TW201609753A - 頭孢菌素衍生物之鹽、其結晶性固體及其製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種下式(IA)： □所表示之化合物之酸加成鹽、鈉鹽、或該等之水合物、或該等之穩定之結晶性固體。該鹽或結晶性固體作為醫藥品製造用原體極有用。

Description

頭孢菌素衍生物之鹽、其結晶性固體及其製造方法
本發明係關於一種保存穩定性、溶解性、製劑化或製法上之操作性等優異之頭孢菌素衍生物之鹽、其結晶性固體及其製造方法。
業界期待提供於醫藥品之製造過程中具有優異之化學或物理特性之鹽或結晶形態。
本案申請人於專利文獻1中記載：具有兒茶酚基之頭孢菌素衍生物具有廣泛之抗菌譜，尤其對β-內醯胺酶產生菌表現出較強之抗菌活性，因此作為感染症之治療或預防劑有用。於此文獻之實施例12中，以下之化合物(I-12)：
(以下亦稱為化合物(IA))以甜菜鹼之形態揭示，但關於其鈉鹽、酸加成鹽及溶劑合物未作具體揭示。又，亦無關於其結晶之記載。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2010/050468號
醫藥活性成分根據其各種固體形態而可具有實質上不同之物理特性。上述物理特性之不同可對例如醫藥活性成分之製造方法或投予方法、或製劑化等造成影響。作為物理特性之改善方法之一，已知鹽或結晶性固體之製作。
根據本發明者等人之研究、分析，專利文獻1中所合成之化合物(IA)為非結晶。又，明瞭作為醫藥活性成分或其原料使用時於純度或保存穩定性等方面未必滿足條件。因此，期望開發出化合物(IA)之較佳之鹽或結晶性固體。
本發明者等人針對化合物(IA)，嘗試使用各種酸或鹼進行結晶化，但迄今尚未成功。尤其關於酸，嘗試使用鹽酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、磷酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等各種酸，並改變溶劑、溫度及晶析方法等，於1000例以上之條件下進行化合物(IA)之酸加成鹽之結晶化，但最終發現結晶化非常困難。又，得知化合物(IA)於水中之溶解度非常低，明瞭為了開發尤其是注射劑形態之化合物(IA)而亦必須改善水溶解度。
本發明者等人為了解決上述課題，經過進一步之努力研究，結果發現藉由使用如苯磺酸或對甲苯磺酸之具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸，可使化合物(IA)以穩定之酸加成鹽之形態實現結晶化。進而，亦發現若將具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸與無機酸並用，則可使化合物(IA)獲得更穩定之混合酸鹽之結晶。又，亦發現藉 由將化合物(IA)轉化為鈉鹽，水溶解性獲得顯著改善，尤其可作為注射劑之活性成分加以利用。又，發現藉由使用酸加成鹽，可調整高純度之化合物(IA)之鈉鹽。
本發明如下所述。
(項目1)一種式(IA)：
所表示之化合物之酸加成鹽、鈉鹽或該等之水合物，其中該酸為1)具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸、或者2)包含具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸與無機酸的混合酸。
(項目2)如項目1記載之酸加成鹽或其水合物。
(項目3)如項目1記載之酸加成鹽或其水合物，其係1)對甲苯磺酸鹽、2)苯磺酸鹽、或者3)由對甲苯磺酸或苯磺酸、與選自硫酸、鹽酸及氫溴酸中之1種酸之組合所形成的鹽。
(項目4)如項目1記載之酸加成鹽或其水合物，其係1)對甲苯磺酸鹽、或3)由對甲苯磺酸與硫酸之組合所形成之鹽。
(項目5)如項目4記載之酸加成鹽或其水合物，其含有相對於化合物(IA)為約1.0~約2.0莫耳當量之對甲苯磺酸。
(項目6)如項目4記載之酸加成鹽或其水合物，其含有相對於化合物(IA)為約1.0~約1.8莫耳當量之對甲苯磺酸、及約0.1~約0.5莫耳當量之硫酸。
(項目7)如項目1至6中任一項記載之酸加成鹽或其水合物，其為結晶性固體。
(項目8)如項目4至6中任一項記載之酸加成鹽或其水合物，其為結晶性固體。
(項目9)如項目8記載之酸加成鹽或其水合物，其為單一相結晶或混合結晶。
(項目10)如項目4至9中任一項記載之水合物，其中水分含量約為12~17%。
(項目11)如項目8至10中任一項記載之混合結晶，其含有2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽或其水合物之單一相結晶、以及包含1莫耳當量之對甲苯磺酸及0.5莫耳當量之硫酸之鹽或其水合物之單一相結晶。
(項目11-1)如項目7至11中任一項記載之酸加成鹽之水合物之結晶性固體，其含有1.3莫耳當量之對甲苯磺酸及0.5莫耳當量之硫酸。
(項目12)如項目7至11中任一項記載之水合物之結晶性固體，其為1.3莫耳當量之對甲苯磺酸及0.35莫耳當量之硫酸之混合酸之酸加成鹽。
(項目13)如項目7至12中任一項記載之酸加成鹽之水合物之結晶性固體，其含有以脫水物換算計約20.2~23.2%之對甲苯磺酸及以脫水物換算計約3.5~5.0%之硫酸。
(項目14)如項目8至13中任一項記載之酸加成鹽或其水合物之結晶性固體，其於粉末X射線繞射光譜中具有選自繞射角度(2θ)：8.2°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°及20.3°±0.2°中之至少3個波峰。
(項目15)如項目8至13中任一項記載之結晶性固體，其於粉末X射線繞射光譜中具有選自繞射角度(2θ)：8.2°±0.2°、8.9°±0.2°、10.1°±0.2°、11.4°±0.2°、13.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、21.5°±0.2°及26.2°±0.2°中之至少3個波峰。
(項目16)如項目8至13中任一項記載之結晶性固體，其於粉末X射線繞射光譜中具有選自繞射角度(2θ)：8.2°±0.2°、8.9°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、19.0°±0.2°、20.3°±0.2及26.2°±0.2°中之至少3個波峰。
(項目17)一種醫藥組合物，其包含如項目1至16中任一項記載之酸加成鹽、其水合物、或該等之結晶性固體。
(項目18)一種如項目8至16中任一項記載之酸加成鹽或其水合物之結晶性固體之製造方法，其特徵在於：於含有化合物(IA)之溶液中添加對甲苯磺酸及硫酸。
(項目19)如項目18記載之製造方法，其特徵在於：對含有化合物(IA)之管柱溶出液添加約2.2~2.5重量%之對甲苯磺酸1水合物及約5~6重量%之75%硫酸。
(項目20)如項目1記載之鈉鹽或其水合物。
(項目21)如項目20記載之鈉鹽或其水合物，其為非晶質形態。
(項目22)一種醫藥組合物，其含有如項目20或21記載之鈉鹽或其水合物。
(項目23)如項目22記載之醫藥組合物，其為冷凍乾燥製劑。
(項目24)一種含有化合物(IA)之鈉鹽或其水合物之冷凍乾燥製劑之製法，其特徵在於：使用如項目1至16中任一項記載之酸加成鹽、其水合物、或該等之結晶性固體。
(項目25)一種含有化合物(IA)之鈉鹽或其水合物之冷凍乾燥製劑之製法，其特徵在於：將包含如項目1至16中任一項記載之酸加成鹽、其水合物、或該等之結晶性固體、及氫氧化鈉之水溶液進行冷凍乾燥。
(項目26)如項目24或25記載之製法，其中酸加成鹽為1)對甲苯磺酸鹽、或3)由對甲苯磺酸與硫酸之組合所形成之鹽。
(項目27)一種醫藥組合物，其包含化合物(IA)或製藥上所容許之鹽、或其水合物，進而含有對甲苯磺酸鈉及/或硫酸鈉。
(項目28)如項目27記載之醫藥組合物，其包含化合物(IA)之鈉鹽或其水合物，進而含有對甲苯磺酸鈉及/或硫酸鈉。
(項目29)一種用於非經口投予之醫藥組合物，其包含如項目1記載之化合物(IA)之鈉鹽、其酸加成鹽、或該等之溶劑合物、或該等之結晶性固體。
(項目30)如項目29記載之醫藥組合物，其用於經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、滴眼、滴耳或陰道內投予。
(項目31)如項目29至31中任一項記載之醫藥組合物，其係注射劑、點滴劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、氣溶膠、吸入劑、洗劑、注入劑、塗敷劑、含嗽劑、浣腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凍膠劑、乳霜劑、貼附劑、糊劑、外用散劑或栓劑。
(項目32)一種小兒用或高齡者用之醫藥組合物，其包含如項目1記載之化合物(IA)之鈉鹽、其酸加成鹽、或該等之溶劑合物、或該等之結晶性固體。
根據本發明，可提供化合物(IA)之酸加成鹽、鈉鹽、或該等之溶劑合物。酸加成鹽尤佳為以結晶性固體之形態提供。
該鹽、溶劑合物或該等之結晶性固體至少具有以下之任一特徵。
(1)對熱、濕度、溶劑、光等之穩定性良好，保存穩定性較高。
(2)著色穩定性良好。
(3)於水或有機溶劑中之溶解度良好。
(4)於水或有機溶劑中之溶解速度較快。
(5)高純度。
(6)有機溶劑之殘存率較低。
(7)過濾、離心分離、製劑化等之操作性優異。
(8)比容積較小。
(9)不易帶電。
(10)於環境負荷較小之條件下高產率地製造，可大量製造。
(11)作為注射劑等之醫藥活性成分或其製造用原體有用。
(12)可將pH值控制於適於不伴有血管痛之靜脈注射之範圍，因此有利於製劑時之液量控制或賦形劑之削減等。
尤其本發明之結晶性固體即便於較廣之濕度範圍(例如25~99%RH等)或嚴酷環境下(例如多濕環境下)穩定性亦較高。
以下，所謂I型結晶，意指化合物(IA)之1.3莫耳當量之對甲苯磺酸及0.35莫耳當量之硫酸的混合酸鹽之水合物之結晶性固體。
圖1係表示實施例3中所獲得之化合物(IA)之2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽之8.5水合物之結晶性固體之粉末X射線繞射光譜。橫軸表示繞射角度2θ(°)，縱軸表示強度(Count)。
圖2係表示實施例4中所獲得之化合物(IA)之1莫耳當量之對甲苯磺酸及1莫耳當量之鹽酸的混合酸鹽之結晶性固體之粉末X射線繞射光譜。
圖3係表示實施例5中所獲得之化合物(IA)之1莫耳當量之對甲苯磺酸及1莫耳當量之氫溴酸的混合酸鹽之結晶性固體之粉末X射線繞射光譜。
圖4係表示實施例6-1中所獲得之I型結晶D於含水率為13.5%±0.3%時之粉末X射線繞射光譜。
圖5係表示實施例6-2中所獲得之I型結晶E於含水率為13.8%±0.3% 時之粉末X射線繞射光譜。
圖6係表示實施例7中所獲得之化合物(IA)之2莫耳當量之苯磺酸鹽之結晶性固體之粉末X射線繞射光譜。
圖7係表示實施例8中所實施之I型結晶D之水分吸附脫附等溫線曲線圖。
圖8係表示實施例8中所實施之I型結晶D於30%RH條件下所測得之粉末X射線繞射光譜。
圖9係表示實施例8中所實施之I型結晶D於40%RH條件下所測得之粉末X射線繞射光譜。
圖10係表示實施例8中所實施之I型結晶D於50%RH條件下所測得之粉末X射線繞射光譜。
圖11係表示實施例8中所實施之I型結晶D於60%RH條件下所測得之粉末X射線繞射光譜。
圖12係表示實施例8中所實施之I型結晶D於70%RH條件下所測得之粉末X射線繞射光譜。
圖13係表示實施例8中所實施之I型結晶D於80%RH條件下所測得之粉末X射線繞射光譜。
圖14係表示實施例8中所實施之I型結晶D於90%RH條件下所測得之粉末X射線繞射光譜。
圖15係表示實施例8中所實施之I型結晶D於95%RH條件下所測得之粉末X射線繞射光譜。
圖16係表示實施例11中所獲得之化合物(IA)之1.05莫耳當量之對甲苯磺酸及0.65莫耳當量之硫酸的混合酸鹽之水合物之結晶性固體之粉末X射線繞射光譜。
圖17係表示實施例12中所獲得之化合物(IA)之1.0莫耳當量之對甲苯磺酸及0.5莫耳當量之硫酸的混合酸鹽之水合物之結晶性固體之 粉末X射線繞射光譜。
圖18係表示實施例13中所獲得之化合物(IA)之2.0莫耳當量之對甲苯磺酸鹽之水合物之結晶性固體之粉末X射線繞射光譜。
化合物(IA)於本說明書中係以式(IA)：
表示，實質上亦可獲得式(IA')：
之狀態，因此包含該兩種結構。例如化合物(IA)之鈉鹽包含
及
通過研究鹽形成而提供於不改變其化學結構之情況下改變藥劑之物理化學特徵及所獲得之生物學特徵的方法。鹽形成可對藥劑之特性造成巨大影響。適宜之鹽之選擇一部分係根據其結晶性結構之產率、比率及量而指定。進而，該鹽形態之吸濕性、穩定性、溶解度及加工特性亦為重要考慮。鹽形態之溶解度可影響其用作藥劑之適合性。於水性溶解度較低、即未達10mg/ml之情形時，in vivo(體內)投予時之溶解速度受吸收過程限速，可能導致較低之生體利用率。又，由於水性溶解度較低，故而可能難以進行注射方式之投予，因此可能限制適宜之投予經路之選擇。
形成化合物(IA)之酸加成鹽之酸為選自具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸及無機酸(例如硫酸、鹽酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、硼酸等)中之1或2種酸。尤其作為具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸，較佳為對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟甲基苯磺酸、氯苯磺酸、甲氧基苯磺酸等，更佳為苯磺酸、對甲苯磺酸等。無機酸較佳為鹽酸、硫酸等。又，作為該酸加成鹽，可為選自該等酸中之2者以上之組合之混合酸鹽，較佳為具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸與無機酸之組合之混合酸鹽。尤其對甲苯磺酸與鹽酸之混合酸鹽、或對甲苯磺酸與硫酸之混合酸鹽對濕度等之穩定性較高，保存穩定性優異。又，該酸加成鹽較佳為結晶性固體，可為單一相結晶，亦可為混合結晶。
單一相結晶可為1種酸加成鹽，亦可為2種以上之酸之混合酸鹽。混合結晶為2種以上之單一相結晶以混合物之形式存在之結晶性固體，例如可為具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸加成鹽之結晶性固體、與由具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸與無機酸之組合所形成之混合酸鹽之結晶性固體的混合物，或者亦可為由具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸與無機酸之組合所形成之混合酸鹽、與由不同於上述組合之具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸與無機酸之組合所形成之混合酸鹽的混合物。
具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸與無機酸之混合酸之較佳範圍為約1.0~1.9莫耳當量之具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸及約0.1~0.9莫耳當量之無機酸的任意組合之混合酸，更佳為約1.0~1.5莫耳當量之具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸及約0.2~0.7莫耳當量之無機酸的任意組合之混合酸。進而較佳為約1.2~1.4莫耳當量之具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸及約0.3~0.7莫耳當量之無機酸的任意組合之混合酸。該酸之莫耳當量數亦可包括附著酸等作為殘留溶劑之酸。
作為本發明之酸加成鹽或其溶劑合物、較佳為結晶性固體之態樣，可例示：化合物(IA)之對甲苯磺酸鹽(非溶劑合物)、對甲苯磺酸鹽之水合物、對甲苯磺酸及硫酸之混合酸鹽(以下記為對甲苯磺酸-硫酸混合酸鹽)(非溶劑合物)、對甲苯磺酸-硫酸混合酸鹽之水合物、對甲苯磺酸及鹽酸之混合酸鹽(以下記為對甲苯磺酸-鹽酸混合酸鹽)(非溶劑合物)、對甲苯磺酸-鹽酸混合酸鹽之水合物、對甲苯磺酸及氫溴酸之混合酸鹽(以下記為對甲苯磺酸-氫溴酸混合酸鹽)(非溶劑合物)、對甲苯磺酸-氫溴酸混合酸鹽之水合物、對甲苯磺酸及硝酸之混合酸鹽(以下記為對甲苯磺酸-硝酸混合酸鹽)(非溶劑合物)、對甲苯磺酸-硝酸混合酸鹽之水合物、苯磺酸鹽(非溶劑合物)、苯磺酸鹽之水合物 等。
作為本發明之酸加成鹽、其溶劑合物、或該等之結晶性固體所含之酸之種類與含量，相對於化合物(IA)，可例示：1)約1~2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽、2)約1.0~1.9莫耳當量之對甲苯磺酸及約0.1~0.9莫耳當量之硫酸之混合酸、3)約1.0~1.9莫耳當量之對甲苯磺酸及約0.1~1.0莫耳當量之鹽酸之混合酸、4)約1.0~1.9莫耳當量之對甲苯磺酸及約0.1~1.0莫耳當量之氫溴酸之混合酸、5)約1.0~1.9莫耳當量之對甲苯磺酸及約0.1~1.0莫耳當量之硝酸之混合酸、及6)約1~2莫耳當量之苯磺酸等。該酸之莫耳當量數亦可包括附著酸等作為殘留溶劑之酸，該溶劑合物之莫耳當量數亦可包括附著溶劑等殘留溶劑。
尤其作為化合物(IA)之約1.0~1.9莫耳當量之對甲苯磺酸及約0.1~0.9莫耳當量之硫酸的混合酸鹽之非溶劑合物或水合物之結晶性固體之較佳態樣，為約1.0~1.5莫耳當量之對甲苯磺酸及約0.2~0.6莫耳當量之硫酸的任意組合之混合酸鹽之水合物。更佳為約1.2~1.3莫耳當量之對甲苯磺酸及約0.4~0.5莫耳當量之硫酸的任意組合之混合酸鹽之水合物、或約1.1~1.4莫耳當量之對甲苯磺酸及約0.3~0.7莫耳當量之硫酸的任意組合之混合酸鹽之水合物。進而較佳為約1.3莫耳當量之對甲苯磺酸及約0.4~0.5莫耳當量之硫酸的任意組合之混合酸鹽之水合物。作為另一較佳態樣，為上述任意組合所表示之對甲苯磺酸及硫酸之混合酸之水合物之混合結晶、或約1莫耳當量之對甲苯磺酸及約0.5莫耳當量之硫酸之混合酸鹽之水合物之結晶性固體。
作為形成溶劑合物時之溶劑，可例示：水、乙醇、2-丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、1,2-二甲氧基乙烷、甲基異丁基酮、乙腈等。較佳為水、乙醇或2-丙醇。更佳為水。作為較佳之溶劑合物之量，約為0.5~20莫耳當量，更佳為約5~17莫耳當量。作為水合物之水，較佳為結晶水，亦可包括附著水等作為殘留溶劑之水。
本發明之水合物之水分含量可自例如約5~20重量%之範圍加以選擇，可為約10~20重量%，亦可為約12~17重量%。又，關於該水合含量，相對於化合物(IA)，例如可自約0.5~20莫耳當量之範圍加以選擇，可為約5~17莫耳當量，亦可為約6~12莫耳當量。尤其本發明之結晶性固體多數係水分含量越多則穩定性越提高。
酸加成鹽、其溶劑合物、較佳為該等之結晶性固體係對化合物(IA)之溶液於約0℃~室溫下添加通常約0.5~50莫耳當量之酸後，視需要冷卻至約-5℃~5℃，經數小時~數日之攪拌或靜置，藉此使之晶析。較佳之酸之量約為5~40莫耳當量，更佳為約10~30莫耳當量。作為較佳之溶劑，為乙腈、丙酮、水、乙醇、2-丙醇、或選自該等中之2種以上之混合溶劑，更佳為乙腈、水、或其等之混合溶劑。溶劑合物之結晶性固體之製備方式如下，即，使化合物(IA)之酸加成鹽於約0℃~室溫下溶解於至少包含會使之溶劑合之溶劑的可溶性溶劑，於約0℃~室溫下進行數小時~3天之攪拌或靜置。所晶析之溶劑合物可藉由過濾或離心分離等通常之分離方法自溶劑分離，並藉由洗淨、乾燥等通常之精製方法實現單離。
本說明書中所採用之所謂「結晶性固體」，意指具有由構成固體之原子、離子、分子等規整排列而成之結構，其結果呈現如具有週期性、各向異性之結構之固體。所謂「單一相結晶」，意指包含單一成分、單一結構之結晶性固體。所謂「混合結晶」，意指2種以上之單一相結晶之混合物、或由化學成分不同之2種以上之物質構成週期結構的結晶性固體。關於「由化學成分不同之2種以上之物質構成週期結構的結晶性固體」，例如可列舉：1)利用由成分物質以各種比率經化學性混合所得之混合物，形成結晶學上之均勻固相的結晶性固體(例如或包含非金屬彼此、或包含金屬及非金屬之固溶體)；2)由化學成分不同之2種以上之物質所構成且週期結構之一部分經另一化學成分 物質置換的結晶性固體；3)由化學成分不同之2種以上之物質構成且於週期結構之間隙內插入有溶質之原子或分子的結晶性固體等。即，「結晶性固體」包含「單一相結晶」及「混合結晶」。只要無特別說明，本說明書中之「結晶」與「結晶性固體」同義。結晶形態之結晶化度可藉由例如包括粉末X射線繞射測定、水分吸附脫附測定、示差掃描熱量測定、溶液比色測定、溶解特性在內之多種技術進行測定。
本發明之結晶性固體可為單晶、雙晶、多晶等，通常多為單晶或其混合結晶。結晶之形態(外形)並無特別限制，例如可為三斜晶、單斜晶、斜方晶(長方晶)、正方晶、立方晶、三方晶(菱面體晶)、六方晶等，亦可為球晶、骸晶、樹皮狀晶、針狀晶(例如鬚狀結晶)等。結晶之尺寸並無特別限制，例如基於雷射繞射法，結晶之平均粒徑可為0.5μm~1mm，較佳為1~500μm左右。
又，化合物(IA)之酸加成鹽或其溶劑合物之結晶性固體亦可因相對濕度之變化而發生水分之吸附，水合水產生變化。即，亦可為因外部之濕度變化使得空氣中之水分子能夠以結晶水之形式容易地出入晶格內之結晶性固體。關於此種結晶性固體，即便於粉末X射線繞射圖案隨著水分含量之變動而出現若干變化之情形時，只要具有本說明書記載之特徵性波峰，則可解釋為實質上同一之結晶性固體。該水分可為結晶水、附著水等殘留溶劑中之任一者。又，該結晶性固體可為單一相結晶、混合結晶之任意者。
化合物(IA)之酸加成鹽或其溶劑合物之結晶性固體較佳為由粉末X射線繞射光譜中之繞射波峰予以特徵。
本發明亦含有由含複數種化合物(IA)之結晶性固體所構成之混合結晶，其於粉末X射線繞射光譜中於互不相同之繞射角度具有繞射波峰。該混合結晶至少包含下述由繞射波峰予以特徵之單一相結晶。
再者，本說明書中，繞射波峰可為1個陡峭之波峰(單峰形)，可 為1個平緩之波峰(寬峰形)，可為2~5個左右之多重波峰(雙重峰形、三重峰形、四重峰形、五重峰形等多重峰形)，通常多為1個陡峭波峰。
化合物(IA)之2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽之8.5水合物之結晶性固體顯示如圖1之粉末X射線繞射圖案，於繞射角度(2θ)：8.1±0.2°、13.3±0.2°、17.4±0.2°、19.1±0.2°及21.3±0.2°出現特徵性波峰。
化合物(IA)之1莫耳當量之對甲苯磺酸及1莫耳當量之鹽酸之混合酸鹽之結晶性固體顯示如圖2之粉末X射線繞射圖案，於繞射角度(2θ)：8.5±0.2°、10.2±0.2°、20.3±0.2°、24.6±0.2°及26.2±0.2°出現特徵性波峰。
化合物(IA)之1莫耳當量之對甲苯磺酸及1莫耳當量之氫溴酸之混合酸鹽之結晶性固體顯示如圖3之粉末X射線繞射圖案，於繞射角度(2θ)：8.5±0.2°、10.3±0.2°、16.6±0.2°、24.7±0.2°及26.3±0.2°出現特徵性波峰。
化合物(IA)之2莫耳當量之苯磺酸之結晶性固體顯示如圖5之粉末X射線繞射圖案，於繞射角度(2θ)：10.3±0.2°、13.3±0.2°、16.5±0.2°、19.2±0.2°及20.8±0.2°出現特徵性波峰。
化合物(IA)之1.05莫耳當量之對甲苯磺酸及0.65莫耳當量之硫酸之混合酸鹽之結晶性固體顯示如圖16之粉末X射線繞射圖案，於繞射角度(2θ)：8.4±0.2°、10.2±0.2°、13.1±0.2°及20.4±0.2°出現特徵性波峰。
化合物(IA)之1.0莫耳當量之對甲苯磺酸及0.5莫耳當量之硫酸之混合酸鹽之結晶性固體顯示如圖17之粉末X射線繞射圖案，於繞射角度(2θ)：8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.5±0.2°及20.3±0.2°出現特徵性波峰。
化合物(IA)之2莫耳當量之對甲苯磺酸之水合物之結晶性固體顯 示如圖18之粉末X射線繞射圖案，於繞射角度(2θ)：5.3±0.2°、8.0±0.2°、13.0±0.2°、19.0±0.2°及20.3±0.2°出現特徵性波峰。
I型結晶(化合物(IA)之1.3莫耳當量之對甲苯磺酸及0.35莫耳當量之硫酸之混合酸之水合物之結晶性固體)顯示如圖4、5或7~15之粉末X射線繞射圖案，於繞射角度(2θ)：8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、13.0±0.2°、20.3±0.2°及26.2±0.2°出現特徵性波峰。尤其於繞射角度(2θ)：8.2±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°出現更具特徵之波峰。
化合物(IA)之酸加成鹽或其溶劑合物之結晶性固體較佳為具有選自繞射角度(2θ)：8.2±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°中之至少1個波峰。
或化合物(IA)之酸加成鹽或其溶劑合物之結晶性固體較佳為具有選自繞射角度(2θ)：8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、13.0±0.2°、20.3±0.2°及26.2±0.2°中之至少1個波峰。
或化合物(IA)之酸加成鹽或其溶劑合物之結晶性固體較佳為具有選自繞射角度(2θ)：8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°及26.2±0.2°中之至少1個波峰。
或化合物(IA)之酸加成鹽或其溶劑合物之結晶性固體較佳為作為以2θ表示之繞射角度、具有選自繞射角度(2θ)：8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、17.9±0.2°、19.0±0.2°、20.3±0.2及26.2±0.2°中之至少1個波峰。
本發明之結晶性固體通常多藉由將化合物(IA)溶解於晶析溶劑及/或酸後使之成為過飽和狀態而使化合物(IA)結晶化(或晶析)之方式調整。作為結晶化方法(轉為過飽和狀態之方法)，並無特別限制，例如可例示：蒸發法(自晶析系中蒸發出晶析溶劑之方法)、冷卻法(將晶析 系(或化合物(IA)溶液)進行冷卻之方法)、不良溶劑添加法(於晶析系中添加化合物(IA)之不良溶劑之方法)、晶種添加法(於晶析系中添加含化合物(IA)之晶種之方法)等。例如由蒸發法(自包含化合物(IA)與晶析溶劑之晶析系(或溶液)中蒸發出晶析溶劑而形成過飽和狀態，由該過飽和狀態進行結晶化之方法)或冷卻法(將包含化合物(IA)與晶析溶劑之晶析系(或溶液)加以冷卻而形成過飽和狀態，由該過飽和狀態進行結晶化之方法)等獲得晶種後，藉由於使化合物(IA)溶解於晶析溶劑及/或酸所得之溶液中添加晶種而進行結晶化之晶種添加法等可製造本發明之結晶性固體。藉由此種方法，可效率良好地製造該結晶性固體。
作為晶析溶劑，可例示：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等C1-4烷醇；戊烷、己烷等C5-6烷烴；二異丙醚等二C1-4烷基醚；丙酮、甲基乙基酮等C2-4酮；二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺系溶劑；乙腈、水等。該等晶析溶劑可單獨或作為混合溶劑使用。
關於晶析溶劑之使用量，相對於化合物(IA)1g，例如為1~100mL，較佳為2~60mL，更佳為5~55mL左右。
晶析操作可為1次，但為了提高結晶性固體之純度，亦可反覆進行複數次。經晶析所獲得之晶析成分通常藉由過濾、離心分離等分離方法進行精製(與非晶析成分進行分離)。所分離之晶析成分亦可加以乾燥。
作為乾燥方法，可為自然乾燥、通風乾燥、減壓乾燥之任意者。減壓乾燥時，例如可於約1~100hpa、較佳為約1~40hpa(例如1.5~10hpa、10~35hPa)左右之壓力下乾燥。乾燥溫度例如可為室溫~加熱下，較佳為20~80℃左右。乾燥時間例如可為0.5~48小時，較佳為0.5~24小時(例如0.5~10小時)左右。
又，本發明之酸加成鹽或其溶劑合物之結晶性固體亦可藉由於包含化合物(IA)之反應溶液或管柱溶出液等溶液中添加酸而合成。詳細而言，於包含化合物(IA)之反應溶液或管柱溶出液等中添加約2~40重量%之該酸，視需要添加晶種，冷卻至約-5~5℃，經過約1小時~約4天之攪拌或靜置，藉此使之晶析，將所獲得之結晶性固體利用冷水或該酸洗淨，於常壓或減壓下乾燥約0.5~10小時，藉此可獲得本發明之酸加成鹽之結晶性固體。或者使用本發明之酸加成鹽之結晶性固體(例如設為Z結晶)，使之溶解或懸浮於晶析溶劑，藉由添加不同之酸進行鹽交換而使結晶化，藉此亦可獲得與Z結晶不同之酸加成鹽之結晶性固體。
例如化合物(IA)之2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽水合物之結晶性固體可以如下方式獲得。即，於包含化合物(IA)之乙腈溶液、丙酮溶液、水溶液或該等之混合溶液中添加約2~20莫耳當量之對甲苯磺酸之水溶液，使之溶解，於室溫或約0~5℃下靜置約1~4天而使晶析，將所獲得之結晶性固體以冷水洗淨，於室溫下風乾約1~3小時，藉此可獲得目標之2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽水合物之結晶性固體。
又，化合物(IA)之I型結晶(：1.3莫耳當量之對甲苯磺酸及0.35莫耳當量之硫酸之混合酸鹽之水合物之混合結晶)可以如下方式獲得。即，使化合物(IA)之2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽水合物之結晶性固體溶解於硫酸-水混合液，於0~5℃下靜置約1~4天而使晶析，將所獲得之結晶性固體以冷水洗淨，於室溫下風乾約0.5~2小時，藉此可獲得I型結晶。或者於包含化合物(IA)之乙腈-水混合溶液中添加對甲苯磺酸及硫酸，視需要添加晶種，冷卻至約-5~5℃，經過約1小時~約4天之攪拌或靜置，藉此使之晶析，將所獲得之結晶性固體利用冷水或酸洗淨，於常壓或減壓下乾燥約0.5~10小時，藉此亦可獲得I型結晶。I型結晶亦存在進而以殘留形式含有約0.01~0.1莫耳當量之對甲 苯磺酸及/或約0.01~0.1莫耳當量之硫酸的情況。該殘留酸亦存在以附著於結晶或取入至結晶內之形態含有之情況。
又，本發明之酸加成鹽之結晶性固體可藉由利用不同組成之酸加成鹽結晶進行鹽交換而合成。例如使2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽水合物之結晶性固體溶解或懸浮於晶析溶劑及或酸，添加所對應之酸，冷卻至約-5~5℃，經過約1小時~約4天之攪拌或靜置，藉此一面進行鹽交換一面晶析，將所獲得之結晶性固體利用冷水或該酸洗淨，於常壓或減壓下乾燥約0.5~10小時，藉此可獲得本發明之酸加成鹽之結晶性固體。
關於化合物(IA)之I型結晶(：1.3莫耳當量之對甲苯磺酸及0.35莫耳當量之硫酸之混合酸鹽之水合物之混合結晶)之製造方法中較佳之酸量，相對於含有化合物(IA)之溶液，對甲苯磺酸1水合物約為2~3重量%，更佳為約2.2~2.5重量%，75%硫酸約為4.5~7重量%，更佳為約5~6重量%。或相對於化合物(IA)1重量份，對甲苯磺酸1水合物約為1.2~1.5重量份，75%硫酸約為2.7~3.5重量份。
以下，對特定出本發明之結晶性固體之方法進行說明。
只要未特別言及，本說明書中及申請專利範圍中記載之數值為 大概值。數值之變動起因於裝置校準、裝置誤差、物質純度、結晶尺寸、樣品尺寸、其他因素。
本發明之結晶性固體可藉由分光學探針(例如X射線繞射、紅外光譜、拉曼光譜及固體NMR)明確識別。
化合物(IA)、其酸加成鹽、或該等之溶劑合物之結晶性固體較佳為藉由粉末X射線繞射分佈進行識別。特徵性繞射波峰較佳為自繞射圖案中之約10個、更佳為約5個、進而較佳為約3個中進行選擇。
一般而言，粉末X射線繞射中之繞射角度(2θ)可能產生±0.2°之範圍內之誤差，因此需將上述繞射角度之值理解為亦包含±0.2°左右之 範圍內之數值在內者。因此，不僅粉末X射線繞射中之波峰之繞射角度完全一致之結晶性固體，波峰之繞射角度不計±0.2°左右之誤差而一致之結晶性固體亦包含於本發明。
已知一般而言後述表及圖中所顯示之波峰之絕對強度及相對強度可能由於多種因素、例如結晶性固體之選擇配向對X射線光束之效果、粗大粒子之影響、所分析之物質之純度或樣品之結晶化度而產生變動。又，波峰位置亦可根據樣品高度之變動而發生移位。進而，若使用不同波長進行測定，則依據布勒格式(nλ=2dsinθ)獲得不同之位移值，此種藉由使用不同波長所獲得之不同之XRPD圖案亦包含於本發明之範圍。
本說明書中所使用之特徵性繞射波峰為選自所觀察之繞射圖案中之波峰。於區別複數種結晶性固體時，相較於波峰之大小，於該結晶性固體可見而於其他結晶性固體不可見之波峰更成為對特定出該結晶性固體而言較佳之特徵性波峰。若為此種特徵性波峰，即便一或兩個波峰，亦可對該結晶性固體賦予特徵。
尤其I型結晶可藉由特徵性繞射波峰之存在而與本說明書中揭示之其他結晶形態(例如無水物等)加以區別。又，比較所測得之圖表，若該等之特徵性波峰一致，則粉末X射線繞射光譜可謂實質上一致。I型結晶可因相對濕度之變化導致水分含量發生變化，而水合狀態發生變化。此種水分含量不同之I型結晶如圖4、5或8~15所示般具有共同之特徵性波峰。
共同之特徵性波峰為選自繞射角度(2θ)：8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°及26.2±0.2°中之至少3個波峰。更佳之共同之特徵性波峰為選自繞射角度(2θ)：8.2±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°中之至少3個波峰。
單晶結構解析(參照櫻井敏雄著「X射線結構解析入門」裳華房 發行(1983年)，Stout & Jensen著X-Ray Structure Determination：A Practical Guide,Macmillan Co.,New York(1968)等)為特定出結晶之方法之一，可獲得該結晶之結晶學參數、進而原子座標(表現各原子之空間上位置關係之值)及三維結構模型。於鑑定如本發明之複合體之結晶之結構時，單晶結構解析有用。
紅外吸收光譜測定法係測定紅外線於各波數下通過試樣時被吸收之程度之方法。
紅外吸收光譜通常係以於橫軸取波數、於縱軸取透過率或吸光度之圖表示。吸收波峰之波數及透過率(或吸光度)不僅可於圖上讀取，亦可使用由資料處理裝置所獲得之計算值。紅外吸收光譜取決於該物質之化學結構。因此，測定於各種波數下之吸收情況而可確認或定量物質。多晶型之判別可藉由對該多晶型之特徵性官能基，即，主要與結晶結構中之氫鍵相關之官能基、例如C=O鍵、OH鍵及NH鍵等、以及其他特徵性官能基、例如C-X(鹵素)、C=C及C≡C等之吸收帶加以比較而進行。自特徵性官能基所對應之約20個吸收波峰、更佳為約10個吸收波峰、最佳為約5個吸收波峰中進行選擇。通常於波數4000cm-1~400cm-1之範圍內測定試樣之吸收光譜。吸收光譜之測定係於與確認裝置之分解能、波數刻度及波數精度時相同之操作條件下進行。
一般而言，紅外吸收光譜測定中之吸收帶(cm-1)可能產生±2cm-之1範圍內之誤差，因此需將上述吸收波峰之值理解為亦包含±2cm-1左右之範圍內之數值在內者。因此，不僅紅外吸收光譜測定中之吸收帶之波峰完全一致之結晶，吸收帶之波峰不計±2cm-1左右之誤差而一致之結晶亦包含於本發明。
紅外吸收光譜之測定方法有溴化鉀錠劑法、溶液法、漿料法、液膜法、薄膜法、氣體試樣測定法、ATR法、漫反射法等。其中， ATR法(Attenuated total reflection)稱為全反射測定法，為反射法之一。該方法係使試樣密接於由如KRS-5之高折射率物質所製作之稜鏡之表面，對稜鏡以臨界角以上之角度使光射入，測定於稜鏡與試樣之界面發生全反射之光而獲得吸收光譜之方法。可藉由ATR法進行測定之條件之一在於稜鏡之折射率大於試樣，因此必須根據試樣而改變稜鏡之材質。又，另一條件在於稜鏡與試樣必須密接。因此，適於測定液體、粉末、塑膠、柔軟橡膠等，具有可於不對試樣施以化學或物理處理之情況下進行測定之優點。另一方面，漫反射法係於測定粉末試樣時不製作溴化鉀錠劑而直接以粉末狀態進行測定之方法。光與試樣觸碰時會產生於粉末表面發生正反射而向外部射出之光、及進入至試樣內部而經反覆投下與擴散後向表面射出之漫反射光(散射光)，漫反射法中使用後者獲得吸收光譜。
拉曼光譜表現分子或複合體系之振動特徵。其期限在於分子與光(包含光線)之粒子即光子之間的非彈性碰撞。分子與光子之碰撞會引起能量之交換，結果致使能量發生變化，藉此光子之波長發生變化。即，拉曼光譜係受到入射光照射時自對象分子產生之極窄光譜線之集合。各光譜線之寬度於較大程度上受到入射光之光譜寬度之影響，因此使用嚴格意義上之單色光源、例如雷射。各拉曼線之波長係以自入射光之波數位移表示，其為拉曼線與入射光之波長之倒數間之差。拉曼光譜係測定分子之振動狀態，此取決於該分子結構。
一般而言，拉曼光譜中之吸收帶(cm-1)可能產生±2cm-1之範圍內之誤差，因此需將上述吸收波峰之值理解為亦包含±2cm-1左右之範圍內之數值在內者。因此，不僅拉曼光譜中之吸收帶之波峰完全一致之結晶，吸收帶之波峰不計±2cm-1左右之誤差而一致之結晶亦包含於本發明。
固體13C-NMR(核磁共振)由於(i)光譜數與對象化合物之碳數一 致、(ii)化學位移範圍較1H-NMR更廣、(iii)訊號較固體1H-NMR更明顯、(iv)於包含添加物但無相互作用之情形時化學位移不會發生變化等，故對結晶形之特定有用。再者，推測所觀察到之化學位移根據所使用之特定分光計及分析者之使用製備技法而稍有變動。固體13C-NMR光譜中之誤差範圍約為±0.5ppm。
本發明之結晶性固體亦可藉由熱分析之方法進行特定。
DSC(示差掃描熱量測定)為熱分析之主要測定方法之一，測定作為原子、分子之集合體之物質之熱性質。藉由DSC測定醫藥活性成分隨溫度或時間之熱量變化，將所獲得之資料對應於溫度或時間繪成圖表，藉此獲得示差掃描熱量曲線。根據示差掃描熱量曲線，可獲得醫藥活性成分融解時之起始溫度、伴隨融解之吸熱波峰曲線之最大值及焓之相關資訊。
關於DSC，已知所觀察之溫度可取決於溫度變化速度及所使用之試樣製備技法及特定裝置。因此，DSC中之所謂「融點」係指不易受到試樣製備技法影響之起始溫度。由示差掃描熱量曲線所獲得之起始溫度之誤差範圍約為±2℃。結晶之同一性之認定中融點與整體圖案均重要，可因測定條件或測定機器而稍有變化。
此處，TG/DTA(示差熱-熱重量同時測定)為熱分析之主要測定方法之一，測定作為原子、分子之集合體之物質之重量及熱性質。TG/DTA為測定醫藥活性成分隨溫度或時間之重量及熱量變化之方法，將所獲得之資料對應於溫度或時間製成圖表，藉此獲得TG(熱重量)及DTA(示差熱)曲線。根據TG/DTA曲線，可獲得與醫藥活性成分之分解、脫水、氧化、還原、昇華、蒸發相關之重量及熱量變化之資訊。
關於TG/DTA，已知所觀察之溫度、重量變化可取決於溫度變化速度及所使用之試樣製備技法及特定裝置。因此，TG/DTA中之所謂 「融點」係指不易受到試樣製備技法影響之起始溫度。結晶之同一性之認定中整體圖案較為重要，可因測定條件或測定機器而稍有變化。
水分吸附脫附等溫線測定(DVS)係藉由對測定對象之固體於各相對濕度條件下測定重量變化而計測水分之吸附、脫附行為之測定法。
關於基本之測定法，可以0%RH(相對濕度0%)下之乾燥重量作為基準，每次將相對濕度提高5%或10%，待各相對濕度下之重量穩定化後，根據自基準值之重量增加而求出吸附水之量。同樣地，自100%RH起每次將相對濕度降低5%或10%，藉此可測定水之脫附量。
藉由將各相對濕度下之重量變化值繪成圖表，可獲得吸附脫附等溫線。可由該結果考察各濕度下之附著水分之吸附、脫附現象。又，於無水物結晶根據濕度而與水合物結晶相互進行結晶轉化之情形時，可計算出結晶轉化之發生濕度及結晶水量。
附著水及結晶水之吸附脫附受到粒徑、結晶化度、晶體習性等之影響，因此測定結果可稍有變化。
化合物(IA)之鈉鹽或其溶劑合物係藉由於含有化合物(IA)之溶液中添加氫氧化鈉或碳酸氫鈉等Na源而將pH值調節為約5~6.5並進行減壓濃縮及/或冷凍乾燥而獲得。該鈉鹽或其溶劑合物具有如下有利特徵：1)於水中之溶解度較高，2)對熱、濕度、溶解及/或光之穩定性良好，3)比容積較小，4)不易帶電，5)可於環境負荷較小之條件下製造，6)可大量製造，7)可將pH值控制於向靜脈投予時不伴有血管痛之適宜範圍，8)具有適於冷凍乾燥製劑之性質，或9)於水中之溶解速度較快等。
化合物(IA)之鈉鹽作為醫藥活性成分或其原料有用。該鈉鹽可由化合物(IA)直接製造，亦可藉由依據業者周知之方法將包含化合物(IA)之酸加成鹽或其溶劑合物、較佳為該等之結晶性固體、氫氧化鈉、及視需要之其他添加劑(例如糖類、pH值調整劑、氯化鈉或氯化 鎂)的水溶液進行冷凍乾燥而獲得。化合物(IA)之鈉鹽較佳為非結晶、即非晶質形態，水溶解性非常高。
關於進行冷凍乾燥之條件，作為冷凍條件，約-50~-3℃下0.5~5小時，較佳為約-40~-5℃下1~4小時，作為退火條件，約-40~-20℃下1~3小時，較佳為約-35~-25℃下1.5~2.5小時，作為一次乾燥條件，約-50~-10℃下0.1~150小時且真空壓約5~20Pa，較佳為約-40~-20℃下0.5~130小時且真空壓約7.5~15Pa，作為二次乾燥條件，約15~70℃下1~7小時且真空壓約5~20Pa，較佳為約20~65℃下1.5~6.5小且真空壓約5~20Pa。
冷凍乾燥後之本發明製劑於用時添加注射用蒸餾水、生理食鹽液或葡萄糖液等溶解液使之溶解後進行投予。本案發明之醫藥組合物對革蘭氏陽性菌、陰性菌表現出較強之抗菌譜，尤其對β-內醯胺酶產生革蘭氏陰性菌表現出較強之抗菌活性，且與現有之頭孢烯藥或碳青黴烯藥無交叉抗藥性。
本發明之化合物(IA)、其鈉鹽、其酸加成物或該等之溶劑合物具有廣泛之抗菌譜，尤其對β-內醯胺酶產生菌革蘭氏陰性菌(例如類別B型之金屬-β-內醯胺酶產生革蘭氏陰性菌)具有較強之抗菌活性。因此，對由包括人類在內之各種哺乳動物體內之病原性細菌所引起之各種疾病、例如氣管感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、膽囊炎、口腔內感染症、心內膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、機會性感染等之預防或治療有效。
本發明之鹽或其溶劑合物、及該等之結晶性固體由於溶解性較高，故而特別適宜用作注射劑。又，本發明之鹽或其溶劑合物、及該等之結晶性固體亦於體內動態方面具有血中濃度較高、效果持續時間較長、及/或組織移行性較顯著等優點。進而，本發明之鹽或其溶劑合物、及該等之結晶性固體於人類血漿中具有較高之穩定性，作為醫 藥品非常有效。又，本發明之鹽或其溶劑合物、及該等之結晶性固體亦具有(1)對熱、濕度、溶解及/或光之穩定性良好、(2)保存穩定性及/或著色穩定性良好，(3)可提供高純度原體、(4)過濾或離心分離之操作性優異、(5)溶劑去除效率提高、(6)比容積較小、(7)不易帶電、(8)可於環境負荷較小之條件下製造、(9)可大量製造等製造方面之有利特徵，作為醫藥品製造用原體亦有用。
本發明之鹽或其溶劑合物、及該等之結晶性固體可以其本身之形態對人類患者進行投予，或者可將上述結晶性固體與適當之單體或賦形劑加以混合而以醫藥組合物之形態進行投予。有關藥物配方及投予技術可見於「Remington's Pharmacological Sciences」Mack Publishing Co.,Easton,PA.最新版。
於投予本發明之醫藥組合物之情形時，可以經口性、非經口性之任意方法進行投予。作為非經口投予之方法，可列舉：經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、滴眼、滴耳、陰道內投予等。
關於經口投予，只要依據常規方法，製備成內用固體製劑(例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內用液劑(例如懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬水劑、酒精劑、芳香水劑、浸膏劑、煎劑、酊劑等)等通常所用之任意劑型進行投予即可。此處，錠劑可為糖衣錠、膜衣錠、腸溶性包衣錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、含片錠、咀嚼錠或口腔內崩解錠，散劑及顆粒劑可為乾糖漿，膠囊劑可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。
關於非經口投予，可適當以注射劑(例如靜脈注射、肌肉注射、點滴、皮下注射用安瓿劑、小瓶劑、液劑、懸浮劑等)、局部投予劑(例如滴耳劑、滴鼻劑、滴眼劑、軟膏劑、乳劑、噴霧劑、氣溶膠劑、吸入劑、栓劑等)、外用劑(例如洗劑、注入劑、塗敷劑、含嗽 劑、浣腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凍膠劑、乳霜劑、貼附劑、糊劑、外用散劑、栓劑等)等通常所用之任意劑型進行投予。此處，注射劑亦可為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳化液。尤其注射劑可使用包含本發明之鹽或其溶劑合物、或該等之結晶性固體的粉末填充製劑或冷凍乾燥製劑進行調整。較佳為包含本發明之鹽或其溶劑合物、或該等之結晶性固體的冷凍乾燥製劑。本發明之冷凍乾燥製劑可以水溶液之形式用於注射劑等用途。於該情形時，較佳為於水中之溶解度或溶解速度良好之鹽或結晶性固體。較佳為化合物(IA)之鈉鹽。
可於有效量之本發明化合物中視需要混合適於其劑型之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑而製成醫藥組合物。進而，該醫藥組合物亦可藉由適當變更本發明化合物之有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑而製成小兒用、高齡者用、重症患者用或手術用之醫藥組合物。小兒用醫藥組合物較佳為對未滿12歲或15歲之患者投予。又，小兒用醫藥組合物可對出生後未滿27天、出生後28天~23個月、2歲~11歲或12歲~16歲或18歲之患者投予。高齡者用醫藥組合物較佳為對65歲以上之患者投予。
適宜之投予經路並無限定，可包括經口、直腸、經黏膜或腸投予或者肌肉內、皮下、脊髄內、鞘內、直接性心室內、靜脈內、玻璃體內、腹腔內、鼻腔內、眼內、注射。較佳投予經路為靜脈注射。本發明之醫藥組合物可藉由本領域中熟知之製法、例如慣用之混合、溶解、顆粒化、製作糖衣、粉末化、乳化、膠囊化、包括冷凍乾燥製程而製造。
本發明中所使用之醫藥組合物可使用使本發明之鹽或其溶劑合物、或該等之結晶性固體易於被製成醫藥學上可採用之製劑之包括賦形劑及輔助劑之1種以上之製藥學上所容許之單體，利用公知方法進行製備。適宜之配方取決於所選擇之投予經路。上述製劑根據投予形 態而亦可含有適宜之添加物，例如賦形劑、助劑、穩定劑、浸潤劑、乳化劑、其他添加劑等。該等需為於製劑學上、藥理學上可利用且對頭孢菌素衍生物亦無影響之物質。例如經口用之製劑中可含有乳糖、硬脂酸、硬脂酸鎂、白土、蔗糖、玉米澱粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇、酒石酸、檸檬酸、反丁烯二酸等。非經口用之製劑中可含有溶劑(醇、緩衝劑、油酸甲酯、水等)、緩衝劑、分散劑、溶解輔助劑、穩定化劑(對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸等)、吸收促進劑(甘油之單或二辛酸酯等)、抗氧化劑、芳香劑、鎮痛劑、懸浮劑、副作用抑制劑、作用增強物質(吸收排泄調節劑、酵素分解抑制劑、β-內醯胺酶抑制劑、其他種類之抗菌劑等)等。
除上述添加物以外，為使本發明之鹽或其溶劑合物、或該等之結晶性固體穩定化，亦可添加收載於日本藥典、日本藥典外醫藥品標準、醫藥品添加物標準及食品添加物公定書中之可用於注射劑之抗氧化劑、緩衝劑、無痛化劑及保存劑等。具體而言，作為抗氧化劑，有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸等。作為緩衝劑，有檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽等。作為無痛化劑，有鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、氯丁醇、苄醇等。作為保存劑，有對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯酚、甲酚、苄醇、氯丁醇、氯甲酚等。
於注射投予之情形時，可將本發明之鹽或其溶劑合物、或該等之結晶性固體溶解於水性溶液、較佳為生理學上適合之如林葛爾氏溶液或生理食鹽水之緩衝液而投予。又，亦可使用pH值調節用之鹼(例如氫氧化鈉等)等。於經黏膜投予之情形時，可使用適於應浸透之屏障之浸透劑進行投予。該浸透劑可採用該領域中之周知者。作為膠囊劑、顆粒劑、錠劑使用之情形時之單體為公知之賦形劑(例如澱粉、乳糖、白糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、結合劑(例如澱粉、阿拉伯膠、羧 甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石等)等。
含有本發明之鹽或其溶劑合物、或該等之結晶性固體之醫藥組合物亦可包含適當之固體或凝膠相之單體或賦形劑。此種單體或賦形劑例如可列舉：無機鹽(例如氯化鈉、氯化鎂、碳酸鈣、磷酸鈣等)、有機鹽(例如對甲苯磺酸鈉、葡萄糖酸鈉、檸檬酸鈉等)、糖或糖醇(例如葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇等)、酸(例如葡萄糖酸、檸檬酸等)、聚合物(例如澱粉、纖維素衍生物、明膠、聚乙二醇等)等。較佳為選自無機鹽及有機鹽中之1種以上之鹽、以及糖或糖醇。
含有本發明之鹽或其溶劑合物、或該等之結晶性固體之醫藥組合物係使本發明之鹽或其溶劑合物、或該等之結晶性固體、及添加物溶解或懸浮於水中後加以乾燥所得者，作為該乾燥法，只要為可使本發明之鹽或其溶劑合物、或該等之結晶性固體穩定之乾燥法即可。具體而言，有藉由蒸發器之抽吸乾燥法、噴霧乾燥法、冷凍乾燥法等，較佳為冷凍乾燥法，本案發明之醫藥組合物較理想為冷凍乾燥物。
作為具體之含有本發明之鹽或其溶劑合物、或該等之結晶性固體之醫藥組合物之製造方法，係1)於注射用水中投入本發明之鹽或其溶劑合物、或該等之結晶性固體，製備酸性漿液；2)於1)之漿液中添加氫氧化鈉水溶液而將pH值調整為5.5~6，加入添加物；3)追加添加注射用水而將濃度調整為5w/w%，經過無菌過濾而製成製劑液；4)將一定量之3)之製劑液分注至小瓶或安瓿等內，進行冷凍乾燥而製造。
作為冷凍乾燥機，可使用真空冷凍乾燥機。
本發明之鹽或其溶劑合物、或該等之結晶性固體之投予量較理想為於考慮到患者之年齡、體重、疾病之種類或程度、或投予經路等之基礎上進行設定，於經口投予之情形時，通常1μg~1g/天，較佳為0.01~200mg/天，於非經口投予之情形時，通常1μg~10g/天，較佳為0.1mg~10mg/天。1天1次或分成數次投予即可。
[實施例]
藉由以下之實施例更詳細地說明本發明。本發明並不限定於該等例。關於數值(例如量、溫度等)，努力保證其正確性，但應將一定程度之誤差及偏差考慮在內。只要無特別提示，%意指成分之重量%及組合物之總重量之重量%，當量意指成分之莫耳當量。壓力為大氣壓或接近其之壓力。本說明書中使用之其他縮略語之含義如下：g表示克，L表示升，mg表示毫克，mL表示毫升，EDC表示1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺。
(粉末X射線繞射圖案之測定)
關於各實施例中所獲得之結晶性固體之粉末X射線繞射測定，依據日本藥典之一般試驗法所記載之粉末X射線繞射測定法，於以下之測定條件1~3之任一條件下進行。再者，使用鋁板作為試樣保持器。2-Theta(2θ)值出現於38°附近之波峰為鋁之波峰。
測定條件1：
(裝置)
Bruker公司製造之D-8 Discover
(操作方法)
測定法：反射法
光源之種類：Cu管球
使用波長：CuKα射線
管電流：40mA
管電壓：40Kv
試樣保持板：Al
測定範圍：3°~40°
曝光時間：120s
測定條件2：
(裝置)
Rigaku公司製造之RINT TTR III
(操作方法)
對試樣於以下之條件下進行測定。
測定法：反射法、平行光束法
光源之種類：Cu管球
使用波長：CuKα射線
管電流：300mA
管電壓：50Kv
X射線之入射角(2θ)：4°~40°
取樣寬度：0.02°
掃描速度：5°/min
測定條件3：
(裝置)
Rigaku公司製造之RINT2100 Ultima+
(操作方法)
測定法：反射法
光源之種類：Cu管球
使用波長：CuKα射線
管電流：40mA
管電壓：40Kv
試樣保持板：Al
測定範圍：5°~35°
取樣寬度：0.020°
掃描速度：30°/min
(TG/DTA資料之測定)
可稱取各實施例中所獲得之各結晶性固體約5mg置於鋁盤，於開放系統中進行測定。(測定條件)
裝置：SEIKO公司製造之TG/DTA6300
測定溫度範圍：25℃~300°
升溫速度：10℃/min
(固體13C-NMR光譜之測定)
可使用Varian 600MHz NMR Systems，於以下之條件下測定各實施例中所獲得之結晶性固體之固體13C-NMR光譜。
光譜寬度(Spectral width)：43103.4Hz
採樣時間(Acquisition Time)：0.04s
數列(Sequence)：tancpx
循環延遲(Recycle Delay)：10s
接觸時間(Contact Time)：3ms
外部標準：金剛烷(38.52ppm)或甘胺酸(43.67ppm)
測定溫度：10℃
旋轉速度：20000rps
探針：3.2mm T3 HX Probe
(水分吸附脫附等溫線測定之測定)
進行各實施例中所獲得之結晶性固體之水分吸附脫附等溫線測定。稱取試樣約18.0mg置於樣品盤中進行測定。測定條件如下所示。
裝置：Surface Measurement Systems Ltd.公司製造之DVS Advantage
測定點：自95%RH起每次遞減5%直至0%RH
溫度：25℃
(卡氏法之測定方法)
針對水分，依據日本藥典/一般試驗法/水分(電量滴定)進行試驗。其中，作為陽極液，使用三菱化學製造之Aquamicron(註冊商標)AX，作為陰極液，使用Aquamicron(註冊商標)CXU。基於卡氏法之水分測定可能產生±0.3%之範圍內之誤差，因此需將水分含量之值理解為亦包含±0.3%左右之範圍內之數值在內者。
(毛細管電泳法(capillary electrophoresis法，CE法)之測定方法)
該方法係藉由採用毛細管區帶電泳技術而利用各試樣成分於含電解質之緩衝液中之自由泳動的分離方法。
於填充有pH值調整為2.5~11.5之緩衝液之熔融矽石毛細管內注入化合物溶液後，若對毛細管施加高電壓(Inlet側+，Outlet側-)，則化合物以可反映於緩衝液pH值下之離子化狀態之速度(帶正電之化合物較快，帶負電之化合物較慢)移動。將該化合物之移動時間與中性分子(DMSO)之移動時間之差對應於pH值繪成圖表，實行擬合而算出pKa。將測定條件示於以下。
使用裝置：Beckman P/ACE系統MDQ PDA
電泳液：pH值2.5~11.5緩衝液(含10vol%MeOH)
樣品溶液：空白DMSO 10μL+注用水90μL混合
樣品：10mM DMSO儲備溶液4uL+DMSO 6uL+注用水90uL
(方法)
毛細管：熔融矽石毛細管(BECKMAN COULTER，內徑50μm，全長30.2cm，有效長20.0cm)
施加電壓：10kV(331V/cm)
施加空氣壓：0.7psi
毛細管溫度：25℃
電滲流標記物：DMSO
檢測：紫外部多波長吸光檢測(測定波長：215nm、238nm)
試樣注入：加壓法(0.5psi，5sec)
本說明書中，pKa為25℃下之pKa，於具有複數個pKa值之酸中，意指最低值之pKa。
[合成例1]
化合物(IA)之合成
化合物(IA)係依據國際公開第2010/050468號中記載之方法調整，測定化合物(IA)之pKa，結果pKa1=4.2、pKa2=7.2。
[實施例1] <化合物(IA)之2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽之晶種A之合成>
於室溫下使用超音波使化合物(IA)(100mg)溶解於1.0mol/L之對甲苯磺酸水溶液(2mL)，於4℃下靜置4天。對析出物進行過濾而獲得晶種A(73mg)。藉由顯微鏡確認為針狀結晶。
[實施例2] <化合物(IA)之2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽之4水合物結晶性固體之合成>
對化合物(IA)(2.00g)添加對甲苯磺酸1水合物(7.58g)、乙腈(5mL)及水(5mL)，進行溶解。於該溶液中進而添加水30mL。於該水溶液中添加一小片晶種A，於室溫下靜置3小時，於5℃下靜置16小時。對析出物進行過濾，利用冷水洗淨後，一面吹送乾燥氮氣一面乾燥45分鐘，獲得結晶性固體(2.00g)。
元素分析：(作為C30H34ClN7O10S2˙2.0C7H8O3S˙4.0H2O計算)
計算值：C 45.22(%)，H 5.00(%)，N 8.39(%)，Cl 3.03(%)，S 10.97(%)，H2O 6.17(%)
實測值：C 45.22(%)，H 4.91(%)，N 8.25(%)，Cl 2.86(%)，S 11.23(%)，H2O(KF法)6.21(%)
於測定條件1下所測得之粉末X射線繞射光譜中，於繞射角度(2θ)：5.1±0.2°、8.2±0.2°、12.1±0.2°及13.9±0.2°確認到波峰。
[實施例3] <化合物(IA)之2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽之8.5水合物結晶性固體之合成>
對化合物(IA)(2.00g)添加對甲苯磺酸1水合物(7.58g)、丙酮(5mL)及水(5mL)，進行溶解。於該溶液中進而添加水30mL。於該水溶液中添加一小片晶種A，於室溫下靜置3小時，於5℃下靜置16小時。對析出物進行過濾，利用冷水洗淨後，一面吹送乾燥氮氣一面乾燥45分鐘，獲得結晶性固體(2.30g)。
元素分析：(作為C30H34ClN7O10S2˙2.0C7H8O3S˙8.5H2O計算)
計算值：C 42.28(%)，H 5.40(%)，N 7.84(%)，Cl 2.84(%)，S 10.26(%)，H2O 12.25(%)
實測值：C 42.37(%)，H 5.26(%)，N 7.79(%)，Cl 2.70(%)，S 10.69(%)，H2O(KF法)12.11(%)
將於測定條件1下所測得之粉末X射線繞射之結果示於圖1及表1。
[實施例4] <化合物(IA)之1莫耳當量之對甲苯磺酸及1莫耳當量之鹽酸之混合酸鹽之結晶性固體之合成>
利用超音波水浴使晶種A(50mg)於室溫下溶解於6mol/L之HCl(0.5mL)。於該溶液中添加1mol/L之HCl(2mL)後，於4℃下靜置2天。對析出固體進行過濾後，利用冰水洗淨而獲得結晶性固體(23mg)。藉由顯微鏡確認為結晶性固體。
將於測定條件1下所測得之粉末X射線繞射之結果示於圖2及表2。
[實施例5] <化合物(IA)之1莫耳當量之對甲苯磺酸及1莫耳當量之氫溴酸之混合酸鹽之結晶性固體之合成>
利用超音波水浴使晶種A(50mg)於室溫下溶解於6mol/L之HBr水溶液(0.25mL)。於該溶液中添加1mol/L之HBr水溶液(2mL)後，於4℃下靜置2天。對析出物進行過濾後，利用冰水洗淨而獲得結晶性固體(11mg)。藉由顯微鏡確認為結晶性固體。
將於測定條件1下所測得之粉末X射線繞射之結果示於圖3及表3。
[實施例6] <I型結晶：化合物(IA)之1.3莫耳當量之對甲苯磺酸及0.35莫耳當量之硫酸之混合酸鹽之水合物之結晶性固體之合成>
(實施例6-1)I型結晶D之合成
步驟1：晶種C之合成
利用超音波浴使晶種A(50mg)於室溫下溶解於6mol/L之H2SO4(3 mL)，於4℃下靜置2天。對所析出之結晶性固體進行過濾後，利用冰水洗淨而獲得晶種C(23mg)。
步驟2：化合物(IA)之合成及I型結晶D之合成
於氮氣環境下，使化合物1(18.0kg，22.6mol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(41L)，冷卻至0℃。添加碘化鈉(6.8kg，45.2mol)、化合物2(13.1kg，24.9mol)、N,N-二甲基乙醯胺(4L)，於0℃下攪拌6小時。升溫至7℃，攪拌16小時。冷卻至0℃，添加碘化鈉(5.1kg，33.9mol)後，於0℃下歷時90分鐘滴下乙醯氯(8.9kg，113.0mol)，於0℃下攪拌5小時。
於反應液中添加大茴香醚(36L)，將該液添加於甲基乙基酮及亞硫酸氫鈉水溶液之混合液中進行萃取。將有機層利用硫酸與食鹽水之混合液清洗2次。添加大茴香醚(90L)，冷卻至15℃，添加75%硫酸(36.0kg)，於28℃下攪拌2小時。添加水(90L)與乙酸乙酯(36L)進行萃取。將所獲得之水層利用乙酸乙酯清洗2次後，藉由使用層析分離用小粒徑合成吸附劑(DiaionTMHP20SS)之逆相管柱層析法(乙腈-硫酸水溶液)進行精製。於所獲得之溶出液中添加75%硫酸(33.4kg)與對甲苯磺酸一水合物(16.7kg)之水溶液後，添加適量晶種C，使固體析出。冷卻至5℃，於5℃下攪拌10小時，過濾所析出之結晶性固體。將該結晶性固體利用冷卻至5℃之水洗淨，其後於約33hPa下減壓乾燥約3小時，藉此獲得化合物(IA)之I型結晶D(12.7kg，含量換算產率49%)。
I型結晶D中之對甲苯磺酸及硫酸之含量係藉由以下方法定量。
(對甲苯磺酸含量測定方法)
步驟1：試樣溶液之製備
精確稱量試樣約40mg，使之溶解於試樣稀釋溶劑，精確製成25mL。精確量取該液2mL，添加試樣稀釋溶劑而精確製成20mL。
步驟2：標準溶液之製備
精確稱量已於25℃/60%RH之環境下恆濕化之對甲苯磺酸鈉標準品約25mg，使之溶解於試樣稀釋溶劑，精確製成100mL。精確量取 該液5mL，添加試樣稀釋溶劑而精確製成50mL。
上述試樣稀釋溶劑係使用5mmol/L磷酸鹽緩衝液/液相層析用乙腈混合液(9：1)。此處，磷酸鹽緩衝液係使用水：0.05mol/L磷酸二氫鈉試液：0.05mol/L磷酸氫二鈉試液混合液=18：1：1(pH值約為7.1)。
步驟3：測定及定量
於下述試驗條件下藉由液相層析法對上述試樣溶液及標準溶液進行測定，利用自動積分法測定對甲苯磺酸之波峰面積。再者，所謂脫水物換算，係於將自總量中去除水分含量所得者設為100%之情況下之計算值。
(試驗條件)
管柱：Unison UK-C18，4.6×150mm，3μm，Imtakt製造
管柱溫度：35℃附近之恆定溫度
流量：每分鐘1.0mL(對甲苯磺酸之保持時間約7分鐘)
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：218nm)
移動相A：0.1%三氟乙酸溶液
移動相B：液相層析用乙腈
梯度模式
使用以下之計算式，求出試樣中之對甲苯磺酸之含量。
MS：對甲苯磺酸鈉標準品之稱取量(mg)
MT：試樣之稱取量(mg)
P：對甲苯磺酸鈉標準品之純度(%)
WT：試樣之水分(%)
AT：自試樣溶液獲得之對甲苯磺酸之波峰面積
AS：自標準溶液獲得之對甲苯磺酸之波峰面積
172.20：對甲苯磺酸之分子量
194.18：對甲苯磺酸鈉之分子量
：稀釋倍率
(硫酸含量測定方法)
步驟1：標準溶液之製備
精確稱量無水硫酸鈉約50mg，使之溶解於移動相，精確製成25mL。精確量取該液2mL，添加移動相，精確製成50mL。進而精確量取該液2mL，添加移動相，精確製成20mL。
步驟2：試樣溶液之製備
精確稱量試樣約30mg，使之溶解於移動相，精確製成25mL。精確量取該液2mL，添加移動相，精確製成20mL。
步驟3：測定及定量
於下述試驗條件下藉由液相層析法(離子層析法)對上述試樣溶液及標準溶液進行測定，藉由自動積分法測定硫酸根離子之波峰面積。
(試驗條件)
管柱：Shim-pack IC-A3，4.6×150mm，5μm，島津製作所
管柱溫度：40℃附近之恆定溫度
流量：每分鐘1.2mL(硫酸根離子之保持時間約15分鐘)
檢測器：導電率檢測器(無抑制方式)
移動相：精確稱量Bis-Tris約0.67g、硼酸約3.09g、及經粉碎之 對羥基苯甲酸約1.11g，溶於水中，精確製成1000mL所獲得之溶液
使用以下之計算式，求出試樣中之硫酸之含量。
硫酸之量(%)=MS/MT×100/(100-WT)×AT/AS×98.08/142.04×1/25×100
MS：無水硫酸鈉之稱取量(mg)
MT：試樣之稱取量(mg)
WT：試樣之水分(%)
AS：自標準溶液獲得之硫酸根離子之波峰面積
AT：自試樣溶液獲得之硫酸根離子之波峰面積
98.08：硫酸之分子量
142.04：無水硫酸鈉之分子量
1/25：稀釋倍率
(結果)
對甲苯磺酸：22.2±0.2%(脫水物換算)
硫酸：4.3±0.1%(脫水物換算)
元素分析：(作為C30H34N7ClO10S2˙1.32C7H8O3S˙0.45H2SO4˙9.0H2O計算)
計算值：C 39.75(%)，H 5.39(%)，N 8.27(%)，Cl 2.99(%)，S 10.19(%)，H2O 13.67(%)
實測值：C 39.73(%)，H 5.33(%)，N 8.53(%)，Cl 3.08(%)，S 10.11(%)，H2O(KF法)13.69(%)
將於測定條件2下所測得之粉末X射線繞射之結果示於圖4及表4。再者，使用鋁板作為試樣保持器。2-Theta(2θ)值出現於38°附近之波峰為鋁之波峰。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.3±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.3±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°及26.2±0.2°。較佳為8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.3±0.2°及20.3±0.2°。更佳為8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
(實施例6-2)I型結晶E之合成
使利用實施例6-1記載之方法所獲得之I型結晶D(25.0g)懸浮於冷卻至5℃之水(125mL)中後，於5℃下攪拌26小時，對結晶性固體進行過濾。將該結晶性固體利用冷卻至5℃之水(75mL)洗淨而獲得化合物(IA)之I型結晶E(22.92g)。
藉由上述實施例6-1中記載之方法對I型結晶E中之對甲苯磺酸及硫酸之含量進行定量。
(結果)
對甲苯磺酸：21.9±0.2%(脫水物換算)
硫酸：3.9±0.1%(脫水物換算)
元素分析：(作為C30H34N7ClO10S2˙1.30C7H8O3S˙0.35H2SO4˙9.0H2O計算)
計算值：C 40.05(%)，H 5.42(%)，N 8.36(%)，Cl 3.02(%)，S 9.98(%)，H2O 13.82(%)
實測值：C 39.96(%)，H 5.32(%)，N 8.59(%)，Cl 2.99(%)，S 10.11(%)，H2O(KF法)13.78(%)。
將於測定條件2下所測得之粉末X射線繞射之結果示於圖5及表5。再者，使用鋁板作為試樣保持器。2-Theta(2θ)值出現於38°附近之波峰為鋁之波峰。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.3±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.3±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°及26.2±0.2°。較佳為8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.3±0.2°及20.3±0.2°。更佳為8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及 20.3±0.2°。
如上所述，I型結晶D及I型結晶E於對甲苯磺酸及硫酸之含量方面存在差異，但具有相同之粉末X射線繞射圖案，因此為相同之結晶形。即，I型結晶D為於I型結晶E中殘留有約0.02莫耳當量之對甲苯磺酸及約0.1莫耳當量之硫酸所得之結晶性固體。
I型結晶亦存在以殘留形式含有約0.01~0.1莫耳當量之對甲苯磺酸及/或約0.01~0.1莫耳當量之硫酸的情況。該殘留酸可為附著於結晶之形態，亦可為取入至結晶內之形態。
I型結晶之較佳之對甲苯磺酸含量約為20.2±0.2~23.2±0.2%(脫水物換算)，較佳之硫酸含量約為3.5±0.1~5.0±0.1%(脫水物換算)。I型結晶之更佳之對甲苯磺酸含量約為21.5±0.2~22.3±0.2%(脫水物換算)，更佳之硫酸含量約為4.2±0.1~4.9±0.1%(脫水物換算)。I型結晶之進而較佳之對甲苯磺酸含量約為21.5~22.3%(脫水物換算)，進而較佳之硫酸含量約為4.2~4.9%(脫水物換算)。
[實施例7] <化合物(IA)之2莫耳當量之苯磺酸鹽之結晶性固體之合成>
利用超音波使化合物(IA)之甜菜鹼(100mg)於室溫下溶解於1.0mol/L之苯磺酸水溶液(5.5mL)。於該溶液中添加一小片晶種A，於5℃下靜置4天。對析出物進行過濾而獲得晶種B(27mg)。
使化合物(IA)之甜菜鹼(300mg)溶解於乙腈(0.30mL)及水(0.75mL)，添加苯磺酸(949mg)。於該溶液中進而添加水(3.0mL)後，添加一小片晶種B，於5℃下靜置5天。對析出物進行過濾而獲得結晶性固體(79.8mg)。
於將測定條件1下所測得之粉末X射線繞射之結果示於圖6及表6。
[實施例8] <I型結晶D之水分吸附脫附等溫線測定及各濕度條件下之粉末X射線繞射測定>
將藉由實施例6-1所獲得之I型結晶D之水分吸附脫附等溫線測定結果示於圖7及表7。水分吸附脫附等溫線測定可能產生±0.5%之範圍內之誤差。水分之增加量(%)表示相對於0%RH時之I型結晶之重量的增加量。
將於測定條件3下所測得之於各相對濕度條件下保持3小時以上之I型結晶D之粉末X射線繞射之結果示於以下。
將30%RH條件下之粉末X射線繞射之結果示於圖8及表8。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.4±0.2°、9.1±0.2°、10.2±0.2°、11.6±0.2°、13.0±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°及26.2±0.2°。更佳為8.4±0.2°、10.2±0.2°、13.0±0.2°及20.4±0.2°。
將40%RH條件下之粉末X射線繞射之結果示於圖9及表9。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.4±0.2°、9.1±0.2°、10.2±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、20.0±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°及26.2±0.2°。更佳為8.4±0.2°、10.2±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
將50%RH條件下之粉末X射線繞射之結果示於圖10及表10。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.4±0.2°、9.1±0.2°、10.2±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、20.0±0.2°、20.3±0.2°、21.7±0.2°及26.2±0.2°。更佳為8.4±0.2°、10.2±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
將60%RH條件下之粉末X射線繞射之結果示於圖11及表11。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.3±0.2°、9.1±0.2°、10.2±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、6±0.2°及26.2±0.2°。更佳為8.3±0.2°、10.2±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
將70%RH條件下之粉末X射線繞射之結果示於圖12及表12。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.3±0.2°、0±0.2°、1±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°及26.2±0.2°。更佳為3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
將80%RH條件下之粉末X射線繞射之結果示於圖13及表13。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.3±0.2°、0±0.2°、10.1±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°及26.2±0.2°。更佳為8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
將90%RH條件下之粉末X射線繞射之結果示於圖14及表14。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.3±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、11.5±0.2°、13.1±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°及26.2±0.2°。更佳為8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.1±0.2°及20.3±0.2°。
將95%RH條件下之粉末X射線繞射之結果示於圖15及表15。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.2±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、11.5±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、5±0.2°及26.2±0.2°。更佳為8.2±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
由以上結果提示，I型結晶因相對濕度之變化而發生水分之吸附，成為水合水，該水合水大多以結晶水之形式取入至晶格內。即，I型結晶為因外部之濕度變化使得水分子能夠以結晶水之形式容易地出入晶格內之結晶性固體。即，如圖7~圖15所示，I型結晶為於不同濕度環境中保持數小時之程度下水合水數量發生變動之結晶性固體，即便組成中之水合水數量即水分含量不同，亦可解釋為實質上同於I型結晶之結晶性固體。該水合水可為結晶水或附著水或殘留溶劑。
I型結晶之較佳之水分含量約為12~17%，更佳為約12~15%。I型結晶之較佳之水合水約為7.5~12莫耳，更佳為約8~11.5莫耳。
該等水分含量不同之I型結晶具有共同之特徵性繞射波峰。顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°、21.5±0.2°及26.2±0.2°。較佳為8.2±0.2°、8.9±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、13.0±0.2°、19.9±0.2°、20.3±0.2°及26.2±0.2°。更佳為8.2±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
[實施例9] <化合物(IA)之鈉鹽之合成>
[化8]
步驟1 化合物8之合成
使化合物6(970g，713mmol，純度78 w/w%)溶解於二氯甲烷(7.13L)，於內溫15℃下添加化合物7。將該懸浮液冷卻至-25℃，添加EDC鹽酸鹽(150.35g，784mmol)、吡啶(46mL，570mmol)，將反應液於-20℃下攪拌3小時。將該反應液添加至經冰浴冷卻攪拌化之2mol/L鹽酸(285mL)、冷水(7.2L)、乙酸乙酯(2.4L)混合液中，於減壓下蒸餾去除二氯甲烷。於所獲得之溶液中添加乙酸乙酯(4.5L)，利用食鹽水清洗2次。將有機層進行減壓濃縮，獲得包含化合物8之粗雜物(1250g)。包含化合物8之粗雜物無需精製而用於下一步驟。
步驟2 化合物8之合成
將大茴香醚(1.54L)於乾冰-乙醇浴中冷卻，添加氯化鋁(495.4g，3.71mol)，繼而添加二氯甲烷(0.93L)。使步驟1中所獲得之包含化合物8之粗雜物中之610g溶解於二氯甲烷(0.51L)、大茴香醚(1.03L)之混合液中，歷時1小時滴於再冷卻至-40℃之先前之氯化鋁溶液中。將滴下時使用之容器利用二氯甲烷(0.36L)、大茴香醚(0.51L)之混合液洗淨，添加於反應液中。使反應液於-20℃下經2小時攪拌，將所獲得之溶液添加至冰浴冷卻攪拌下之乙醇(7.1L)、1mol/L鹽酸(7.1L)混合液中。將混合液於冰浴冷卻下攪拌30分鐘，添加二氯甲烷(5.14L)、飽和食鹽水(257mL)，將所分離出之水層利用二氯甲烷(5.14L)洗淨。利用水(2.57L)、飽和食鹽水(100mL)之混合液萃取有機層，將所分離出之水層與先前之水層合併。於冰浴冷卻下攪拌該水層，藉由添加2mol/L氫氧化鈉水溶液而將pH值調整為1.5，靜置一晚。濃縮水層，利用HP20SS管柱進行精製(溶離液：13%乙腈水)。於所收集之包含目標物之溶離份中添加碳酸氫鈉(8.75g)，進行減壓濃縮直至成為500mL。添加水(1.6L)進行稀釋，經棉塞過濾後，將濾液冷凍乾燥而獲得化合物9(77.8g)。
元素分析：(作為C30H33ClN7O10S2Na˙4.5H2O計算)
計算值C：42.13，H：4.95，N：11.46，S：7.50，Cl：4.14，Na：2.69(%)
實測值C：42.22，H：4.88，N：11.24，S：7.01，Cl：4.04，Na：2.74(%)
所獲得之化合物9於各種水介質(注射用水、生理食鹽水、葡萄糖液)中之溶解度均100mg/mL以上，為非常高之溶解度。
[實施例10] <化合物(IA)之1莫耳當量之對甲苯磺酸及1莫耳當量之硝酸之混合酸 鹽之結晶性固體之製法>
使以與實施例1相同之方式所獲得之晶種A(20mg)溶解於2mol/L-HNO3水溶液(0.3mL)。將該溶液於4℃下靜置2天。收集所析出之固體，獲得結晶性固體。藉由顯微鏡確認為結晶性固體。
於將測定條件1下所測得之粉末X射線繞射之結果示於表16。
[實施例11] <化合物(IA)之1.05莫耳當量之對甲苯磺酸及0.65莫耳當量之硫酸之混合酸鹽之結晶性固體之製法> <化合物(IA)之1.05莫耳當量之對甲苯磺酸及0.65莫耳當量之硫酸之混合酸鹽之9.0水合物結晶性固體>
使藉由實施例6-1記載之方法所獲得之I型結晶D(2.00g)溶解於50%乙腈水(10mL)，添加水(40mL)、75%硫酸(4.0g)，於15℃下攪拌5小時20分鐘。冷卻至0℃，攪拌1小時10分鐘後，於冷藏庫中靜置14小時10分鐘。過濾取出所析出之結晶，利用冷水(6mL)洗淨後通氣乾燥，藉此獲得結晶性固體(1.74g)。
使所獲得之結晶性固體(1.5g)溶解於50%乙腈水(7.5mL)，添加水(30mL)、75%硫酸(3.0g)，於15℃下攪拌3小時30分鐘。冷卻至0℃，攪拌3小時後，於冷藏庫中靜置14小時50分鐘。過濾取出所析出 之結晶性固體，利用冷水(4.5mL)洗淨後通氣乾燥，藉此獲得結晶性固體(1.17g)。
水分量測定係藉由卡氏法進行測定。對甲苯磺酸及硫酸之含量係藉由與實施例6-1中之記載相同之方法進行測定。
(結果)
水分含量：14.0±0.3%
對甲苯磺酸：18.2±0.2%(脫水物換算)
硫酸：6.4±0.1%(脫水物換算)
基於以上之結果，本結晶性固體為C30H34N7ClO10S2˙1.05C7H8O3S˙0.65H2SO4˙9.0H2O。
於將測定條件1下所測得之粉末X射線繞射之結果示於圖16及表17。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.4±0.2°、9.1±0.2°、10.2±0.2°、13.1±0.2°、16.3±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、20.4±0.2°及26.3±0.2°。較佳為8.4±0.2°、10.2±0.2°、13.1±0.2°、16.3±0.2°及 20.4±0.2°。更佳為8.4±0.2°、10.2±0.2°、13.1±0.2°及20.4±0.2°。
[實施例12] <化合物(IA)之1.0莫耳當量之對甲苯磺酸及0.5莫耳當量之硫酸之混合酸鹽之水合物結晶性固體>
使藉由實施例6-1記載之方法所獲得之I型結晶D(50.0g)溶解於乙醇(300mL)與水(200mL)之混合液。於室溫下添加使75%硫酸(100g)混合於水(500mL)中所得之溶液後，進而添加水(400mL)。冷卻至0℃而使結晶析出，攪拌6小時，對所析出之結晶性固體進行過濾。將該結晶利用冷卻至5℃之水(600mL)洗淨而獲得結晶性固體(26.8g)。
藉由上述實施例6-1中記載之方法對所獲得之結晶性固體中之對甲苯磺酸及硫酸之含量進行定量。
(結果)
對甲苯磺酸：18.3±0.2%(脫水物換算)
硫酸：4.9±0.1%(脫水物換算)
元素分析：(作為C30H34N7ClO10S2˙1.0C7H8O3S˙0.5H2SO4˙10.0H2O計算)
計算值：C 38.52(%)，H 5.50(%)，N 8.50(%)，Cl 3.07(%)，S 9.73(%)，H2O 15.61(%)
實測值：C 38.69(%)，H 5.31(%)，N 8.67(%)，Cl 3.04(%)，S 9.84(%)，H2O(KF法)15.85(%)。
於將測定條件2下所測得之粉末X射線繞射之結果示於圖17及表18。再者，使用鋁板作為試樣保持器。2-Theta(2θ)值出現於38°附近之波峰為鋁之波峰。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為8.3±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.5±0.2°、17.2±0.2°、18.1±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°及26.3±0.2°。較佳為8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°、16.5±0.2°及20.3±0.2°。更佳為8.3±0.2°、10.1±0.2°、13.0±0.2°及20.3±0.2°。
[實施例13] <化合物(IA)之2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽之水合物結晶性固體之合成>
使藉由實施例6-1記載之方法所獲得之I型結晶D(25.9g)溶解於乙腈(40mL)與水(40mL)之混合液。於室溫下添加水(259mL)後，添加對甲苯磺酸一水合物(103.5g)。冷卻至5℃，靜置65小時，對所析出之結晶性固體進行過濾。將該結晶利用冷卻至5℃之水(80mL)洗淨而獲得結晶性固體(15.0g)。
藉由上述實施例6-1中記載之方法對所獲得之結晶性固體中之對 甲苯磺酸及硫酸之含量進行定量。
(結果)
對甲苯磺酸：31.3±0.2%(脫水物換算)
硫酸：0.0±0.1%(脫水物換算)
元素分析：(作為C30H34N7ClO10S2˙2.0C7H8O3S˙10.5H2O計算)
計算值：C 41.10(%)，H 5.57(%)，N 7.63(%)，Cl 2.76(%)，S 9.97(%)，H2O 14.71(%)
實測值：C 40.82(%)，H 5.43(%)，N 7.75(%)，Cl 2.83(%)，S 10.05(%)，H2O(KF法)14.91(%)。
於將測定條件2下所測得之粉末X射線繞射之結果示於圖18及表19。再者，使用鋁板作為試樣保持器。2-Theta(2θ)值出現於38°附近之波峰為鋁之波峰。
顯示特徵性繞射波峰之繞射角度2θ為5.3±0.2°、8.0±0.2°、 8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.9±0.2°、13.1±0.2°、17.4±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、21.3±0.2°、24.4±0.2°及26.3±0.2°。較佳為5.3±0.2°、8.0±0.2°、8.8±0.2°、13.1±0.2°、17.4±0.2°、19.0±0.2°、20.3±0.2°及26.3±0.2°。更佳為5.3±0.2°、8.0±0.2°、13.0±0.2°、19.0±0.2°及20.3±0.2°。
試驗例1 結晶性固體之固體穩定性試驗
將I型結晶D約1g裝入至聚乙烯袋內，綁上Convex。進而將該袋裝入至聚乙烯袋內，同樣地綁上Convex。將相同保存條件之上述樣品一併裝入至金屬罐中，作為穩定性評價用樣品。保存條件、保存期間及試驗項目如下。
I型結晶D於下述保存條件下於保存期間無外觀變化，亦未見相關物質之增加，確認極其穩定。
(保存條件)
溫度：-20±5℃或5±5℃
遮光
包裝形態：雙層聚乙烯袋‧Convex‧金屬罐
保存期間：0、3、6、9、12個月
(測定)
使用經保存(上述保存條件、保存期間)之I型結晶D，目視觀察外觀變化後，藉由下述方法而測定相關物質及化合物(IA)之含量。
步驟1：試樣溶液之製備
精確稱量試樣約40mg，使之溶解於試樣稀釋溶劑，精確製成25mL。
上述試樣稀釋溶劑係使用5mmol/L磷酸鹽緩衝液/液相層析用乙腈混合液(9：1)。此處，磷酸鹽緩衝液係使用水：0.05mol/L磷酸二 氫鈉試液：0.05mol/L磷酸氫二鈉試液混合液=18：1：1(pH值約為7.1)。
步驟2：相關物質之HPLC測定
於下述試驗條件下藉由液相層析法對上述試樣溶液進行測定，藉由自動積分法測定化合物(IA)及相關物質之波峰面積。
(HPLC條件)
管柱：YMC-UltraHT Pro C18，2.0×100mm，2μm，YMC
管柱溫度：35℃
UV檢測波長：261nm
移動相：使[A]0.1%三氟乙酸溶液、[B]液相層析用乙腈進行如下所示之梯度化。
梯度模式
流量：每分鐘0.5mL(化合物(IA)之保持時間約5分鐘)
使用以下之計算式，求出試樣中之相關物質之量。
Ai：除對甲苯磺酸以外之各相關物質之波峰面積
ΣAi：除對甲苯磺酸以外之各相關物質之波峰面積之合計
AT：系統波峰及除對甲苯磺酸以外之波峰面積之合計
步驟3：化合物(IA)之HPLC測定
(標準溶液之製備)
精確稱量化合物(IA)之I型結晶D之標準品約40mg，使之溶解於試樣稀釋溶劑，精確製成25mL。
(試樣溶液之製備)
精確稱量恆濕化後之試樣約40mg，使之溶解於試樣稀釋溶劑，精確製成25mL。
上述試樣稀釋溶劑係使用5mmol/L磷酸鹽緩衝液：液相層析用乙腈混合液(9：1)。此處，磷酸鹽緩衝液係使用水/0.05mol/L磷酸二氫鈉試液：0.05mol/L磷酸氫二鈉試液混合液=18：1：1(pH值約為7.1)。
於下述試驗條件下藉由液相層析法對上述標準溶液及試樣溶液進行測定，藉由自動積分法測定化合物(IA)之波峰面積。
(HPLC條件)
管柱：YMC-UltraHT Pro C18，2.0×100mm，2μm，YMC
管柱溫度：35℃
UV檢測波長：261nm
流量：每分鐘0.5mL(化合物(IA)之保持時間約5分鐘)
移動相：使[A]0.1%三氟乙酸溶液、[B]液相層析用乙腈進行如下所示之梯度化。
梯度模式
使用以下之計算式，求出試樣中之相關物質之量。
化合物(IA)(C30H34ClN7O10S2)之脫水物換算含量(%) =MS/MT×C/1000×100/(100-WT)×AT/AS×100
MS：化合物(IA)之I型結晶標準品之稱取量(mg)
MT：試樣之稱取量(mg)
C：化合物(IA)之I型結晶標準品之含量(μg/mg)
WT：試樣之恆濕化水分(%)
AS：自標準溶液獲得之化合物(IA)之波峰面積
AT：自試樣溶液獲得之化合物(IA)之波峰面積
製劑例1
使I型結晶D(123.1g，其中化合物(IA)為82.5g)懸浮於1155g之注射用水，添加8wt%之氫氧化鈉水溶液(添加量159.2g)直至pH值成為6後，添加重量調整用之注射用水，製備化合物(IA)含量計為50mg/g之溶解液。此時，中和溶解需要2小時。對該溶液利用孔徑0.2μm之PVDF膜進行滅菌過濾。將所獲得之濾液裝入至玻璃瓶內，進行冷凍乾燥。作為冷凍乾燥之條件，1)5℃冷卻、2)於-5℃下冷卻1小時、3)於-40℃下冷凍4小時、4)於-℃下以10Pa真空壓進行123小時之一次乾燥、5)於60℃下以10Pa真空壓進行6小時之二次乾燥，製造冷凍乾燥物。

Claims (28)

  1. 一種式(IA)所表示之化合物之酸加成鹽、鈉鹽或該等之水合物， 其中該酸為1)具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸、或者2)包含具有經取代或未經取代之苯磺酸基之酸與無機酸的混合酸。
  2. 如請求項1之酸加成鹽或其水合物。
  3. 如請求項1之酸加成鹽或其水合物，其係1)對甲苯磺酸鹽、2)苯磺酸鹽、或者3)由對甲苯磺酸或苯磺酸與選自硫酸、鹽酸及氫溴酸中之1種酸之組合所形成的鹽。
  4. 如請求項1之酸加成鹽或其水合物，其係1)對甲苯磺酸鹽、或3)由對甲苯磺酸與硫酸之組合所形成之鹽。
  5. 如請求項4之酸加成鹽或其水合物，其含有相對於化合物(IA)為約1.0~約2.0莫耳當量之對甲苯磺酸。
  6. 如請求項4之酸加成鹽或其水合物，其含有相對於化合物(IA)為約1.0~約1.8莫耳當量之對甲苯磺酸、及約0.1~約0.5莫耳當量之硫酸。
  7. 如請求項1至6中任一項之酸加成鹽或其水合物，其為結晶性固體。
  8. 如請求項4至6中任一項之酸加成鹽或其水合物，其為結晶性固體。
  9. 如請求項8之酸加成鹽或其水合物，其為單一相結晶或混合結晶。
  10. 如請求項4至9中任一項之水合物，其中水分含量約為12~17%。
  11. 如請求項8至10中任一項之混合結晶，其含有2莫耳當量之對甲苯磺酸鹽或其水合物之單一相結晶、以及包含1莫耳當量之對甲苯磺酸及0.5莫耳當量之硫酸的鹽或其水合物之單一相結晶。
  12. 如請求項7至11中任一項之水合物之結晶性固體，其為1.3莫耳當量之對甲苯磺酸及0.35莫耳當量之硫酸之混合酸之酸加成鹽。
  13. 如請求項7至12中任一項之酸加成鹽之水合物之結晶性固體，其含有以脫水物換算計約20.2~23.2%之對甲苯磺酸及以脫水物換算計約3.5~5.0%之硫酸。
  14. 如請求項8至13中任一項之酸加成鹽或其水合物之結晶性固體，其於粉末X射線繞射光譜中具有選自繞射角度(2θ)：8.2°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°及20.3°±0.2°中之至少3個波峰。
  15. 如請求項8至13中任一項之結晶性固體，其於粉末X射線繞射光譜中具有選自繞射角度(2θ)：8.2°±0.2°、8.9°±0.2°、10.1°±0.2°、11.4°±0.2°、13.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、21.5°±0.2°及26.2°±0.2°中之至少3個波峰。
  16. 如請求項8至13中任一項之結晶性固體，其於粉末X射線繞射光譜中具有選自繞射角度(2θ)：8.2°±0.2°、8.9°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、19.0°±0.2°、20.3°±0.2及26.2°±0.2°中之至少3個波峰。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之酸加成鹽、其水合物、或該等之結晶性固體。
  18. 一種如請求項8至16中任一項之酸加成鹽或其水合物之結晶性固體之製造方法，其特徵在於：於含有化合物(IA)之溶液中添加對甲苯磺酸及硫酸。
  19. 如請求項18之製造方法，其中對含有化合物(IA)之管柱溶出液添加約2.2~2.5重量%之對甲苯磺酸1水合物及約5~6重量%之75%硫酸。
  20. 如請求項1之鈉鹽或其水合物。
  21. 如請求項20之鈉鹽或其水合物，其為非晶質形態。
  22. 一種醫藥組合物，其含有如請求項20或21之鈉鹽或其水合物。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其為冷凍乾燥製劑。
  24. 一種含有化合物(IA)之鈉鹽或其水合物之冷凍乾燥製劑之製法，其特徵在於：使用如請求項1至16中任一項之酸加成鹽、其水合物、或該等之結晶性固體。
  25. 一種含有化合物(IA)之鈉鹽或其水合物之冷凍乾燥製劑之製法，其特徵在於：將包含如請求項1至16中任一項之酸加成鹽、其水合物、或該等之結晶性固體、及氫氧化鈉之水溶液進行冷凍乾燥。
  26. 如請求項24或25之製法，其中酸加成鹽為1)對甲苯磺酸鹽、或3)由對甲苯磺酸與硫酸之組合所形成之鹽。
  27. 一種醫藥組合物，其包含化合物(IA)或製藥上所容許之鹽、或其水合物，進而含有對甲苯磺酸鈉及/或硫酸鈉。
  28. 如請求項27之醫藥組合物，其包含化合物(IA)之鈉鹽或其水合物，進而含有對甲苯磺酸鈉及/或硫酸鈉。
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