ES2286684T3 - Compuesto cristalinao en forma libre o de solvato con el etanol de 4-demetil-4'fosfato-2'',3''-bispenta fluorofenoxiacetil-4'',6''-etiliden-beta-d-glucosido de epipodofilotoxina. - Google Patents
Compuesto cristalinao en forma libre o de solvato con el etanol de 4-demetil-4'fosfato-2'',3''-bispenta fluorofenoxiacetil-4'',6''-etiliden-beta-d-glucosido de epipodofilotoxina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2286684T3 ES2286684T3 ES04787389T ES04787389T ES2286684T3 ES 2286684 T3 ES2286684 T3 ES 2286684T3 ES 04787389 T ES04787389 T ES 04787389T ES 04787389 T ES04787389 T ES 04787389T ES 2286684 T3 ES2286684 T3 ES 2286684T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- ethanol
- solvate
- compound
- crystalline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 101
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 40
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 claims abstract description 27
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 claims description 3
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 claims description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- -1 types of solvents Chemical compound 0.000 description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 4
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- SMXPFEBIAASLOR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F SMXPFEBIAASLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTDDFBJWUWKMN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 SFTDDFBJWUWKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSBEEUEIRDHCD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 QHSBEEUEIRDHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pentanone Chemical compound CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CC(O)=O ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical group OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Compuesto cristalino 4''-demetil-4''-fosfato-2", 3"-bispentafluorofenoxiacetil-4", 6"-etiliden-Beta-D-glucósido de epipodofilotoxina en forma libre de fórmula 2 siguiente: o en forma de solvato con el etanol.
Description
Compuesto cristalino en forma libre o de solvato
con el etanol de
4-demetil-4'fosfato-2'',3''-bispenta
fluorofenoxiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina.
Se conoce el
4-demetil-4'-fosfato-2'',3''-bis
pentafluorofenoxiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina en forma de di-sal de
N-metil-D-glucamina,
según la fórmula 1, por su estructura, su preparación y su
actividad anticancerígeno (documento WO 96/12727). Se describe
asimismo otro procedimiento de preparación de este compuesto en la
patente FR 2.791.682
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
1
Este compuesto de fórmula 1 posee una actividad
anticancerígena particularmente importante. Se ha demostrado in
vivo su actividad antitumoral. En particular, permite una larga
supervivencia al ratón al que se la ha implantado el modelo de la
leucemia P388 (British Journal of Cancer (2000),
83(11), 1516-1524). Además, se ha
demostrado la potencia de inhibición de la actividad in vitro
de las topoisomerasas 1 y 2 con este compuesto (Biochem.
Pharmacol (2000), 59, 807).
Este compuesto 1 es estable en las condiciones
habituales de pH neutro y ácido y de temperatura. Pero si se quiere
conservarlo en un largo plazo, es necesario conservarlo
protegiéndole de la humedad en un frasco hermético y a -20ºC. Por
el contrario, si se conserva a 4ºC y, con más razón, a temperatura
ambiente, este compuesto se degrada con el tiempo. Por lo tanto, no
se puede manipular de manera satisfactoria, para servir en un
protocolo de tratamiento anticancerígeno en el medio clínico. Por
lo tanto, se debe de preparar en el momento del uso, lo que resulta
ser una desventaja.
El precursor químico de este compuesto es el
derivado de fosfato libre, de fórmula 2:
4'-demetil-4'-fosfato-2'',3''-bispentafluorofenoxiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina.
Fórmula
2
Este compuesto no está aislado y se usa
directamente en forma amorfa en la preparación de su sal de
N-metil-D-glucamina,
de fórmula 1 (documento WO 96/12727). Este derivado de fosfato
libre de fórmula 2, una vez aislado, se presenta en forma amorfa
higroscópica y poco estable. Es necesario entonces formar
rápidamente la sal
N-metil-D-glucamina,
en condiciones anhidros y conservarla en frío, o usarla
rápidamente. Este derivado de fórmula 2 en forma amorfa no puede,
por lo tanto, él mismo estar almacenado y manipulado en buenas
condiciones a nivel industrial. Además, se ha observado que el
compuesto de fórmula 2, en forma amorfa, no presenta ninguna de las
propiedades biológicas importantes del compuesto de fórmula 1. Por
lo tanto, queda un problema por resolver, el de obtener el compuesto
de fórmula 2 en forma cristalina.
Clásicamente, se conoce que la cristalización de
un compuesto amorfo puede presentar muy grandes dificultades, y la
obtención de los primeros cristales es siempre un problema.
Posteriormente, la cristalización se produce más
fácilmente mediante inoculación.
Se ha descrito un solvato con 2 moléculas de
etanol en la patente EP 537555 para el compuesto etopofos,
profármaco del etopósido. Era lógico esperar obtener una
cristalización del compuesto de fórmula 2, operando de manera
similar al procedimiento descrito en esta patente.
El método de obtención del solvato, dietanolato,
preconizado en esta patente (tratamiento mediante etanol con un
cosolvente o con agua) no conviene a nuestro caso.
Existe una diferencia muy importante de
solubilidad entre el etopofos y el producto de fórmula 2.
El etopofos es soluble en agua (100 mg/ml)
mientras que no lo es el compuesto de fórmula 2 amorfo. Este último
es soluble en etanol, y la adición de agua preconizada para la
obtención del solvato del etopofos da, en nuestro caso, una goma no
cristalizable.
Se han realizado numerosos ensayos en
laboratorio para intentar cristalizar el compuesto de fórmula 2. Se
han usado sin éxito alcoholes tal como el metanol, el etanol, el
alcohol isopropílico, el butanol, así como otros tipos de
solventes, tales como el acetato de etilo, la acetona, la
metiletilacetona, el dioxano. Solamente el uso de éteres tal como
el éter etílico o el éter isopropílico o de alcanos tal como el
pentano, el heptano o el éter de petróleo suministra un producto en
forma de polvo sólido, pero en forma amorfa.
Por lo tanto, se ha encontrado, de manera
sorprendente, que el fosfato libre de fórmula 2 posee la propiedad
de formar, en condiciones particulares, un solvato con ½ molécula de
etanol para llevar a su derivado hemietanolato cristalizado y
estable, de fórmula 3, dando este derivado, después del secado, el
derivado de fórmula 2 en forma cristalina. Además, mediante
inoculación a partir del compuesto cristalino de fórmula 2 ó 3, fue
posible obtener otros solvatos cristalinos con el etanol distinto
al solvato hemietanolato de
4'-demetil-4'-fosfato-2''-3''-bispentafluorofenoiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina.
Por lo tanto, la presente invención se refiere
al compuesto cristalino
4'-demetil-4'-fosfato-2''-3''-bispentafluorofenoiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina en forma libre de fórmula 2 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o en forma de solvato con el etanol.
Ventajosamente, el solvato con el etanol es un solvato hemietanolato
de fórmula 3 siguiente:
Ventajosamente, el diagrama de rayos X del
compuesto cristalino en forma libre de fórmula 2 corresponde
sensiblemente al de la figura 2, y el del compuesto cristalino en
forma de solvato hemietanolato de fórmula 3 corresponde
sensiblemente al de la figura 3. Ventajosamente, el diagrama de
rayos X de un compuesto cristalino de
4'-demetil-4'-fosfato-2''-3''-bispentafluorofenoiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina en forma de solvato con el etanol, distinto
que el solvato hemietanolato de fórmula 3, corresponde
sensiblemente al de la figura 4.
Otros objetivos y ventajas de la invención
resultarán evidentes para el experto en la materia a partir de la
siguiente descripción detallada, y mediante referencias a los
dibujos ilustrativos siguientes.
La figura 1 representa el diagrama de rayos X
del compuesto de fórmula 2 en forma amorfa.
Las figuras 2 y 6 representan el diagrama de
rayos X del compuesto de fórmula 2 en forma cristalina.
La figura 3 representa el diagrama de rayos X
del compuesto de fórmula 3 en forma cristalina.
Las figuras 4 y 5 representan el diagrama de
rayos X del compuesto cristalino de
4'-demetil-4'-fosfato-2''-3''-bispentafluorofenoiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina en forma de solvato con el etanol, distinto
que el solvato hemietanolato de fórmula 3.
La presente invención se refiere asimismo a un
procedimiento de preparación del compuesto cristalino en forma de
solvato hemietanolato de fórmula 3 que comprende la etapa de puesta
en disolución en el etanol anhidro en presencia de ultrasonidos del
compuesto de fórmula 2 en forma amorfa.
Ventajosamente, se aplican los ultrasonidos
durante por lo menos 20 minutos.
Se refiere además al procedimiento de
preparación del compuesto cristalino en forma libre de fórmula 2,
que comprende la etapa de secado del compuesto cristalino en forma
de solvato hemietanolato de fórmula 3, ventajosamente a vacío.
En efecto, el tratamiento del fosfato libre de
fórmula 2 en disolución en el etanol anhidro, y en presencia de
ultrasonidos, ventajosamente durante 20 minutos, favorece la
aparición de la forma cristalina. Se forma un solvato con ½
molécula de etanol de cristalización. Este fenómeno no parece ser
general porque se han efectuado ensayos comparativos con el
metanol. No apareció entonces ninguna cristalización. De la misma
manera, se han aplicado condiciones equivalentes a los diferentes
compuestos de la familia del producto de fórmula 2, por ejemplo,
los productos que poseen una cadena fenoxiacetato,
4-trifluorometoxifenoxiacetato,
4-metilfenoxiacetato, en lugar de la cadena
pentafluorofenoxiacetato, productos mencionados en la solicitud de
patente WO 96/12727. No interviene ninguna cristalización con estas
estructuras similares. Sólo el compuesto de fórmula 2 que posee la
cadena pentafluorofenoxiacetato tiene la particularidad de formar
cristales mediante el tratamiento mencionado anteriormente.
Después de varias recristalizaciones, este
compuesto tiene todavía la misma estequiometría de etanol, o sea ½
mol de solvente por mol del compuesto, incluso después de un secado
a vacío a temperatura ambiente. En esta etapa, se obtiene un
solvato hemietanolato de fórmula 3.
Además, aparece que un secado más fuerte a vacío
a 40ºC durante 10 días, permite entonces eliminar, difícilmente
pero totalmente, el etanol. Así, es necesario pasar por una forma
cristalina como solvato antes de obtener una forma cristalizada sin
solvente. Este compuesto no se puede obtener directamente.
Se entiende que la mayor dificultad de la
cristalización se basa en la obtención del primer cristal, y que se
pueden implementar otras técnicas de cristalización, y llegar a una
cristalización de futuros lotes mediante inoculación con cristales
ya formados. Así, la presente invención se refiere además a un
procedimiento de preparación del compuesto cristalino de
4'-demetil-4'-fosfato-2''-3''-bispentafluorofenoiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina en forma de solvato con el etanol,
caracterizado porque comprende las etapas sucesivas siguientes:
- a)
- añadir etanol al compuesto 2 en forma amorfa,
- b)
- concentrar la disolución,
- c)
- cristalizar el 4'-demetil-4'-fosfato-2''-3''-bispentafluorofenoiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido de epipodofilotoxina en forma de solvato con el etanol mediante enfriamiento hasta 10ºC durante 1,5 horas de la disolución concentrada, y añadir un cebador constituido de un cristal del compuesto de fórmula 2 en forma libre o del compuesto de fórmula 3 en forma de solvato hemietanolato,
- d)
- filtrar a 10ºC y aclarar con etanol,
- e)
- secar el producto obtenido.
La etapa (a) de concentración de la disolución
se realiza ventajosamente mediante evaporación de aproximadamente
50% de la disolución.
Ventajosamente, si el producto cristalizado
obtenido mediante el procedimiento según la invención no es
conforme, se realiza una segunda cristalización resolubilizando en
acetona, preconcentrando la disolución obtenida, ventajosamente
evaporando 75% de la disolución, y después retomando las etapas (a)
a (e).
Ventajosamente, la etapa (e) de secado del
producto se realiza en un autoclave, a vacío, y a 40ºC.
Además, apareció que un secado fuerte a vacío
(ventajosamente a 40ºC durante 10 días) permite entonces eliminar,
difícilmente pero totalmente, el etanol. Así, se obtiene una forma
cristalizada sin solvente, es decir, el compuesto cristalino de
fórmula 2 en forma libre.
La presente solicitud se refiere asimismo a un
medicamento que comprende un compuesto cristalino según la presente
solicitud (ventajosamente de fórmula 2 ó 3).
Ventajosamente, este medicamento se destina al
tratamiento anticancerígeno, ventajosamente de los tumores líquidos
o de los tumores sólidos, en particular, el cáncer de pulmón de
pequeñas células, los tumores embrionarios, los neuroblastomas, el
cáncer de riñón, los tumores pediátricos, los linfomas hodgkinianos
y no hodgkinianos, las leucemias agudas, los coriocarcinomas
placentarios, los adenocarcinomas de mama.
En particular, este medicamento se destina a
aumentar la eficacia terapéutica de los compuestos inhibidores de
las topoisomerasas 1 ó 2 para el tratamiento de los tumores
refractarios a las terapias habituales tales como los cánceres
colorectales, los melanomas, los gliomas, el cáncer de la próstata y
de la mama.
En un modo de realización ventajoso, el presente
medicamento es un antitumoral destinado a tratar cualquier tipo de
tumor, ya sean tumores líquidos o tumores sólidos.
De manera ventajosa, el medicamento según la
presente invención se encuentra en una forma destinada a una
administración oral, ventajosamente en forma de cápsulas blandas, de
cápsulas, de comprimidos, o parenteral, ventajosamente con una
posología de 5 a 400 mg/m^{2}/24h por vía oral, y de 2 a 200
mg/m^{2} por vía inyectable.
El medicamento según la presente invención se
puede administrar a pacientes en primera línea, o después de uno o
varios tratamientos quirúrgicos, radioterapéuticos o
quimioterapéuticos. Se puede administrar solo o en combinación con
otras quimioterapias. Además, este medicamento puede comprender otro
anticancerígeno.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título
indicativo no limitativos.
Ejemplo
1
El fosfato libre de fórmula 2 en forma amorfa se
obtiene mediante el método descrito en la solicitud de patente WO
96/12727 en el ejemplo 22, o bien según el descrito en el ejemplo 8
de la patente FR 2791682.
\global\parskip0.920000\baselineskip
Por ejemplo: Se hidrogenan 15 g (11,6 mmoles) de
4'-demetil-4'-dibencilfosfato-2'',3''-bispentafluorofenoxiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina en 200 ml de una mezcla de acetato de etilo -
etanol (1/3), en atmósfera de hidrógeno, a presión normal, con 1,2
g de carbón paladiado al 10%, durante 30 minutos con agitación. El
medio de reacción se filtra, el filtrado se evapora y se tritura en
éter isopropílico para obtener un polvo amorfo de fórmula 2.
Fusión (Electrothermal 9300 capilar): \sim
138ºC (reblandecimiento). Pureza analítica de HPLC: 99,5%. CCM: Rf
0,5. Solvente: diclorometano - metanol - ácido acético 90/10/5.
Diagrama de rayos X: figura 1
Preparación del ½ etanolato:
Se disuelven 10 g de la forma amorfa obtenida
aquí arriba en 500 ml de etanol. Está disolución se dispone en una
cuba de ultrasonidos (Bioblock-Scientific type T
700, frecuencia 35 kHz) durante 20 minutos, a 30ºC. Aparece un
precipitado espeso que, después, se filtra y se seca a vacío. Se
obtienen 7 g de cristales.
Fusión: 161ºC. El espectro de RMN muestra la
presencia de ½ mol de etanol. Estos cristales se cristalizan
nuevamente una segunda vez y después una tercera vez en 130 ml de
etanol a reflujo, y después se deja enfriar lentamente durante 12
horas. Después de filtrar y de secar a vacío se obtienen unos
cristales.
Fusión 165-166ºC. El espectro de
RMN muestra nuevamente la presencia de ½ mol de etanol.
Diagrama de rayos X: figura 3.
Ejemplo
2
Se dispone una alícuota de los cristales
obtenidos anteriormente, en capa fina, en un desecador que calienta
a 40ºC durante 10 días. El espectro de RMN muestra la pérdida de
etanol.
Fusión 169ºC.
Diagrama de rayos X: figura 2.
Ejemplo
3
El fosfato de fórmula 2 en forma amorfa se
obtiene mediante el método descrito en la solicitud de patente WO
96/12727 en el ejemplo 22, o bien según el descrito en el ejemplo 8
de la patente FR 2.791.682.
Después, las etapas de cristalización son las
siguientes:
- -
- añadir EtOH: aproximadamente un volumen con relación al volumen de partida antes de la concentración,
- -
- concentrar la disolución: evaporación de aproximadamente 50% de la disolución,
- -
- enfriar la disolución hasta 10ºC y mantener esta disolución a 10ºC durante 1,5 horas inoculando al mismo tiempo con un cristal del compuesto obtenido según el ejemplo 1 ó 2,
- -
- filtrar a 10ºC y aclarar con etanol el producto cristalizado obtenido, (si el producto no está conforme, se realiza una segunda cristalización resolubilizando en acetona y preconcentrando, y después retomando las etapas indicadas aquí arriba),
- -
- secar el producto en la incubadora: a vacío y a 40ºC.
- Se obtiene un solvato cristalino con el etanol.
- Diagrama de rayos X: figuras 4 y 5.
- Pureza de HPLC: 99,1%.
- Contenido de etanol: 1,4%.
- Contenido de agua: menor que 1%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disponen 12 g de cristales obtenidos aquí
arriba (ejemplo 3) en un amplio cristalizador en el interior de una
campana a vacío con plataforma calentadora. Se realiza el vacío y la
temperatura se fija a 40ºC.
Los cristales se secan durante 10 días. Al final
de estos 10 días, el etanol está totalmente evaporado.
Se ha efectuado un difractograma de rayos X que
muestra la perfecta cristalinidad (figura 6).
Ejemplo
5
Se obtienen los
4'-demetil-4'-fosfato-2'',3''-bisfenoxiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina,
4'-demetil-4'-fosfato-2'',3''-bis(trifluorometoxifenoxiacetil)-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina y
4'-demetil-4'-fosfato-2'',3''-bis(4-metilfenoxiacetil)-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina en forma amorfa según el procedimiento
descrito en la solicitud de patente WO 96/12727.
Se disuelven 100 mg de estos compuestos en 5 ml
de etanol a temperatura ambiente. Estas diferentes disoluciones se
disponen en la cuba de ultrasonidos durante 20 minutos. No aparece
ninguna cristalización, incluso después de la trituración de las
paredes, o dejando reposar varios días, según los métodos habituales
para iniciar la cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han efectuado estudios de difracción de rayos
X en las distintas formas obtenidas aquí arriba (fórmula 2 en forma
amorfa, en forma cristalina, fórmula 3 en forma cristalina y otro
compuesto cristalino en forma de solvato con el etanol) así como de
termomicroscopía sobre varias muestras para demostrar la existencia
de la forma cristalina.
Se ha estudiado el compuesto de fórmula 2 en
forma amorfa y en forma cristalina, el compuesto de fórmula 3
hemietanolato y un solvente cristalino con el etanol del compuesto
4'-demetil-4'-fosfato-2'',3''-bispentafluorofenoxiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina distinto que el hemietanolato obtenido aquí
arriba mediante análisis en difracción de los rayos X sobre
polvo.
El aparato es un Philips PN 1730 equipado de un
goniómetro CGR de tipo C horizontal anticátodo de cobre (\lambda =
1,54051 ángstrom, 1 = 20 mA y V = 40 kV) (figuras 1 a 4).
Las muestras se someten al análisis en las
siguientes condiciones de realización:
- Dominio de ángulo explorado de 3 a 25 grados
\theta
- Tiempo de adquisición por punto de 500 ms
- 5 adquisiciones (figuras 1 a 4).
Para la figura 5, el aparato es un Philips
X'Pert PW 3040 equipado de un goniómetro con anticátodo de cobre
(línea K\alpha).
El dominio de ángulo explorado es de 2 a 50
º2\theta.
El recuento es de 2 ó 2,4 s por paso, teniendo
el paso un valor de 0,02 º2\theta.
La muestra se ha medido sin tratamiento especial
más que la aplicación de una baja presión para obtener una
superficie plana. Se ha dispuesto una hoja de Kapton sobre la
muestra para evitar la contaminación de la cámara mediante la
muestra citostática. La atmósfera usada es el aire ambiente.
Para la figura 6, el diagrama se ha monitorizado
en un aparato Philips X'Pert MDP equipado de un detector Xcelerator
y de un anticátodo de cobre (línea K alfa, intensidad: 20 mA,
tensión 40 KV, longitud de onda lambda: 1,5418367 ángstrom) sin
monocromador y con un filtro de níquel.
Se ha realizado la monitorización en modo
continuo. Los escaneados están en omega 2\theta.
La contabilización es de 100 s por paso, siendo
el valor del paso de 0,02º 2\theta.
La intensidad a 100% se atribuye a la línea cuyo
valor del número de recuentos es el más importante. El número de
recuentos es proporcional a la intensidad absoluta de cada una de
las líneas.
El difractograma muestra que la cristalinidad
(relacionada con el número de recuentos de la línea a 100%) es
claramente muy importante en el caso de la muestra de fórmula 2
(figura 2 y 6), y asimismo en el de la muestra de solvato de
fórmula 3 (figura 3) y en el otro solvato (figuras 4 y 5). La
muestra amorfa de fórmula 2 no presenta tales líneas (figura
1).
Se ha efectuado un estudio
físico-químico de termomicroscopía que muestra un
estado cristalino con el hemietanolato de fórmula 3 mediante subida
de temperatura.
El aparato usado es el sistema FP52 unido al
programador FP5 (Mettler). Las muestras se disponen entre lámina y
laminilla, y se calienta según una velocidad programada, entre 30 y
150ºC.
La muestra de fórmula 2 en forma amorfa sigue
siendo amorfa y no cristaliza mediante subida de temperatura.
La muestra hemietanolato de fórmula 3 es
cristalina. Presenta una pérdida de solvente hasta la temperatura
de 150ºC, la fusión interviene hacia 165ºC con descomposición.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han realizado estudios de estabilidad en
polvo sobre el compuesto de fórmula 2 en forma amorfa y sobre el
compuesto de fórmula 3 en forma cristalina obtenidas anteriormente,
en las siguientes condiciones:
A 40ºC en frasco cerrado durante 1 mes.
A 30ºC, con 75% de humedad relativa, en frasco
abierto durante 1 mes.
Para los estudios de estabilidad en frasco
cerrado, las muestras se precintan en viales de vidrio ámbar (Altech
ref. vial 98037, ref. tapa 6687).
Los estudios de estabilidad en frasco abierto se
realizan mediante almacenamiento del polvo en un desecador que
contiene una disolución salina saturada de NaCl (75% de humedad
relativa/30ºC).
El contenido de compuesto fosfato libre de
fórmula 2 se evalúa mediante normalización interna con el sistema
cromatográfico HPLC siguiente:
Columna: Symmetry C_{8}, 5 \mu, 250 x 4,6 mm
(Waters).
Eluyente: CH_{3}CN/H_{2}O/KH_{2}PO_{4}
600/400/3,4 (ml/ml/g) ajustado a pH 4 con H_{3}PO_{4} al
10%.
Caudal: 1 ml/min.
Detección: 220 nm
Los análisis se efectúan sobre la cadena de HPLC
de Lachrom-Merck Hitachi equipado de una bomba
L-7100, de un pasador de muestra
L-7200, de un detector de barra de diodos
L-7450 y de un programa de tratamiento HSM
D-7000.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los resultados de este estudio se resumen en la
tabla 1 siguiente:
Los estudios de estabilidad en polvo muestran
que el compuesto de fórmula 2 en forma amorfa es menos estable que
el compuesto hemietanolato de fórmula 3 en forma cristalina en
cualquier condición de estabilidad:
A 40ºC después de 1 mes en frasco cerrado
herméticamente, 11,9% de productos de degradación han aparecido
para el compuesto de fórmula 2 en forma amorfa, frente a 1,5% para
el compuesto hemietanolato de fórmula 3 en forma cristalina.
A 30ºC después de 1 mes en presencia de humedad
relativa, 50% de productos de degradación han aparecido para el
compuesto de fórmula 2 en forma amorfa, frente a 1,8% para el
compuesto hemietanolato de fórmula 3 en forma cristalina. Así, una
característica de la invención es la ventaja, en término de
estabilidad, de la forma cristalina hemietanolato de fórmula 3
frente a su forma libre amorfa (fórmula 2).
El uso en el estado de los estudios clínicos de
la forma de fosfato salificada con la
N-metil-D-glucamina
de fórmula 1 no pudiendo efectuarse en buenas condiciones, se ha
considerado el estudio de la forma fosfato libre amorfa de fórmula
2. Durante el estudio, apareció que este compuesto en forma de
fosfato libre amorfo no tenía la actividad in vivo
demostrada con su sal de
N-metil-D-glucamina,
tal como se ha publicado en British Journal of Cancer
(2000), 83(11), 1516-1524. Por el contrario,
la forma cristalina obtenida en forma de hemietanolato de fórmula 3
o bien en forma libre de fórmula 2, presenta la actividad
farmacológica requerida.
Las distintas formas amorfas y cristalinas de
los compuestos de fórmula 2 y 3 se ponen en disolución/suspensión
en una mezcla que contiene 5% de tween 80 y 95% de suero glucosado
al 5%.
El modelo usado es la leucemia P388 (Dykes, D.J.
y Waud, W.R.: Murine L1210 y P388 Leukemias. En Tumor Models in
Cancer Research. Teisher, B.A. ed., Humana Press Inc., Totowa, NJ.
p. 23-40, 2002), que se mantiene mediante
transplantes intra-peritoneales sucesivas en ratones
DBA/2 (DBA/2Jlco, Charles River), según se ha descrito
anteriormente (Kruczynski, A. y Hill, B.T.: Classic in vivo
cancer models: Three examples of mouse models used in experimental
therapeutics. Current Protocols in Pharmacology Unit 5.24:
5.24.1-5.24.16, 2001).
Los animales se alojan, se mantienen y se
manipulan de acuerdo con la Guía de Cuidado y de Uso de los Animales
de Laboratorio (Nacional Research Council, 1996) y con la Directiva
Europea EEC/86/609, bajo la dirección de los investigadores
autorizados a dirigir la experimentación con animal. Además, todos
los experimentos se realizan conforme con la legislación francesa y
con las reglas del Comité d'Ethique du Centre de Recherche Pierre
Fabre, que se basan en las directivas del UKCCCR (United Kingdom
Coordinating Committee on Cancer Research) para los cuidados a los
animales en oncología experimental (Workman, P., Twentyman, P.,
Balkwill, F., Balmain, A., Chaplin, D., Double, J., Embleton, J.,
Newell, D., Raymond, R., Stables, J., Stephens, T., y Wallace, J.:
United Kingdom co-ordinating committee on cancer
research (UKCCCR) guidelines for the walfare of animals in
experimental neoplasia. Br J. Cancer 77: 1-10,
1998). El experimento se realiza según un protocolo ya descrito
anteriormente (Kruczynski, A., Colpaert, F., Tarayre, J.P.,
Mouillard, P., Fahy, J., y Hill, B.T.: Preclinical in vivo
antitumor activity of vinflumine, a novel fluorinated Vinca
alkaloid. Cancer Chemother. Pharmacol. 41: 437-447,
1998). Esto consiste en implantar 10^{6} células de leucemia P388
por ratón a los ratones híbridos C2DF1 (CD2F1/Cr1BR, Charles River,
St Aubin-les-Elbeuf, Francia) por
vía intravenosa el día cero. Después de la aleatorización de los
animales en las jaulas de tratamiento y de control, se administran
los compuestos a evaluar mediante inyección por vía intraperitoneal
al día siguiente del injerto del tumor, el día 1. Después, los
animales se monitorizan todos los días, se pesan dos veces por
semana y se anota cualquier reacción clínica.
La supervivencia es el parámetro de evaluación
de la actividad antitumoral. El aumento de supervivencia se define
mediante la relación T/C (%), que corresponde a: (Media de
supervivencia del grupo tratado/Media de supervivencia del grupo de
control) x 100.
Se han evaluado in vivo las tres formas
de compuestos: el compuesto de fórmula 2 en forma amorfa (fórmula 2
amorfa), el compuesto de fórmula 2 en forma cristalina, secada a fin
de eliminar cualquier traza del solvente de etanol, (fórmula 2
cristalina) y el compuesto de fórmula 3 en forma cristalina que
contiene un medio-mol de etanol (fórmula 3
cristalina). Los resultados se muestran en la tabla 2 siguiente:
Los resultados muestran que los dos compuestos
de fórmula 2 y 3 en forma cristalina inducen un aumento
significativo de supervivencia de los animales a partir de la dosis
de 40 mg/kg, lo que se refleja por un valor de la relación de T/C
de 143%, indicando que el tratamiento de los animales mediante uno u
otro de los dos compuestos en forma cristalina ha permitido
prolongar la supervivencia de los animales de 43%. En efecto, según
los criterios del NCI (National Cancer Institute), un valor de T/C
se considera como significativo si es por lo menos mayor que 120%,
y se considera muy altamente significativo o reflejando una
actividad antitumoral de alto nivel si es mayor que 175% (Venditti,
J.M.: Preclinical drug development: Rationale and methods. Semin.
Oncol. 8: 349-361, 1981). La actividad antitumoral
inducida por los compuestos de fórmula 2 ó 3 en forma cristalina
aumenta con la dosis de compuesto para alcanzar un valor óptimo a la
dosis de 160 mg/kg, lo que se refleja mediante valores de T/C de
329% para el compuesto de fórmula 3 en forma cristalina y de 300%
para el compuesto de fórmula 2 en forma cristalina. Estos valores
indican que el tratamiento de los animales portadores de la
leucemia P338 mediante los compuestos de fórmula 2 ó 3 en forma
cristalina ha permitido prolongar la supervivencia de los animales
de 200% o 229% respectivamente.
Contrariamente a las formas cristalinas, el
compuesto de fórmula 2 en forma amorfa no induce ninguna actividad
antitumoral significativa a las dosis de 40 y 80 mg/kg, lo que se
refleja mediante valores de T/C menores que 120%, es decir 100% y
114%, respectivamente. El compuesto de fórmula 2 en forma amorfa
induce una actividad antitumoral sólo a la dosis de 160 mg/kg, pero
que es, sin embargo, muy inferior a la actividad obtenida con los
compuestos de fórmula 2 ó 3 en forma cristalina a la misma dosis. En
efecto, el valor de T/C obtenido a la dosis de 160 mg/kg para el
compuesto de fórmula 2 en forma amorfa es de 157%, mientras que es
de 329% y 300% respectivamente para los compuestos de fórmulas 3 y
2 en forma cristalina.
Se debe de observar que estas actividades no
inducen ninguna pérdida de peso significativo de los animales,
sugiriendo que los compuestos se toleran bien por el animal.
En conclusión, los compuestos de fórmula 2 ó 3
en forma cristalina inducen una actividad antitumoral de alto nivel
en el modelo de la leucemia P388, y que es claramente mayor que la
actividad del compuesto de fórmula 2 en forma amorfa.
Por lo tanto, estos compuestos presentan un
interés mayor en el arsenal terapéutico anticancerígeno. Mediante
administración parenteral, en perfusión o por vía oral, estos
compuestos permiten curar cualquier tipo de cánceres, ya sean
tumores líquidos o tumores sólidos. Estos compuestos se pueden
administrar a pacientes en primera línea o después de uno o varios
tratamientos quirúrgicos, radioterapéuticos o quimioterapéuticos.
Estos compuestos se pueden administrar sólo o en combinación con
otras quimioterapias.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (13)
1. Compuesto cristalino
4'-demetil-4'-fosfato-2'',3''-bispentafluorofenoxiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido
de epipodofilotoxina en forma libre de fórmula 2 siguiente:
o en forma de solvato con el
etanol.
2. Compuesto cristalino según la reivindicación
1, caracterizado porque el solvato con el etanol es un
solvato hemietanolato de fórmula 3 siguiente:
3. Compuesto cristalino según la reivindicación
1 en forma libre de fórmula 2, caracterizado porque su
diagrama de rayos X corresponde sensiblemente al de las figuras 2 ó
6.
4. Compuesto cristalino según las
reivindicaciones 1 ó 2 en forma de solvato hemietanolato de fórmula
3, caracterizado porque su diagrama de rayos X corresponde
sensiblemente al de la figura 3.
5. Procedimiento de preparación del compuesto
cristalino según las reivindicaciones 1, 2 ó 4 en forma de solvato
hemietanolato, caracterizado porque el compuesto de fórmula 2
en forma amorfa se pone en disolución en el etanol anhidro en
presencia de ultrasonidos.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque los ultrasonidos se aplican durante por
lo menos 20 minutos.
7. Procedimiento de preparación del compuesto
cristalino según las reivindicaciones 1 ó 3 en forma libre,
caracterizado porque el compuesto cristalino se seca en forma
de solvato hemietanolato de fórmula 3, ventajosamente a vacío.
8. Procedimiento de preparación del compuesto
cristalino según las reivindicaciones 1, 2 ó 4 en forma de solvato
con el etanol, caracterizado porque comprende las etapas
sucesivas siguientes:
- a)
- añadir etanol al compuesto de fórmula 2 en forma amorfa,
- b)
- concentrar la disolución,
- c)
- cristalizar el 4'-demetil-4'-fosfato-2'',3''-bispentafluorofenoxiacetil-4'',6''-etiliden-\beta-D-glucósido de epipodofilotoxina en forma de solvato con el etanol mediante enfriamiento hasta 10ºC, durante 1,5 horas, de la disolución concentrada, y mediante adición de un cebador constituido por un cristal del compuesto de fórmula 2 en forma libre o del compuesto de fórmula 3 en forma de solvato hemietanolato,
- d)
- filtrar a 10ºC y aclarar con etanol,
- e)
- secar el producto obtenido.
9. Medicamento que comprende un compuesto
cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
10. Medicamento según la reivindicación 9,
destinado al tratamiento anticancerígeno de los tumores líquidos o
de los tumores sólidos, en particular, el cáncer de pulmón de
pequeñas células, los tumores embrionarios, los neuroblastomas, el
cáncer de riñón, los tumores pediátricos, los linfomas hodgkinianos
y no hodgkinianos, las leucemias agudas, los coriocarcinomas
placentarios, los adenocarcinomas de mama.
11. Medicamento según la reivindicación 9,
destinado a aumentar la eficacia terapéutica de los compuestos
inhibidores de las topoisomerasas 1 y 2, para el tratamiento de los
tumores refractarios a las terapias habituales tales como los
cánceres colorectales, los melanomas, los gliomas, los cánceres de
próstata y de mama.
12. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque está en una
forma destinada a una administración oral o parenteral.
13. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque comprende
asimismo otro anticancerígeno.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0310836 | 2003-09-16 | ||
| FR0310836A FR2859724B1 (fr) | 2003-09-16 | 2003-09-16 | Compose cristallin sous forme libre ou hemiethanolate de 4'-demethyl-4'-phosphate-2",3"-bispentafluorophenoxyacetyl- 4",6"-ethylidene-beta-d-glucoside d'epipodophyllotoxine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2286684T3 true ES2286684T3 (es) | 2007-12-01 |
Family
ID=34203467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04787389T Expired - Lifetime ES2286684T3 (es) | 2003-09-16 | 2004-09-16 | Compuesto cristalinao en forma libre o de solvato con el etanol de 4-demetil-4'fosfato-2'',3''-bispenta fluorofenoxiacetil-4'',6''-etiliden-beta-d-glucosido de epipodofilotoxina. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070042971A1 (es) |
| EP (1) | EP1685146B1 (es) |
| JP (1) | JP2007505868A (es) |
| AT (1) | ATE360636T1 (es) |
| AU (1) | AU2004274214A1 (es) |
| CA (1) | CA2539067A1 (es) |
| CY (1) | CY1106737T1 (es) |
| DE (1) | DE602004006153T2 (es) |
| DK (1) | DK1685146T3 (es) |
| ES (1) | ES2286684T3 (es) |
| FR (1) | FR2859724B1 (es) |
| PL (1) | PL1685146T3 (es) |
| PT (1) | PT1685146E (es) |
| WO (1) | WO2005028492A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103087122B (zh) * | 2011-10-28 | 2015-08-05 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种葡萄糖苷类化合物的制备方法及应用 |
| CN109734605A (zh) * | 2019-03-07 | 2019-05-10 | 黑龙江省科学院石油化学研究院 | 一种三芳胺类化合物的超声波辅助纯化方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2725990B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1997-01-10 | Pf Medicament | Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux |
| FR2791682B1 (fr) * | 1999-03-29 | 2001-06-22 | Pf Medicament | Procede de preparation du 4'-demethyl-4'-phosphate-2", 3"-bis pentafluorophenoxyacetyl-4",6"-ethyldidene-beta-d- glucoside d'epipodophyllotoxine, et de ses sels |
| US7244307B2 (en) * | 2002-05-31 | 2007-07-17 | Accentus Plc | Production of crystalline materials by using high intensity ultrasound |
-
2003
- 2003-09-16 FR FR0310836A patent/FR2859724B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-16 CA CA002539067A patent/CA2539067A1/fr not_active Abandoned
- 2004-09-16 AU AU2004274214A patent/AU2004274214A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-16 AT AT04787389T patent/ATE360636T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-09-16 ES ES04787389T patent/ES2286684T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-16 EP EP04787389A patent/EP1685146B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-16 PT PT04787389T patent/PT1685146E/pt unknown
- 2004-09-16 DK DK04787389T patent/DK1685146T3/da active
- 2004-09-16 JP JP2006526665A patent/JP2007505868A/ja not_active Withdrawn
- 2004-09-16 WO PCT/FR2004/002349 patent/WO2005028492A1/fr active IP Right Grant
- 2004-09-16 US US10/572,061 patent/US20070042971A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-16 DE DE602004006153T patent/DE602004006153T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-16 PL PL04787389T patent/PL1685146T3/pl unknown
-
2007
- 2007-07-16 CY CY20071100950T patent/CY1106737T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2859724A1 (fr) | 2005-03-18 |
| DE602004006153D1 (de) | 2007-06-06 |
| EP1685146B1 (fr) | 2007-04-25 |
| PT1685146E (pt) | 2007-08-03 |
| EP1685146A1 (fr) | 2006-08-02 |
| DK1685146T3 (da) | 2007-08-27 |
| PL1685146T3 (pl) | 2007-09-28 |
| ATE360636T1 (de) | 2007-05-15 |
| CA2539067A1 (fr) | 2005-03-31 |
| WO2005028492A8 (fr) | 2006-04-27 |
| DE602004006153T2 (de) | 2007-12-27 |
| CY1106737T1 (el) | 2012-05-23 |
| US20070042971A1 (en) | 2007-02-22 |
| JP2007505868A (ja) | 2007-03-15 |
| WO2005028492A1 (fr) | 2005-03-31 |
| FR2859724B1 (fr) | 2005-12-30 |
| AU2004274214A1 (en) | 2005-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192683C (nl) | "4"-Demethyl-epipodophyllotoxineglucoside verbinding alsmede farmaceutisch preparaat met antitumor activiteit | |
| ES2348334T3 (es) | Potenciadores colinérgicos con permeabilidad de la barrera hematoencefálica mejorada para el tratamiento de enfermedades acompañadas de deterioro cognitivo. | |
| ES2788454T3 (es) | Formas en estado sólido de pirrolidinonas heteroaromáticas condensadas | |
| PT2020996E (pt) | Método e composições para tratar neoplasias malignas hematológicas | |
| ES2956943T3 (es) | Forma cristalina de AZD9291 deuterado, procedimiento de preparación para la misma y uso de la misma | |
| JPS6259715B2 (es) | ||
| ES2402055T3 (es) | Formulación parenteral antimicrobiana | |
| ES2573116T3 (es) | Profármacos de 6-ciclohexil-1-hidroxi-4-metilpiridin-2(1H)-ona y sus derivados | |
| CN102702293A (zh) | 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法 | |
| ES2339228T3 (es) | Complejos de platino y sus usos en terapia. | |
| ES2252205T3 (es) | Nueva forma cristalina derivada de un pirrolidiltiocarbapenem. | |
| ES2286684T3 (es) | Compuesto cristalinao en forma libre o de solvato con el etanol de 4-demetil-4'fosfato-2'',3''-bispenta fluorofenoxiacetil-4'',6''-etiliden-beta-d-glucosido de epipodofilotoxina. | |
| AU2015312828B2 (en) | Salt of cephalosporin derivative, crystalline solid form of same and method for producing same | |
| ES2844425T3 (es) | Forma polimórfica cristalina de 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2lambda5-[1,2]oxafosfinano | |
| ES2198580T3 (es) | Nuevas sales de compuestos anionicos de ru (iii), utilizados como agentes antimetastasicos y antineoplasticos. | |
| FI62311C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| ES2233380T3 (es) | Sal difosfato de un derivado de 4'-sustituido-9- desosxo-9a-homoeritromicina y su composicion farmaceutica. | |
| ES2306705T3 (es) | Nuevo cristal de derivado de estilbeno y procedimiento para su obtencion. | |
| ES2948919T3 (es) | Forma cristalina de derivado de aminopirano sustituido | |
| ES2206230T3 (es) | Complejos dimericos de rutenio adecuados como agentes antineoplasticos y antimetastasicos. | |
| EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| ES2291120B2 (es) | Sintesis y utilizacion del complejo ternario cu-fenantrolina-acido iodohipurico y compuestos relacionados como farmacos antitumorales. | |
| ES2243709T3 (es) | Compuestos y procedimientos para inhibir la mrp1. | |
| ES2392890T3 (es) | Sal sódica de un compuesto disacarídico, procedimiento para la producción de la misma y uso de la misma | |
| WO2009080853A1 (es) | Complejos bicíclicos cis de platino (ii) con actividad anticancerosa |