JP2012149079A - ２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 - Google Patents

２位チオエテニル系カルバペネム誘導体 Download PDF

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鋭郎 佐々木
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Hiromi Takada
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一弘 粟飯原
Toshiki Fujita
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Abstract

【課題】種々の耐性菌を含め、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、幅広くかつ強力な抗菌活性を示しす新規化合物の提供。
【解決手段】次式（Ｉ）
Figure 2012149079

［式中、Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、Ｒ２およびＲ３は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、置換されたアミノ基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、カルバモイル基、置換されたアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、複素環カルボニル基、または置換された複素環カルボニル基を表し、Ｒ４は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基を表す］で示される化合物。
【選択図】なし

Description

関連出願の参照
本願は、先行する日本国特許出願である、特願２００５−１１４６９０号（出願日：２００５年４月１２日）、および特願２００５−２３５５９０号（出願日：２００５年８月１６日）、並びに、先行する米国特許仮出願第６０／６７３８９２号（出願日：２００５年４月２２日）、および第６０／７１０１５７号（出願日：２００５年８月２３日）に基づくものであって、それらの優先権の利益を主張するものであり、それらの開示内容全体は参照することによりここに組み込まれる。
発明の背景
発明の分野
本発明は、優れた抗菌力と広範囲の抗菌スペクトルを有するカルバペネム化合物に関する。詳しくは、本発明は、カルバペネム環上の２位に、チオエテニルチアゾール基を有する新規なカルバペネム誘導体に関する。
背景技術
カルバペネム誘導体は、強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを表すことから、有用性の高いβ−ラクタム剤として研究が盛んに行われており、既にイミペネム、パニペネム、メロペネムおよびビアペネムが臨床の場で用いられている。
カルバペネム環の２位に様々な結合様式を用いた化合物群が研究されており（Expert Opinion Therapeutic Patents, (英国)，2001年,11（8）,p1267-1276）、中でもカルバペネム環の２位に硫黄原子を介し、複素環を有する化合物群の研究がなされている。
また例えば、特開昭５７−４０４８７号公報には、カルバペネム環上１位が水素原子であり、２位にチオエテニルテトラゾールを有する化合物が開示されている。特開平０８−１２６７５号公報および特開平０８−１２６７６号公報には、カルバペネム環上１位がメチル基（「１β−メチル基」とも呼ぶことがある）であり、２位にチオアルケニレンハロフェニル基、またはチオアルケニレンピリジル基を有する化合物がそれぞれ開示されている。また、特開平０１−２７９８８８号公報には、カルバペネム環上の５位にメチル基を有し、２位に硫黄原子を介した側鎖を有する化合物が開示されている。
しかしながら、いずれにおいてもカルバペネム環上２位にチオエテニルチアゾール基を有する化合物の開示や示唆はされていない。
特開２００２−３３２２８８号公報には、チオエテニルチアゾールを有するセファロスポリン系化合物が開示されている。しかしながら、ここには、今日臨床上で問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（以下「ＰＲＳＰ」と略すことがある）を含む肺炎球菌、β−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌（以下「ＢＬＮＡＲ」と略すことがある）を含むインフルエンザ菌、カタル球菌、耐性緑膿菌などに対しての抗菌力の開示や示唆はされていない。
また特開２００２−３３２２８８号公報には、チアゾール環４位にメチル基を有する４−トリチルチオエテニルチアゾールが記載されている。しかしながら、その他置換基を有するチアゾールの開示はなく、またその製造法は本発明におけるものとは異なるものである。さらに同公報には５−エチニル−４−メチルチアゾールの開示はあるが、その他置換基を有するチアゾールは何ら開示されていない。
今日臨床上で大きな問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、β−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌(ＢＬＮＡＲ) 、耐性緑膿菌に対しては、必ずしも十分な抗菌力とは言い難く、満足できる薬剤は見出されていない。
上述した先行技術文献に開示されているカルバペネム誘導体、およびセファロスポリン誘導体は、種々の耐性菌を含め、抗菌活性の観点からは必ずしも満足のいくものではなかった。このため、各種耐性菌や感染症起因菌に対して満足のいく活性を有する化合物の開発が依然として望まれている。
本発明者らは今般、式（Ｉ）で表される新規なカルバペネム誘導体が、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、幅広くかつ強力な抗菌活性を有していることを見出した。そして、この誘導体は、インフルエンザ菌、カタル球菌およびβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌力を示すものであった。また、式（III）の化合物および式（IV）の化合物を重要な合成中間体として使用することにより、効率的に式（Ｉ）の化合物を得ることができた。本発明はこれら知見に基づくものである。
本発明は、優れた抗菌力と広範囲の抗菌スペクトルを有するカルバペネム誘導体を提供すること、より詳しくは、感染症起因菌のうち、とりわけＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌、カタル球菌、および、β−ラクタマーゼ産生菌に対し、強い抗菌力と、広範囲の抗菌スペクトルを有するカルバペネム誘導体を提供することを目的とする。
本発明による化合物は、下記式（Ｉ）で表されるものであり、本発明によればその薬学上許容されうる塩も提供される：
Figure 2012149079
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、
置換されたアミノカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
複素環カルボニル基、または、
置換された複素環カルボニル基
を表し、
Ｒ４は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基
を表す］。
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、下記式（II）の化合物である：
Figure 2012149079
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、
Ａ環は、
４−ヒドロキシメチルチアゾール、
５−ヒドロキシメチルチアゾール、
４−（２−ヒドロキシエトキシ）メチルチアゾール、
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチアゾール、
２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチアゾール、
４−メチルチアゾール、
４−カルバモイルチアゾール、
２−カルバモイルチアゾール、
４−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール、
４−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール、
４−Ｎ−シアノメチルカルバモイルチアゾール、
４−Ｎ−（２−シアノエチル）カルバモイルチアゾール、
４−シアノメチルチアゾール、
４−（２−メトキシエトキシ）メチルチアゾール、
４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール、
４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルチアゾール、
４−Ｎ−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）カルバモイルチアゾール、
４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール、
４−（アゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール、
４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール、
４−（３−ヒドロキシプロパン−１−イルオキシ）メチルチアゾール、
２−アミノ−４−カルバモイルチアゾール、
２−アミノチアゾール、
４，５−ジカルバモイルチアゾール、
４−アセトキシメチルチアゾール、
４−（２−アセトキシエトキシ）メチルチアゾール、
４−（Ｌ−バリルオキシメチル）チアゾール、
４−メトキシカルボニルチアゾール、
４−エトキシカルボニルチアゾール、
２−アミノ−４−メトキシカルボニルチアゾール、または、
２−アミノ−４−エトキシカルボニルチアゾール、
を表し、
Ｒ４は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基を表す］。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として、下記式（III）の化合物、またはその薬学上許容されうる塩が提供される：
Figure 2012149079
 ［式中、
Ｒ２’およびＲ３’の一方は、
ヒドロキシ低級アルキル基、
水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、または、
低級アルコキシカルボニル基
を表し、かつ、もう一方は水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、またはアルキニル基の保護基を表す］。
本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として、下記式（IV）の化合物、またはその薬学上許容されうる塩が提供される：
Figure 2012149079
 ［式中、
Ｒ２’およびＲ３’は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
ヒドロキシ低級アルキル基、
シアノ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
アシルオキシ低級アルキル基、
置換されたアシルオキシ低級アルキル基、
カルバモイル基、
モノ低級アルキルカルバモイル基、
置換されたモノ低級アルキルカルバモイル基、
ジ低級アルキルカルバモイル基、
置換されたジ低級アルキルカルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基、
アゼチジニルカルボニル基、または、
置換されたアゼチジニルカルボニル基
を表し、
Ｒ６は、
Ｒ７−Ｓ−Ｃ＝Ｃ―
を表し、ここでＲ７は、水素原子、金属イオン、またはチオールの保護基を表す］。
また本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。この方法は、下記式（Ｖ）の化合物と、下記式（IVc）の化合物とを反応させることを特徴とするものである：
Figure 2012149079
 ［式中、
Ｒ１は、水素原子、またはメチル基を表し、
Ｒ８は、水素原子、または水酸基の保護基を表し、
Ｒ９は、カルボキシル基の保護基を表し、および、
Ｌは、脱離基を表す］；
Figure 2012149079
 ［式中、
Ｒ７ｃは、金属イオンを表し、
Ｒ２’およびＲ３’は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
ヒドロキシ低級アルキル基、
シアノ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
アシルオキシ低級アルキル基、
置換されたアシルオキシ低級アルキル基、
カルバモイル基、
モノ低級アルキルカルバモイル基、
置換されたモノ低級アルキルカルバモイル基、
ジ低級アルキルカルバモイル基、
置換されたジ低級アルキルカルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基、
アゼチジニルカルボニル基、または、
置換されたアゼチジニルカルボニル基
を表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記式（Ｉ）の化合物の製造方法は、式（IVc）の化合物を、下記式（III）の化合物と、式Ｒ７ｂＳＨで表される対応するチオールとを反応させることにより得ることをさらに含んでなる：
Figure 2012149079
 ［式中、
Ｒ２’およびＲ３’の一方は、
ヒドロキシ低級アルキル基、
水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、または、
低級アルコキシカルボニル基
を表し、かつ、もう一方は水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、またはアルキニル基の保護基を表す］、および
ここで、前記対応するチオール中のＲ７ｂは、トリフェニルメチル基、ジフェニルメチル基、アシル系の保護基、置換されても良いベンジル基、および、シリル系の保護基からなる群より選択される基である。
本発明による医薬組成物は、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容されうる塩を含んでなるものである。好ましくはこの医薬組成物は、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容されうる塩と、薬学上許容されうる担体とを含んでなるものである。より好ましくは、この医薬組成物は、抗菌剤として用いられる。
本発明の別の態様によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容されうる塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、細菌感染症またはそれに関連する症状を治療または予防する方法が提供される。ここで好ましくは、細菌は、肺炎球菌、インフルエンザ菌、カタル球菌、およびβ−ラクタマーゼ産生菌からなる群より選択されるものである。
本発明のさらに別の態様によれば、細菌感染症またはそれに関連する症状を治療または予防用医薬の製造のための、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容されうる塩の使用が提供される。
本発明による式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して幅広く強い抗菌力を有する。特に、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌、カタル球菌、および、β−ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対しても強い抗菌力を有する。本発明による式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が生体内で加水分解される基である（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、経口吸収性を表し、かつ、生体内で代謝的に脱エステル化され、抗菌活性を有する原体（式（Ｉ’）の化合物）を生成する。このため、本発明の式（Ｉ）の化合物は、注射剤としてばかりではなく、そのエステル体は経口剤としても有用である。さらに、本発明によるカルバペネム誘導体は、低毒性であり、安全性が高いものである。
発明の具体的説明
定義
本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル基」または「低級アルコキシ基」という語は、基が直鎖または分岐鎖の炭素数１〜６、好ましくは１〜４、のアルキル基またはアルコキシ基をそれぞれ意味する。
基または基の一部としての「低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル等が挙げられる。
また、基または基の一部としての「低級アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「低級シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６の単環のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
また、基または基の一部としての「アシル基」の例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基、フタロイル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基等が挙げられる。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を表す。好ましくはハロゲン原子は塩素原子または臭素原子である。
本明細書において、基または基の一部としての「アリール基」という語は、フェニル基またはナフチル基などを意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「複素環」という語は、同一または異なって、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を一または複数個有する４〜７員環（好ましくは５〜６員環）の複素環を意味する。好ましくは、該複素環としては、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、イソキサゾール、チオフェン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリンなどを表し、さらに好ましくは、フラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアゾリンなどが挙げられる。
化合物
Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表す。本発明の一つの好ましい態様によれば、Ｒ１はメチル基である。
Ｒ２およびＲ３、並びにＲ２’およびＲ３’は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、置換されたアミノ基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、カルバモイル基、置換されたアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、複素環カルボニル基、または、置換された複素環カルボニル基を表す。
ここで、「置換されたアミノ基」および「置換されたアミノカルボニル基」におけるアミノ基の置換基としては、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ホルミル基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基などが挙げられる。
「置換された低級アルキル基」、「置換された低級アルコキシカルボニル基」、「置換された低級アルコキシカルボニル基」、「置換された低級アルコキシ低級アルキル基」、「置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基」、「置換されたモノ低級アルキルカルバモイル基」、および「置換されたジ低級アルキルカルバモイル基」における「低級アルキル基」、および、基の一部の「低級アルキル基」の置換基としては、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アリール基、複素環基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、またはアミノカルボニルアミノ基などが挙げられる。
「置換された複素環カルボニル基」における複素環の置換基としては、水酸基、アミノ基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基などが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３、並びにＲ２’およびＲ３’の好ましい基としては、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、置換されたアミノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、置換された低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、アシルオキシ低級アルキル基、置換されたアシルオキシ低級アルキル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、置換されモノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、置換されたジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、アゼチジニルカルボニル基、置換されたアゼチジニルカルボニル基などが挙げられる。
本明細書において、水酸基の保護基としては、シリル系の保護基、メチル基、メトキシメチル基、アリル基、ベンジル基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、置換されても良いベンジルオキシカルボニル基、アシル基などが挙げられ、好ましくはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、および、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３、並びにＲ２’およびＲ３’としては、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、シアノメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アセトキシメチル基、（２−ヒドロキシエトキシ）メチル基、（３−ヒドロキシプロピルオキシ）メチル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、（２−アセトキシエトキシ）メチル基、Ｌ−バリルオキシメチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−シアノメチルカルバモイル基、Ｎ−（２−シアノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、（アゼチジン−１−イル）カルボニル基、（３−シアノアゼチジン−１−イル）カルボニル基、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル基などが挙げられる。
本発明のさらに好ましい態様によれば、式（II）においてＡ環は、２−ヒドロキシメチルチアゾール、４−ヒドロキシメチルチアゾール、５−ヒドロキシメチルチアゾール、４−（２−ヒドロキシエトキシ）メチルチアゾール、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチアゾール、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチアゾール、５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチアゾール、４−メチルチアゾール、２−カルバモイルチアゾール、４−カルバモイルチアゾール、５−カルバモイルチアゾール、４−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール、４−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール、４−Ｎ−シアノメチルカルバモイルチアゾール、４−Ｎ−（２−シアノエチル）カルバモイルチアゾール、４−シアノメチルチアゾール、４−（２−メトキシエトキシ）メチルチアゾール、４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール、４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルチアゾール、４−Ｎ−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）カルバモイルチアゾール、４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール、４−（アゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール、４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール、４−（３−ヒドロキシプロパン−１−イルオキシ）メチルチアゾール、２−アミノ−４−カルバモイルチアゾール、２−アミノチアゾール、４，５−ジカルバモイルチアゾール、４−アセトキシメチルチアゾール、４−（２−アセトキシエトキシ）メチルチアゾール、４−（Ｌ−バリルオキシメチル）チアゾール、４−メトキシカルボニルチアゾール、４−エトキシカルボニルチアゾール、２−アミノ−４−メトキシカルボニルチアゾール、または、２−アミノ−４−エトキシカルボニルチアゾールなどを表す。
Ｒ４は、水素原子、または、生体内で加水分解される基である。また、Ｒ４’は、Ｒ４の生体内で加水分解される基と同義である。
Ｒ４が生体内で加水分解される基である場合、その基は好ましくはエステル残基であり、その例としては、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケニルカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメトキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい３−フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい２−（３−フタリジリデン）エチル基、２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル基、モノ低級アルキルアミノカルボニルオキシメチル基、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシメチル基、２−オキソ−５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基、置換基を有してもよいピペリジニルカルボニルオキシ低級アルキル基、または、低級アルキル低級シクロアルキルアミノカルボニルオキシ低級アルキル基等の常用のものが挙げられる。
好ましくは、Ｒ４は、メチル基、エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、アセトキシメチル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソブチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−２−メチルプロパン−１−イル基、イソブチルオキシカルボニルオキシメチル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、（ペンタン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル基、（ブタン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル基、（１−エチルプロパン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル基、イソペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、（プロパン−１−イル）オキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、ネオペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基、フタリジル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（ピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル基、アリル基、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基、（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）カルボニルオキシメチル基、フェニルオキシカルボニルオキシメチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（ブタン−１−イル）アミノカルボニルオキシメチル基、ヘキサン−１−イル基、Ｎ−（ヘキサン−１−イル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−ペンタン−１−イルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシメチル基、１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニルオキシ］エチル基、１−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシ）エチル基、または、Ｎ−エチル−Ｎ−イソアミルアミノカルボニルオキシメチル基などである。
Ｒ５は、水素原子、またはアルキニルの保護基を表す。
Ｒ６は、Ｒ７−Ｓ−Ｃ＝Ｃ−を表し、式中Ｒ７は、水素原子、金属イオン、または、チオールの保護基を表す。
Ｒ５のアルキニル基の保護基とは、シリル系の保護基、２−（２−ヒドロキシプロピル）基が挙げられ、好ましくはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などである。
Ｒ７の金属イオンとは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、水銀イオン、銅イオン、銀イオン、鉄イオンなどが挙げられ、好ましくはリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、銀イオン、水銀イオンなどである。また、Ｒ７ｃとは、Ｒ７の金属イオンのことであり、同義である。
Ｒ７のチオールの保護基とは、トリフェニルメチル基、ジフェニルメチル基、アシル系の保護基（例えば、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基）、置換されても良いベンジル基、シリル系の保護基などが挙げられ、好ましくはトリフェニルメチル基、アセチル基、ベンゾイル基、４−メトキシベンジル基などである。また、Ｒ７ｂとは、Ｒ７のチオールの保護基のことであり、同義である。
Ｒ８の水酸基の保護基とはシリル系の保護基、メチル基、メトキシメチル基、アリル基、ベンジル基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、置換されても良いベンジルオキシカルボニル基、アシル基などが挙げられ、好ましくはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基などである。
Ｒ９のカルボキシル基の保護基とは、低級アルキル基、置換されても良いベンジル基、シリル系の保護基、アリル基、トリフェニルメチル基、ジフェニルメチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、アリル基などである。
Ｌは脱離基であり、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、置換されても良いアリールスルホニルオキシ基、パーフルオロアルカンスルホニルオキシ基、フルオロスルホニルオキシ基、低級アルキルスルフェニル基、置換されても良いアリールスルフェニル基、複素環スルフェニル基、ジフェニルホスホリルオキシ基などが挙げられ、好ましくはメタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ジフェニルホスホリルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ１０は、水素原子、金属イオンを表し、好ましくは、水素原子、ナトリウムイオン、またはカリウムイオンなどである。
一般式（Ｉ）の塩は、製薬学的に許容されうる塩であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩、またはアンモニウム塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基との塩、または、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸のような鉱酸との塩、または、酢酸、炭酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸のような有機酸との塩が挙げられる。好ましくは該塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、または、塩酸塩である。
さらに、本発明による化合物は溶媒和物としてもよい。このような溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、メタノール和物、エタノール和物）、およびエーテル和物（例えば、ジエチルエーテル和物）が挙げられる。
本発明の一つの好ましい態様によれば、
式（III）において、Ｒ２’、およびＲ３’の一方は、
ヒドロキシメチル基、
アセトキシメチル基、
メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、
を表し、かつ、もう一方が水素原子である。
本発明の一つの好ましい態様によれば、
式（IV）において、Ｒ２’およびＲ３’の一方は、
ヒドロキシ低級アルキル基、
水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、または、
低級アルコキシカルボニル基
を表し、かつ、もう一方が水素原子を表す。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、
式（IV）において、Ｒ２’およびＲ３’の一方は、
ヒドロキシメチル基、
アセトキシメチル基、
メトキシカルボニル基、または、
エトキシカルボニル基、
を表し、かつ、もう一方が水素原子を表す。
本発明の一つの好ましい態様によれば、式（IV）のチアゾール環上５位にＲ６を有する。
次に、本発明による一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体、および、その中間体の具体例を例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお下記において化合物名の前に記載されている数字は、化合物番号を意味する。
１．4-ヒドロキシメチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
２．4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
３．4-N,N-ジメチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
４．4-ヒドロキシメチル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
５．4-メチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
６．4-カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
７．4-N-メチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
８．4-N-シアノメチル-N-メチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
９．4-N-シアノメチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
１０．4-N-(2-シアノエチル)カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
１１．4-シアノメチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
１２．4-(2-メトキシエトキシ)メチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
１３．4-(3-シアノアゼチジン-1-イル)カルボニル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
１４．4-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
１５．4-N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
１６．4-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
１７．4-(アゼチジン-1-イル)カルボニル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
１８．4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
１９．4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イルオキシ)メチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
２０．2-アミノ-4-カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
２１．4-ヒドロキシメチル-5-((E)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
２２．2-カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
２３．2-アミノ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
２４．2-N,N-ジメチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
２５．4-カルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
２６．4-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
２７．4-N,N-ジメチルカルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
２８．4-N-メチルカルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
２９．4-N-シアノメチルカルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
３０．4-N-シアノメチル-N-メチルカルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
３１．4-シアノメチル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
３２．4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
３３．4-(3-シアノアゼチジン-1-イル)カルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
３４．5-ヒドロキシメチル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
３５．4,5-ジカルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
３６．4-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
３７．2-カルバモイル-4-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
３８．5-ヒドロキシメチル-4-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
３９．4-エトキシカルボニル-5-(2-トリメチルシリルエチニル)チアゾール
４０．4-エトキシカルボニル-5-エチニルチアゾール
４１．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４２．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４３． (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-ジメチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４４．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４５．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[[(Z)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４６．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４７．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[[(Z)-2-(4-N-メチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４８．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-シアノメチル-N-メチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４９．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-シアノメチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５０． (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-シアノエチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５１．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-シアノメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５２．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-[4-(2-メトキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５３．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(3-シアノアゼチジン-1-イル)カルボニルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５４．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５５．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-[4-N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５６．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバモイルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５７． (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(アゼチジン-1-イル)カルボニルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５８．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５９．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-[4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イルオキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６０．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-アミノ-4-カルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６１．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(E)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６２．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-カルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６３．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６４．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-N,N-ジメチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６５．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-カルバモイルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６６．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイルチアゾール-2-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６７．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-ジメチルカルバモイルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６８． (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[[(Z)-2-(4-N-メチルカルバモイルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６９．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-シアノメチルカルバモイルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７０．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-シアノメチル-N-メチルカルバモイルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７１．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-シアノメチルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７２．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７３．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-(3-シアノアゼチジン-1-イル)カルボニルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７４．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(5-ヒドロキシメチルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７５．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4,5-ジカルバモイルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７６．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[[(Z)-2-(チアゾール-4-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７７．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-カルバモイルチアゾール-4-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７８．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(5-ヒドロキシメチルチアゾール-4-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７９．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-アセトキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
８０．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-アセトキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1 -カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
８１．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
８２．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-ジメチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ] -6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
８３．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
８４．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
８５．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-シアノメチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
８６．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
８７．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-カルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
８８． (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイルチアゾール-2-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
８９． (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
９０． (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]- 1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アセトキシメチル
９１． (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
９２． (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
９３．(1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]- 1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
９４．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
９５．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(イソブチルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
９６．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)-2-メチルプロパン-1-イル(ジアステレオマー混合物)
９７．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸イソブチルオキシカルボニルオキシメチル
９８．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル
９９．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸イソブチリルオキシメチル
１００．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1 -カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(ペンタン-1-イル)オキシカルボニルオキシメチル
１０１．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(ブタン-1-イル)オキシカルボニルオキシメチル
１０２．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(1-エチルプロパン-1-イル)オキシカルボニルオキシメチル
１０３．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸イソペンチルオキシカルボニルオキシメチル
１０４．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(プロパン-1-イル)オキシカルボニルオキシメチル
１０５．(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-アセトキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
１０６．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸エトキシカルボニルオキシメチル
１０７．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ネオペンチルオキシカルボニルオキシメチル
１０８．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸メトキシカルボニルオキシメチル
１０９．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル
１１０．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸t-ブトキシカルボニルオキシメチル
１１１． (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸フタリジル(ジアステレオマー混合物)
１１２．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
１１３．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
１１４．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシカルボニルオキシメチル
１１５． (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
１１６． (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(ピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチル
１１７． (1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]- 1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル
１１８． (1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) - 1-メチル-2-[[(Z)-2-(4-(L-バリニルオキシメチル)チアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ] -1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
１１９．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(t-ブトキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
１２０．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(t-ブトキシカルボニルオキシ)エチル(ジアステレオマー混合物)
１２１．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸エチル
１２２．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル
１２３．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸フェニルオキシカルボニルオキシメチル
１２４．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N,N-ジ(プロパン-1-イル)アミノカルボニルオキシメチル
１２５．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチル
１２６．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N,N-ジ-(ブタン-1-イル)アミノカルボニルオキシメチル
１２７．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ヘキサン-1-イル
１２８．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N-(ヘキサン-1-イル)-N-メチルアミノカルボニルオキシメチル
１２９．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N,N-ジイソブチルアミノカルボニルオキシメチル
１３０．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N,N-ジイソプロピルアミノカルボニルオキシメチル
１３１．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N-シクロヘキシル-N-メチルアミノカルボニルオキシメチル
１３２．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N-ペンタン-1-イルアミノカルボニルオキシメチル
１３３．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N-シクロヘキシル-N-エチルアミノカルボニルオキシメチル
１３４．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N-イソブチル-N-イソプロピルアミノカルボニルオキシメチル
１３５．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N-t-ブチル-N-エチルアミノカルボニルオキシメチル
１３６．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(N,N-ジイソプロピルアミノカルボニルオキシ)エチル（ジアステレオマー混合物）
１３７．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-[(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシ]エチル（ジアステレオマー混合物）
１３８．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N-エチル-N-イソアミルアミノカルボニルオキシメチル
１３９．(5-ブロモチアゾール-4-イル)メタノール
１４０．[5-[2-(トリメチルシリル)エチニル]チアゾール-4-イル]メタノール
１４１．5-エチニル-4-ヒドロキシメチルチアゾール
１４２． (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N,N-ジイソプロピルアミノカルボニルオキシメチル
１４３．(5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１４４． (5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N,N-ジイソプロピルアミノカルボニルオキシメチル
１４５．(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
１４６． (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸カリウム
１４７． (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(E)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N,N-ジイソプロピルアミノカルボニルオキシメチル。
化合物の製造方法
本発明による化合物は、例えば下記のスキームに従って製造できる。本発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、または常法によって容易に製造できる。
本発明による式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が水素原子である化合物、またはその塩である式（Ｉ’）の化合物は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
Figure 2012149079
 ［上記スキーム中で、Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は前記式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を表し、Ｒ７ｂは前記Ｒ７で定義したチオールの保護基（例えば、トリフェニルメチル基、アセチル基、ベンゾイル基、４−メトキシベンジル基等）と同義であり、Ｒ７ｃは前記Ｒ７で定義した金属イオン（例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、銀イオン、水銀イオン等）と同義であり、Ｒ８は、水素原子またはヒドロキシル保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等）を表し、Ｒ９は、カルボキシル保護基（例えば、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等）を表し、Ｒ１０は水素原子、またはカリウム、ナトリウムなどの金属イオンを表す。また、Ｘはハロゲン原子を表す。］
式（IIIa）の化合物は、ハロゲン原子等の脱離基を有する式（Ａ）のチアゾール化合物とトリメチルシリルアセチレンとの薗頭反応および脱トリメチルシリル化、または式（Ａ）のチアゾール化合物とトリブチルエチニルすずとのStilleカップリング反応により得ることができる。以下、Ｒ２またはＲ３の一方がヒドロキシメチル基、もう一方が水素原子の場合（式（ｄ）の化合物）を例として説明する。
Figure 2012149079
 ［上記スキーム中、Ａｋはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル基等の低級アルキル基を表す。］
式（ｂ）の化合物は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、水等、またはこれらの混合溶媒）中で、式（ａ）の化合物に対して水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を、塩化リチウム、塩化カルシウム、塩化セリウム等の存在下または非存在下で、１０分から７２時間反応させることによりを得ることができる。
ついで式（ｃ）の化合物は、式（ｂ）の化合物に対して、適当な溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、トリエチルアミン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒）中で、１当量または過剰量の塩基（有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等、無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）存在下、種々のパラジウム錯体（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ベンゾニトリル）パラジウムジクロライド）とヨウ化銅、およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィンなどの三価リン試薬）と、１当量または過剰量のトリメチルアセチレンとを−３０℃〜１００℃において、１０分から７２時間反応させることにより得ることができる。
最後に、式（ｄ）の化合物は、式（ｃ）の化合物を、適当な溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中で、１０当量以下の酢酸およびテトラｎ−ブチルアンモニウムフロリドまたは、１０当量以下の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）を加え、−８０℃〜５０℃において、５分から２４時間反応させる。反応後、通常の後処理により化合物（ｄ）を得ることができる。
また、式（ｅ）および式（ｆ）の化合物を経由する方法でも式（ｄ）化合物を得ることができる。式（ｅ）の化合物は先述の式（ｂ）の化合物から式（ｃ）の化合物の工程と同様の手法にて式（ａ）の化合物より得ることができる。また、式（ｆ）の化合物は、前述の式（ｃ）の化合物から式（ｄ）の化合物の工程と同様の手法にて、式（ｅ）の化合物より得ることができる。最後に、式（ｆ）の化合物から式（ｄ）の化合物の工程は、前述の式（ａ）の化合物から式（ｂ）の化合物の工程と同様の手法にて行うことにより得ることができる。
式（IIIa）の化合物から式（IVb）の化合物への変換は、以下の方法で行うことができる。すなわち、式（IIIa）のエチニルチアゾールに、対応するチオールを作用させることにより、式（IVb）の化合物を得ることができる。
ここで、対応するチオールとは、式Ｒ７ｂＳＨで表される。このＲ７ｂは、前記と同義であり、例えば、トリフェニルメタンチオール、チオ酢酸、チオ安息香酸、４−メトキシ−α−トルエンチオールなどが挙げられる。
ここでは、Ｒ７ｂがトリフェニルメチル基の場合を例に挙げて説明する。
式（IIIa）の化合物に対して、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、水等、またはこれらの混合溶媒中で、１当量または過剰量のトリフェニルメタンチオールおよび触媒量以上の塩基（有機塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン等、無機塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる）を作用させ、−８０℃〜＋１００℃において、５分から２４時間反応させた後、通常の後処理により式（IVb）の化合物を得ることができる。
次に式（IVb）の化合物から式（IVc）の化合物への変換は以下の方法で行うことが出来る。ここでは銀イオンの場合を例に挙げて説明する。
すなわち、式（IVb）の化合物に対して１当量または過剰量のピリジン、硝酸銀を加え、ＴＨＦ、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、水等溶媒およびこれらの混合溶媒中で、０℃〜＋５０℃において、５分から８時間反応させた後、濾取により式（IVc）の化合物を得ることができる。
次の工程において、式（IVc）の化合物から式（VI）の化合物への変換を行うことが出来る。この変換は、以下の方法で行うことができる。
すなわち、式（IVc）の化合物と式（Ｖ）の化合物に対し、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等およびこれらの混合溶媒中で、−２０℃〜１００℃において、必要に応じて式（IVc）の化合物に対し１当量または過剰量のヨウ化ナトリウムを加え、１０分から３日間反応させた後、通常の後処理にかけることにより、式（VI）の化合物を得ることができる。
なお前述の式（Ｖ）の化合物としては、例えば、市販品を使用することができる。
最後に、式（VI）の化合物の保護基をその保護基の種類により、一段階或いは複数段階にｙほる脱保護反応によって除去して、本発明の式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
この際、保護基の除去のための脱保護反応は、用いた保護基の種類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことができる。酸性条件下でいずれかまたは、全部が脱保護できる場合は、塩酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、または、塩化アルミニウム等のルイス酸等を用い、また、還元条件下で除去される場合には、各種の触媒による接触還元あるいは、亜鉛、鉄等の金属還元剤を用いることができる。また、Ｒ８がシリル系保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、或いは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等）の場合は、フッ素イオン試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド等）を用いることにより、さらには、Ｒ８がアリルオキシカルボニル基、Ｒ９がアリル基の場合は、種々のパラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いることにより、容易に除去することができる。
このようにして得られた式（Ｉ’）の化合物は、非イオン性のマクロハイポーラスレジンを用いるクロマトグラフィーやセファデックス等を用いるゲル濾過、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることによって、単離し、精製することができる。
また、本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が生体内で加水分解される基である式（Ｉ’’）の化合物は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
Figure 2012149079
 ［上記スキーム中で、Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は前記式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を表す。Ｒ１０は水素原子、またはカリウム、ナトリウムなどの金属イオンを表し、Ｒ４’は生体内で加水分解される基（前記「化合物」の項にて「Ｒ４が生体内で加水分解される基である場合」で定義したものと同じ意味を表す）を表し、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＰｈＣＨ３等の脱離基を表す。］
式（Ｉ’）の化合物に対して必要に応じて１当量または過剰量の塩基（有機塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、または／および、第４級アンモニウム塩（例えば、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド等が挙げられる存在下、１当量または過剰量のアルキルハライド（Ｒ４'−Ｘ：Ｘはハロゲン原子を表し、好ましくは、ヨウ素、臭素、または、塩素であり、例えば、エチルヨーダイド、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、酢酸ブロモメチル１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、ヨードメチルピバレート、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（イソブチルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−２−メチルプロパン−１−イルヨーダイド、イソブチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、イソブチリルオキシメチルヨーダイド、（ペンタン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、（ブタン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、（１−エチルプロパン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、イソペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、（プロパン−１−イル）オキシメチルヨーダイド、エトキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、ネオペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、メトキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、３−ブロモフタライド、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、（ピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチルヨーダイド、アリルヨーダイド、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−１−イル）アミノカルボニルオキシメチルヨーダイド、フェニルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルブロマイド、（Ｚ）−２−（３−フタリジリデン）エチルブロマイド、（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチルクロライド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルカルバミン酸クロロメチル、１−ヨードヘキサン、Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ−ペンタン−１−イルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−イソプロピルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルカルバミン酸クロロメチル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバミン酸−１−クロロエチル、１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニルオキシ］エチルクロライド、Ｎ−エチル−Ｎ−イソアミルカルバミン酸クロロメチル等）を、単独または混合の不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、メタノール、エタノール等）中、−７０〜＋５０℃（好ましくは、−３０℃から＋３０℃）において、１０分から２４時間反応させることにより式（Ｉ’’）の化合物を得ることができる。
以上のようにして得られたエステル体は、沈殿化、またはセファデックスなどを用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー等を用いることによって、単離し、精製することができる。
化合物の用途／医薬組成物
本発明による化合物は、イン・ビトロ(in vitro)において病原菌の発育を阻害し、抗菌活性を示す（試験例１参照）。また本発明による化合物は、インビボ(in vivo)の試験においても病原菌の発育を阻害し、抗菌活性を示すことが確認されている。すなわち、本発明による式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌、カタル球菌、およびβ−ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対して強い抗菌活性を示す。このため本発明による化合物はこれら菌による感染症またはそれに関連する症状の予防または治療において極めて有効であると言える。
従って本発明による化合物は、細菌感染症およびそれに関連する症状の予防または治療に用いることができる。このような菌感染症を引き起こす菌としては、肺炎球菌、インフルエンザ菌、カタル球菌、およびβ−ラクタマーゼ産生菌からなる群より選択されるものが挙げられる。
本発明によれば、本発明による化合物またはその薬理学上許容されうる塩を含んでなる医薬組成物が提供される。好ましくはこの医薬組成物は、薬学上許容されうる担体をさらに含んでなることが出来る。本発明による医薬組成物は、細菌感染症の予防または治療に用いることができる。すなわち抗菌剤として用いることができる。
本発明の別の態様によれば、前記したように、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容されうる塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、細菌感染症またはそれに関連する症状を治療または予防する方法が提供される。
ここで「有効量」とは、疾患または症状もしくは状態を治療、予防、その進行抑制、または改善するために、その効果を発揮する上で少なくとも必要とされる有効成分の量を意味する。また「患者」は、本発明の化合物または組成物を、投与する対象となるヒトまたはヒトを除く哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）を意味する。「投与」とは、対象となる患者に対し、目的とする物質を経口的または非経口的に生体内に取り込ませることを意味する。
また本発明によれば、本発明による化合物またはそれらの薬理学上に許容されうる塩を有効成分とする抗菌剤が提供される。
本発明による化合物またはその薬理学上許容されうる塩は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。
従って、本発明による化合物を含んでなる医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型に処方される。具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、トローチ剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、静注もしくは筋注等の注射剤、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、湿潤化剤、界面活性化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などの添加剤（担体）を用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロースもしくはその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。この他の使用可能な無毒性の添加剤としては、例えば、シロップ、ワセリン、ラノリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、Ｔｗｅｅｎ８０等が挙げられる。
また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加して製造することができる。
本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜９０重量％、より好ましくは０．５〜５０重量％である。投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば、感染症の治療のためには、経口投与では通常成人１日１人当たり約１〜２０００ｍｇ、好ましくは、１０〜１０００ｍｇの投与量であり、これを症状に応じて１日１回から６回にわけて投与することができる。
本発明による化合物は、例えば、シラスタチン等のＤＨＰ−１阻害剤（Dehydrogenase−１阻害剤）、ベタミプロン等の有機イオン輸送抑制剤などと、配合するか、または、組み合わせて投与してもよい。
以下、本発明を実施例および例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［例１］ ４−ヒドロキシメチル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a) 2-アミノ-4-エトキシカルボニル-5-ヨードチアゾール
2-アミノ-4-エトキシカルボニルチアゾール14.53ｇのTHF200ml溶液をアルゴン雰囲気下、氷冷し、N-ヨードサクシンイミド20.0gを加え、同温で1.5時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:2)で精製することにより、2-アミノ-4-エトキシカルボニル-5-ヨードチアゾール21.12ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.4(2H, br s)
b) 4-エトキシカルボニル-5-ヨードチアゾール
2-アミノ-4-エトキシカルボニル-5-ヨードチアゾール10.68ｇのDMF140ml溶液をアルゴン雰囲気下、氷冷し、亜硝酸t-ブチル6.15mlを加え、室温で30分間撹拌した。反応液を食塩水にあけ、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせて食塩水で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜3:1)で精製することにより、4-エトキシカルボニル-5-ヨードチアゾール5.08ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.45(3H, t, J=7.2 Hz), 4.46(2H, q, J=7.2 Hz), 8.94(1H, s)
c) 5-エチニル-4-メトキシカルボニルチアゾール
4-エトキシカルボニル-5-ヨードチアゾール71.47ｇをDMF250ml に溶解し、トリエチルアミン70ml、エチニルトリメチルシラン53.4ml、ヨウ化銅(I)960mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド3.54ｇを順次加え、アルゴン雰囲気下、60℃で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル1000mlおよび食塩水500mlに加え、1N塩酸水を加えてpH3とした。有機層を分離し、重曹水500ml、食塩水500mlで順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜3:1)で精製することにより、5-(2-トリメチルシリルエチニル)-4-エトキシカルボニルチアゾール53.66ｇを得た。これをメタノール250mlに溶解し、氷冷下、炭酸カリウム3.1gを加え、同温で45分間撹拌した。反応液を酢酸エチル500mlおよび食塩水250mlに加え、有機層を分離し、食塩水500mlで2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)で精製することにより、5-エチニル-4-メトキシカルボニルチアゾール29.91ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:3.86(1H, s), 4.00(3H, s), 8.72(1H, s)
d) 5-エチニル-4-ヒドロキシメチルチアゾール
5-エチニル-4-メトキシカルボニルチアゾール25.05ｇのトルエン450ml溶液にアルゴン雰囲気下、-40℃で1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液165mlを滴下した。同温で1時間撹拌した後、反応液を食塩水にあけ、1N塩酸水200mlを加えた。セライトにより不溶物を濾去した後、濾液を酢酸エチルで4回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール300ml、THF150mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム2.2ｇを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、1N塩酸水を加えてpH3とした後、有機溶媒を減圧留去した。残った水溶液を酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=3:1〜1:1)で精製することにより、5-エチニル-4-ヒドロキシメチルチアゾール19.25gを得た。
NMR(CDCl３) δ:2.75(1H, br s), 3.60(1H, s), 4.86(2H, s), 8.68(1H, s)
e) 4-ヒドロキシメチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
5-エチニル-4-ヒドロキシメチルチアゾール2 .73ｇのTHF65ml溶液をアルゴン雰囲気下、氷冷し、トリフェニルメタンチオール6.5ｇおよびカリウム-t-ブトキシド440mgを加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に食塩水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチル10mlおよびヘキサン10mlを加え、沈殿を濾取することによ
り、表題化合物7.26ｇを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:4.58(2H, d, J=4.8 Hz), 5.17(3H, t, J=4.8 Hz), 5.88(1H, d, J=10.8 Hz), 6.94(1H, d, J=10.8 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.99(1H, s)
［例２］ ４−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a) 4-クロロメチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
例1-e)で得られた4-ヒドロキシメチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール816mgのTHF25ml溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン0.301ml、塩化チオニル0.157mlを加えた。同温で20分間撹拌した後、反応液に食塩水を加え、重曹水でpH8とした。酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)で精製することにより、4-クロロメチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール512mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:4.77(2H, s), 6.11(1H, d, J=10.5 Hz), 6.64(1H, d, J=10.5 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.71(1H, s)
b) 4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
4-クロロメチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール5.57ｇをTHF100mlおよびエチレングリコール30mlに懸濁し、水素化ナトリウム1.5ｇを加え、50℃で37時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物4.87ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:3.6-3.7(2H, m), 3.7-3.8(2H, m),4.73(2H, s), 6.03(1H, d, J=10.8 Hz), 6.68(1H, d, J=10.8 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.72(1H, s)
［例３］ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a) 4-メトキシカルボニル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾールおよび4-メトキシカルボニル-5-((E)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
例1-e)と同様にして、5-エチニル-4-メトキシカルボニルチアゾール3.96ｇより4-メトキシカルボニル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール7.67ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:3.93(3H, s), 6.31(1H, d, J=11.2 Hz), 7.26-7.34(15H, m), 7.67(1H,d, J=11.2 Hz), 8.69(1H, s)
また、結晶化の濾液を濃縮して得られる残渣をクロロホルム-メタノール-ヘキサンから再結晶することにより、4-メトキシカルボニル-5-((E)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾールを502mg得た。
NMR(CDCl３) δ:3.93(3H, s), 6.35(1H, d, J=15.9 Hz), 7.25-7.35(15H, m), 7.70(1H,d, J=15.9 Hz), 8.38(1H, s)
b) 4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
4-メトキシカルボニル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール7.31ｇのTHF懸濁溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液8.30mlを加え60℃にて1時間攪拌した。室温に冷却し5N塩酸8.50ml、酢酸エチル100ml、水50mlを加え150mlまで濃縮した。ヘキサン100mlを加え、析出した固体を濾取し、酢酸エチル-ヘキサン(2:1)で洗浄することにより、4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール8.30ｇを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:6.24(1H, d, J=11.0 Hz), 7.23-7.41(15H, m), 7.58(1H, d, J=11.0 Hz), 9.04(1H, s)
c) 4-N,N-ジメチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール7.34ｇのDMF 100ml懸濁液に1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩3.91ｇおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール3.14ｇを加え、室温にて30分撹拌した。2M-ジメチルアミンTHF溶液25.6mlを加え、同温で9時間撹拌した。反応液に酢酸エチル400mlを加え、食塩水400mlで4回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物5.73ｇを得た。 NMR(CDCl３) δ: 2.96(3H, s), 3.09(3H, s), 6.06(1H, d, J=10.8 Hz), 6.86(1H, d, J=10.8 Hz), 7.23-7.34(15H, m), 8.69(1H, s)
［例４］ ４−ヒドロキシメチル−２−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a) 4-エトキシカルボニル-2-ヨードチアゾール
亜硝酸t-ブチル6.0mlのアセトニトリル120ml溶液をアルゴン雰囲気下、氷冷し、ジヨードメタン9.64ｇ、2-アミノ-4-エトキシカルボニルチアゾール5.16ｇを加えた。室温で1時間撹拌した後、食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜3:1)で精製することにより、4-エトキシカルボニル-2-ヨードチアゾール5.58ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 4.43(2H, q, J=7.2 Hz), 8.14(1H, s)
b) 2-エチニル-4-メトキシカルボニルチアゾール
4-エトキシカルボニル-2-ヨードチアゾール6.39ｇをトリエチルアミン60mlに懸濁し、アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム253mg、トリフェニルホスフィン592mg、エチニルトリメチルシラン6.37mlを加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル、食塩水を加え、1N塩酸水を加えてpH3.0とした。酢酸エチルで2回抽出し、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製することにより、2-(2-トリメチルシリルエチニル)-4-エトキシカルボニルチアゾール3.97ｇを得た。これをメタノール30mlに溶解し、氷冷下、炭酸カリウム220mgを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮することにより、2-エチニル-4-メトキシカルボニルチアゾール2.50ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:3.51(1H, s), 3.97(3H, s), 8.20(1H, s)
c) 4-メトキシカルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
2-エチニル-4-メトキシカルボニルチアゾール2.50ｇをTHF70mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-60℃でトリフェニルメチルメルカプタン4.96ｇおよびカリウム-t-ブトキシド336mgを加えた。同温で1時間撹拌した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、目的物を含む粗精製物から酢酸エチルおよびヘキサンを加えて沈殿を濾取することにより、4-メトキシカルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール3.88ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:3.96(3H, s), 6.46(1H, d, J=11.1 Hz), 6.85(1H, d, J=11.1 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.22(1H, s)
d) 4-ヒドロキシメチル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
4-メトキシカルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール3.48ｇのジクロロメタン70ml溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液18.7mlを滴下した。同温で1時間撹拌した後、反応液に水を加え、1N塩酸水でpH2.5とした。セライトにより不溶物を濾去した後、濾液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、表題化合物2.88ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:4.79(2H, s), 6.35(1H, d, J=10.8 Hz), 6.68(1H, d, J=10.8 Hz), 7.21(1H, s), 7.25-7.4(15H,m)
［例５］ ４−メチル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-メチル-5-エチニルチアゾール1.14ｇより例1-e)と同様の手法により表題化合物を1.98ｇ得た。
NMR(CDCl３) δ:2.45(3H, s), 5.90(1H, d, J=10.8 Hz), 6.53(1H, d, J=10.8 Hz), 7.26-7.35(15H, m), 8.66(1H, s)
［例６］ ４−カルバモイル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a) 4-カルバモイル-5-エチニルチアゾール
4-カルバモイル-5-ヨードチアゾール5.02ｇのジオキサン溶液にビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)ジクロリド227mg、トリ-tert-ブチルホスフィン239mg、ヨウ化銅(I)75mg、トリメチルシリルアセチレン5.55ml、N,N-ジイソプロピルアミン4.14mlを加え、40℃にて1日攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を加え、分液後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した残渣から、ジクロロメタン-ヘキサンによる再結晶により得られたうす茶色固体に30%アンモニア水20ml、THF10mlを加えた。室温にて1時間攪拌した後、溶媒を濃縮し、ジクロロメタン-酢酸エチルから再結晶することにより4-カルバモイル-5-エチニルチアゾールを474mg得た。
NMR(DMSO-d６) δ:4.95(1H, s), 7.65(1H, br s), 7.77(1H, s), 9.08(1H, s)
b) 4-カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
4-カルバモイル-5-エチニルチアゾールを740mgより、例1-e)と同様にして表題化合物1.77ｇを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:6.14(1H, d, J=11.0 Hz), 7.20-7.43(15H, m), 7.58(1H, br s), 7.81-7.90(2H, m ), 9.05(1H, s)
［例７］ ４−Ｎ−メチルカルバモイル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール430mgと2.0 MメチルアミンTHF溶液1.0mlより例3-c)と同様の手法により表題化合物を397mg得た。
NMR(CDCl３) δ: 2.97(3H, d, J=5.1 Hz), 6.20(1H, d, J=11.0 Hz), 7.25-7.33(15H, m), 7.54(1H, br s), 7.99(1H, d, J=11.0 Hz), 8.57(1H, s)
［例８］ ４−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール1.10ｇと2-メチルアミノアセトニトリル0.392mlより例3-c)と同様の手法により表題化合物を781mg得た。
NMR(DMSO-d６) δ:2.97-3.07(3H, m), 4.48-4.58(2H, m), 6.13(1H, d, J=10.9 Hz), 6.82-6.96(2H, m), 7.22-7.43(15H, m), 9.12-9.17(1H, m)
［例９］ ４−Ｎ−シアノメチルカルバモイル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール1.41ｇとアミノアセトニトリル(塩酸塩)609mgより例3-c)と同様の手法により表題化合物を1.24ｇ得た。
NMR(DMSO-d６) δ:4.23(2H, d, J=5.9 Hz), 6.25(1H, d, J=11.2 Hz), 7.23-7.43(15H, m), 7.83(1H, d, J=10.8 Hz), 9.12(1H, s), 9.18(1H, t, J=5.9 Hz)
［例１０］ ４−Ｎ−（２−シアノエチル）カルバモイル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール430mgと2-シアノエタノール0.148mlより例3-c)と同様の手法により表題化合物を439mg得た。
NMR(CDCl３) δ: 2.70(2H, t, J=6.6 Hz), 3.68(2H, m), 6.25(1H, d, J=11.2 Hz), 7.27-7.34(15H, m), 7.90(1H, d, J=11.2 Hz), 7.96(1H, br t, J=6.3 Hz), 8.60(1H, s)
［例１１］ ４−シアノメチル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
例2-a)で得られた4-クロロメチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール350mgのDMF7ml懸濁液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、シアン化ナトリウム94mgを加えた。室温で2.5時間撹拌した後、反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製することにより、表題化合物132mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:3.87(2H, s), 6.13(1H, d, J=10.8 Hz), 6.47(1H, d, J=10.8 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.72(1H, s)
［例１２］ ４−（２−メトキシエトキシ）メチル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
例2-b)と同様にして、例2-a)で得られた4-クロロメチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール436mgおよび2-メトキシエタノール7mlより、表題化合物461mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:3.34(3H, s), 3.5-3.6(2H, m), 3.6-3.7(2H, m), 4.74(2H, s), 6.00(1H, d, J=11.1 Hz), 6.77(1H, d, J=11.1 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.69(1H, s)
［例１３］ ４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）カルボニル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール859mgと3-シアノアゼチジン塩酸塩237mgより例3-c)と同様の手法により表題化合物を716mg得た。
NMR(CDCl３) δ: 3.44-3.52(1H, m), 4.34-4.39(1H, m), 4.41-4.47(1H, m), 4.77-4.81(1H, m), 4.86-4.91(1H, m), 6.24(1H, d, J=11.2 Hz), 7.27-7.34(15H, m), 7.78(1H, d, J=11.2 Hz), 8.61(1H, s)
［例１４］ ４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール859mgと2-アミノエタノール0.24mlより例3-c)と同様の手法により表題化合物を871mg得た。
NMR(CDCl３) δ: 2.80(1H, br t, J=5.4 Hz), 3.56-3.61(2H, m), 3.79-3.83(2H, m), 6.23(1H, d, J=11.0 Hz), 7.26-7.33(15H, m), 7.95(1H, d, J=11.0 Hz), 7.96(1H, br s), 8.59(1H, s)
［例１５］ ４−Ｎ−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）カルバモイル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール644mgと3-アミノプロパノール0.137mlより例3-c)と同様の手法により表題化合物を666mg得た。
NMR(CDCl３) δ: 1.75(2H, m), 3.41(1H, br t, J=6.6Hz), 3.55-3.60(2H, m), 3.61-3.66(2H, m), 6.23(1H, d, J=11.2 Hz), 7.26-7.33(15H, m), 7.80(1H, br t), 7.96(1H, d, J=11.2 Hz), 8.59(1H, s)
［例１６］ ４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール644mgと2-(メチルアミノ)エタノール0.145mlより例3-c)と同様の手法により表題化合物を651mg得た。
NMR(CDCl３) δ: 3.05&3.11(total 3H, both s, N-Me conformer), 3.46-3.48(2H, m), 3.82-3.84(2H, m), 5.25(1H, br t), 6.13(1H, d, J=11.0 Hz), 7.07(1H, d, J=11.0 Hz), 7.27-7.32(15H, m), 8.68(total 1H, both s, thiazole H(2) conformer)
［例１７］ ４−（アゼチジン−１−イル）カルボニル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール644mgとアゼチジン塩酸塩168mgより例3-c)と同様の手法により表題化合物を594mg得た。
NMR(CDCl３) δ: 2.24-2.32(2H, m), 4.15-4.19(2H, m), 4.48-4.52(2H, m), 6.15(1H, d, J=11.0 Hz), 7.24-7.31(15H, m), 7.73(1H, d, J=11.0 Hz), 8.61(1H, s)
［例１８］ ４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール0.957ｇと3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩0.757ｇより例3-c)と同様の手法により表題化合物を0.742ｇ得た。
NMR(CDCl３) δ:2.68(1H, d, J=6.1 Hz), 3.99(1H, m), 4.31-4.41(2H, m), 4.60-4.74(2H, m), 6.18(1H, d, J=11.2 Hz), 7.23-7.33(15H, m), 7.71(1H, d, J=11.1 Hz), 7.57(1H, 2s)
［例１９］ ４−（３−ヒドロキシプロパン−１−イルオキシ）メチル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
例2-b)と同様にして、例2-a)で得られた4-クロロメチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール665mgおよび1,3-プロパンジオール3mlより、表題化合物674mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.8-1.9(2H, m), 3.6-3.8(4H, m), 4.68(2H, s), 6.02(1H, d, J=11.1 Hz), 6.68(1H, d, J=11.1 Hz), 7.2-7.4(15H, m), 8.71(1H, s)
［例２０］ ２−アミノ−４−カルバモイル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a) 2-アミノ-4-エトキシカルボニル-5-エチニルチアゾール
例1-a)で得られた2-アミノ-4-エトキシカルボニル-5-ヨードチアゾール1.40ｇをN-メチル-2-ピロリジノン20mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、トリ-n-ブチルエチニルすず1.63ml、トリ(2-フリル)ホスフィン127mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)127mg、塩化亜鉛1.27ｇを加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液に食塩水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライト上で濾去した濾液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、2-アミノ-4-エトキシカルボニル-5-エチニルチアゾール597mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.39(3H, t, J=6.9 Hz), 3.67(1H, s), 4.39(2H, q, J=6.9 Hz), 5.55(2H, br s)
b) 2-アミノ-4-エトキシカルボニル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
例1-e)と同様にして、2-アミノ-4-エトキシカルボニル-5-エチニルチアゾール992mgより2-アミノ-4-エトキシカルボニル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール1.93ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.36(3H, t, J=6.9 Hz), 4.35(2H, q, J=6.9 Hz), 5.03(2H, br s), 5.94(1H, d, J=11.1 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 7.52(1H, d, J=11.1 Hz), 8.02(1H, s)
c) 2-アミノ-4-カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
例3-b)および3-c)と同様にして、2-アミノ-4-エトキシカルボニル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール501mgおよび0.5Mアンモニア/ジオキサン溶液8mlより表題化合物197mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:4.87(2H, br s), 5.42(1H, br s), 5.88(1H, d, J=11.1 Hz), 7.06(1H,br s), 7.2-7.4(15H,m), 7.77(1H, d, J=11.1 Hz)
［例２１］ ４−ヒドロキシメチル−５−（（Ｅ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
例3-a)で得られる4-メトキシカルボニル-5-((E)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール480mgより例4-ｄ)と同様の手法により表題化合物を330mg得た。
NMR(CDCl３) δ:2.25(1H, t, J=5.8 Hz), 4.62(2H, d, J=5.8 Hz), 6.11(1H, d, J=15.6Hz), 6.78(1H, d, J=15.6 Hz), 7.24-7.35(15H, m), 8.71(1H, s)
［例２２］ ２−カルバモイル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a)2-カルバモイル-5-エチニルチアゾール
2-カルバモイル-5-ヨードチアゾール1.70ｇより例1-c)と同様の手法により2-カルバモイル-5-エチニルチアゾール1.11ｇを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:4.97(1H, s), 8.90(1H, br s), 8.23(1H, s), 8.29(1H, br s)
b) 2-カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
2-カルバモイル-5-エチニルチアゾール1.11ｇより例1-e)と同様の手法により表題化合物2.88ｇを得た。
NMR(DMSO-d６) δ: 6.06(1H, d, J=11 Hz), 6.88(1H, d, J=11 Hz), 7.22-7.43(15H, m), 7.85(1H, br s), 8.00(1H, s), 8.16(1H, br s)
［例２３］ ２−アミノ−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a)2-アミノ-5-エチニルチアゾール
2-アミノ-5-ブロモチアゾール1.00ｇのキシレン懸濁溶液30mlにトリ-n-ブチルエチニルすず1.93ml、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド292mgを加え80℃にて1時間、100℃にて30分、120℃にて30分攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製することにより、2-アミノ-5-エチニルチアゾール1.70mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:3.30(1H, s), 5.20(2H, br s), 7.25(1H, s)
b) 2-アミノ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
2-アミノ-5-エチニルチアゾール275mgより例1-e)と同様の手法により表題化合物616mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 4.93(2H, br s), 5.56(1H, d, J=10.5 Hz), 6.41(1H, d, J=10.5 Hz) , 7.07(1H, s), 7.23-7.36(15H, m)
［例２４］ ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−５−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a)2-N,N-ジメチルカルバモイル-5-エチニルチアゾール
2-N,N-ジメチルカルバモイル-5-ヨードチアゾール5.69ｇより例4-b)と同様の手法により、2- N,N-ジメチルカルバモイル-5-エチニルチアゾール3.13ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:3.15(3H, s), 3.52(1H, s), 3.58(3H, s), 7.92(1H, s)
b) 2-N,N-ジメチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
2-N,N-ジメチルカルバモイル-5-エチニルチアゾール2.80ｇより例1-e)と同様の手法により表題化合物5.27ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:3.15(3H, s), 3.58(3H, s), 6.08(1H, d, J=10.7 Hz), 6.54(1H, d, J=10.7 Hz), 7.23-7.34(15H, m) , 7.79(1H, s)
［例２５］ ４−カルバモイル−２−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a)2-ブロモ-4-カルバモイルチアゾール
2-ブロモ-4-エトキシカルボニルチアゾール1.51ｇにTHF10ml、30%アンモニア水20mlを加え3日間室温にて攪拌した。反応溶液を濃縮し2-ブロモ-4 -カルバモイルチアゾールを1.31ｇ得た。
NMR(DMSO-d６) δ:7.65(1H, br s), 7.85(1H, br s), 8.27(1H, s)
b)4-カルバモイル-2-エチニルチアゾール
2-ブロモ-4-カルバモイルチアゾール2.3ｇより例4-b)とほぼ同様の手法により4-カルバモイル-2-エチニルチアゾール209mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:3.54(1H, s), 5.67(1H, br s), 7.15(1H, br s), 8.18(1H, s)
c)4-カルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
4-カルバモイル-2-エチニルチアゾール209mgより例1-e)と同様の手法により表題化合物417mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:5.58(1H, br s), 6.45(1H, d, J=11.1 Hz), 6.59(1H, d, J=11.1 Hz), 7.22(1H, br s), 7.26-7.34(15H, m), 8.11(1H, s)
［例２６］ ４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−２−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
例4-c)で得られた4-メトキシカルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール443mgをTHF8mlに溶解し、2-アミノエタノール1.2mlを加え、50℃で8時間撹拌した。THFを減圧下に留去し、水、塩酸水を加えてpH2とし、ジクロロメタンで2回抽出した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて生じた固体を濾取することにより、表題化合物396mgを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:3.3-3.6(4H, m), 4.83(1H, t, J=5.4 Hz), 6.43(1H, d, J=10.8 Hz),6.86(1H, d, J=10.8 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.11(1H, t, J=6.0 Hz), 8.28(1H, s)
［例２７］ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−２−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a) 4-カルボキシ-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
例4-c)で得られた4-メトキシカルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール2.65ｇより例3-b)と同様の手法により、4-カルボキシ-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール2.33ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:6.38(1H, d, J=10.8 Hz), 6.85(1H, d, J=10.8 Hz), 7.23-7.42(15H, m) , 8.45(1H, s)
b) 4-N,N-ジメチルカルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
例3-c)と同様にして、4-カルボキシ-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール1.32ｇおよび2M-ジメチルアミン/THF溶液4.6mlより、表題化合物854mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:3.11(3H, s), 3.40(3H, s), 6.39(1H, d, J=11.1 Hz), 6.61(1H, d, J=11.1 Hz), 7.2-7.4(15H, m), 7.93(1H, s)
［例２８］ ４−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
例27-a)で得られた4-カルボキシ-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール625mgのTHF溶液10mlにオキサリルジクロリド0.136ml、DMF3滴を加え、室温にて15分攪拌した。同温にて2M-メチルアミン/THF溶液を5ml加え、30分攪拌した後、酢酸エチルと半飽和食塩水を各50ml加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンより再結晶することにより表題化合物を400mg得た。
NMR(CDCl３) δ:3.00(3H, d, J=5.1 Hz), 6.43(1H, d, J=10.7 Hz), 6.58(1H, d, J=10.7 Hz), 7.25-7.35(15H, m) , 8.06(1H, s)
［例２９］ ４−Ｎ−シアノメチルカルバモイル−２−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール85mgとアミノアセトニトリル硫酸塩46mgより例3-c)と同様の手法により表題化合物を69mg得た。
NMR(CDCl３) δ:4.34(2H, d, J=5.8 Hz), 6.48(1H, d, J=10.9 Hz), 6.58(1H, d, J=10.9 Hz), 7.25-7.40(15H, m), 7.76(1H, t, J=6.0 Hz), 8.13(1H, s)
［例３０］ ４−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール85mgとN-メチルアミノアセトニトリル21mgより例3-c)と同様の手法により表題化合物を91mg得た。
NMR(CDCl３) δ:3.20, 3.61(total 3H, both s), 4.44, 5.38(total 2H, both s), 6.44(1H, d, J=10.9 Hz), 6.56(1H, d, J=11.0 Hz), 7.24-7.32(15H, m), 8.09, 8.18(total 1H, both s)
［例３１］ ４−シアノメチル−２−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-ヒドロキシメチル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール2.801ｇより例2-a)および例11と同様の手法により表題化合物を2.614ｇ得た。
NMR(CDCl３) δ:3.92(2H, s), 6.40(1H, d, J=11.0 Hz), 6.64(1H, d, J=10.9 Hz), 7.26-7.38(15H, m), 8.02(1H, s)
［例３２］ ４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル−２−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール1.300ｇと3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩1.028ｇより例3-c)と同様の手法により表題化合物を1.169ｇ得た。
NMR(CDCl３) δ:4.05(1H, m), 4.44(1H, m), 4.65(2H, m), 5.08(1H, m), 6.37(1H, d, J=11.0 Hz), 6.48(1H, d, J=10.9 Hz), 7.25-7.37(15H, m), 8.09(1H, s)
［例３３］ ４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）カルボニル−２−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
4-カルボキシ-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール0.356ｇと3-シアノアゼチジン塩酸塩0.149ｇより例3-c)と同様の手法により表題化合物を0.271ｇ得た。
NMR(CDCl３) δ:3.48(1H, m), 4.39-4.52(2H, m), 5.14(2H, m), 6.40(1H, d, J=11.0 Hz), 6.48(1H, d, J=11.0 Hz), 7.26-7.36(15H, m), 8.13(1H, s)
［例３４］ ５−ヒドロキシメチル−２−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a) 5-エトキシカルボニル-2-ヨードチアゾール
例4-a)と同様にして、2-アミノ-5-エトキシカルボニルチアゾール935mgより5-エトキシカルボニル-2-ヨードチアゾール1.10ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.37(3H, t, J=7.2 Hz), 4.36(2H, q, J=7.2 Hz), 8.10(1H, s)
b) 5-エトキシカルボニル-2-エチニルチアゾール
例20-a)と同様にして、5-エトキシカルボニル-2-ヨードチアゾール997mgより5-エトキシカルボニル-2-エチニルチアゾール218mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.39(3H, t, J=7.2 Hz), 3.59(1H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 8.37(1H, s)
c) 5-エトキシカルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
例1-e)と同様にして、5-エトキシカルボニル-2-エチニルチアゾール395mgより5-エトキシカルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール531mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.39(3H, t, J=7.2 Hz), 4.38(2H, q, J=7.2 Hz), 6.52(1H, d, J=11.1Hz), 6.69(1H, d, J=11.1 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 8.40(1H, s)
d) 5-ヒドロキシメチル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
5-エトキシカルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール257mgのTHF10ml溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液1.69mlを滴下した。室温で2時間撹拌した後、反応液に水を加え、1N塩酸水でpH2.5とした。セライトにより不溶物を濾去した後、濾液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮することにより、表題化合物234mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:4.90(2H, s), 6.33(1H, d, J=11.1 Hz), 6.64(1H, d, J=11.1 Hz), 7.2-7.4(15H,m), 7.70(1H, s)
［例３５］ ４，５−ジカルバモイル−２−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a) 4,5-ジエトキシカルボニル-2-ヨードチアゾール
例4-a)と同様にして、2-アミノ-4,5-ジエトキシカルボニルチアゾール900mgより4,5-ジエトキシカルボニル-2-ヨードチアゾール662mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.36(3H, t, J=7.2 Hz), 1.40(3H, t, J=7.2 Hz), 4.36(2H, q, J=7.2 Hz), 4.44(2H, q, J=7.2 Hz)
b) 4,5-ジエトキシカルボニル-2-エチニルチアゾール
溶媒としてメタノールの代わりにエタノールを用いた以外は例4-b)と同様にして、4,5-ジエトキシカルボニル-2-ヨードチアゾール1.16ｇより4,5-ジエトキシカルボニル-2-エチニルチアゾール539mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.37(3H, t, J=7.2 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 3.60(1H, s), 4.38(2H, q, J=7.2 Hz), 4.45(2H, q, J=7.2 Hz)
c) 4,5-ジエトキシカルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
例1-e)と同様にして、4,5-ジエトキシカルボニル-2-エチニルチアゾール389mgより4,5-ジエトキシカルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール440mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.38(3H, t, J=7.2 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 4.38(2H, q, J=7.2 Hz), 4.45(2H, q, J=7.2 Hz), 6.58(1H, d, J=11.1 Hz), 6.77(1H, d, J=11.1 Hz), 7.2-7.4(15H, m)
d) 4,5-ジカルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
例3-b)および3-c)と同様にして4,5-ジエトキシカルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール200mgおよび0.5Mアンモニア/ジオキサン溶液3mlより表題化合物102mgを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:6.58(1H, d, J=11.1 Hz), 6.80(1H, d, J=11.1 Hz), 7.2-7.4(15H, m), 8.04(1H, br s), 8.11(1H, br s), 8.34(1H, br s), 10.47(1H, br s)
［例３６］ ４−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a) 4-エチニルチアゾール
氷冷下カリウム-t-ブトキシド7.27ｇのTHF懸濁溶液100mlに、ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロミド9.83ｇを加え、同温にて10分間攪拌した後、さらに4-ホルミルチアゾール2.44ｇを加えた。室温にて2時間攪拌した後、酢酸エチル、半飽和食塩水各100mlを加え、分液後の有機層を半飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ヘキサン=3:2)で精製することにより、4-エチニルチアゾールを614mg得た。
NMR(CDCl３) δ:3.15(1H, s), 7.58(1H, d, J=2.0 Hz), 8.78(1H, d, J=2.0 Hz)
b) 4-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
4-エチニルチアゾールを561mgより例1-e)と同様の手法により表題化合物1.22ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:6.10(1H, d, J=11.2 Hz), 6.54(1H, d, J=11.2 Hz), 7.09-7.34(15H, m), 7.47(1H, s), 8.80(1H, s)
［例３７］ ２−カルバモイル−４−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a) 4-ブロモ-2-カルバモイルチアゾール
4-ブロモ-2-カルボキシチアゾールのTHF-ジクロロメタン2:1の混合溶液100mlにオキサリルジクロリド1.61mlを加え60℃にて2時間攪拌した。氷冷下反応液に30％アンモニア水15mlを加え同温にて30分間攪拌した。酢酸エチル、半飽和食塩水各50mlを加え、分液後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)で精製することにより、4-ブロモ-2-カルバモイルチアゾールを1.36ｇ得た。
NMR(DMSO-d６) δ:7.98(1H, br s), 8.16(1H, s), 8.33(1H, br s)
b) 2-カルバモイル-4-エチニルチアゾール
4-ブロモ-2-カルバモイルチアゾール1.22ｇより例4-b)と同様の手法により2-カルバモイル-4-エチニルチアゾール694mgを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:7.98(1H, br s), 8.16(1H, s), 8.33(1H, br s)
c) 2-カルバモイル-4-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
2-カルバモイル-4-エチニルチアゾール597mgより例1-e)と同様の手法により表題化合物1.38ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ: 5.55(1H, br s), 6.16(1H, d, J=11.0 Hz), 6.43(1H, d, J=11.0 Hz),7.25-7.36(15H, m), 7.61(1H, s)
［例３８］ ５−ヒドロキシメチル−４−（（Ｚ）−２−トリチルチオエテン−１−イル）チアゾール
a) 4-エトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチルチアゾール
4,5-ジエトキシカルボニルチアゾール7.13ｇをエタノール100mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム2.20ｇを加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、1N塩酸水を加えてpH4.5とした後、有機溶媒を減圧留去した。残った水溶液をクロロホルムで5回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、生じた固体を濾取することにより、4-エトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチルチアゾール2.29ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.45(3H, t, J=7.2 Hz), 3.65(1H, t, br t), 4.47(2H, q, J=7.2 Hz),5.09(2H, d, J=5.1 Hz), 8.69(1H, s)
b) 5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-エトキシカルボニルチアゾール
4-エトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチルチアゾール282mgをDMF5mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、氷冷下でイミダゾール123mgおよびt-ブチルジメチルシリルクロリド250mgを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-エトキシカルボニルチアゾール374mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.14(6H, s), 0.95(9H, s), 1.43(3H, t, J=7.2 Hz), 4.42(2H, q, J=7.2 Hz), 5.23(2H, s), 8.66(1H, s)
c) 5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-ホルミルチアゾール
5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-エトキシカルボニルチアゾール578mgのトルエン10ml溶液にアルゴン雰囲気下、-60℃で1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液2.4mlを滴下した。同温で2時間撹拌した後、反応液に水、酢酸エチルを加え、1N塩酸水でpH5.5とした。セライトにより不溶物を濾去した後、濾液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層合わせて食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜酢酸エチルのみ)で精製することにより、5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-ホルミルチアゾール308mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0 .14(6H, s), 0.95(9H, s), 5.24(2H, s), 8.70(1H, s), 10.17(1H, s)
d) 5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-エチニルチアゾール
例36-a)と同様にして、5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-ホルミルチアゾール104mgより5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-エチニルチアゾール47mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.12(6H, s), 0.92(9H, s), 3.31(1H, s), 4.98(2H, s), 8.65(1H, s)
e) 5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
例1-e)と同様にして、5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-エチニルチアゾール165mgより5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール392mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.06(6H, s), 0.89(9H, s), 4.84(2H, s), 6.07(1H, d, J=11.1 Hz), 6.17(1H, d, J=11.1 Hz), 7.2-7.4(15H, m), 8.76(1H, m)
f) 5-ヒドロキシメチル-4-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール
5-t-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール392mgをTHF10mlに溶解し、5N-塩酸水0.7mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、重曹水でpH8とした後、酢酸エチルで2回抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチル5mlおよびヘキサン5mlを加え、生じた固体を濾取することにより、表題化合物180mgを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:4.65(2H, d, J=5.4 Hz), 5.57(1H, t, J=5.4 Hz), 5.91(1H, d, J=10.8 Hz), 6.39(1H, d, J=10.8 Hz), 7.2-7.4(15H, m), 9.05(1H, s)
［例３９］ ４−エトキシカルボニル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）チアゾール
a) 2-アミノ-5-ブロモ-4-エトキシカルボニルチアゾール
例1-a)と同様にして、2-アミノ-4-エトキシカルボニルチアゾール43.05ｇおよびN-ブロモサクシンイミド48.95ｇにより、2-アミノ-5-ブロモ-4-エトキシカルボニルチアゾール46.27ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.39(3H, t, J=7.1 Hz), 4.36(2H, q, J=7.1 Hz), 6.05(H, br s)
b) 5-ブロモ-4-エトキシカルボニルチアゾール
例1-b)と同様にして、2-アミノ-5-ブロモ-4-エトキシカルボニルチアゾール48.65ｇより、5-ブロモ-4-エトキシカルボニルチアゾール31.31ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.44(3H, t, J=7.1 Hz), 4.46(2H, q, J=7.1 Hz), 8.79(1H, s)
c) 4-エトキシカルボニル-5-(2-トリメチルシリルエチニル)チアゾール
5-ブロモ-4-エトキシカルボニルチアゾール18.64ｇをDMF80ml に溶解し、トリエチルアミン22ml、エチニルトリメチルシラン16.7ml、ヨウ化銅(I)960mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド1.11ｇを順次加え、アルゴン雰囲気下、90℃で1時間撹拌した。反応液に水80ml、酢酸エチル160mlおよびヘキサン160mlを加え、（食塩水+塩酸水）、重曹水、食塩水で順次洗浄した。有機層に活性炭および無水硫酸マグネシウムを加え、濾過、減圧濃縮することにより、表題化合物16.45ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.29(9H, s), 1.44(3H, t, J=7.2 Hz), 4.45(2H, q, J=7.2 Hz), 8.65(1H, s)
［例４０］ ４−エトキシカルボニル−５−エチニルチアゾール
4-エトキシカルボニル-5-ヨードチアゾール1.45ｇをN-メチル-2-ピロリジノン25mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、トリ-n-ブチルエチニルすず1.78ml、トリ(2-フリル)ホスフィン143mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)143mg、塩化亜鉛1.43ｇを加え、室温で40分間撹拌した。反応液に食塩水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライト上で濾去した濾液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、表題化合物750mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 1.44(3H, t, J=7.2 Hz), 3.86(1H, s), 4.47(2H, q, J=7.2 Hz), 8.70(1H, s)
［例４１］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
a) 4-ヒドロキシメチル-5-((Z)-2-メルカプトエテン-1-イル)チアゾール銀塩
例1で得られた4-ヒドロキシメチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール2.5ｇのTHF溶液50mlにピリジン0.511mlおよび1N硝酸銀水溶液6.6mlを加え30分間室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、アセトン50ml、50％アセトン-水150ml、アセトン100mlで順次洗浄し4-ヒドロキシメチル-5-[(Z)-2-メルカプトエテン-1-イル]チアゾール銀塩の粗結晶2.15ｇ(純度78％)を得た。
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン- 1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
(1R, 5R, 6S)-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル599mgの乾燥アセトン溶液10mlに、アルゴン雰囲気下4℃で、4-ヒドロキシメチル-5-[(Z)-2-メルカプトエテン-1-イル]チアゾール銀塩の粗結晶283mg、次いでヨウ化ナトリウム303mgを加えた。同温で18時間攪拌した後、酢酸エチル、半飽和食塩水を各20mlを加え、セライト濾過を行い、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分液した後有機層を半飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、酢酸エチルを減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製することにより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4 -ニトロベンジル298mgを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:1.09(3H, d, J=7.3 Hz), 1.15(3H, d, J=6.3 Hz), 3.36(1H, dd, J１=6.1 Hz, J２=2.9 Hz), 3.83(1H, m), 4.00(1H, m), 4.26(1H, dd, J１=10.0 Hz, J２=3.0 Hz), 4.67(2H, d, J=4.6 Hz), 5.12(1H, d, J=5.4 Hz), 5.29-5.38(2H, m), 5.51(1H, d, J=13.8 Hz), 6.86 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.33(1H, d, J=10.5 Hz), 7.75(2H, d, J=8.7 Hz), 8.25(2H, d, J=8.7 Hz), 9.04(1H, s)
c) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル957mgの1/15 Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH 6.8) 40ml、THF 40ml溶液に10% Pd-C（含水、水分53%）1.42ｇを加え、水素雰囲気下、1.5時間撹拌した。10 %パラジウム炭素をろ過、水で洗浄し、濾液に飽和重曹水を加えてpH 6.6とした。酢酸エチル40mlで洗浄し、水層を約5mlまで濃縮し、コスモシール40C18-PREPのカラムクロマトグラフィー(2%メタノール水)で精製することにより、表題化合物360mgを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:0.98(3H, d, J=7.3 Hz), 1.15(3H, d, J=6.4 Hz), 3.08(1H, dd, J１=6.8 Hz, J２=2.7 Hz), 3.38-3.51(1H, m), 3.84-3.96(1H, m), 4.02(1H, dd, J１=9.7 Hz, J２=2.7 Hz), 4.64(2H, d, J=5.6 Hz), 5.00(1H, d, J=5.1 Hz), 5.24(1H, t, J=5.6 Hz),6.80(1H, d, J=10.7 Hz), 7.04(1H, d, J=10.7 Hz), 8.99(1H, s)
［例４２］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）メチルチアゾール−５−イル］エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン− ２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
a) 4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル-5-((Z)-2-メルカプトエテン-1-イル)チアゾール銀塩
例2で得られた4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール4.83ｇより例41-a)と同様の手法により4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル-5-((Z)-2-メルカプトエテン-1-イル)チアゾール銀塩3.97ｇ(純度85％)を得た。
b) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
(1R, 5R, 6S)-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル6.20ｇの乾燥アセトニトリル溶液60mlに、アルゴン雰囲気下、室温で、4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル-5-((Z)-2-メルカプトエテン-1-イル)チアゾール銀塩の粗結晶3.97ｇ、次いでヨウ化ナトリウム3.30ｇを加えた。同温で18時間攪拌した後、酢酸エチル、半飽和食塩水を各200ml加え、セライト濾過を行い、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分液した後、有機層を半飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、酢酸エチルを減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製することにより、(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル4.17ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.61(6H, q, J=7.5 Hz), 0.95(9H, t, J=7.5 Hz), 1.20(3H, d, J=7.5 Hz), 1.27(3H, d, J=6.3 Hz), 3.29(1H, dd, J１=5.7 Hz, J２=2.7 Hz), 3.45-3.6(1H, m),3.65-3.7(2H, m), 3.7-3.8(2H, m), 4.2-4.35(2H, m), 4.81(2H, s), 5.29(1H, d, J=13.8 Hz), 5.50(1H, d, J=13.8 Hz), 6.54 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.17(1H, d, J=10.2 Hz),7.67(2H, d, J=8.7 Hz), 8.22(2H, d, J=8.7 Hz), 8.77(1H, s)
c) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル3.82ｇをTHF170mlおよび水70mlに溶解し、1N-塩酸水2.8mlを加えて室温で50分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えてpH3.0とした後、1/15 Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.8)170ml、10%Pd-C（含水、水分53%）3.10ｇを加え、水素雰囲気下、1.5時間撹拌した。10%Pd-Cを濾過、水で洗浄し、濾液に飽和重曹水を加えてpH7.0とした。酢酸エチル300mlで洗浄し、水層を約20mlまで濃縮し、コスモシール40C18-PREPのカラムクロマトグラフィー(5%メタノール水)で精製することにより、表題化合物1.91ｇを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:0.99(3H, d, J=7.2 Hz), 1.15(3H, d, J=6.3 Hz), 3.11(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.4 Hz), 3.4-3.6(5H, m), 3.8-4.0(1H, m), 4.05(1H, dd, J１=9.6 Hz, J２=2.4 Hz), 4.6-4.7(3H, m), 5.0-5.1(1H, m), 6.84(1H, d, J=10.8 Hz), 7.01(1H, d, J=10.8 Hz), 9.02(1H, s)
［例４３］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
a) 4-N,N-ジメチルカルバモイル-5-((Z)-2-メルカプトエテン-1-イル)チアゾール銀塩
例3で得られた4-N,N-ジメチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン- 1-イル)チアゾール6.54ｇより例41-a)と同様の手法により4-N,N-カルバモイル-5-((Z)-2-メルカプトエテン-1-イル)チアゾール銀塩の粗結晶5.73ｇ(純度80％)を得た。
b) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-ジメチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
(1R, 5R, 6S)-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル8.51ｇの乾燥アセトニトリル100ml溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にて、4-N,N-ジメチルカルバモイル-5-((Z)-2-メルカプトエテン-1-イル)チアゾール銀塩の粗結晶5.73ｇ、次いでヨウ化ナトリウム4.29ｇを加えた。同温で13時間攪拌した後、酢酸エチル300ml、半飽和食塩水を200mlを加え、セライトろ過を行い、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分液した後、有機層を半飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、酢酸エチルを減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1〜20:1)で精製することにより、(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-ジメチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル4.60ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.21 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.37(3H, d, J=6.3 Hz), 3.03(3H, s), 3.14(3H, s), 3.33(1H, dd, J１=6.7 Hz, J２=2.8 Hz), 3.53-3.63(1H, m), 4.23-4.33(2H, m),5.29(1H, d, J=13.9 Hz), 5.55(1H, d, J=13.9 Hz), 6.56 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.40(1H, d, J=10.5 Hz), 7.69(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.75(1H, s)
c) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-ジメチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-ジメチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1 -カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル4.60ｇより例41-c)と同様の手法により表題化合物を2.25ｇ得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.14(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz), 2.97(3H,s), 3.15(3H, s), 3.47(1H, dd,J１=6.2 Hz, J２=2.6 Hz), 3.57-3.67(1H, m), 4.21-4.29(2H, m), 6.94 (1H, d, J=10.5 Hz), 6.97(1H, d, J=10.5 Hz), 9.04(1H, s)
［例４４］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例4で得られた4-ヒドロキシメチル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール370mgより例42と同様の手法により表題化合物を90.7mg得た。
N MR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=6.9 Hz), 1.28(3H, d, J=6.3 Hz), 3.4-3.5(1H, m), 3.6-3.7(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.71(2H, s), 7.00(1H, d, J=10.8 Hz), 7.14(1H, d, J=10.8 Hz), 7.52(1H, s)
［例４５］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−［［（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例5で得られた4-メチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール1.95ｇより例43と同様の手法により表題化合物を240mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.11(3H, d, J=7.4 Hz), 1.25(3H, d, J=6.6 Hz), 2.45(3H, s), 3.41(1H, dd,J１=6.2 Hz, J２=2.6 Hz), 3.51-3.60(1H, m), 4.15-4.28(2H, m), 6.65 (1H, d, =10.5 Hz), 7.05(1H, d, J=10.5 Hz), 8.88(1H, s)
［例４６］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−カルバモイルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例6で得られた4-カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール2.03ｇより例42と同様の手法により表題化合物を287mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=7.3 Hz), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 3.47(1H, dd,J１=6.1 Hz, J２=2.7 Hz), 3.60-3.71(1H, m), 4.21-4.30(2H, m), 6.97 (1H, d, =10.7 Hz), 7.78(1H, d, J=10.7 Hz), 8.95(1H, s)
［例４７］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−［［（Ｚ）−２−（４−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例7で得られた4-N-メチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール394mgより例42と同様の手法により表題化合物を86mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm): 1.00(3H, d, J=7.1 Hz), 1.15(3H, d, J=6.3 Hz), 2.80(3H, s), 3.32(1H, d, J=3.7 Hz), 3.48-3.52(1H, m), 4.07-4.12(2H, m), 6.80 (1H, d, =10.7 Hz), 7.61(1H, d, J=10.7 Hz), 8.79(1H, s)
［例４８］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例8で得られた4-N-シアノメチル-N-メチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール1.24ｇより例43と同様の手法により表題化合物を487mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):1.00(3H, d, J=7.3 Hz), 1.15(3H, d, J=6.3 Hz), 2.98, 3.10(total 3H, both s), 3.33(1H, dd, J１=6.1 Hz, J２=2.7 Hz), 3.43-3.53(1H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 4.32, 4.47(total 2H, both s), 6.75-6.96(2H, m), 8.91-8.93(1H, m)
［例４９］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−Ｎ−シアノメチルカルバモイルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例9で得られた4-N-シアノメチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール1.24ｇより例43と同様の手法により表題化合物を487mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):1.00(3H, d, J=7.3 Hz), 1.16(3H, d, J=6.4 Hz), 3.33(1H, dd, J１=6.1 Hz, J２=2.7 Hz), 3.46-3.56(1H, m), 4.07-4.15 (2H, m) , 4.26(2H, s),6.87 (1H, d, =10.7 Hz), 7.67(1H, d, J=10.7 Hz), 8.79(1H, s)
［例５０］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−［４−Ｎ−（２−シアノエチル）カルバモイルチアゾール−５−イル］エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例10で得られた4-N-(2-シアノエチル)カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール415mgより例43と同様の手法により表題化合物を183mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=7.5 Hz), 1.31(3H, d, J=6.3 Hz), 2.8-2.9(2H, m), 3.48(1H, dd, J１=6.0 Hz, J２=2.4 Hz), 3.6-3.8(3H, m), 4.2-4.3(2H, m), 6.98(1H, d, J=10.5 Hz), 7.77(1H, d, J=10.5 Hz), 8.95(1H, s)
［例５１］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−シアノメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例11で得られた4-シアノメチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール305mgより例43と同様の手法により表題化合物を117mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=6.9 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 3.48(1H, dd, J１=6.3 Hz, J２=3.0 Hz), 3.55-3.7(1H, m), 4.16(2H, s), 4.2-4.3(2H, m), 6.85(1H, d, J=10.5 Hz), 6.98(1H, d, J=10.5 Hz), 9.00(1H, s)
［例５２］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−［４−（２−メトキシエトキシ）メチルチアゾール−５−イル］エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例12で得られた4-(2-メトキシエトキシ)メチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール434mgより例43と同様の手法により表題化合物を159mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.16(3H, d, J=7.2 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 3.38(3H, s), 3.45-3.5(1H, m), 3.6-3.7(2H, m), 3.7-3.8(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 6.82(1H,d, J=10.5 Hz), 7.18(1H, d, J=10.5 Hz), 8.99(1H, s)
［例５３］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−［４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール−５−イル］エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例13で得られた4-(3-シアノアゼチジン-1-イル)カルボニル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール694mgより例43と同様の手法により表題化合物を63mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm): 1.00(3H, d, J=7.1 Hz), 1.15(3H, d, J=6.4 Hz), 3.32-3.34(1H, m), 3.46-3.54(1H, m), 3.64-3.72(1H, m), 4.07-4.14(2H, m), 4.30-4.44(2H,m), 4.48-4.58(2H, m), 6.84(1H, d, J=10.5 Hz), 7.31(1H, d, J=10.5 Hz), 8.84(1H, s)
［例５４］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−［４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルチアゾール−５−イル］エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例14で得られた4-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール870mgより例42と同様の手法により表題化合物を289mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm): 1.04(3H, d, J=7.2 Hz), 1.19(3H, d, J=6.3 Hz), 3.34-3.38(1H, m), 3.43-3.47(2H, m), 3.50-3.56(1H, m), 3.65-3.70(2H, m), 4.10-4.15(2H,m), 6.85 (1H, d, =10.5 Hz), 7.65(1H, d, J=10.5 Hz), 8.83(1H, s)
［例５５］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−［４−Ｎ−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）カルバモイルチアゾール−５−イル］エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例15で得られた4-N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール643mgより例42と同様の手法により表題化合物を284mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=7.2 Hz), 1.32(3H, d, J=6.6 Hz), 1.8-2.0(2H, m), 3.4-3.55(3H, m), 3.6-3.8(3H, m), 3.7-3.8(2H, m), 4.2-4.35(2H, m), 6.93(1H, d, J=10.5 Hz), 7.74(1H, d, J=10.5 Hz), 8.92(1H, s)
［例５６］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−［４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール−５−イル］エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例16で得られた4-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール628mgより例42と同様の手法により表題化合物を105mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm): 0.99(3H, d, J=6.8 Hz), 1.15(3H, d, J=6.1 Hz), 2.85,3.03(total 3H, both s), 3.29-3.33(2H, m), 3.45-3.50(2H, m), 3.58-3.62(1H, m), 3.73-3.77(1H, m), 4.09-4.13(2H, m), 6.72-6.77(1H, m), 6.84(1H, d, J=10.5 Hz), 8.89, 8.91(total 1H, both s)
［例５７］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−［４−（アゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール−５−イル］エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例17で得られた4-(アゼチジン-1-イル)カルボニル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール569mgより例43と同様の手法により表題化合物を230mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65ppm):0.98(3H, d, J=7.6 Hz), 1.15(3H, d, J=6.4 Hz), 2.13-2.27(2H, ｍ), 3.31(1H, dd, J１=6.4 Hz, J２=2.7 Hz), 3.42-3.53(1H, m), 4.00-4.18(6H, m), 6.77(1H, d, =10.8 Hz), 7.14(1H, d, J=10.8 Hz), 8.82(1H, s)
［例５８］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例18で得られた4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール0.742ｇより例42と同様の手法により表題化合物を0.282ｇ得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):0.98(3H, d, J=7.4 Hz), 1.14(3H, d, J=6.4 Hz), 3.31(1H, dd, J１=6.0 Hz, J２=2.6 Hz), 3.49(1H, m), 3.88(1H, m), 4.02(1H, m), 4.10(2H, m), 4.34(2H, m), 4.54(1H, m), 6.78(1H, 2d, J=10.6 Hz), 7.17(1H, 2d, J=10.5 Hz), 8.81(1H, s)
［例５９］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−［４−（３−ヒドロキシプロパン−１−イルオキシ）メチルチアゾール−５−イル］エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例19で得られた4-(3-ヒドロキシプロパン-1-イルオキシ)メチル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール903mgより例42と同様の手法により表題化合物を210mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.28(3H, d, J=6.3 Hz), 1.75-1.85(2H, m), 3.4-3.5(1H, m), 3.5-3.7(5H, m), 4.15-4.3(2H, m), 4.68(2H, s), 6.75(1H, d, J=10.2 Hz), 7.69(1H, d, J=10.2 Hz), 8.92(1H, s)
［例６０］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−カルバモイルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例20で得られた2-アミノ-4-カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール182mgより例4 2と同様の手法により表題化合物を37mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=7.2 Hz), 1.28(3H, d, J=6.3 Hz), 3.42(1H, dd, J１=6.0 Hz, J２=2.7 Hz), 3.45-3.6(1H, m), 4.15-4.3(2H, m), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 7.67(1H, d, J=10.5 Hz)
［例６１］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例21で得られた4-ヒドロキシメチル-5-((E)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール330mgより例43と同様の手法により表題化合物を36mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):1.01(3H, d, J=7.1 Hz), 1.14(3H, d, J=6.0 Hz), 3.27-3.31(1H, m), 3.40-3.58(1H, m), 4.05-4.14 (2H, m), 4.60(2H, s), 6.81 (1H, d, J=15.3 Hz), 7.03(1H, d, J=15.4 Hz), 8.67(1H, s)
［例６２］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（２−カルバモイルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例22で得られた2-カルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール2.88gより例42と同様の手法により表題化合物を158mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.14(3H, d, J=7.3 Hz), 1.30(3H, d, J=6.6 Hz), 3.48(1H, dd, J１=6.1 Hz, J２=2.7 Hz), 3.59-3.70(1H, m), 4.22-4.30 (2H, m), 6.90 (1H, d, =10.5 Hz), 7.12(1H, d, J=10.5 Hz), 8.03(1H, s)
［例６３］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例23で得られた2-アミノ-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール596mgより例42と同様の手法により表題化合物を39mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.13(3H, d, J=7.3 Hz), 1.29 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.45-3.60(2H, m), 4.14-4.30 (2H, m), 6.25 (1H, d, =9.5 Hz), 7.03(1H, d, J=9.5 Hz), 7.22(1H, s)
［例６４］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例24で得られた2-N,N-ジメチルカルバモイル-5-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール3.15ｇより例43と同様の手法により表題化合物を295mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):0.99(3H, d, J=7.3 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.6 Hz), 3.06(3H, s), 3.20(3H, s), 3.32(1H, dd, J１=6.1 Hz, J２=2.6 Hz), 3.43-3.52(1H, m), 4.06-4.15 (2H, m), 6.72 (1H, d, =10.5 Hz), 6.96(1H, d, J=10.5 Hz), 7.85(1H, s)
［例６５］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例25で得られた4-カルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール92mgより例43と同様の手法により表題化合物を24mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.31(3H, d, J=6.3 Hz), 3.50(1H, dd, J１=6.1 Hz, J２=2.7 Hz), 3.70-3.81(1H, m), 4.23-4.32(1H, m), 6.96(1H, d, J=10.7 Hz), 7.24(1H, d, J=10.7 Hz), 8.24(1H, s)
［例６６］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−［４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルチアゾール−２−イル］エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例26で得られた4-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール371mgより例43と同様の手法により表題化合物を75mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.15(3H, d, J=7.5 Hz), 1.27(3H, d, J=6.3 Hz), 3.4-3.6(3H, m), 3.65-3.8(3H, m), 4.2-4.3(2H, m), 6.93(1H, d, J=11.1 Hz), 7.19(1H, d, J=11.1 Hz), 8.17(1H, s)
［例６７］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチアゾール−２−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例27で得られた4-N,N-ジメチルカルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール854mgより例43と同様の手法により表題化合物を273mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80ppm):1.19(3H, d, J=6.9 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 3.14(3H, s), 3.23(3H, s), 3.5-3.55(1H, m), 3.7-3.8(1H, m), 4.2-4.35(2H, m), 7.00(1H, d,J=10.5 Hz), 7.24(1H, d, J=10.5 Hz), 7.98(1H, s)
［例６８］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−［［（Ｚ）−２−（４−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール−２−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例28で得られた4-N-メチルカルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール745mgより例43と同様の手法により表題化合物を130mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):1.03(3H, d, J=7.3 Hz), 1.16 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.82(3H, s), 3.34(1H, dd, J１=6.1 Hz, J２=2.7 Hz), 3.54-3.65(1H, m), 4.07-4.16(2H, m), 6.77(1H, d, =10.8 Hz), 7.05(1H, d, J=10.8 Hz), 8.00(1H, s)
［例６９］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−Ｎ−シアノメチルカルバモイルチアゾール−２−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例29で得られた4-N-シアノメチルカルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール68mgより例43と同様の手法により表題化合物を18mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):1.11(3H, d, J=7.3 Hz), 1.16(3H, d, J=6.4 Hz), 3.33(1H, dd, J１=6.0 Hz, J２=2.3 Hz), 3.55-3.63(1H, m), 4.08-4.13 (2H, m) , 4.29(2H, s),6.73(1H, d, J=10.7 Hz), 7.03(1H, d, J=10.7 Hz), 8.07(1H, s)
［例７０］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール−２−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例30で得られた4-N-シアノメチル-N-メチルカルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール90mgより例43と同様の手法により表題化合物を15mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):1.04(3H, d, J=7.3 Hz), 1.16(3H, d, J=5.6 Hz), 3.10, 3.30 total(3H, both s), 3.35(1H, dd, J１=6. 0 Hz, J２=2.1 Hz), 3.57-3.63(1H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 4.43, 4.89-5.02(total 2H, s&m), 6.82(1H, d, J=10.7 Hz), 7.08(1H, d, J=10.7 Hz), 7.99, 8.05(total 1H, both s)
［例７１］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−シアノメチルチアゾール−２−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル） −１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例31で得られた4-シアノメチル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール1.48gより例43と同様の手法により表題化合物を739mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):0.98(3H, d, J=7.1 Hz), 1.15(3H, d, J=5.8 Hz), 3.32(1H, m), 3.54(1H, m), 3.89(2H, s), 4.08-4.13(2H, m), 6.76(1H, d, J=10.8 Hz), 6.99(1H, d, J=10.2 Hz), 7.37(1H, s)
［例７２］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール−２−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例32で得られた4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール1.28ｇより例43と同様の手法により表題化合物を208mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):0.98(3H, d, J=7.3 Hz), 1.14(3H, d, J=6.6 Hz), 3.30(1H, dd, J１=5.9 Hz, J２=2.5 Hz), 3.54-3.60(1H, m), 3.84(1H, m), 4.07-4.13(2H, m), 4.27(1H, m), 4.42-4.49(1H, m), 4.53-4.63(1H, m), 4.85-4.92(1H, m), 6.62(1H, 2d, J=10.8 Hz), 6.91(1H, 2d, J=11.0 Hz), 7.87(1H, 2s)
［例７３］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール−２−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例33で得られた4-(3-シアノアゼチジン-1-イル)カルボニル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール50 ｍgより例43と同様の手法により表題化合物を21mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):1.02(3H, 2d, J=7.1 Hz), 1.15(3H, d, J=6.3 Hz), 3.33(1H, dd, J１=5.9 Hz, J２=2.7 Hz), 3.61(1H, m), 3.73(1H, m), 4.12(2H, m), 4.28(1H, m), 4.37(1H, m), 4.86(1H, m), 5.08(1H, m), 6.73(1H, 2d, J=10.9 Hz), 7.01(1H, d, J=11.0 Hz), 7.99(1H, s)
［例７４］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（５−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例34で得られた5-ヒドロキシメチル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール234mgより例43と同様の手法により表題化合物を38mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.13(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz), 3.4-3.5(1H, m), 3.6-3.8(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.84(2H, s), 6.91(1H, d, J=10.8 Hz), 7.09(1H, d, J=10.8 Hz), 7.69(1H, s)
［例７５］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４，５−ジカルバモイルチアゾール−２−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例35で得られた4,5-ジカルバモイル-2-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール102mgより例42と同様の手法により表題化合物を13mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.21(3H, d, J=6.9 Hz), 1.34(3H, d, J=6.0 Hz), 3.5-3.6(1H, m), 3.7-3.8(1H, m), 4.2-4.4(2H, m), 6.83(1H, d, J=10.8 Hz), 7.36(1H, d, J=10.8 Hz)
［例７６］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−［［（Ｚ）−２−（チアゾール−４−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例36で得られた4-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール1.20ｇより例42と同様の手法により表題化合物を354mg得た。
NMR (D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.18(3H, d, J=7.3 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.45-3.50(1H, m), 3.61-3.77(1H, m), 4.22-4.31(2H, m), 6.85(1H, d, =10.7 Hz), 6.91(1H, d, J=10.7 Hz), 7.77(1H, s), 9.01(1H,s)
［例７７］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（２−カルバモイルチアゾール−４−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例37で得られた2-カルバモイル-4-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール1.38gより例42と同様の手法により表題化合物を174mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.65 ppm):1.03(3H, d, J=7.3 Hz), 1.16(3H, d, J=6.3 Hz), 3.30-3.35(1H, m), 3.55-3.62(1H, m), 4.07-4.15(2H, m), 6.62(1H, d, =11.0 Hz), 6.72(1H, d, J=11.0 Hz), 7.70(1H, s)
［例７８］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（５−ヒドロキシメチルチアゾール−４−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
例38で得られた5-ヒドロキシメチル-4-((Z)-2-トリチルチオエテン-1-イル)チアゾール180mgより例43と同様の手法により表題化合物を9mg得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.16(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz), 3.45(1H, dd, J１=6.0 Hz, J２=2.7Hz), 3.6-3.75(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.86(2H, s), 6.74(1H, d, J=10.5 Hz), 6.83(1H, d, J=10.5 Hz), 8.97(1H, s)
［例７９］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−アセトキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
例41-a)で得られた4-ヒドロキシメチル-5-((Z)-2-メルカプトエテン-1-イル)チアゾール銀塩の粗結晶653mgより例42-b)と同様の手法により(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル582mgを得た。 NMR(CDCl３) δ:0.55-0.65(6H, m), 0.9-1.0(9H, m), 1.20 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.28(3H, d, J=6.3 Hz), 3.29(1H, dd, J１=5.7 Hz, J２=2.7 Hz), 3.45-3.6(1H, m), 4.2-4.35(2H, m), 4.85(2H, s), 5.29(1H, d, J=13.8 Hz), 5.50(1H, d, J=13.8 Hz), 6.53 (1H, d,J=10.5 Hz), 7.12(1H, d, J=10.5 Hz), 7.68(2H, d, J=8.7 Hz), 8.22(2H, d, J=8.7 Hz), 8.76(1H, s)
b) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-アセトキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル695mgのTHF溶液3mlにN,N-ジメチルアミノピリジン37mg、ピリジン0.133ml、無水酢酸0.114mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液にシリカゲル5ｇを加えて濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-アセトキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル730mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.55-0.65(6H, m), 0.9-1.0(9H, m), 1.21 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.28(3H, d, J=6.4 Hz), 2.10(3H, s), 3.30(1H, dd, J１=6.0 Hz, J２=2.9 Hz), 3.5-3.6(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.25-5.35(3H, m), 5.50(1H, d, J=13.7 Hz), 6.59(1H, d, J=10.5 Hz), 7.19(1H, d, J=10.5 Hz), 7.68(2H, d, J=9.0 Hz), 8.23(2H, d, J=9.0 Hz), 8.79(1H, s)
c) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-アセトキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
例42-c)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-アセトキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル725mgより表題化合物305mgを得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.12(3H, d, J=7.2 Hz), 1.28(3H, d, J=6.3 Hz), 2.09(3H, s), 3.44(1H, dd, J１=6.3 Hz, J２=2.7Hz), 3.5-3.65(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.29(2H, s), 6.81(1H, d, J=10.5 Hz), 7.12(1H, d, J=10.5 Hz), 8.96(1H, s)
［例８０］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−［４−（２−アセトキシエトキシ）メチルチアゾール−５−イル］エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-アセトキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
例42-b)で得られた(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル270mgより例79-b)と同様の手法により(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-アセトキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル319mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.55-0.65(6H, m), 0.9-1.0(9H, m), 1.20 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.28(3H, d, J=6.3 Hz), 2.07(3H, s), 3.29(1H, dd, J１=5.8 Hz, J２=2.9 Hz), 3.5-3.6(1H, m), 3.7-3.75(2H, m), 4.2-4.3(4H, m), 4.81(2H, s), 5.30(1H, d, J=14.2 Hz), 5.51(1H,d, J=14.2 Hz), 6.53(1H, d, J=10.5 Hz), 7.24(1H, d, J=10.5 Hz), 7.68(2H, d, J=8.8 Hz), 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 8.75(1H, s)
b) (1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-アセトキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
例42-c)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-アセトキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-6-((1R)-1-トリエチルシリルオキシエチル)-1-カルバペン- 2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル315mgより表題化合物135mgを得た。
NMR(D２O) δ(HOD=4.80 ppm):1.21(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz), 2.07(3H, s), 3.4-3.5(1H, m), 3.55-3.65(1H, m), 3.75-3.85(2H, m), 4.2-4.3(4H, m), 6.80(1H, d, J=10.5 Hz), 7.13(1H, d, J=10.5 Hz), 8.96(1H, s)
［例８１］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）メチルチアゾール−５−イル］エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム51.8mgのN,N-ジメチルアセトアミド2mlに溶液に、アルゴン雰囲気下、-10℃で1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド0.147mgのヘキサン溶液2mlを加えた。同温で1時間撹拌した後、反応液にヘキサン2mlを加え、上層と下層を分離した。下層に食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を食塩水で2回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製することにより、表題化合物61.7mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.2-2.0(19H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.5-3.6(1H, m), 3.65-3.8(4H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.6-4.7(1H, m), 4.81(2H, s), 6.52(1H, d, J=10.2 Hz), 6.85-7.0(1H, m), 7.1-7.2(1H, m), 8.77, 8.78(total 1H, 2s)
［例８２］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物） 例43で得られた(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N,N-ジメチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム667mgより例81と同様の手法により表題化合物を969mg得た。
NMR(CDCl３) δ:1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.20-2.00(16H, m), 3.03(3H, m), 3.14(3H, m), 3.26-3.31(1H, m), 3.50-3.60(1H, m), 4.21-4.30(2H, m), 4.60-4.71(1H, m), 6.55(1H, d, J=10.5 Hz), 6.90-6.96(1H, m), 7.36-7.40(1H, m), 8.76(1H, m)
［例８３］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-2-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム42.9mgおよび1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド48mgより、表題化合物52.7mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.2-2.0(19H, m), 3.25-3.35(1H, m), 3.6-3.75(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.6-4.7(1H, m), 4.7-4.9(2H, m), 6.8-7.0(3H, m), 7.26(1H, s)
［例８４］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−カルバモイルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例46で得られた(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム70mgより例81と同様の手法により表題化合物を54mg得た。
NMR(CDCl３) δ:1.19(3H, d, J=6.7 Hz), 1.21-2.00(16H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.53-3.65(1H, m), 4.20-4.31(2H, m), 4.60-4.71(1H, m), 5.63(1H, brs), 6.69 (1H, d, J=10.5 Hz), 6.88-6.96(1H, m), 7.43(1H, brs), 8.37-8.42(1H, m), 8.69(1H, m)
［例８５］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−Ｎ−シアノメチルカルバモイルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例49で得られた(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-N-シアノメチルカルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム60mgより例81と同様の手法により表題化合物を57mg得た。
NMR(CDCl３) δ:1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.21-2.00(16H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.53-3.66(1H, m), 4.22-4.32(2H, m), 4.34-4.38(2H, m), 4.60-4.71(1H, m), 6.69 (1H, d,J=10.7 Hz), 6.89-6.96(1H, m), 7.91-7.97(1H, m), 8.31-8.36(1H, m), 8.70(1H, m)
［例８６］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−［４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルチアゾール−５−イル］エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム69mgより、表題化合物85.6mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.2-2.0(19H, m), 3.25-3.3(1H, m), 3.5-3.6(3H, m), 3.8-3.9(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.6-4.7(1H, m), 6.69(1H, d, J=10.8 Hz), 6.9-7.0(1H, m), 8.0-8.1(1H, m), 8.39(1H, d, J=10.8 Hz), 8.67, 8.68(total 1H, both s)
［例８７］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（２−カルバモイルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
例62で得られた(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(2-カルバモイルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム74mgとヨードメチルピバレート0.031mlより例81と同様の手法により表題化合物を78mg得た。
NMR(CDCl３) δ:1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.23 (9H, s), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 3.28-3.34(1H, m), 3.46-3.62(1H, m), 4.22-4.33(2H, m), 5.55(1H, brs), 5.88 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.00 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.61 (1H, d, J=10.3 Hz), 6.98 (1H, d, J=10.3 Hz), 7.10(1H, brs), 7.91(1H, s)
［例８８］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−［４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルチアゾール−２−イル］エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-[4-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイルチアゾール-2-イル]エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム38.5mgおよび1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド123mgより、表題化合物45mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.1-2.0(19H, m), 3.25-3.4(2H, m), 3.6-4.0(4H, m), 4.2-4.35(2H, m), 4.6-4.7(1H, m), 6.78(1H, d, J=10.5 Hz), 6.85-7.0(2H, m), 7.9-8.0(1H, m), 8.06, 8.08(total 1H, 2s)
［例８９］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム379mgより、表題化合物484mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.1-2.0(19H, m), 2.6-2.7(1H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.45-3.6(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.6-4.75(1H, m), 4.8-4.9(2H, m), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 6.9-7.0(1H, m), 7.05-7.15(1H, m), 8.77, 8.78(total 1H, 2s)
［例９０］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アセトキシメチル
例41で得られた(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム160mgと酢酸ブロモメチル0.047mlより例81と同様の手法により表題化合物を146mg得た。
NMR(CDCl３) δ:1.21(3H, d, J=7.3 Hz), 1.35(3H, d, J=6.3 Hz), 1.83(1H, d, J=4.8 Hz), 2.14(3H, s), 2.50(1H, t, J=5.9 Hz), 3.29(1H, dd, J１=6.8 Hz, J２=2.8 Hz), 3.51-3.61(1H, m), 4.22-4.31(2H, m), 4.86(2H, d, J=5.9 Hz), 5.89 (1H, d, J=5.6 Hz), 5.97(1H, d, J=5.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.13 (1H, d, J=10.5 Hz), 8.79(1H, s)
［例９１］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例41で得られた(1R , 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム133mgと1-（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチルヨージド110mgより例81と同様の手法により表題化合物を137mg得た。
NMR(CDCl３) δ:1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.26-1.37(9H, m), 1.61-1.65(3H, m), 1.80(1H, d, J=4.7 Hz), 2.50(1H, t, J=5.9 Hz), 3.28(1H, dd, J１=6.7 Hz, J２=2.8 Hz), 3.51-3.61(1H, m), 4.22-4.30(2H, m), 4.85(2H, d, J=5.9 Hz), 4.87-4.96(1H, m), 6.52 (1H, d, J=10.2 Hz), 6.90-6.95(1H, m), 7.09-7.14(1H, m), 8.78(1H, m)
［例９２］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム145mgおよび1- (エトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド148mgより、表題化合物167mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.19(3H, d, J=6.9 Hz), 1.3-1.4(6H, m), 1.6-1.7(3H, m), 2.05-2.2(1H, m), 2.8-2.9(1H, m), 3.05-3.1(1H, m), 3.45-3.6(1H, m), 4.2-4.3(4H, m), 4.8-4.9(2H, m), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 6.9-7.0(1H, m), 7.1-7.2(1H, m), 8.77, 8.78(total 1H, both s)
［例９３］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
例41で得られた(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン- 1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム104mgとヨードメチルピバレート0.049mlより例81と同様の手法により表題化合物を93mg得た。
NMR(CDCl３) δ: 1.20(3H, d, J=7.2 Hz), 1.23(9H, s), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 1.80(1H, d, J=4.8 Hz), 2.45(1H, t, J=5.8 Hz), 3.29(1H, dd, J１=6.4 Hz, J２= 2.6 Hz), 3.50-3.60(1H, m), 4.22-4.30(2H, m), 4.86(2H, d, J=5.6 Hz), 5.89(1H, d, J=5.6 Hz),6.00(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H, d, J=10.4 Hz), 7.13(1H, d, J=10.4 Hz), 8.78(1H,m)
［例９４］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］− １−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム374mgとシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルヨージド336mgより例81と同様の手法により表題化合物を372mg得た。
NMR(DMSO-d６) δ:1.08(3H, d, J=7.3 Hz), 1.14(3H, d, J=6.4 Hz), 1.20-1.88(10H, m), 3.78-3.86(1H, m), 3.94-4.03(1H, m), 4.24(1H, dd, J１=9.8 Hz, J２=2.9 Hz), 4.56-4.64(1H, m), 4.67(2H, d, J=5.6 Hz), 5.13(1H, d, J=5.1 Hz), 5.33(1H, t, J=5.6 Hz), 5.78(1H, d, J=6.2 Hz), 5.89(1H, d, J=6.2 Hz), 6.86(1H, d, J=10.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=10.4 Hz), 9.07(1H, s)
［例９５］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（イソブチルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例41で得られた(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム346mgと1-（イソブチルオキシカルボニルオキシ）エチルヨージド278mgより例81と同様の手法により表題化合物を334mg得た。
NMR(CDCl３) δ:0.92-0.96(6H, m), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.32-1.37(3H, m), 1.64-1.71(3H, m), 1.79(1H, m), 1.92-2.04(1H, m), 2.48(1H, t, J=6.1 Hz), 3.26-3.31(1H,m), 3.49-3.60(1H, m), 3.93-3.99(2H, m), 4.22-4.30(2H, m), 4.85(2H, d, J=6.1 Hz), 6.51 (1H, d, J=10.3 Hz), 6.89-6.96(1H, m), 7.08-7.14(1H, m), 8.78(1H, m)
［例９６］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−２−メチルプロパン−１−イル（ジアステレオマー混合物）
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム367mgおよび1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)-2-メチルプロパン-1-イルヨーダイド300mgより、表題化合物84mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.1-2.2(23H, m), 3.2-3.3(1H, m), 3.5-3.6(1H, m), 4.2-4.3(2H, m),4.6-4.7(1H, m), 4.8-4.9(2H, m), 6.5-6.6(1H, m), 6.6-6.7(1H, m), 7.1-7.2(1H, m),8.75-8.8(1H, m)
［例９７］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸イソブチルオキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム344mgおよびイソブチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド264mgより、表題化合物294mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.94(6H, d, J=6.6 Hz), 1.19(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 1.9-2.05(1H, m), 2.1-2.25(1H, m), 2.75-2.9(1H, m), 3.28(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.7Hz), 3.5-3.6(1H, m), 3.98(2H, d, J=6.6 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 4.8-4.9(2H, m), 5.91(1H, d, J=5.4 Hz), 5.97(1H, d, J=5.4 Hz), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 7.15(1H,d, J=10.5 Hz), 8.78(1H, s)
［例９８］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム348mgおよびイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド252mgより、表題化合物203mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.19(3H, d, J=7.2 Hz), 1.3-1.4(9H, m), 2.05-2.1(1H, m), 2.7-2.8(1H, m), 3.28(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.7 Hz), 3.5-3.6(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, d, J=5.4 Hz), 4.9-5.0(1H, m), 5.89(1H, d, J=5.4 Hz), 5.97(1H, d, J=5.4 Hz),6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 7.14(1H, d, J=10.5 Hz), 8.78(1H, s)
［例９９］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸イソブチリルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム325mgおよびイソブチリルオキシメチルヨーダイド220mgより、表題化合物360mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.05-1.25(9H, m), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 2.55-2.7(1H, m), 3.28(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.4Hz), 3.5-3.6(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.84(2H, s), 5.89(1H, d, J=5.4 Hz), 5.99(1H, d, J=5.4 Hz), 6.52(1H, d, J=10.5 Hz), 7.16(1H, d, J=10.5 Hz), 8.78(1H, s)
［例１００］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（ペンタン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル
(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン- 1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム150mgと(ペンタン-1-イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド162mgより例81と同様の手法により表題化合物を168mg得た。
NMR(CDCl３) δ:0.87-0.91(3H, m), 1.20(3H, d, J=7.4 Hz), 1.27-1.36(7H, m), 1.65-1.74(3H, m), 2.41(1H, t, J=6.1 Hz), 3.28(1H, dd, J１=6.7 Hz, J２=2. 8 Hz), 3.55(1H, m), 4.19(2H, t, J=6.7 Hz), 4.22-4.28(2H, m), 4.85(2H, d, J=5.9 Hz), 5.91(1H, d, J=5.6 Hz), 5.97(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.14(1H, dd, J１=10.2Hz, J２=1.0 Hz), 8.78 (1H, s)
［例１０１］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２ −［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（ブタン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム175mgおよび(ブタン-1-イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド164mgより、表題化合物223mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.92(3H, t, J=7.5 Hz), 1.20(3H, d, J=7.2 Hz), 1.3-1.5(5H, m), 1.6-1.7(2H, m), 3.28(1H, dd, J１=6.9 Hz, J２=2.7Hz), 3.5-3.6(1H, m), 4.15-4.3(4H, m), 4.86(2H, s), 5.90(1H, d, J=5.7 Hz), 5.97(1H, d, J=5.7 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.14(1H, d, J=10.2 Hz), 8.79(1H, s)
［例１０２］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１−エチルプロパン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム149mgおよび(1-エチルプロパン-1-イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド120mgより、表題化合物154mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.85-0.95(6H, m), 1.20(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 1.55-1.7(4H, m), 1.8-1.9(1H, m), 2.45-2.55(1H, m), 3.28(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.4Hz), 3.5-3.6(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.6-4.7(1H, m), 4.86(2H, d, J=5.7 Hz), 5.91(1H, d, J=5.4 Hz), 5.98(1H, d, J=5.4 Hz), 6.50(1H, d, J=10.5 Hz), 7.13(1H, d, J=10.5 Hz), 8.78(1H, s)
［例１０３］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸イソペンチルオキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム150mgおよびイソペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド120mgより、表題化合物153mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.91(6H, d, J=6.6 Hz), 1.20(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.0 Hz), 1.5-1.6(2H, m), 1.6-1.8(1H, m), 1.8-1.9(1H, m), 2.45-2.55(1H, m), 3.28(1H, dd, J１=6.9 Hz, J２=2.7Hz), 3.5-3.6(1H, m), 4.2-4.3(4H, m), 4.8-4.85(2H, m), 5.90(1H, d, J=5.7 Hz), 5.97(1H, d, J=5.7 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.14(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78(1H, s)
［例１０４］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（プロパン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム150mgおよび(プロパン-1-イル)オキシメチルヨーダイド109mgより、表題化合物177mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.96(3H, t, J=7.5 Hz), 1.20(3H, d, J=6.9 Hz), 1.35(3H, d, J=6.3 Hz), 1.65-1.75(2H, m), 1.75-1.85(1H, m), 2.45-2.55(1H, m), 3.28(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.7Hz), 3.5-3.6(1H, m), 4.1-4.35(4H, m), 4.86(2H, d, J=6.0 Hz), 5.91(1H, d, J=5.7 Hz), 5.97(1H, d, J=5.7 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.14(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78(1H, s)
［例１０５］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−２−（４−アセトキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例81と同様にして、例79で得られた(1R, 5S, 6S)-2-[[(Z)-2-(4-アセトキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム130mgおよび1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド104mgより、表題化合物159mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.2-2.1(19H, m), 2.10(3H, s), 3.25-3.3(1H, m), 3.5-3.6(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.6-4.75(1H, m), 5.31(2H, s), 6.57(1H, d, J=10.5 Hz), 6.9-7.0(1H,m), 7.1-7.2(1H, m), 8.80, 8.81(total 1H, 2s)
［例１０６］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸エトキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム214mgおよびエトキシカルボニルオキシメチルヨーダイド146mgより、表題化合物203mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.30-1.35(6H, m), 1.74(1H, d, J=4.6 Hz), 2.42(1H, t, J=6.1 Hz), 3.28(1H, dd, J１=6.8 Hz, J２=2.7Hz), 3.5-3.6(1H, m), 4.2-4.3(4H, m), 4.8-4.9(2H, m), 5.91(1H, d, J=5.6 Hz), 5.98(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H,d, J=10.2 Hz), 7.29(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78(1H, s)
［例１０７］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ネオペンチルオキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム160mgおよびネオペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド129mgより、表題化合物193mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.95(9H, s), 1.19(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 2.2-2.3(1H, m), 2.9-3.0(1H, m), 3.28(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.4Hz), 3.5-3.6(1H, m), 3.89(2H, s), 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, d, J=4.8 Hz), 5.92(1H, d, J=6.0 Hz), 5.97(1H, d, J=6.0 Hz), 6.52(1H, d, J=10.2 Hz), 7.15(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78(1H, s)
［例１０８］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸メトキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム160mgおよびメトキシカルボニルオキシメチルヨーダイド103mgより、表題化合物148mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.18(3H, d, J=7.2 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 2.75-2.9(1H, m), 3.28(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.7Hz), 3.35-3.5(1H, m), 3.5-3.6(1H, m), 3.84(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 4.8-4.9(2H, m), 5.90(1H, d, J=5.4 Hz), 5.97(1H, d, J=5.4 Hz), 6.52(1H, d, J=10.2 Hz), 7.16(1H, d, J=10.2 Hz), 8.79(1H, s)
［例１０９］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、( 1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム160mgおよびシクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド128mgより、表題化合物167mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.19(3H, d, J=6.9 Hz), 1.33(3H, d, J=6.0 Hz), 1.5-1.9(8H, m), 2.4-2.5(1H, m), 3.0-3.2(1H, m), 3.28(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.4Hz), 3.5-3.6(1H, m),4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, s), 5.1-5.2(1H, m), 5.88(1H, d, J=5.7 Hz), 5.96(1H, d,J=5.7 Hz), 6.52(1H, d, J=10.2 Hz), 7.15(1H, d, J=10.2 Hz), 8.79(1H, s)
［例１１０］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム176mgおよびt-ブトキシカルボニルオキシメチルヨーダイド135mgより、表題化合物214mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.18(3H, d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 1.49(9H, s), 2.5-2.6(1H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.5-3.6(1H, m), 4.26(1H, dd, J１=9.3 Hz, J２=2.4Hz), 4.84(2H, d, J=3.3 Hz), 5.84(1H, d, J=5.7 Hz), 5.93(1H, d, J=5.7 Hz), 6.52(1H, d, J=9.9 Hz), 7.15(1H, d, J=9.9 Hz), 8.78(1H, s)
［例１１１］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸フタリジル（ジアステレオマー混合物）
溶媒をDMAのみとし、反応を室温で実施した以外は例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム162mgおよび3-ブロモフタライド128mgより、表題化合物122mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 1.20-1.24 (3H, m), 1.30-1.34 (3H, m), 1.69&1.75 (total 1H, br sx 2), 2.43 (1H, m), 3.28-3.31 (1H, m), 3.54-3.61 (1H, m), 4.24-4.27 (total 1H, d x 2, J = 2.9 Hz), 4.2&4.8 (total 1H, br s x 2), 4.82-4.87 (total 1H, d x 2, J = 5.2 Hz), 6.45-6.53 (total 1H, d x 2, J=10.3 Hz), 7.07-7.17 (total 1H, d x 2, J=10.3 Hz), 7.52&7.56 (total 1H, s x 2), 7.64-7.77 (3H, m), 7.91-7. 95 (total 1H,m), 8.73&8.79 (total 1H, s x 2)
［例１１２］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム163mgおよび1-(メトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド140mgより、表題化合物145mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.19(3H, d, J=7.2 Hz), 1.3-1.4(3H, m), 1.6-1.7(3H, m), 2.1-2.3(1H, m), 2.8-3.0(1H, m), 3.25-3.3(1H, m), 3.5-3.6(1H, m), 3.81, 3.83(total 3H, 2s), 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, d, J=3.9 Hz), 6.52(1H, d, J=10.2 Hz), 6.9-7.0(1H, m),7.1-7.2(1H, m), 8.79(1H, s)
［例１１３］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム162mgおよび1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド148mgより、表題化合物187mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.18(3H, d, J=7.2 Hz), 1.3-1.4(3H, m), 1.5-2.0(11H, m), 2.2-2.4(1H, m), 2.9-3.05(1H, m), 3.25-3.35(1H, m), 3.45-3.6(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, d, J=4.8 Hz), 5.1-5.2(1H, m), 6.52(1H, d, J=10.5 Hz), 6.85-7.0(1H, m), 7.1-7.2(1H, m), 8.77, 8.78(total 1H, 2s)
［例１１４］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム160mgおよび(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド136mgより、表題化合物194mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.19(3H, d, J=7.5 Hz), 1.33(3H, d, J=6.0 Hz), 1.7-1.9(2H, m), 1.9-2.05(2H, m), 2.4-2.6(1H, m), 3.0-3.2(1H, m), 3.25-3.3(1H, m), 3.45-3.6(3H, m),3.85-4.0(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.8-4.95(3H, m), 5.88(1H, d, J=5.7 Hz), 6.00(1H, d, J=5.7 Hz), 6.52(1H, d, J=10.5 Hz), 7.16(1H, d, J=10.5 Hz), 8.79(1H, s)
［例１１５］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム160mgおよび1-(ネオペンチルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド170mgより、表題化合物100mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.95(9H, s), 1.19(3H, d, J=6.9 Hz), 1.3-1.4(3H, m), 1.6-1.7(3H, m), 2.0-2.1(1H, m), 2.7-2.85(1H, m), 3.25-3.3(1H, m), 3.5-3.6(1H, m), 3.8-3.95(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, s), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 6.9-7.0(1H, m), 7.1-7.2(1H, m), 8.78(1H, s)
［例１１６］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（ピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム160mgおよび(ピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチルヨーダイド130mgより、表題化合物192mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.19(3H, d, J=7.5 Hz), 1.33(3H, d, J=6.0 Hz), 1.45-1.65(6H, m), 2.25-2.4(1H, m), 2.75-2.9(1H, m), 3.27(1H, dd, J１=6.9 Hz, J２=2.7Hz), 3.4-3.6(5H,m), 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, d, J=5.1 Hz), 5.92(1H, d, J=5.7 Hz), 5.99(1H, d, J=5.7 Hz), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 7.13(1H, d, J=10.5 Hz), 8.78(1H, s)
［例１１７］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル
例41で得られた(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム1.00ｇとアリルブロマイド538mgおよびアリルヨージド415mgより例81と同様の手法により表題化合物を984mg得た。
NMR(CDCl３) δ: 1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.35(3H, d, J=6.1 Hz), 3.29(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.7 Hz), 3.54(1H, m), 4.25-4.28(2H, m), 4.73(1H, m), 4.85-4.89(3H, m),5.28(1H, d, J=10.5 Hz), 5.48(1H, m), 5.95-6.04(1H, m), 6.53(1H, d, J=10.5 Hz), 7.11(1H, d, J=10.2 Hz), 8.77 (1H, s)
［例１１８］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−［［（Ｚ）−２−（４−（Ｌ−バリルオキシメチル）チアゾール− ５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[[(Z)-2-(4-(N-4-ニトロベンジルオキシカルボニル-L-バリルオキシメチル)チアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル
(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]- 1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル970mgをN,N-ジメチルアセタミド10mlに溶解させ4-ジメチルアミノピリジン281mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩441mg、N-4-ニトロベンジルオキシカルボニル-L-バリン681mgを加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物を20 %食塩水50mlと酢酸エチル50mlにあけて分液し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去して溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝2：1、後から酢酸エチル：ノルマルヘキサン＝5：1)で精製して(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[[(Z)-2-(4-(N-4-ニトロベンジルオキシカルボニル-L-バリルオキシメチル)チアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル517mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 0.83(3H, d, J=6.8 Hz), 0.93(3H, d, J=6.8Hz), 1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.36(3H, d, J=6.3 Hz), 2.05(1H, m), 3.30(1H, dd, J１=6.8 Hz, J２=2.7 Hz), 3.55(1H, m), 4.27-4.35(3H, m), 4.71-4.76(1H, m), 4.84-4.89(1H, m), 5.16-5.50(6H, m), 5.94-6.04(1H, m), 6.61(1H, d, J=10.5 Hz), 7.15(1H, d, J=10.5 Hz), 7.51(2H, d, J=8.5 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.79(1H, s)
b) (1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[[(Z)-2-(4-(N-4-ニトロベンジルオキシカルボニル-L-バリルオキシメチル)チアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
(1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[[(Z)-2-(4-(N-4-ニトロベンジルオキシカルボニル-L-バリニルオキシメチル)チアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸アリル500mgとジメドン250mgをテトラヒドロフラン10mlに溶解しテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム82mgを加えてアルゴン雰囲気下室温で30分攪拌した。反応混合物を20 %食塩水50mlと酢酸エチル50mlに注ぎ、1 Ｎ塩酸水溶液でpHを0.6に合わせ分液した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾去してから溶媒を減圧留去した。セファデックスLH-20(ジクロロメタン：メタノール＝1：1)のカラムクロマトグラフィーで精製して(1R, 5S, 6S)- 6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[[(Z)-2-(4-(N-4-ニトロベンジルオキシカルボニル-L-バリルオキシメチル)チアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸317mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 0.82-0.85(6H, m), 1.03(3H, d, J=7.3 Hz), 1.14(3H, d, J=6.3 Hz), 1.99-2.04(1H, m), 3.29(1H, dd, J１=6.2 Hz, J２=2.8 Hz), 3.73(1H, m), 3.92-3.98(1H, m), 4.19(1H, dd, J１=10.0 Hz, J２=2.7 Hz), 5.09(1H, d, J=4.9 Hz), 5.19(2H, s), 5.29(1H, d, J=12.4 Hz), 5.40(1H, d, J=12.4 Hz), 6.94(1H, d, J=10.5 Hz), 7.21(1H, d,J=10.5 Hz), 7.62(2H, d, J=8.8 Hz), 7.87(2H, d, J=8.3 Hz), 8.25(2H, d, J=8.8 Hz), 8.32(1H, s), 9.12(1H, s)
c) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[[(Z)-2-(4-(L-バリルオキシメチル)チアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[[(Z)-2-(4-(N-4-ニトロベンジルオキシカルボニル-L-バリルオキシメチル)チアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸150mgより例41-c)と同様の手法により(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[[(Z)-2-(4-(L-バリルオキシメチル)チアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸27mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 0.75(3H, d, J=7.1 Hz), 0.77(3H, d, J=7.1 Hz), 0.96(3H, d, J=7.3 Hz), 1.14(3H, d, J=6.3 Hz), 2.07-2.15(1H, m), 3.29(1H, dd, J１=6.1 Hz, J２=2.7 Hz),3.44(1H, m), 3.85(1H, d, J=4.4 Hz), 4.06-4.12(2H, m), 5.26(1H, d, J=12.4 Hz), 5.42(1H, d, J=12.7 Hz), 6.71(1H, d, J=10.5 Hz), 7.00(1H, d, J=10.5 Hz), 8.82(1H, s)
［例１１９］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム160mgおよび1-(t-ブトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド162mgより、表題化合物89mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.1-1.2(3H, m), 1.3-1.4(3H, m), 1.49(9H, s), 1.55-1.7(3H, m), 2.0-2.1(1H, m), 2.7-2.85(1H, m), 3.27(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.7 Hz), 3.5-3.6(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, s), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 6.8-6.9(1H, m), 7.1-7.2(1H, m), 8.78, 8.79(total 1H, 2s)
［例１２０］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム160mgおよび1-(t-ブトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド162mgより、表題化合物89mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.15-1.25(3H, m), 1.3-1.4(3H, m), 1.49(9H, s), 1.55-1.7(3H, m), 2.0-2.1(1H, m), 2.7-2.85(1H, m), 3.27(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.7Hz), 3.5-3.6(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, s), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 6.85-6.95(1H, m), 7.05-7.15(1H, m), 8.78, 8.79(total 1H, 2s)
［例１２１］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸エチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム265mgおよびヨウ化エチル0.063mlより表題化合物143mgを得た。 NMR(CDCl３) δ:1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.34-1.41(6H, m), 1.80 (1H, d, J=4.6 Hz),2.51(1H, t, J=6.0 Hz), 3.29(1H, dd, J１=6.8 Hz, J２=2.7 Hz), 3.48-3.59(1H, m), 4.23-4.44(4H, m), 4.85(2H, d, J=6.0 Hz), 6.53(1H, d, J=10.5 Hz), 7.10(1H, d, J=10.5 Hz), 8.78(1H, s)
［例１２２］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム160mgおよび(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルブロマイド122mg より表題化合物156mgを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:1.08(3H, d, J=6.9 Hz), 1.14(3H, d, J=6.3 Hz), 2.20(3H, s), 3.25-3.35(1H, m), 3.75-3.9(1H, m), 3.9-4.05(1H, m), 4.2-4.3(1H, m), 4.67(2H, d, J=5.4 Hz), 5.1-5.2(3H, m), 5.25-5.35(1H, m), 6.86(1H, d, J=10.8 Hz), 7.33(1H, d, J=10.8 Hz), 9.05(1H, s)
［例１２３］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸フェニルオキシカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム226mgおよびフェニルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド243mgより、表題化合物278mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.21(3H, d, J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 2.05-2.25(1H, m), 2.7-2.9(1H, m), 3.30(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.4 Hz), 3.5-3.6(1H, m), 4.2-4.35(2H,m), 4.85(2H, d, J=5.4 Hz), 5.98(1H, d, J=5.7 Hz), 6.11(1H, d, J=5.7 Hz), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 7.15(1H, d, J=10.5 Hz), 7.2-7.35(3H, m), 7.35-7.45(2H, m), 8.72(1H, s)
［例１２４］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−１−イル）アミノカルボニルオキシメチル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム159mgおよびN,N-ジ(プロパン-1-イル)アミノカルボニルオキシメチルヨーダイド135mgより、表題化合物179mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.8-0.95(6H, m), 1.19(3H, d, J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 1.45-1.6(4H, m), 2.1-2.25(1H, m), 2.6-2.8(1H, m), 3.1-3.3(5H, m), 3.5-3.6(1H, m),4.2-4.3(2H, m), 4.85(2H, d, J=4.8 Hz), 5.92(1H, d, J=5.7 Hz), 5.99(1H, d, J=5.7Hz), 6.50(1H, d, J=10.5 Hz), 7.12(1H, d, J=10.5 Hz), 8.77(1H, s)
［例１２５］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル
a) (cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチルクロライド
cis-2,6-ジメチルピペリジン9.11mlのトルエン溶液46mlに、氷冷下クロロギ酸クロロメチル2.39mlのトルエン溶液24mlを10分かけて滴下し、室温で16時間攪拌した。1 N塩酸60mlを加え分液した後、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、20 %食塩水各60mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧下留去し(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチルクロライドを12.7ｇ得た。
NMR(CDCl３) δ:1.23(6H, d, J=7.1 Hz), 1.46-1.81(6H, m), 4.34(2H, m), 5.83(2H, s)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチル
(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチルクロライド183mgのDMSO溶液5mlに (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム300mgを加え、室温にて18時間攪拌した。酢酸エチル、20 %食塩水を各20ml加え、分液した後、有機層を20 %食塩水で2回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、酢酸エチルを減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=15:1)で精製することにより、表題化合物273mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 1.19-1.22(9H, m), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 1.44-1.76(6H, m), 2.10(1H, d, J=4.4 Hz), 2.63(1H, t, J=6.0Hz), 3.28(1H, dd, J１=2.8 Hz, J２=6.7 Hz), 3.54(1H, m), 4.25-4.35(4H, m), 4.85(2H, d, J=5.8 Hz), 5.94(1H, d, J=5.6 Hz), 6.02(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 7.12(1H, d, J=10.5 Hz), 8.78 (1H, s)
［例１２６］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジ−（ブタン−１−イル）アミノカルボニルオキシメチル
a) N,N-ジ-n-ブチルカルバミン酸クロロメチル
トリエチルアミン11.7ml、 N,N-ジ-n-ブチルアミン11.3mlのシクロペンチルメチルエーテル溶液100mlに、氷冷下クロロギ酸クロロメチル5.0mlを滴下し、室温で13時間攪拌した。2 N塩酸を100ml加え分液した後、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、半飽和食塩水各100mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧下留去しN,N-ジ-n-ブチルカルバミン酸クロロメチルを12.7ｇ得た。
NMR(CDCl３) δ:0.92(6H, t, J=7.3 Hz), 1.25-1.37(4H, m), 1.47-1.58(4H, m), 3.18-3.30(4H, m), 5.79(2H, m)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N,N-ジ(ブタン-1-イル)アミノカルボニルオキシメチル
例125-b)と同様の手法により、N,N-ジ-n-ブチルカルバミン酸クロロメチル154mgと (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム233mgより、表題化合物220mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.86-0.94(6H, m), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.23-1.36(7H, m), 1.43-1.57(4H, m), 1.98(1H, d, J=4.6 Hz), 2.57(1H, t, J=6.0 Hz), 3.14-3.31(5H, m), 3.49-3.59(1H, m), 4.21-4.30(2H, m), 4.86(2H, d, J=6.0 Hz), 5.92(1H, d, J=5.6 Hz), 5.99(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.77(1 H, s)
［例１２７］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ヘキサン−１−イル
例81と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム218mgおよび1-ヨードヘキサン0.095mlより表題化合物162mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.86-0.91(3H, m), 1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.24-1.37(7H, m), 1.38-1.48(2H, m), 1.70-1.79(2H, m), 3.29(1H, dd, J１=6.6 Hz, J２=2.6 Hz), 3.48-3.59(1H,m), 4.19-4.39(4H, m), 4.85(1H, s), 6.53(1H, d, J=10.2 Hz), 7.09(1H, d, J=10.2 Hz), 8.77(1H, s)
［例１２８］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ−（ヘキサン−１−イル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシメチル
a) N-n-ヘキシル-N-メチルカルバミン酸クロロメチル
例126-a)と同様の手法により、N-n-ヘキシル-N-メチルアミン3.17ｇ、クロロギ酸クロロメチル2.22mlよりN-n-ヘキシル-N-メチルカルバミン酸クロロメチルを4.64ｇ得た。
NMR(CDCl３) δ:0.86-0.94(3H, ｍ), 1.25-1.37(6H, m), 1.47-1.60(2H, m), 2.91,2.94(total 3H, s each), 3.65-3.81(2H, m), 5.78, 5.80 (total 2H, s each)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸 N-(ヘキサン-1-イル)-N-メチルアミノカルボニルオキシメチル
例125-b)と同様の手法により、N-n-ヘキシル-N-メチルカルバミン酸クロロメチル134mgと (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム217mgより、表題化合物206mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.83-0.91(3H, m), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.22-1.31(6H, m), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 1.45-1.56(2H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.56(1H, t, J=5.9 Hz), 2.90, 2.91(total 3H, each s), 3.20-3.31(3H, m), 3.49-3.60(2H, m), 4.21-4.30(2H, m),4.86(2H, d, J=5.9 Hz), 5.90-5.94(1H, m), 5.96-6.00(1H, m), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78(1H, s)
［例１２９］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１ −イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカルボニルオキシメチル
a) N,N-ジイソブチルカルバミン酸クロロメチル
例126-a)と同様の手法により、N,N-ジイソブチルアミン3.55ｇ、クロロギ酸クロロメチル2.22mlよりN,N-ジイソブチルカルバミン酸クロロメチルを4.64ｇ得た。
NMR(CDCl３) δ:0.75-0.94(12H, ｍ), 1.87-2.05(2H, m), 3.06(1H, d, J=7.6 Hz), 3.12(1H, d, J=7.6 Hz ), 5.80(2H, s)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N,N-ジイソブチルアミノカルボニルオキシメチル
例125-b)と同様の手法により、N,N-ジイソブチルカルバミン酸クロロメチル159mgと (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム241mgより、表題化合物242mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.82-0.90(12H, m), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz),1.85-2.02(3H, m), 2.57-2.62(1H, m), 3.00-3.17(4H, m), 3.27(1H, dd, J１=6.8 Hz, J２=2.7 Hz), 3.46-3.59(1H, m), 4.19-4.30(2H, m), 4.86(2H, d, J=5.9 Hz), 5.93(1H, d, J=5.5 Hz), 5.98(1H, d, J=5.5 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78(1H, s)
［例１３０］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシメチル
例125-b)と同様の手法により、N,N-ジイソプロピルカルバミン酸クロロメチル133mgと(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム231mgより、表題化合物150mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.18-1.23(15H, m), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 1.99(1H, d, J=4.4 Hz),2.57 (1H, t, J=5.9 Hz), 3.27(1H, dd, J１=6.8 Hz, J２=2.6 Hz), 3.48-3.59(1H, m), 3.78(1H, brs), 4.06(1H, brs), 4.21-4.30(2H, m), 4.86(2H, d, J=5.9 Hz), 5.93(1H, d, J=5.6 Hz), 5.98(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78(1H, s)
［例１３１］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシメチル
a) N-シクロヘキシル-N-メチルカルバミン酸クロロメチル
クロロギ酸クロロメチル2.67mlのトルエン溶液27mlに、氷浴で冷却しながらN-メチルシクロ-N-ヘキシルアミン4.39mlとトリエチルアミン5.44mlのトルエン溶液44mlを5分かけて滴下し、室温で17時間撹拌した。1N 塩酸60mlを加え分液した後、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、20 %食塩水各60mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧下留去しN-シクロヘキシル-N-メチルカルバミン酸クロロメチル5.76ｇ得た。
NMR(CDCl３) δ:1.06-1.80(10H, ｍ), 2.79, 2.85(total 3H, s each), 3.82, 4.00(total 1H, m each), 5.80, 5.82(total 2H, s each)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸 N-シクロヘキシル-N-メチルアミノカルボニルオキシメチル
例125-b)と同様の手法により、N-シクロヘキシル-N-メチルカルバミン酸クロロメチル122mgと (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム200mgより、表題化合物165mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 1.04-1.41(6H, m), 1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz),1.67(2H, m), 1.78(2H, m), 1.99(1H, m), 2.56(1H, m), 2.78, 2.82(total 3H, s each), 3.28(1H, dd, J１=2.7 Hz, J２=6.8 Hz), 3.54(1H, m), 3.85, 3.98(total 1H, m each), 4.25-4.28(2H, m), 4.86(2H, d, J=5.6 Hz), 5.92-6.01(2H, m), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78 (1H, s)
［例１３２］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ−ペンタン−１−イルアミノカルボニルオキシメチル
a) N-ペンタン-1-イルカルバミン酸クロロメチル
クロロギ酸クロロメチル2.39mlのトルエン溶液24mlに、氷浴で冷却しながらn-ペンチルアミン3.84mlとトリエチルアミン5.02mlのトルエン溶液38mlを15分かけて滴下し、室温で15時間撹拌した。1 N塩酸60mlを加え分液した後、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、20 %食塩水各60mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製してN-ペンタン-1-イルカルバミン酸クロロメチル3.31ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.89-0.92(3H, m), 1.27-1.39(4H, m), 1.49-1.60(2H, m), 3.16-3.25(2H, m), 4.86(1H, m), 5.75(2H, s)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸 N-ペンタン-1-イルアミノカルボニルオキシメチル
例125-b)と同様の手法により、N-ペンタン-1-イル-N-メチルカルバミン酸クロロメチル160mgと (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム300mgより、表題化合物125mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 0.89(3H, m), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.24-1.30(4H, m), 1.34(3H, d, J=6.1 Hz), 1.50(2H, m), 2.62(1H, m), 3.19(2H, m), 3.28(1H, dd, J１=2.6 Hz, J２=6.7 Hz), 3.55(1H, m), 4.24-4.27(2H, m), 4.85(2H, m), 4.92(1H, m), 5.88(1H, d, J=5.9 Hz), 5.96(1H, d, J=5.9 Hz), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.78 (1H, s)
［例１３３］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシメチル
a) N-シクロヘキシル-N-エチルカルバミン酸クロロメチル
例125-a）と同様の手法により、N-エチル-N-シクロヘキシルアミン10ml、クロロギ酸クロロメチル2.68mlよりN-シクロヘキシル-N-エチルカルバミン酸クロロメチル6.44ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.04-1.82(13H, m), 3.16-3.29(2H, m), 3.74, 3.92(total 1H, m each), 5.82(2H, s)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N-シクロヘキシル-N-エチルアミノカルボニルオキシメチル
例125-b)と同様の手法により、N-シクロヘキシル-N-エチルカルバミン酸クロロメチル190mgと (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム300mgより、表題化合物285mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 1.05-1.42(6H, m), 1.20(3H, d, J=7.3 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz),1.72-1.78(4H, m), 1.96(1H, m), 2.54(1H, m), 3.15-3.29(3H, m), 3.54(1H, m), 3.76, 3.91(total 1H, m), 4.24-4.27(2H, m), 4.85(2H, d, J=5.9 Hz), 5.93(1H, d, J=5.6 Hz), 6.02(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.77(1H, s)
［例１３４］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ−イソブチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルオキシメチル
a) N-イソブチル-N-イソプロピルカルバミン酸クロロメチル
N-イソブチルイソプロピルアミン870mgにトルエン9ml、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.42ml、クロロギ酸クロロメチル0.56mlを順次加え室温で16時間撹拌した。1 N塩酸15mlを加え分液した後、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、20 %食塩水各15mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧下留去しN-イソブチル-N-イソプロピルカルバミン酸クロロメチル1.23ｇ得た。
NMR(CDCl３) δ:0.90(6H, d, J=6.6 Hz), 1.19-1.27(6H, m), 1.86-2.00 (1H, m), 3.00, 3.07(total 2H, d each, J=7.3 Hz), 3.94-3.99(1H, m), 5.79, 5.82(2H, s each)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N-イソブチル-N-イソプロピルアミノカルボニルオキシメチル
例125-b)と同様の手法により、N-イソブチル-N-イソプロピルカルバミン酸クロロメチル177mgと (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム300mgより、表題化合物279mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 0.85-0.89(6H, m), 1.18-1.28(9H, m), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 1.85-1.95(2H, m), 2.55(1H, t, J=6.0 Hz), 2.99-3.04(2H, m), 3.27(1H, dd, J１=2.7 Hz, J２=6.8 Hz), 3.54(1H, m), 3.94-4.00(1H, m), 4.23-4.26(2H, m), 4.86(2H, d, J=5.6 Hz), 5.91-6.03(2H, m), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.77 (1H, s)
［例１３５］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシメチル
a) N-t-ブチル-N-エチルカルバミン酸クロロメチル
例125-a）と同様の手法により、N-t-ブチルエチルアミン9.15ml、クロロギ酸クロロメチル2.67mlよりN-t-ブチル-N-エチルカルバミン酸クロロメチル5.54ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.14(3H, t, J=6.9 Hz), 1.43(9H, s), 3.40(2H, q, J=7.1 Hz), 5.80(2H, s)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N-t-ブチル-N-エチルアミノカルボニルオキシメチル
例125-b)と同様の手法により、N-t-ブチル-N-エチルカルバミン酸クロロメチル180mgと (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム300mgより、表題化合物273mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 1.11(3H, t, J=7.1 Hz), 1.19(3H, d, J=7.3 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3Hz), 1.41(9H, s), 2.06(1H, m), 2.63(1H, m), 3.27(1H, dd, J１=2.7 Hz, J２=6.8 Hz),3.39(2H, q, J=7.0 Hz), 3.50-3.58(1H, m), 4.24-4.27(2H, m), 4.85 (2H, d, J=4.6 Hz), 5.91 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.00(1H, d, J=5.6 Hz), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.77 (1H, s)
［例１３６］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシ）エチル（ジアステレオマー混合物）
a) N,N-ジイソプロピルカルバミン酸1-クロロエチル
例125-a）と同様の手法により、N,N-ジイソプロピルアミン15.4ml、クロロギ酸1-クロロエチル5.40mlよりN,N-ジイソプロピルカルバミン酸1-クロロエチル10.2ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.23(12H, d, J=6.8 Hz), 1.83(3H, d, J=5.9 Hz), 3.76(1H, m), 4.11(1H, m), 6.65(1H, q, J=5.8 Hz)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-(N,N-ジイソプロピルアミノカルボニルオキシ)エチル
例125-b)と同様の手法により、N,N-ジイソプロピルカルバミン酸1-クロロエチル247mgと (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム400mgより、表題化合物92mgを得た。
NMR(CDCl３) δ: 1.16-1.22(15H, ｍ), 1.32-1.35(3H, m), 1.60-1.64(3H, m), 1.86(1H, m), 2.55(1H, m), 3.25-3.29(1H, m), 3.48-3.56(1H, m), 3.75(1H, m), 4.08(1H, m),4.22-4.26(2H, m), 4.84, 4.86(total 2H, s each), 6.50-6.53(1H, m), 7.00-7.11(2H,m), 8.76, 8.77 (total 1H, s each)
［例１３７］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニルオキシ］エチル（ジアステレオマー混合物）
a) 1-[(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシ]エチルクロライド
例125-a)と同様の手法により、cis-2,6-ジメチルピペリジン8.45ｇ、クロロギ酸-1-クロエチル3.66mlより1-[ (cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシ]エチルクロライド6.01ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.21-1.29(6H, ｍ), 1.45-1.86(9H, m), 4.28-4.38(2H, m), 6.60-6.68(1H, m)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸1-[(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシ]エチル（ジアステレオマー混合物）
例125-b)と同様の手法により、1-[ (cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシ]エチルクロライド283mgと (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム404mgより、表題化合物98mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.15-1.27(9H, m), 1.31-1.37(3H, m), 1.40-1.81(9H, m), 1.92(1H, brs), 2.59(1H, brs), 3.25-3.30(1H, m), 3.47-3.58(1H, m), 4.18-4.39(4H, m), 4.82-4.87(2H, m), 6.51(1H, d, J=10.5 Hz), 6.97-7.13(2H, m), 8.78(1H, m)
［例１３８］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ−エチル−Ｎ−イソアミルアミノカルボニルオキシメチル
a) N-エチル-N-イソアミルカルバミン酸クロロメチル
例125-a)と同様の手法により、N-エチル-N-イソアミルアミン228mg、クロロギ酸クロロメチル0.089mlよりN-エチル-N-イソアミルカルバミン酸クロロメチルを207mg得た。
NMR(CDCl３) δ:0.93(6H, d, J=6.4 Hz), 1.10-1.19(3H, m), 1.44-1.49(2H, m), 1.55-1.62(1H, m), 3.18-3.38(4H, m), 5.80 (2H, s)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸N-エチル-N-イソアミルアミノカルボニルオキシメチル
例125-b)と同様の手法により、N-エチル-N-イソアミルカルバミン酸クロロメチル202mgと (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム328mgより、表題化合物213mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:0.83-0.94(6H, m), 1.07-1.13(3H, m), 1.19(3H, d, J=7.2 Hz), 1.23-1.42(3H, m), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 1.87-1.95(1H, m), 2.48(1H, t, J=5.9 Hz), 3.19-3.34(5H, m), 3.48-3.59(1H, m), 4.21-4.30(2H, m), 4.86(2H, d, J=5.6Hz), 5.90-5.94(1H, m), 5.97-6.02(1H, m), 6.51(1H, d, J=10.2 Hz), 7.12(1H, d, J=10.2 Hz), 8.77(1H, s)
［例１３９］ （５−ブロモチアゾール−４−イル）メタノール
水60mlに塩化カルシウム2水和物29.4ｇ、エチル5-ブロモチアゾール-4-カルボキシレート 11.80ｇ、THF 30mlを順次投入し攪拌した。反応液温を0-2℃に調整した後、水素化ホウ素ナトリウム3.78ｇを反応液温5℃以下で投入した。反応液温2-7℃で2時間攪拌した後、アセトン22ml、5 N 塩酸20mlを反応液温７℃以下で順次投入した。同温度で30分攪拌後、5 N水酸化ナトリウム水溶液でpH 5に調整した。反応混合物を酢酸エチル120mlで抽出後、分離した水層を酢酸エチル120mlで抽出して有機層を合わせた。有機層を5%重曹水60ml、30ml、20%食塩水30mlで順次洗浄し、水層を合わせた後、酢酸エチル120mlで抽出し有機層を合わせた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた固体を分離することで(5-ブロモチアゾール-4-イル)メタノール 7.64ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ: 2.73 (1H, t, J=6.3 Hz), 4.76 (2H, d, J=6.3 Hz), 8.78 (1H, s)
［例１４０］ ［５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］チアゾール−４−イル］メタノール
DMF 25mlに(5-ブロモチアゾール-4-イル)メタノール 6.15ｇ、トリエチルアミン8.9ml、ヨウ化銅(I) 61mg、トリメチルシリルアセチレン5.4ml、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(I I) ジクロリド223mgを順次投入、攪拌し雰囲気をアルゴン置換した。反応混合物を90℃で90分間加熱攪拌した後放熱した。反応混合物にトルエン74ml、水25mlを投入し水層を分離した。有機層に水25mlを投入し、5 N塩酸でpH 2に調整した後、水層を分離した。有機層を5%重曹水25ml、10%食塩水25mlで順次洗浄し、活性炭1.4ｇ、無水硫酸マグネシウムで処理した。溶媒を留去して得られた固体を分離することで[5-[2-(トリメチルシリル)エチニル]チアゾール-4-イル]メタノール5.35ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ: 0.26 (9H, s), 2.75 (1H, t, J=6.3 Hz), 4.83 (2H, d, J=6.3 Hz), 8.64 (1H, s)
［例１４１］ ５−エチニル−４−ヒドロキシメチルチアゾール
[5-[2-(トリメチルシリル)エチニル]チアゾール-4-イル]メタノール6.02ｇのメタノール12ml溶液に炭酸カリウム39mgを加え、室温で10分間攪拌した。10%クエン酸水溶液6mlを加え30分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル90mlで抽出した。有機層を5%重曹水12ml、20%食塩水12mlで順次洗浄し、活性炭0.8ｇ、無水硫酸マグネシウムで処理した。得られた有機層にトルエン15mlを加えて濃縮し、析出した固体を濾取することで5-エチニル-4-ヒドロキシメチルチアゾール3.11ｇを得た。
NMR(CDCl３) δ: 3.48 (1H, t, J=6.32 Hz), 3.60 (1H, s), 4.85 (2H, d, J=6.32 Hz),8.69 (1H, s)
［例１４２］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシメチル
(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム4.89ｇのN,N-ジメチルアセトアミド溶液50mlにN,N-ジイソプロピルカルバミン酸クロロメチル2.81ｇ、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド2.76ｇ を加え、30℃で5時間撹拌した。反応液をヘプタン 180mlで2回洗浄後、酢酸エチルと20%食塩水を各125ml加えた。分液後、有機層を10%食塩水125mlで3回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、酢酸エチルを減圧下留去し、表題化合物6.01ｇを得た。
［例１４３］ （５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
a) (5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
例41-b)の(1R, 5R, 6S)-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジルを用いる代わりに、(5R, 6S)-2-(ジフェニルホスホリルオキシ)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル4.13ｇを用いた以外はほぼ同様の手法により、(5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジルを2.76ｇ得た。
NMR(DMSO-d６) δ: 1.14(3H, d, J=6.4 Hz), 3.30-3.39(1H, ｍ), 3.41-3.54(2H, m), 3.93-4.03(1H, m), 4.18-4.27(1H, ｍ), 4.66 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.13(1H, d, J=5.1 Hz), 5.31(1H, t, J=5.8 Hz), 5.36(1H, d, J=13.8 Hz), 5.50(1H, d, J=13.8 Hz), 6.83 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.27(1H, d, J=10.5 Hz), 7.75(2H, d, J=8.7 Hz), 8.26(2H, d, J=8.7 Hz), 9.03(1H, s)
b) (5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
例41-c)と同様の手法により、(5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル1.10ｇより、表題化合物259mgを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:1.13(3H, d, J=6.3 Hz), 2.95-3.04(1H, ｍ), 3.12-3.24(2H, m), 3.84-3.95(1H, m), 3.97-4.06(1H, ｍ), 4.63(2H, d, J=5.8 Hz), 5.02(1H, d, J=4.8 Hz), 5.23(1H, t, J=5.8 Hz), 6.79(1H, d, J=10.0 Hz), 6.99(1H, d, J=10.0 Hz), 9.00(1H, s)
［例１４４］ （５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシメチル
(5R, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム100mgのN,N-ジメチルアセトアミド溶液2mlにN,N-ジイソプロピルカルバミン酸クロロメチル54mg、臭化n-テトラブチルアンモニウム75mgを加え、30℃にて3時間30分攪拌した。反応液に酢酸エチルと半飽和食塩水を各10mlを加え、分液後有機層を半飽和食塩水10mlで3回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、酢酸エチルを減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=15:1)で精製することにより、表題化合物108mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.22(12H, d, J=6.8 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 3.07-3.22(2H, ｍ), 3.30-3.40(1H, m), 3.79(1H, brs), 4.07(1H, brs), 4.19-4.30(2H, m), 4.84(2H, s), 5.94(1H, d, J=5.6 Hz), 6.02(1H, d, J=5.6 Hz), 6.50(1H, d, J=10.3 Hz), 7.08(1H, d, J=10.3 Hz), 8.77(1H, s)
［例１４５］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム2.73ｇの水溶液120mlに1 N塩酸7.10mlを室温で加え3分攪拌した。酢酸エチル150mlで2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、酢酸エチルを減圧下50mlまで留去した。ヘキサン200mlを加え析出した固体を濾取することにより、表題化合物を1.63ｇ得た。
NMR(DMSO-d６) δ:1.16(3H, d, J=7.3 Hz), 1.14(3H, d, J=6.3 Hz), 3.28(1H, dd, J１=6.2 Hz, J２=2.8 Hz), 3.69-3.80(1H, m), 3.93-4.01(1H, m), 4.19(1H, dd, J１=10.0 Hz, J２=2.7 Hz), 4.66(2H, ｓ), 5.09(1H, brs), 5.32(1H, brs), 6.84(1H, d, J=10.7 Hz), 7.29(1H, d, J=10.7 Hz), 9.05(1H, s)
［例１４６］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｚ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム
(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(Z)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル1.00ｇの水2.5ml、THF 7.5mlの混合溶液に10% Pd-C触媒（含水、水分53%）500 ｍgを加え、水素雰囲気下、30℃から35℃に保ちながら3時間撹拌した。触媒をろ過し、濾液に1 M炭酸水素カリウム水溶液を1.7ml、2-エチルヘキサン酸0.061mlを加えた。酢酸エチル80mlで洗浄し、水層を約10mlまで濃縮した。析出した不溶分を濾去した後、さらに約8mlまで濃縮し、アセトンを 60ml加え氷冷下1時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物432mgを得た。
NMR(DMSO-d６) δ:0.96(3H, d, J=7.3 Hz), 1.14(3H, d, J=6.4 Hz), 3.06(1H, dd, J１=6.8 Hz, J２=2.7 Hz), 3.37-3.48(1H, m), 3.86-3.94(1H, m), 4.01(1H, dd, J１=9.6 Hz, J２=2.7 Hz), 4.63(2H, d, J=5.4 Hz), 5.00(1H, d, J=5.1 Hz), 5.24(1H, t, J=5.4 Hz), 6.78(1H, d, J=10.7 Hz), 7.02(1H, d, J=10.7 Hz), 8.99(1H, s)
［例１４７］ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−［［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−５−イル）エテン−１−イル］チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシメチル
例144と同様の手法により、N,N-ジイソプロピルカルバミン酸クロロメチル50.4mgと (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[[(E)-2-(4-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)エテン-1-イル]チオ]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム87.8mgより、表題化合物90.9mgを得た。
NMR(CDCl３) δ:1.14-1.26(15H, m), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 3.27(1H, dd, J１=7.0 Hz, J２=2.6 Hz), 3.49-3.57(1H, m), 3.79(1H, brs), 4.07(1H, brs), 4.21-4.29(2H, m), 4.81(2H, s), 5.90(1H, d, J=5.6 Hz), 6.00(1H, d, J=5.6 Hz), 6.74(1H, d, J=15.2 Hz), 7.12(1H, d, J=15.2 Hz), 8.64(1H, s)
以下、表１〜表１０は実施例化合物である。
表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ｉＰｒはイソプロピル基、ｎＰｒはｎ−プロピル基、ｎＢｕはｎ−ブチル基、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基、Ｔｒはトリチル（トリフェニルメチル）基、ＴＭＳはトリメチルシリル基を表し、Ｅ／Ｚはチオエテニル部位の立体を表した。
Figure 2012149079
Figure 2012149079
Figure 2012149079
Figure 2012149079
Figure 2012149079
Figure 2012149079
Figure 2012149079
Figure 2012149079
Figure 2012149079
Figure 2012149079
［試験例１］ 抗菌活性
以下に、本発明の新規カルバペネム誘導体のうちの代表的化合物の各種病原菌に対する最小発育阻止濃度（MIC、μｇ／ｍｌ）をCHEMOTHERAPY, vol. 16, No. 1,99, 1968.記載の方法に準じて測定し、結果を表１１に示した。測定培地は、SensitivityDisk agar-N + 5% Horse bloodであり、接種菌量は、１０６ＣＦＵ／ｍｌである。
比較物質はＩＰＭ（イミペネム）とした。
Figure 2012149079

Claims (22)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容されうる塩：
    Figure 2012149079
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、
    Ｒ２およびＲ３は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    アミノ基、
    置換されたアミノ基、
    低級アルキル基、
    置換された低級アルキル基、
    カルバモイル基、
    置換されたアミノカルボニル基、
    低級アルコキシカルボニル基、
    置換された低級アルコキシカルボニル基、
    複素環カルボニル基、または、
    置換された複素環カルボニル基
    を表し、
    Ｒ４は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基
    を表す］。
  2. 式中、Ｒ２およびＲ３が、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    アミノ基、
    置換されたアミノ基、
    低級アルキル基、
    ヒドロキシ低級アルキル基、
    シアノ低級アルキル基、
    低級アルコキシ低級アルキル基、
    置換された低級アルコキシ低級アルキル基、
    低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
    置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
    アシルオキシ低級アルキル基、
    置換されたアシルオキシ低級アルキル基、
    カルバモイル基、
    モノ低級アルキルカルバモイル基、
    置換されたモノ低級アルキルカルバモイル基、
    ジ低級アルキルカルバモイル基、
    置換されたジ低級アルキルカルバモイル基、
    低級アルコキシカルボニル基、
    アゼチジニルカルボニル基、または、
    置換されたアゼチジニルカルボニル基
    を表す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。
  3. 式中、Ｒ２およびＲ３が、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    アミノ基、
    メチル基、
    シアノメチル基、
    ヒドロキシメチル基、
    アセトキシメチル基、
    （２−ヒドロキシエトキシ）メチル基、
    （３−ヒドロキシプロピルオキシ）メチル基、
    （２−メトキシエトキシ）メチル基、
    （２−アセトキシエトキシ）メチル基、
    Ｌ−バリルオキシメチル基、
    カルバモイル基、
    Ｎ−メチルカルバモイル基、
    Ｎ−シアノメチルカルバモイル基、
    Ｎ−（２−シアノエチル）カルバモイル基、
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、
    Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル基、
    Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、
    Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、
    メトキシカルボニル基、
    エトキシカルボニル基、
    （アゼチジン−１−イル）カルボニル基、
    （３−シアノアゼチジン−１−イル）カルボニル基、または、
    （３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル基
    を表す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。
  4. 下記式（II）の化合物、またはその薬学上許容されうる塩：
    Figure 2012149079
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表し、
    Ａ環は、
    ４−ヒドロキシメチルチアゾール、
    ５−ヒドロキシメチルチアゾール、
    ４−（２−ヒドロキシエトキシ）メチルチアゾール、
    ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチアゾール、
    ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチアゾール、
    ４−メチルチアゾール、
    ４−カルバモイルチアゾール、
    ２−カルバモイルチアゾール、
    ４−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール、
    ４−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール、
    ４−Ｎ−シアノメチルカルバモイルチアゾール、
    ４−Ｎ−（２−シアノエチル）カルバモイルチアゾール、
    ４−シアノメチルチアゾール、
    ４−（２−メトキシエトキシ）メチルチアゾール、
    ４−（３−シアノアゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール、
    ４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルチアゾール、
    ４−Ｎ−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）カルバモイルチアゾール、
    ４−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルチアゾール、
    ４−（アゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール、
    ４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルチアゾール、
    ４−（３−ヒドロキシプロパン−１−イルオキシ）メチルチアゾール、
    ２−アミノ−４−カルバモイルチアゾール、
    ２−アミノチアゾール、
    ４，５−ジカルバモイルチアゾール、
    ４−アセトキシメチルチアゾール、
    ４−（２−アセトキシエトキシ）メチルチアゾール、
    ４−（Ｌ−バリルオキシメチル）チアゾール、
    ４−メトキシカルボニルチアゾール、
    ４−エトキシカルボニルチアゾール、
    ２−アミノ−４−メトキシカルボニルチアゾール、または、
    ２−アミノ−４−エトキシカルボニルチアゾール、
    を表し、
    Ｒ４は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基を表す］。
  5. 式中、Ｒ１が、メチル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。
  6. 式中、Ｒ４が、
    水素原子、
    低級アルキル基、
    低級アルケニル基、
    低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、
    低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、
    低級シクロアルキルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、
    低級アルケニルカルボニルオキシ低級アルキル基、
    アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、
    テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基、
    低級アルコキシ低級アルキル基、
    低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
    アリールメチルオキシ低級アルキル基、
    アリールメチルオキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
    低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、
    低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルコキシ基、
    低級シクロアルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、
    低級シクロアルキルメトキシカルボニルオキシ低級アルキル基、
    アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、
    芳香環上に置換基を有してもよい３−フタリジル基、
    芳香環上に置換基を有してもよい２−（３−フタリジリデン）エチル基、
    ２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル基、
    ４−テトラヒドロピラニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、
    モノ低級アルキルアミノカルボニルオキシ低級アルキル基、
    ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ低級アルキル基、
    ２−オキソ−５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基、
    置換基を有してもよいピペリジニルカルボニルオキシ低級アルキル基、または、
    低級アルキル低級シクロアルキルアミノカルボニルオキシ低級アルキル基、
    を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。
  7. 式中、Ｒ４が、エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、アセトキシメチル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソブチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−２−メチルプロパン−１−イル基、イソブチルオキシカルボニルオキシメチル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、（ペンタン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル基、（ブタン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル基、（１−エチルプロパン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル基、イソペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、（プロパン−１−イル）オキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、ネオペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基、フタリジル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（ピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル基、アリル基、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基、Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−１−イル）アミノカルボニルオキシメチル基、フェニルオキシカルボニルオキシメチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３ジオキソレン−４−イル）メチル基、（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（ブタン−１−イル）アミノカルボニルオキシメチル基、ヘキサン−１−イル基、Ｎ−（ヘキサン−１−イル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−ペンタン−１−イルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルオキシメチル基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシメチル基、１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニルオキシ］エチル基、１−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルオキシ）エチル基、または、Ｎ−エチル−Ｎ−イソアミルアミノカルボニルオキシメチル基を表す、請求項６に記載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。
  8. 下記式（III）の化合物、またはその薬学上許容されうる塩：
    Figure 2012149079
     ［式中、
    Ｒ２’およびＲ３’の一方は、
    ヒドロキシ低級アルキル基、
    水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
    低級アルコキシ低級アルキル基、または、
    低級アルコキシカルボニル基
    を表し、かつ、もう一方は水素原子であり、
    Ｒ５は、水素原子、またはアルキニル基の保護基を表す］。
  9. 式（III）において、Ｒ２’、およびＲ３’の一方が、
    ヒドロキシメチル基、
    アセトキシメチル基、
    メトキシカルボニル基、
    エトキシカルボニル基、
    を表し、かつ、もう一方が水素原子である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。
  10. 下記式（IV）の化合物、またはその薬学上許容されうる塩：
    Figure 2012149079
     ［式中、
    Ｒ２’およびＲ３’は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    アミノ基、
    置換されたアミノ基、
    ヒドロキシ低級アルキル基、
    シアノ低級アルキル基、
    低級アルコキシ低級アルキル基、
    置換された低級アルコキシ低級アルキル基、
    低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
    置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
    アシルオキシ低級アルキル基、
    置換されたアシルオキシ低級アルキル基、
    カルバモイル基、
    モノ低級アルキルカルバモイル基、
    置換されたモノ低級アルキルカルバモイル基、
    ジ低級アルキルカルバモイル基、
    置換されたジ低級アルキルカルバモイル基、
    低級アルコキシカルボニル基、
    アゼチジニルカルボニル基、または、
    置換されたアゼチジニルカルボニル基
    を表し、
    Ｒ６は、
    Ｒ７−Ｓ−Ｃ＝Ｃ―
    を表し、ここでＲ７は、水素原子、金属イオン、またはチオールの保護基を表す］。
  11. 式（IV）において、Ｒ２’およびＲ３’の一方が、
    ヒドロキシ低級アルキル基、
    水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
    低級アルコキシ低級アルキル基、または、
    低級アルコキシカルボニル基
    を表し、かつ、もう一方が水素原子を表す、請求項１０記載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。
  12. 式（IV）において、Ｒ２’およびＲ３’の一方が、
    ヒドロキシメチル基、
    アセトキシメチル基、
    メトキシカルボニル基、または、
    エトキシカルボニル基、
    を表し、かつ、もう一方が水素原子を表す、請求項１１記載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。
  13. 式（IV）のチアゾール環上５位にＲ６を有する、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容されうる塩。
  14. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    下記式（Ｖ）の化合物と、下記式（IVc）の化合物とを反応させることを特徴とする、方法：
    Figure 2012149079
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子、またはメチル基を表し、
    Ｒ８は、水素原子、または水酸基の保護基を表し、
    Ｒ９は、カルボキシル基の保護基を表し、および、
    Ｌは、脱離基を表す］；
    Figure 2012149079
     ［式中、
    Ｒ７ｃは、金属イオンを表し、
    Ｒ２’およびＲ３’は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    アミノ基、
    置換されたアミノ基、
    ヒドロキシ低級アルキル基、
    シアノ低級アルキル基、
    低級アルコキシ低級アルキル基、
    置換された低級アルコキシ低級アルキル基、
    低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
    置換された低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、
    アシルオキシ低級アルキル基、
    置換されたアシルオキシ低級アルキル基、
    カルバモイル基、
    モノ低級アルキルカルバモイル基、
    置換されたモノ低級アルキルカルバモイル基、
    ジ低級アルキルカルバモイル基、
    置換されたジ低級アルキルカルバモイル基、
    低級アルコキシカルボニル基、
    アゼチジニルカルボニル基、または、
    置換されたアゼチジニルカルボニル基
    を表す］。
  15. 式（IVc）の化合物を、下記式（III）の化合物と、式Ｒ７ｂＳＨで表される対応するチオールとを反応させることにより得ることをさらに含んでなる、請求項１４に記載の方法：
    Figure 2012149079
     ［式中、
    Ｒ２’およびＲ３’の一方は、
    ヒドロキシ低級アルキル基、
    水酸基の保護基で保護されたヒドロキシ低級アルキル基、
    低級アルコキシ低級アルキル基、または、
    低級アルコキシカルボニル基
    を表し、かつ、もう一方は水素原子であり、
    Ｒ５は、水素原子、またはアルキニル基の保護基を表す］、および
    ここで、前記対応するチオール中のＲ７ｂは、トリフェニルメチル基、ジフェニルメチル基、アシル系の保護基、置換されても良いベンジル基、および、シリル系の保護基からなる群より選択される基である。
  16. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容されうる塩を含んでなる、医薬組成物。
  17. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容されうる塩と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる、医薬組成物。
  18. 抗菌剤として用いられる、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
  19. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容されうる塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、細菌感染症またはそれに関連する症状を治療または予防する方法。
  20. 細菌が、肺炎球菌、インフルエンザ菌、カタル球菌、およびβ−ラクタマーゼ産生菌からなる群より選択されるものである、請求項１９に記載の方法。
  21. 細菌感染症またはそれに関連する症状を治療または予防用医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容されうる塩の使用。
  22. 細菌が、肺炎球菌、インフルエンザ菌、カタル球菌、およびβ−ラクタマーゼ産生菌からなる群より選択されるものである、請求項２１に記載の使用。
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