1ml，漩涡振荡3min，13400rpm离心5min，取有机层800μl，氮气挥干。用75μl甲醇溶解残留物，漩涡振荡0.5min后，13400rpm离心1min；取上清20μl进行HPLC检测。

HPLC条件：检测系统为Aligent 1100高效液相色谱系统，色谱柱为AligentXDB-C₁₈(150×4.6mm，5μm)，流动相为甲醇∶水＝70∶30，进样量为20μl，流速为1ml/min，检测波长为281nm，柱温为30℃。

实验结果表明：罗通定晶型化学固体物质在生物体内存在的吸收和血药浓度差异，罗通定晶C型成分及已有的药用晶A型成分通过生物学实验比较后，确定了新晶C型固体物质在生物体内具有显著的吸收和血药浓度优势、血药浓度晶C型＞晶A型即表明了罗通定晶C型更适合固体给药方式在胃肠道易于吸收分布，罗通定新晶型固体物质改变了原有固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度而达到提高药物在临床疾病治疗中优势防治作用。

表7  罗通定晶A型与晶C型经口服给药后的大鼠血药浓度数据。

附表7给出了罗通定晶A型与晶C型经口服给药后的大鼠血药浓度数据。附图10给出罗通定晶型样品口服吸收后在大鼠体内的血药浓度测定结果。附图11给出罗通定晶型样品血药浓度拟合曲线。

实施例6

罗通定的C晶型组合药物固体剂型-片剂的制备方法1：

以罗通定的晶C型固体物质作为有效成分的药物组合片剂制备方法，是使用了罗通定的晶C型固体样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含有罗通定的晶C型固体药物成分10～200mg的片剂样品，表8给出普通片剂的配方比例。

表8  罗通定的晶C型固体组合药物片剂的原料药和辅料配方

将一定数量的罗通定的晶C型固体物质与赋形剂辅料制备成不同剂量片剂的方法是将几种赋形剂辅料与原料药均匀混合，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量制成软料，过筛制粒，湿粒烘干并过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀后压片即得。

罗通定的C晶型组合药物固体剂型-胶囊的制备方法2：

以罗通定的晶C型固体样品作为有效成分的药物组合胶囊制剂制备方法，是使用罗通定的晶C型固体样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每粒胶囊中含有罗通定的晶C型药物成分10～150mg的胶囊制剂，表9给出普通胶囊制剂的配方比例：

表9  罗通定的C晶型固体组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

将一定数量的罗通定的晶C型固体物质与赋形剂辅料制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂辅料与罗通定的晶C型固体原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将罗通定的晶C型固体原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

参考文献

1、中国药典，二部，2005版，罗通定片剂(339页)，盐酸罗通定片剂(536页)，硫酸罗通定注射液(339页)。

2、P.Luger et.al，Acta Crystallogr.Sect.C，1998，54(2)：1977-1980.

3、中国专利，专利号ZL 02130672.9。

4、中国专利，公开号CN 1125572A。

5、中国专利，公开号CN 1778300A。

6、中国专利，公开号CN 1634056A。

7、中国专利，公开号CN 1704058A。

8、中国专利，公开号CN 1704059A。

9、中国专利，公开号CN 1706383A。

10、中国专利，公开号CN 1726914A。

11、中国专利，公开号CN 1490007A。

12、中国专利，公开号CN 86108482A。

13、中国专利，公开号CN 1068113A。

14、中国专利，公开号CN 1562019A。

15、中国专利，公开号CN 1562020A。

16、中国专利，公开号CN 1729980A。

17、中国专利，公开号CN 1982310A。

Claims (15)

1.一种罗通定晶C型固体物质，其特征在于，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于90％且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，比旋度为-290°～-300°时，使用单晶X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为P2₁，晶胞参数值

α＝γ＝90°，β＝98.39°，晶胞内分子数Z＝4。

2.根据权利要求1的罗通定晶C型固体物质，其特征在于，样品的化学纯度与晶型纯度均大于90％且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，比旋度为-290°～-300°时，使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征数值：

3.根据权利要求1-2中任一项的罗通定晶C型固体物质，其特征在于，当使用DSC分析时图谱上的吸热峰转变值约在143℃左右。

4.根据权利要求1-3中任一项的罗通定晶C型固体物质，其特征在于，当使用红外光谱进行分析时在3612、2999、2939、2858、2828、2787、2748、2042、1852、1686、1609、1583、1510、1494、1460、1426、1409、1387、1359、1342、1331、1301、1278、1258、1229、1215、1206、1190、1164、1140、1108、1082、1056、1038、1024、1003、993、955、909、889、854、806、786、772、752、705、675、645、607、569、510、496、453cm^-1处有吸收峰存在，其中2999、2939、2858、2828、2787、2748、2042、1686、1510、1460、1331、1301、1278、1206、1164、1140、1108、1056、1038、1003、955、854、806、772、752、705、569cm^-1峰为呈现罗通定晶C型固体物质特征吸的收峰位置。

5.根据权利要求1-4中任一项的罗通定晶C型固体物质，其特征在于，使用熔点仪进行样品分析时其熔点值约在141～143℃左右。

6.一种罗通定的混晶，其特征在于，含有罗通定晶C型成分。

7.一种罗通定的混晶，其特征在于，是罗通定晶C型成分与晶A型成分的任意比例晶型混合物成分。

8.根据权利要求1-5的罗通定晶C型样品的制备方法，其特征在于，使用氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氧六环、DMF、DMSO、石油醚、吡啶或水的单一溶剂在15℃～80℃温度下将罗通定样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空实验条件下的重结晶制备工艺获得罗通定的晶C型固体物质。

9.根据权利要求1-5的罗通定晶C型样品的制备方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、95％乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、环己烷、二氧六环、DMF、DMSO、石油醚、吡啶或水不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比混合后在15℃～80℃温度下将罗通定样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空实验条件下的重结晶制备工艺获得罗通定的晶C型固体物质。

10.根据权利要求1-5的罗通定晶C型样品的制备方法，其特征在于，使用罗通定各种固体晶型样品作为制备原料，采用恒温加热方法在105℃条件下经60min时间后转晶制备获得罗通定的晶C型固体物质。

11.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-7中任一项的罗通定晶型物质，和一种或更多种药学上可接受载体。

12.根据权利要求11的组合物，其特征在于，所述的组合物选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。

13.权利要求1-7中任一项的罗通定晶型物质在制备预防和/或治疗疼痛和相关并发症的药物中的应用。

14.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的疼痛包括头痛、月经痛、分娩痛；所述的相关并发症包括疼痛引起的失眠、心率失常。

15.权利要求1-7的罗通定晶型物质在制备由于晶型作用提高生物体内血药浓度的药物中的用途。

Images