JP2006151814A - 新規カルバペネム誘導体 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
【課題】本発明では、現在臨床上問題となっている耐性菌のうち、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌力を有するカルバペネム誘導体を提供する。
【解決手段】本発明の一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して幅広く強い抗菌力を有している。特に、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対しても強い抗菌力を有しており、一般式（Ｉ）の化合物は、注射剤としてばかりではなく、そのエステル体は経口剤としても有用である。さらに、本発明のカルバペネム誘導体は、低毒性であり、安全性が高い。
【化１】
（Ｉ）
【選択図】なし
【解決手段】本発明の一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して幅広く強い抗菌力を有している。特に、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対しても強い抗菌力を有しており、一般式（Ｉ）の化合物は、注射剤としてばかりではなく、そのエステル体は経口剤としても有用である。さらに、本発明のカルバペネム誘導体は、低毒性であり、安全性が高い。
【化１】
（Ｉ）
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌力と広範囲スペクトルを有するカルバペネム化合物に関し、さらに詳しくは、カルバペネム環上の２位に、置換（チアゾール−５−イル）チオ基を有する新規なカルバペネム誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルバペネム誘導体は、強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを示すことから、有用性の高いβ−ラクタム剤として研究が盛んに行われており、既にイミペネム、パニペネム及びメロペネムが臨床の場で用いられている。
さらに、カルバペネム環の2位に様々な結合様式を用いた化合物群が研究されており（非特許文献１）、中でもカルバペネム環の2位に硫黄原子を介し、複素環を有する化合物群の研究がなされてはいる。しかし、種々の耐性菌に対しては、抗菌力の面では必ずしも満足のいくものではない。
【０００３】
【非特許文献１】
Expert Opinion Therapeutic Patents, (英)，2001年,11（8）,p1267-1276,
【０００４】
【発明が解決しようとしている課題】
今日臨床上で大きな問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡと略す）、バンコマイシン耐性腸球菌（以下ＶＲＥと略す）、ペニシリン耐性肺炎球菌（以下ＰＲＳＰと略す）、β−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌(以下ＢＬＮＡＲと略す) 、耐性緑膿菌に対しては、必ずしも十分な抗菌力とは言い難く、これら感染症起因菌に対して有効な薬剤が求められている。
【０００５】
本発明では、それらの問題のうち、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌力を有するカルバペネム誘導体を提供することを課題としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、次式（Ｉ）で表される新規なカルバペネム誘導体が、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、インフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌力を示すことを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、
【化２】
（Ｉ）
［上記式中、
Ｒ1は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
ニトリル基、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、
置換されたアミノカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基、
置換された低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
低級アルコキシアミノカルボニル基、
置換された低級アルコキシアミノカルボニル基、
アリールカルボニル基、
置換されたアリールカルボニル基、
ヘテロアリールカルボニル基、
置換されたヘテロアリールカルボニル基、
カルボキシル基、
アリール基、
置換されたアリール基、
ヘテロアリール基、
置換されたヘテロアリール基、
低級アルキルチオ基、または
低級アルキルスルホニル基、
を示すが、ただし、Ｒ2とＲ3が共に水素原子であるものは除く、
Ｒ4は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基
を示す。］
（２）Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子
ホルミル基
ニトリル基
アミノ基
ホルミルアミノ基
低級アルコキシカルボニルアミノ基
アミノカルボニルアミノ基
アミノスルホニルアミノ基
低級アルキル基
置換された低級アルキル基
カルバモイル基
低級アルキルアミノカルボニル基
置換された低級アルキルアミノカルボニル基
アリールアミノカルボニル基
低級アルキルカルボニル基
置換された低級アルキルカルボニル基
低級アルコキシカルボニル基
置換された低級アルコキシカルボニル基
低級アルコキシアミノカルボニル基
置換された低級アルコキシアミノカルボニル基
ヘテロアリールカルボニル基
置換されたヘテロアリールカルボニル基
カルボキシル基、
低級アルキルチオ基
低級アルキルスルホニル基
を示すが、ただし、Ｒ2とＲ3が共に水素原子であるものは除く、
を示す、（１）記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（３）Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ホルミル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、（Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、またはカルボキシル基、を示す、（１）または（２）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（４）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がカルバモイル基である（１）〜（３）に記載の化合物、
（５）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がアセチル基である（１）〜（３）に記載の化合物、
（６）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がエトキシカルボニル基である（１）〜（３）に記載の化合物、
（７）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がメトキシカルボニル基である（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合物、
（８）Ｒ1がメチル基である（１）〜（７）のいずれか一項記載の化合物、
（９）Ｒ4が生体内で加水分解されうる基である（１）〜（８）のいずれか一項記載の化合物、
（１０）（１）〜（９）のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物、
（１１）（１）〜（９）のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物、
（１２）抗菌剤として用いられる、（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
等に関する。
【０００８】
定義
本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル基」または「低級アルコキシ基」という語は、基が直鎖または分岐鎖の炭素数１−６、好ましくは１−４、のアルキル基またはアルコキシ基を意味する。
基または基の一部としての低級アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
また、基または基の一部としての低級アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「低級シクロアルキル基」とは、炭素数３-６の単環のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を示す。
本明細書において、基または基の一部としての「アリール基」という語は、フェニル基またはナフチル基を意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「ヘテロアリール基」という語は、同一または異なって、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子一または複数を有する５または６員環の芳香族複素環を意味する。好ましくは、フラン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンなどを表す。
【０００９】
化合物
Ｒ1は、好ましくは水素原子またはメチル基を表す。
Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、ニトリル基、アミノ基、置換されたアミノ基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、カルバモイル基、置換されたアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、置換された低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシアミノカルボニル基、置換された低級アルコキシアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、置換されたアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、置換されたヘテロアリールカルボニル基、カルボキシル基、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、低級アルキルチオ基、または低級アルキルスルホニル基を表す。
「置換されたアミノ基、置換されたアミノカルボニル基」においてアミノ基の置換基とは、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ホルミル基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基などを表す。
「置換された低級アルキル基、置換された低級アルキルカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシアミノカルボニル基」において低級アルキル基の置換基とは、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、アリール基、またはヘテロアリール基などを表す。
「置換されたアリール基、置換されたアリールカルボニル基、置換されたヘテロアリール基、置換されたヘテロアリールカルボニル基」においてアリール、および、ヘテロアリールの置換基は、水酸基、アミノ基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基などを表す。
【００１０】
Ｒ2、及びＲ3の好ましい基としては、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、ニトリル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、置換された低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、置換された低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシアミノカルボニル基、置換された低級アルコキシアミノカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、置換されたヘテロアリールカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基などである。
さらに好ましくは、水素原子、ホルミル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、（Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、またはカルボキシル基などである。
【００１１】
Ｒ4が生体内で加水分解される基である場合、その基は好ましくはエステル残基であり、その例としては、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケニルカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメトキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい３−フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい２−（３−フタリジリデン）エチル基、２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル基、２−オキソ−５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基等の常用のものが挙げられる。
【００１２】
さらに好ましくは、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、イソブチリルオキシメチル基、１−（イソブチリルオキシ）エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−［（シクロヘキシルメトキシ）カルボニルオキシ］エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、１−［（２−メチルシクロヘキサン−１−イル）オキシカルボニルオキシ］エチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチル基、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（ｄ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（フェニルオキシカルボニルオキシ）エチル基、フェニルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−ｎ−プロピル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、３−フタリジル基、（Ｚ）−２−（３−フタリジリデン）エチル基などが挙げられる。
【００１３】
一般式（Ｉ）の塩は、製薬学的に許容される塩であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩、またはアンモニウム塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基との塩、または、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸のような鉱酸との塩、または、酢酸、炭酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸のような有機酸との塩があげられ、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、または、塩酸塩である。
【００１４】
次に、本発明による一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体の具体例を例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。
１．(1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２．(1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
３．(1R,5S,6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４．(1R,5S,6S)-2-[4-(N,N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５．(1R,5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６．(1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
８．(1R,5S,6S)-2-[4-(2-アミノエチル)アミノカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
９．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１０．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１１．(1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１２．(1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
１３．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１４．(1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１５．(1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
１６．(1R,5S,6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１７．(1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１８．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１９．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２０．(1R,5S,6S)-2-(4-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２１．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２２．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-n-プロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２３．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２４．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２５．(1R,5S,6S)-2-(4-カルボキシチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸2ナトリウム
２６．(5R,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ4が水素原子である化合物、またはその塩（Ｉ’）は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
【化３】
［上記スキーム中で、Ｒ1，Ｒ2，及びＲ3は一般式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を表し、Ｒ5は、水素原子またはヒドロキシル保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等）を表し、Ｒ6は、カルボキシル保護基（例えば、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等）を表し、Ｒ7及びＲ8はＲ2及びＲ3と同一またはＲ2及びＲ3に含まれる官能基（例えば水酸基、アミノ基、カルボキシル基など）が通常の保護基によって保護されたものを表し（ここで通常の保護基とは、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts著、John Wiley &Sons,Inc. 出版)に記載のものを示す。）、Ｒ9は水素原子、またはカリウム、ナトリウムなどの金属イオンを表す。］
【００１６】
第一工程におけるスキーム中の式（ＩＩ）の化合物は常法（例えば、特開昭57-123182、特開昭64-25779）により合成できる。
【００１７】
第一工程において、（ＩＩ）の（ＩＩＩ）への変換は、以下の方法で行うことができる。即ち、（ＩＩ）に対して１当量または過剰量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物に対して１当量または過剰量の有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン等の不活性溶媒及びこれらの混合溶媒中で、−５０℃〜＋５０℃において、１０分から２４時間反応させた後、通常の分液精製することにより（ＩＩＩ）を得ることができる。
【００１８】
次に第二工程において、（ＩＩＩ）の（Ｖ）への変換は、以下の方法で行うことができる。即ち、（ＩＩＩ）に対して１当量または過剰量の（ＩＶ）またはその塩を、必要に応じて、（ＩＩＩ）に対して１当量または過剰量の有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）存在下、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等及びこれらの混合溶媒中で、０℃〜１００℃において、１０分から７日間反応させた後、通常の後処理にかけることにより（Ｖ）を得ることができる。
【００１９】
最後に第三工程において、化合物（Ｖ）の保護基をその保護基の種類により、一段階或いは複数段階で脱保護反応により除去して、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を得る。
この際、保護基の除去のための脱保護反応は、用いた保護基の種類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことができる。酸性条件下でいずれかまたは、全部が脱保護できる場合は、塩酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、または、塩化アルミニウム等のルイス酸等を用い、また、還元条件下で除去される場合には、各種の触媒による接触還元あるいは、亜鉛、鉄等の金属還元剤を用いることができる。また、Ｒ5がシリル系保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、或いは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等）の場合は、フッ素イオン試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド等）を用いることにより、さらには、Ｒ5がアリルオキシカルボニル基、Ｒ6がアリル基の場合は、種々のパラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いることにより、容易に除去することができる。
【００２０】
このようにして得られた一般式（Ｉ’）の化合物は、結晶化或いは、非イオン性のマクロハイポーラスレジンを用いるクロマトグラフィーやセファデックス等を用いるゲル濾過、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製できる。
【００２１】
また、本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ4が生体内で加水分解される基である化合物（Ｉ’’）は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
【化４】
［上記スキーム中で、Ｒ1，Ｒ2，及びＲ3は一般式（Ｉ）で定義したものと同じ意味を表し、Ｒ9は水素原子、またはカリウム、ナトリウムなどの金属イオンを表し、Ｒ10は生体内で加水分解される基（化合物の項にて「Ｒ4が生体内で加水分解される基である場合」で定義したものと同じ意味を表す）を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＯＳＯ2ＰｈＣＨ3等の脱離基を表す。］
【００２２】
（Ｉ’）に対して必要に応じて１当量または過剰量の塩基（有機塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）存在下、１当量または過剰量のアルキルハライド（Ｒ10−Ｘ：例えば、ピバロイルオキシメチルヨーダイド、１−（ピバロイルオキシ）エチルヨーダイド、イソブチリルオキシメチルヨーダイド、１−（イソブチリルオキシ）エチルヨーダイド、アセトキシメチルヨーダイド、１−（アセトキシ）エチルヨーダイド、（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−［（シクロヘキシルメトキシ）カルボニルオキシ］エチルヨーダイド、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−［（２−メチルシクロヘキサン−１−イル）オキシカルボニルオキシ］エチルヨーダイド、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（ｄ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（フェニルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、フェニルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−ｎ−プロピルヨーダイド、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルブロマイド、３−フタリジルブロマイド、（Ｚ）−２−（３−フタリジリデン）エチルブロマイド、等）を、単独または混合の不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、メタノール、エタノール等）中、−７０〜＋５０℃（好ましくは、−３０℃から＋２０℃）において、１０分から２４時間反応させることにより（Ｉ’’）を得ることができる。
以上のようにして得られたエステル体は、沈殿化、結晶化またはセファデックスなどを用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
【００２３】
化合物の用途／医薬組成物
本発明による化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌力を有している。また、毒性も低く、ＤＨＰ−１に対しても安定である。従って本発明による化合物は、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療に用いることができる。
とりわけ、式（Ｉ）中でＲ4が生体内で加水分解される基である化合物は経口による吸収性に優れ、経口剤として用いることが可能であるとの利点を有する。本発明による化合物及びその薬理学上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤等のいずれかの製剤形態に調整することができる。これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、またはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等が挙げられる。投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、感染症の治療のためには、通常成人１日１人当たり約２５ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜１０００ｍｇの投与量であり、これを１日１回または数回にわけて投与することができる。
【００２４】
【実施例】
以下、本発明を実施例及び合成例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
[実施例1] (1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル873 mgの乾燥アセトニトリル24 ml溶液に、アルゴン雰囲気下、-30℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.628 ml、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸0.404 mlを滴下した。同温で30分間攪拌した後、酢酸エチル100 mlを加え、半飽和食塩水、半飽和食塩水と1N-塩酸水の混合溶液(pH 1.1)、半飽和食塩水と飽和重曹水の混合溶液(pH 8.9)、半飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、DMF20 mlを加え、酢酸エチルを減圧下留去した。得られたDMF溶液に5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸アミドアンモニウム塩512 mgを加え、アルゴン雰囲気下、40℃で1時間攪拌した。反応液に半飽和食塩水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水100mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1〜ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製することにより、(1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル914 mgを得た。
【００２６】
NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(2H, m), 4.2-4.4(2H, m), 5.28(1H, d,J=13.5 Hz), 5.52(1H, d, J=13.5 Hz), 5.68(1H, br s), 7.18(1H, br s), 7.64(2H, d,J=9.0 Hz), 8.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.71(1H, s)
【００２７】
b) (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
(1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル914 mgの0.1Nリン酸緩衝液(pH 6.8) 54 ml、THF 54 ml溶液に10% Pd-C（含水、水分53%）1.5 gを加え、水素雰囲気下、1.5時間撹拌した。10 %パラジウム炭素をろ過、水で洗浄し、濾液に飽和重曹水を加えてpH 7.5 とした。酢酸エチル25 mlで洗浄し、水層を約2 mlまで濃縮し、コスモシール40C18-PREPのカラムクロマトグラフィー(2%メタノール水)で精製することにより、表題の化合物432 mgを得た。
【００２８】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.08(3H, d, J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(1H, m), 3.49(1H, dd,J1=5.1 Hz, J2=2.7 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 8.97(1H, s)
【００２９】
[実施例2] (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
(1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム138 mgをDMF 5 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-30℃で炭酸水素ナトリウム6 mg、ヨードメチルピバレート0.083mlを加え、1時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水50mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製することにより、表題の化合物155 mgを得た。
【００３０】
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.5 Hz), 1.22(9H, s), 1.31(3H, d, J=6.0 Hz), 3.2-3.4(2H, m), 4.2-4.3(2H,m), 5.85(1H, d, J=5.4 Hz), 5.99(1H, d, J=5.4 Hz), 7.20(1H, br s), 8.74(1H, s)
【００３１】
[実施例3] (1R,5S,6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル345 mgの乾燥アセトニトリル10 ml溶液に、アルゴン雰囲気下、-30℃で、N, N-ジイソプロピルエチルアミン0.249 ml、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸0.160 mlを滴下した。同温で30分間攪拌した後、酢酸エチル50 mlを加え、半飽和食塩水、半飽和食塩水と1N-塩酸水の混合溶液(pH 1.1)、半飽和食塩水と飽和重曹水の混合溶液(pH 8.9)、半飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、DMF10 mlを加え、酢酸エチルを減圧下留去した。得られたDMF溶液に2-アミノ-5-メルカプトチアゾール151 mgおよびN, N-ジイソプロピルエチルアミン0.249 mlを加え、アルゴン雰囲気下、40℃で3時間攪拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水50mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製することにより、(1R, 5S, 6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル133 mgを得た。
【００３２】
NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.0 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 4.1-4.3(2H, m), 5.18(2H,s), 5.27(1H, d, J=13.8 Hz), 5.53(1H, d, J=13.8 Hz), 7.24(1H, s), 7.67(2H, d,J=9.0 Hz), 8.23(2H, d, J=9.0 Hz)
【００３３】
b) (1R,5S,6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル173 mgより、表題の化合物75.6 mgを得た。
【００３４】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.14(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.0 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.1-3.2(1H,m), 3.3-3.4(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 7.26(1H, s)
【００３５】
[実施例4] (1R,5S,6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル74.5 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド42.0 mgより、(1R, 5S,6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル71.6 mgを得た。
【００３６】
NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d, J=7.5 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 2.92(3H, s), 3.08(3H, s), 3.2-3.3(2H, m),4.2-4.3(2H, m), 5.27(1H, d, J=13.5 Hz), 5.53(1H, d, J=13.5 Hz), 7.66(2H, d,J=8.7 Hz), 8.23(2H, d, J=8.7 Hz), 8.92(1H, s)
【００３７】
b) (1R,5S,6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R,5S,6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル71.6 mgより、表題の化合物27.9 mgを得た。
【００３８】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.13(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.04(3H, s),3.12(3H, s), 3.4-3.5(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 9.17(1H, s)
【００３９】
[実施例5] (1R,5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル209 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-エチル)アミドエチルアミン塩161 mgより、(1R, 5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル111.5 mgを得た。
【００４０】
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.2 Hz), 1.25(3H, t, J=6.9 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m),3.4-3.5(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.27(1H, d, J=13.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.8 Hz),7.3-7.4(1H, m), 7.64(2H, d, J=8.7 Hz), 8.21(2H, d, J=8.7 Hz), 8.70(1H, s)
【００４１】
b) (1R,5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R,5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル111.5 mgより、表題の化合物58.8 mgを得た。
【００４２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.08(3H, d, J=6.9 Hz), 1.23(3H, t, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz),3.0-3.2(1H, m), 3.4-3.5(3H, m), 4.2-4.3(2H, m), 9.02(1H, s)
【００４３】
[実施例6] (1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル209 mgおよび4-ホルミル-5-メルカプトチアゾール92 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル150 mgを得た。
【００４４】
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.30(1H,d, J=13.8 Hz), 5.54(1H, d, J=13.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 8.24(2H, d, J=8.4Hz), 8.88(1H, s), 10.21(1H, s)
【００４５】
b) (1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル150 mgより、表題の化合物25.5 mgを得た。
【００４６】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.0-1.2(3H, m), 1.2-1.4(3H, m), 3.2-3.6(2H, m), 4.1-4.4(2H, m), 9.13(1H,s), 10.10(1H, s)
【００４７】
[実施例7] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル137 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド85 mgより、(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル108 mgを得た。
【００４８】
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.5-3.7(2H, m),3.8-3.9(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.28(1H, d, J=13.5 Hz), 5.51(1H, d, J=13.5 Hz),7.65(2H, d, J=9.0 Hz), 7.7-7.8(1H, m), 8.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.71(1H, s)
【００４９】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジルより、表題の化合物62.5 mgを得た。
【００５０】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.06(3H, d, J=6.9 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.4-3.6(3H,m), 3.7-3.8(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 8.99(1H, s)
【００５１】
[実施例8] (1R,5S,6S)-2-[4-[N-(2-アミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-[4-[N-(2-アジドエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル139 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド97 mgより、(1R, 5S,6S)-2-[4-[N-(2-アジドエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル76 mgを得た。
【００５２】
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.5-3.7(4H, m),4.2-4.3(2H, m), 5.28(1H, d, J=13.8 Hz), 5.52(1H, d, J=13.8 Hz), 7.65(2H, d,J=8.7 Hz), 8.22(2H, d, J=8.7 Hz), 8.72(1H, s)
【００５３】
b) (1R,5S,6S)-2-[4-[N-(2-アミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アジドエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル76 mgより、表題の化合物16.7 mgを得た。
【００５４】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.09(3H, d, J=7.5 Hz), 1.27(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(3H, m), 3.50(1H, dd,J1=6.3 Hz, J2=3.0 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 8.97(1H, s)
【００５５】
[実施例9] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル460 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-フェニル)アミド300 mgより、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル497
mgを得た。
【００５６】
NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,d, J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(2H, m), 4.2-4.4(2H, m), 5.29(1H,d, J=13.5 Hz), 5.52(1H, d, J=13.5 Hz), 7.1-7.2(1H, m), 7.3-7.4(2H, m),7.6-7.8(4H, m), 8.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.76(1H, s), 9.26(1H, s)
【００５７】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル497 mgより、表題の化合物222 mgを得た。
【００５８】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.08(3H, d, J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(1H, m), 3.48(1H, dd,J1=5.4 Hz, J2=3.0 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 7.2-7.3(1H, m),7.4-7.5(2H, m), 7.5-7.6(2H, m), 9.02(1H, s)
【００５９】
[実施例10] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル256 mgおよび5-メルカプト-4-メトキシカルボニルアミノチアゾール148 mgより、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル198 mgを得た。
【００６０】
NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,d, J=7.5 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.25(1H, dd, J1=6.6Hz, J2=2.7 Hz), 3.81(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.5 Hz),5.56(1H, d, J=13.5 Hz), 7.11(1H, br s), 7.68(2H, d, J=9.0 Hz), 8.25(2H, d,J=9.0 Hz), 8.89(1H, s)
【００６１】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル198 mgより、表題の化合物120 mgを得た。
【００６２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.02(3H, d, J=7.2 Hz), 1.23(3H, d, J=6.3 Hz), 2.8-3.0(1H, m), 3.38(1H, dd,J1=6.0 Hz, J2=2.7 Hz), 3.77(3H, s), 4.09(1H, dd, J1=9.3Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.3(1H, m), 9.03(1H, s)
【００６３】
[実施例11] (1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル569 mgおよび4-アセチル-5-メルカプトチアゾール275 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル458 mgを得た。
【００６４】
NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 2.69(3H, s), 3.3-3.4(2H, m), 4.2-4.4(2H,m), 5.29(1H, d, J=13.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.8 Hz), 7.64(2H, d, J=9.0 Hz),8.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.72(1H, s)
【００６５】
b) (1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル458 mgより、表題の化合物238 mgを得た。
【００６６】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.10(3H, d, J=7.5 Hz), 1.27(3H, d, J=6.3 Hz), 2.65(3H, s), 3.3-3.4(1H, m),3.55(1H, dd, J1=6.0 Hz, J2=3.0 Hz), 4.2-4.3(1H, m),4.34(1H, dd, J1=9.9 Hz, J2=3.0 Hz), 8.88(1H, s)
【００６７】
[実施例12] (1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム108 mgより、表題の化合物120 mgを得た。
【００６８】
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.21(9H, s), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 2.69(3H, s), 3.2-3.4(2H, m),4.2-4.3(2H, m), 5.85(1H, d, J=5.4 Hz), 5.98(1H, d, J=5.4 Hz), 8.72(1H, s)
【００６９】
[実施例13] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル217 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メチル)アミドメチルアミン塩135 mgから、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル116 mgを得た。
【００７０】
NMR(DMSO-d6)δ:0.97(3H,d, J=7.2 Hz), 1.10(3H, d, J=6.4 Hz), 2.75(3H, d, J=4.8 Hz), 3.2-3.4(2H, m),3.9-4.0(1H, m), 4.22(1H, dd, J1=10 Hz, J2=3.2 Hz),5.06(1H, d, J=5.2 Hz), 5.35(1H, d, J=13.6 Hz), 5.49(1H, d, J=13.6 Hz), 7.71(2H,d, J=8.8 Hz), 8.21(2H, d, J=8.8 Hz), 8.49(1H, d, J=4.8 Hz), 9.19(1H, s)
MS(FAB);m/z 519(M++1)
【００７１】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル114 mgから、表題の化合物48 mgを得た。
【００７２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.92(3H, d, J=7.2 Hz), 1.12(3H, d, J=6 Hz), 2.79(3H, s), 2.9-3.0(1H, m),3.3-3, 4(1H, m), 4.0-4.1(2H, m), 8.85(1H, s) MS(FAB);m/z 406(M++1)
【００７３】
[実施例14] (1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル217 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル125 mgから、(1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル193 mgを得た。
【００７４】
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 3.2-3.3(2H, m),4.2-4.3(2H, m), 4.43(2H, q, J=7.2 Hz), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.53(1H, d,J=13.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 534(M++1)
【００７５】
b) (1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル193 mgから、表題の化合物76 mgを得た。
【００７６】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.56(3H, d, J=6.8 Hz), 0.75(3H, d, J=6 Hz), 0.87(3H, t, J=7.2 Hz),2.6-2.7(1H, m), 2.9-3.0(1H, m), 3.6-3.7(2H, m), 3.91(2H, q, J=7.2 Hz), 8.48(1H,s)
MS(FAB);m/z 421 (M++1)
【００７７】
[実施例15] (1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウムより表題の化合物129 mgを得た。
【００７８】
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.2 Hz), 1.22(9H, s), 1.31(3H, d, J=6.4 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz),3.2-3.3(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.43(2H, q, J=7.2 Hz), 5.87(1H, d, J=5.2 Hz),6.00(1H, d, J=5.2 Hz), 8.84(1H, s) MS(FAB);m/z 513(M++1)
【００７９】
[実施例16] (1R,5S,6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S,6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル250 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド155 mgより、(1R, 5S,6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン4-ニトロベンジル170 mgを得た。
【００８０】
NMR(DMSO-d6)δ:0.98(3H,d, J=7.2 Hz), 1.11(3H, d, J=6.3 Hz), 3.3-3.4(2H, m), 3.7-3.8(2H, m),3.9-4.0(1H, m), 4.2-4.3(1H, m), 5.06(1H, d, J=4.8 Hz), 5.35(1H, d, J=13.8 Hz),5.50(1H, d, J=13.8 Hz), 7.09(1H, br s), 7.43(1H, br s), 7.72(2H, d, J=8.4 Hz),8.23(2H, d, J=8.4 Hz), 8.4-8.5(1H, m), 9.22(1H, s)
【００８１】
b) (1R,5S,6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン4-ニトロベンジル170 mgより、表題の化合物99.4 mgを得た。
【００８２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.11(3H, d, J=6.9 Hz), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(1H, m), 3.52(1H, dd,J1=6.0 Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.2(2H, m), 4.2-4.3(2H, m),9.01(1H, s)
【００８３】
[実施例17] (1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル542 mgおよび4-ホルミルアミノ-5-メルカプトチアゾール73 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル47 mgを得た。
【００８４】
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 2.9-3.1(1H, m), 3.26(1H, dd, J1=6.9Hz, J2=2.7 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 5.31(1H, d, J=13.8 Hz), 5.55(1H, d,J=13.8 Hz), 7.68(2H, d, J=9.0 Hz), 8.07, 8.10(total 1H, 2s), 8.25(2H, d, J=9.0Hz), 8.84(1H, s), 9.28, 9.31(total 1H, 2s)
【００８５】
b) (1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル47 mgより、表題の化合物27.5 mgを得た。
【００８６】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.04(3H, d, J=7.2 Hz), 1.24(3H, d, J=6.3 Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.3-3.4(1H,m), 4.1-4.3(2H, m), 8.35, 9.03, 9.05, 9.10(total 2H, 4s)
【００８７】
[実施例18] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル145 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド87 mgから、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル56 mgを得た。
【００８８】
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.5-3.6(2H, m),3.6-3.7(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.51(1H, d, J=13.6 Hz),7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.72 (1H, s)
MS(FAB);m/z 563(M++1)
【００８９】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル88 mgから、表題の化合物23 mgを得た。
【００９０】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.90(3H, d, J=7.2 Hz), 1.11(3H, d, J=6.4 Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.25(3H, s),3.3-3, 4(1H, m), 3.4-3.5(2H, m), 3.5-3.6(2H, m), 4.0-4.1(2H, m), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 450(M++1)
【００９１】
[実施例19] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル469 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド270 mgより、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル112 mgを得た。
【００９２】
NMR(CDCl3)δ:1.1-1.2(3H,m), 1.3-1.4(3H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.90(3H, s), 4.1-4.4(2H, m), 5.2-5.6(2H,m), 7.6-7.7(2H, m), 8.2-8.3(2H, m), 8.73(1H, s), 9.73(1H, s)
【００９３】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル112 mgより、表題の化合物29.2 mgを得た。
【００９４】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.04(3H, d, J=7.2 Hz), 1.23(3H, d, J=6.3 Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.41(1H, dd,J1=6.0 Hz, J2=2.4 Hz), 3.75(3H, s), 4.1-4.3(2H, m),9.00(1H, s)
【００９５】
[実施例20] (1R,5S,6S)-2-(4-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル117 mgおよび5-メルカプト-4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール169 mgより、(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル74 mgを得た。
【００９６】
NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,d, J=7.2 Hz), 1.31(3H, d, J=6.0 Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.24(1H, dd, J1=6.6Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.3(2H, m), 5.26(1H, d, J=14.1 Hz), 5.55(1H, d,J=14.1 Hz), 7.56(2H, d, J=8.1 Hz), 7.67(2H, d, J=8.1 Hz), 8.2-8.3(4H, m),8.91(1H, s)
【００９７】
b) (1R,5S, 6S)-2-(4-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル74 mgより、表題の化合物28.2 mgを得た。
【００９８】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.07(3H, d, J=7.2 Hz), 1.24(3H, d, J=6.3 Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.36(1H, dd,J1=6.3 Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.3(2H, m), 8.82(1H, s)
【００９９】
[実施例21] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル254 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)]アミド168 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル225 mgを得た。
【０１００】
NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,d, J=7.6 Hz), 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 1.7-1.8(2H, m), 3.2-3.3(2H, m),3.5-3.6(1H, m), 3.6-3.7(1H, m), 3.6-3.7(2H, br s), 4.2-4.3(1H, m), 4.28(1H, dd,J1=9.6 Hz, J2=2.8 Hz), 5.27(1H, d, J=14 Hz), 5.52(1H, d,J=14 Hz), 7.64(2H, d, J=8.4 Hz), 7.70(1H, t, J=6.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.4 Hz),8.72 (1H, s)
MS(FAB);m/z 563(M++1)
【０１０１】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル225 mgから、表題の化合物89 mgを得た。
【０１０２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.91(3H, d, J=7.2 Hz), 1.12(3H, d, J=6.4 Hz), 1.6-1.7(2H, m), 3.0-3.1(1H,m), 3.3-3, 4(3H, m), 3.55(2H, t, J=6 Hz), 4.0-4.1(2H, m), 8.87(1H, s)
MS(FAB);m/z 450(M++1)
【０１０３】
[実施例22] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(1-プロピル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(1-プロピル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル254 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(1-プロピル)アミド](1-プロピル)アミン塩201 mgから、(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(1-プロピル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル198 mgを得た。
【０１０４】
NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,d, J=7.2 Hz), 1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 1.6-1.7(2H, m), 3.2-3.3(2H,m), 3.39(2H, q, J=7.2 Hz), 4.2-4.3(1H, m), 4.28(1H, dd, J1=9.6 Hz, J2=2.8Hz), 5.28(1H, d, J=13.6 Hz), 5.51(1H, d, J=13.6 Hz), 7.3-7.4(1H, br s),7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.70(1H, s)
MS(FAB);m/z 547(M++1)
【０１０５】
b) (1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(1-プロピル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(1-プロピル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル198 mgから、表題の化合物78 mgを得た。
【０１０６】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.79(3H, d, J=7.2 Hz), 0.89(3H, d, J=6.8 Hz), 1.10(3H, d, J=5.6 Hz),1.45(2H, q, J=7.2 Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.1-3.2(2H, m), 3.2-3.3(1H, m),4.0-4.1(2H, m), 8.86(1H, s)
MS(API);m/z 434(M++1)
【０１０７】
[実施例23] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル361 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミドトリフルオロ酢酸塩398 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル208 mgを得た。
【０１０８】
NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,d, J=6.9 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 4.2-4.3(2H, m),4.7-4.8(2H, m), 5.28(1H, d, J=14.1 Hz), 5.51(1H, d, J=14.1 Hz), 7.2-7.4(2H, m),7.6-7.7(3H, m), 8.21(2H, d, J=9.0 Hz), 8.4-8.5(1H, m), 8.5-8.6(1H, m), 8.76(1H,s)
【０１０９】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル208 mgより、表題の化合物70 mgを得た。
【０１１０】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.97(3H, d, J=7.1 Hz), 1.24(3H, d, J=6.6 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.42(1H, dd,J1=6.1 Hz, J2=2.9 Hz), 4.11(1H, dd, J1=9.5 Hz,J2=2.9 Hz), 3.75(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 4.68(2H, s), 7.3-7.4(1H,m), 7.4-7.5(1H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.4-8.5(1H, m), 9.01(1H, s)
【０１１１】
[実施例24] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル153 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸メチル81 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル83 mgを得た。
【０１１２】
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.97(3H, s), 4.2-4.3(2H,m), 5.29(1H, d, J=13.8 Hz), 5.54(1H, d, J=13.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.7 Hz),8.24(2H, d, J=8.7 Hz), 8.83(1H, s)
【０１１３】
b) (1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル83 mgより、表題の化合物39 mgを得た。
【０１１４】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.09(3H, d, J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.6 Hz), 3.2-3.3(1H, m), 3.51(1H, dd,J1=5.7 Hz, J2=2.7 Hz), 3.94(3H, s), 4.2-4.3(2H, m),8.96(1H, s)
【０１１５】
[実施例25] (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルボキシチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸2ナトリウム a) (1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル310 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル253 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル172 mgを得た。
【０１１６】
NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,d, J=7.6 Hz), 1.32(3H, d, J=6 Hz), 1.80(1H, d, J=4.4 Hz), 3.20-3.25(1H, m),3.27-3.29(1H, m), 4.18(1H, dd, J1=10 Hz, J2=2.8 Hz),4.23-4.27(1H, m), 5.25-5.30(1H, m), 5.49-5.55(3H, m), 7.63-7.67(4H, m),8.23(4H, d, J=7.6 Hz), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 641(M++1)
【０１１７】
b) (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルボキシチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸2ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル172 mgより、表題の化合物34.2 mgを得た。
【０１１８】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.90(3H, d, J=7.2 Hz), 1.10(3H, d, J=6.4 Hz), 2.96-3.00(1H, m), 3.29(1H,dd, J1=5.6 Hz, J2=2.4 Hz), 4.03-4.09(2H, m), 8.79(1H, s)
MS(FAB);m/z 415(M++1)
【０１１９】
[実施例26] (5R,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (5R,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル696 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸アミドアンモニウム塩372 mgより、(5R,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル788 mgを得た。
【０１２０】
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d, J=6.3 Hz), 2.9-3.0(2H, m), 3.19(1H, dd, J1=6.9 Hz, J2=3.0Hz), 4.1-4.3(2H, m), 5.29(1H, d, J=14.1 Hz), 5.53(1H, d, J=14.1 Hz), 5.62(1H,br s), 7.20(1H, br s), 7.66(2H, d, J=8.7 Hz), 8.23(2H, d, J=8.7 Hz), 8.79(1H,s)
【０１２１】
b) (5R,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(5R,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル788 mgより、表題の化合物416 mgを得た。
【０１２２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.23(3H, d, J=6.6 Hz), 2.7-3.0(2H, m), 3.40(1H, dd, J1=5.7 Hz,J2=2.7 Hz), 4.1-4.2(2H, m), 9.03(1H, s)
【０１２３】
[合成例1] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル
カリウム-t-ブトキシド5.2 gをTHF 50 mlに懸濁し、アルゴン雰囲気下、-40℃にて、イソシアノ酢酸エチル5.0 gのTHF 40 ml溶液を滴下した。10分間撹拌した後、反応液を-60℃に冷却し、二硫化炭素2.66 mlのTHF 40 ml溶液を滴下した。0℃まで徐々に昇温しながら2時間撹拌した後、1N塩酸水44 ml、水300 mlを加え、ジクロロメタン300 mlで2回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、表題の化合物7.99gを得た。
【０１２４】
NMR(DMSO-d6)δ:1.34(3H,t, J=7.2 Hz), 4.36(2H, q, J=7.2 Hz), 9.01(1H, s)
【０１２５】
[合成例2] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸アミドアンモニウム塩
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル1.98 gに28%アンモニア水30 mlを加え、封管中、50℃で4日間撹拌した。反応液を減圧濃縮乾固することにより、表題の化合物1.84 gを得た。
【０１２６】
NMR(DMSO-d6)δ:6.8-7.4(5H,m), 8.00(1H, s), 9.96(1H, br s)
【０１２７】
[合成例3] 2-アミノ-5-メルカプトチアゾール
WO9617850に記載の方法で2-アミノチアゾールより合成した。
【０１２８】
[合成例4] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル3.15 gのジクロロメタン60 ml溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、ピリジン1.62 mlおよび塩化トリチル5.11 gを加え、同温で1時間撹拌した。反応液に水300 mlを加え、ジクロロメタン300 mlで2回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル6.774 gを得た。
【０１２９】
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H, t, J=7.2 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.2-7.4(15H, m), 8.36(1H, s)
【０１３０】
b) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル534 mgのエタノール10 ml懸濁液に1N-水酸化ナトリウム水溶液1.24 mlを加え、40℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム536 mgを得た。
【０１３１】
NMR(DMSO-d6)δ:7.2-7.4(15H,m), 8.42(1H, s)
【０１３２】
c) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム227 mgのDMF 10 ml懸濁液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール108 mgおよび1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩154mgを加え、室温にて20分撹拌した。2M-ジメチルアミンTHF溶液0.35 mlを加え、同温で22時間撹拌した。反応液に食塩水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで2回抽出した。有機層を合わせて食塩水100 mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド174 mgを得た。
【０１３３】
NMR(CDCl3)δ:2.69(3H,s), 3.08(3H, s), 7.2-7.5(15H, m), 8.48(1H, s)
【０１３４】
d) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド174 mgのジクロロメタン3 ml溶液にトリフルオロ酢酸1 mlおよびトリエチルシラン0.097 mlを加え、室温で40分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)、続いてセファデックスLH-20(ジクロロメタン:メタノール=1:1)のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題の化合物42 mgを得た。
【０１３５】
NMR(CDCl3)δ:3.13(3H,s), 3.32(3H, s), 8.64(1H, s)
【０１３６】
[合成例5] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-エチル)アミドエチルアミン塩
合成例2と同様にして、5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル1.89 g及び35%エチルアミン水溶液より表題の化合物2.33 gを得た。
【０１３７】
NMR(DMSO-d6)δ:1.1-1.2(6H,m), 2.84(2H, q J=7.2 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 7.75(3H, br s), 8.05(1H, s),10.60(1H, br s)
【０１３８】
[合成例6] 4-ホルミル-5-メルカプトチアゾール
a) 4-ホルミル-5-トリチルチオチアゾール
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル1.017 gをジクロロメタン60 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-50℃で、1.0M-水素化ジイソブチルアルミニウムTHF溶液5.5 mlを加え、-30℃まで昇温しながら3時間撹拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液10 mlを加えた後、セライト濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1〜5:1)で精製することにより、4-ホルミル-5-トリチルチオチアゾール712 mgを得た。
【０１３９】
NMR(CDCl3)δ:7.2-7.4(15H,m), 8.57(1H, s), 9.72(1H, s)
【０１４０】
b) 4-ホルミル-5-メルカプトチアゾール
合成例4d)と同様にして、4-ホルミル-5-トリチルチオチアゾール295mgより表題の化合物46.2 mgを得た。
【０１４１】
NMR(CDCl3)δ:8.70(1H,s), 10.15(1H, s)
【０１４２】
[合成例7] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド合成例4c)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム425 mg及び2-アミノエタノール0.078 mlより5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド121 mgを得た。
【０１４３】
NMR(CDCl3)δ:3.5-3.6(2H,m), 3.7-3.8(2H, m), 7.2-7.4(15H, m), 7.58(1H, br t), 8.24(1H, s)
【０１４４】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド499 mgより表題の化合物85 mgを得た。
【０１４５】
NMR(DMSO-d6)δ:3.3-3.4(2H,m), 3.5-3.6(2H, m), 9.02(1H, s), 10.02(1H, s)
【０１４６】
[合成例8] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド
合成例4c)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム495 mg及び2-アジドエチルアミン塩酸塩178 mgより5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド492 mgを得た。
【０１４７】
NMR(CDCl3)δ:3.5-3.6(4H,m), 7.2-7.4(15H, m), 7.50(1H, br t), 8.26(1H, s)
【０１４８】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド492 mgより表題の化合物97 mgを得た。
【０１４９】
NMR(CDCl3)δ:3.5-3.7(4H,m), 7.26(1H, s), 7.47(1H, br t), 8.54(1H, s)
【０１５０】
[合成例9] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-フェニル)アミド
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル420 mgにアニリン8mlを加え、100℃で1.5時間撹拌した。反応液にジクロロメタン30 ml、水30 ml及び塩酸水を加え、pH 0.5とした後、不溶物を濾取することにより、表題の化合物74.8 mgを得た。濾液の有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣にジクロロメタン5 mlを加え、不溶物を濾取することにより、表題の化合物をさらに226 mg得た。
【０１５１】
NMR(CDCl3)δ:7.1-7.2(1H,m), 7.3-7.4(2H, m), 7.6-7.7(2H, m), 9.2-9.3(1H, m), 12.34(1H, s)
【０１５２】
[合成例10] 5-メルカプト-4-メトキシカルボニルアミノチアゾール
a) 4-メトキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム544 mgをTHF 10 mlに縣濁し、アルゴン雰囲気下、-20℃でクロロぎ酸エチル0.14 ml及びトリエチルアミン0.20mlを加え、1時間撹拌した。反応液にアジ化ナトリウム92 mgの水2.5 ml溶液を加え、10℃まで昇温しながら1時間撹拌した。反応液に食塩水30 mlを加え、酢酸エチル30 mlで2回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣にトルエン10 ml及びメタノール1 mlを加えて70℃で1時間撹拌した。反応液に食塩水30 mlを加え、酢酸エチル30 mlで2回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、4-メトキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール417 mgを得た。
【０１５３】
NMR(CDCl3)δ:3.67(3H,s), 6.21(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 8.65(1H, s)
【０１５４】
b) 5-メルカプト-4-メトキシカルボニルアミノチアゾール
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオ-4-メトキシカルボニルアミノチアゾール383 mgより表題の化合物148 mgを得た。
【０１５５】
NMR(CDCl3)δ:3.80(3H,s), 7.19(1H, br s), 8.85(1H, s)
【０１５６】
[合成例11] 4-アセチル-5-メルカプトチアゾール
a) 4-(1-ヒドロキシエチル)-5-トリチルチオチアゾール
4-ホルミル-5-トリチルチオチアゾール2.87 gをTHF 60 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-35℃で0.93M-メチルマグネシウムブロミド/THF溶液9.57 mlを滴下した。同温で40分間撹拌した後、反応液に半飽和塩化アンモニウム溶液200 mlを加え、酢酸エチル150 mlで2回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1〜5:1)で精製することにより、4-(1-ヒドロキシエチル)-5-トリチルチオチアゾール2.69 gを得た。
【０１５７】
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,d, J=6.6 Hz), 4.6-4.7(1H, m), 7.2-7.4(15H, m), 8.66(1H, s)
【０１５８】
b) 4-アセチル-5-トリチルチオチアゾール
4-(1-ヒドロキシエチル)-5-トリチルチオチアゾール338 mgをジクロロメタン8 mlに溶解し、活性化二酸化マンガン300 mgを6回に分けて加えながら、50時間加熱還流した。二酸化マンガンをセライト上で濾去し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、4-アセチル-5-トリチルチオチアゾール157 mgを得た。
【０１５９】
NMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s), 7.2-7.4(15H, m), 8.28(1H, s)
【０１６０】
c) 4-アセチル-5-メルカプトチアゾール
合成例4d)と同様にして、4-アセチル-5-トリチルチオチアゾール157mgより表題の化合物58 mgを得た。
【０１６１】
NMR(CDCl3)δ:2.71(3H,s), 7.96(1H, s),8.48(1H, s)
【０１６２】
[合成例12] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メチル)アミドメチルアミン塩
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル568 mgを40%メチルアミン-メタノール溶液5 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、40℃で22時間攪拌した。反応液を減圧下留去することにより、表題の化合物604 mgを得た。
【０１６３】
NMR(DMSO-d6)δ:2.40(3H, s), 2.73(3H, br s), 7.73(3H, br s), 8.05(1H, s), 10.48(1H, br s)
MS(EI+): m/z= 174(M+)(5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸-N-メチルアミド)
【０１６４】
[合成例13] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル6.74 gをエタノール30 ml、THF 30 ml、水30 mlに懸濁し、1N-水酸化ナトリウム水溶液31 mlを加え、40℃で4時間撹拌した。有機溶媒を減圧下留去し、1N-塩酸水溶液を加えてpH 1とし、ジクロロメタン50 mlで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸6.58 gを得た。
【０１６５】
NMR(CDCl3)δ:7.2-7.4(15H,m), 8.34(1H, s)
【０１６６】
b) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド
合成例4c)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸548 mg及び2-アミノアセトアミド塩酸塩225 mgより5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド286 mgを得た。
【０１６７】
NMR(CDCl3)δ:4.09(2H,d, J=6.0 Hz)), 5.37(1H, br s), 6.24(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 7.75(1H, br t),8.29(1H, s)
【０１６８】
c) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド286 mgより表題の化合物155 mgを得た。
【０１６９】
NMR(DMSO-d6)δ:3.94(2H,d, J=5.7 Hz), 7.12(1H, br s), 7.44(1H, br s),
9.13(1H, s), 10.03(1H, br t)
【０１７０】
[合成例14] 4-ホルミルアミノ-5-メルカプトチアゾール
a) 4-アリルオキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール
合成例10a)においてメタノールの代わりにアリルアルコール0.8 mlを用いることにより、、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸1.16 gより4-アリルオキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール852mgを得た。
【０１７１】
NMR(CDCl3)δ:4.5-4.6(2H,m), 5.2-5.4(2H, m), 5.8-6.0(1H, m), 6.27(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 8.65(1H,s)
【０１７２】
b) 4-アミノ-5-トリチルチオチアゾール
4-アリルオキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール307 mgをジクロロメタン6 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン18 mg、ピロリジン0.112 ml及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム39 mgを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水20 mlを加え、ジクロロメタン30 mlで2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、4-アミノ-5-トリチルチオチアゾール232 mgを得た。
【０１７３】
NMR(CDCl3)δ:7.2-7.4(15H,m), 8.41(1H, s)
【０１７４】
c) 4-ホルミルアミノ-5-トリチルチオチアゾール
4-アミノ-5-トリチルチオチアゾール232 mgのジクロロメタン4 ml溶液を氷冷し、ぎ酸0.3 ml及び無水酢酸0.3 mlをあらかじめ50℃で5分間加熱したもの加え、2時間撹拌した。反応液に水10 ml及び重曹水を加えてpH 7.5とし、ジクロロメタン20 mlで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1)で精製することにより、4-ホルミルアミノ-5-トリチルチオチアゾール200 mgを得た。
【０１７５】
NMR(CDCl3)δ:7.2-7.4(15H,m), 8.58(1H, s), 8.86, 8.90(total 1H, 2s)
【０１７６】
d) 4-ホルミルアミノ-5-メルカプトチアゾール
合成例4d)と同様にして、4-ホルミルアミノ-5-トリチルチオチアゾール200mgより表題の化合物73 mgを得た。
【０１７７】
NMR(CDCl3)δ:3.15(1H,br s), 8.15(1H, br s), 8.70(1H, s), 9.23, 9.27(total 1H, 2s)
【０１７８】
[合成例15] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃にて50分撹拌した後、2-メトキシエチルアミン0.195 mlを加え、同温で18時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル20 mlに溶解した。シリカゲル60(Merck社No.9385) 5 gを加え攪拌した後、濾過し、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド690 mgを得た。
【０１７９】
NMR(CDCl3)δ:3.37(3H, s), 3.5-3.6(4H, m), 7.2-7.4(15H, m), 7.48(1H, br t), 8.25(1H, s)
MS(FAB-):m/z = 459(M+-1)
【０１８０】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド690 mgのジクロロメタン10 ml溶液にトリフルオロ酢酸1.16mlおよびトリエチルシラン0.360 mlを加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物304 mgを得た。
【０１８１】
NMR(CDCl3)δ:3.40(3H, s), 3.55-3.64(4H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.44(1H, s)
MS(FAB-):m/z = 217(M+-1)
【０１８２】
[合成例16] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃にて50分撹拌した後、メトキシルアミン塩酸塩188 mgとトリエチルアミン0.315 mlを加え、同温で18時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル20 mlに溶解した。シリカゲル60(Merck社No.9385) 5 gを加え攪拌した後、濾過し、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド648 mgを得た。
【０１８３】
NMR(CDCl3)δ:3.85(3H, s), 7.2-7.4(15H, m), 8.26(1H,s), 9.47(1H, br s)
MS(FAB-):m/z = 431(M+-1)
【０１８４】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド648 mgのジクロロメタン10 ml溶液にトリフルオロ酢酸1.16mlおよびトリエチルシラン0.360 mlを加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物294 mgを得た。
【０１８５】
NMR(CDCl3)δ:3.90(3H, s), 8.47(1H, s), 9.9(1H, br s)
MS(FAB+):m/z = 191(M++1)
【０１８６】
[合成例17] 5-メルカプト-4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール
a) 4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-トリチルチオチアゾール合成例10a)においてメタノールの代わりに4-ニトロベンジルアルコール390 mgを用いることにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム544 mgより4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-トリチルチオチアゾール466 mgを得た。
【０１８７】
NMR(CDCl3)δ:5.19(2H,s), 6.29(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 7.51(2H, d, J=8.7 Hz), 8.23(2H, d, J=8.7Hz), 8.67(1H, s)
【０１８８】
b) 5-メルカプト-4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール
合成例4d)と同様にして、4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-トリチルチオチアゾール466mgより表題の化合物55 mgを得た。
【０１８９】
NMR(CDCl3)δ:5.31(2H,s), 7.57(2H, d, J=7.5 Hz), 8.23(2H, d, J=7.5 Hz), 8.78(1H, br s)
【０１９０】
[合成例18] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)]アミド
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル568 mgをエタノール1 mlに溶解した後、3-アミノ-1-プロパノール2 mlを加え、アルゴン雰囲気下、70℃で2日間攪拌した。1N-塩酸にて中和後、pH 2とし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、表題の化合物195 mgを得た。
【０１９１】
NMR(DMSO-d6)δ:1.63-1.70(2H, m), 3.32(1H, t, J=6.3 Hz), 3.35-3.41(2H, m), 3.46-3.52(2H, m),9.07(1H, s), 9.98(1H, br t)
MS(ES+): m/z= 219(M++1)
MS(ES-): m/z= 217(M+-1)
【０１９２】
[合成例19] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(1-プロピル)アミド](1-プロピル)アミン塩
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル379 mgをメタノール1 mlに溶解した後、1-プロピルアミン2 mlを加え、アルゴン雰囲気下、40℃で31時間攪拌した。反応液を減圧下留去することにより、表題の化合物523 mgを得た。
【０１９３】
NMR(DMSO-d6)δ:0.89-0.97(6H, m), 1.47-1.61(4H, m), 2.76(2H, t, J=7.5 Hz), 3.19-3.26(2H, m),7.7(3H, br s), 8.03(1H, s), 10.64(1H, br t)
MS(FAB+):m/z = 203(M++1)(5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸-N-1-プロピルアミド)
【０１９４】
[合成例20] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミドトリフルオロ酢酸塩
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃にて50分撹拌した後、2-ピリジルアミン0.230 mlを加え、同温で18時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル20 mlに溶解した。シリカゲル60(Merck社No.9385) 5 gを加え攪拌した後、濾過し、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミド739 mgを得た。
【０１９５】
NMR(CDCl3)δ:4.72(2H, d, J=5.3 Hz), 7.17-7.20(1H, m), 7.33(1H, br d, J=8.0 Hz),7.25-7.42(15H, m), 7.63-7.67(1H, m), 8.16(1H, br s), 8.28(1H, s), 8.55-8.56(1H,m)
MS(FAB+):m/z = 494(M++1)
【０１９６】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミドトリフルオロ酢酸塩
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミド646 mgのジクロロメタン10 ml溶液にトリフルオロ酢酸1.01 mlおよびトリエチルシラン0.315mlを加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物453 mgを得た。
【０１９７】
NMR(DMSO-d6)δ:4.66(1H, d, J=5.6 Hz), 4.76(2H, d, J=5.8 Hz), 7.52-7.72(2H, m), 8.08(1H, m),8.65-8.66(1H, m), 9.08(1H, s), 10.57(1H, br t)
MS(FAB+):m/z = 252(M++1)(5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸-N-(2-メトキシエチル)アミド)
【０１９８】
[合成例21] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸メチル
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル379 mgをメタノール10 mlに溶解した後、4N-塩酸−ジオキサン0.5 mlを加え、アルゴン雰囲気下、50℃で3日間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残渣を半飽和食塩水40 mlに溶解し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去後、得られたオイルをセファデックスLH-20(ジクロロメタン:メタノール=1:1)のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題の化合物81 mgを得た。
【０１９９】
NMR(CDCl3)δ:3.97(3H, s), 6.3(1H, br s), 8.59(1H, s)
MS(FAB+):m/z = 176(M++1)
【０２００】
[合成例22] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸414 mgのDMF8 ml溶液に4-ニトロベンジルブロマイド377 mgおよびN, N-ジイソプロピルエチルアミン0.179mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水25 mlを加え、酢酸エチル25 mlで抽出した。有機層を半飽和食塩水25 mlで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル461 mgを得た。
【０２０１】
NMR(CDCl3)δ:5.45(2H,s), 7.26-7.34(15H, m), 7.62(2H, d, J=8.8 Hz), 8.18(2H, d, J=8.8 Hz), 8.40(1H,s)
【０２０２】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル461 mgより、表題の化合物253 mgを得た。
【０２０３】
NMR(CDCl3)δ:5.49(2H,s), 7.65(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.74(1H, s)
MS(API);m/z 295(M+-1)
【０２０４】
［試験例１］抗菌活性
以下に、本発明の新規カルバペネム誘導体のうちの代表的化合物の各種病原菌に対する最小発育阻止濃度（MIC、μg / ml）をCHEMOTHERAPY, vol. 16, No. 1, 99, 1968.記載の方法に準じて測定し、結果を＜表１＞に示した。測定培地は、SensitivityDisk agar-N + 5% Horse bloodであり、接種菌量は、106CFU / mlである。
【０２０５】
＜表１＞
本発明の一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対して強い抗菌力を有している。
【０２０６】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して幅広く強い抗菌力を有している。特に、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対しても強い抗菌力を有している。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ4が生体内で加水分解される基である化合物（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、経口吸収性を示し、かつ、生体内で代謝的に脱エステル化され、抗菌活性を有する原体（一般式（Ｉ’）の化合物）を生成するので、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、注射剤としてばかりではなく、そのエステル体は経口剤としても有用である。さらに、本発明のカルバペネム誘導体は、低毒性であり、安全性が高い。
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌力と広範囲スペクトルを有するカルバペネム化合物に関し、さらに詳しくは、カルバペネム環上の２位に、置換（チアゾール−５−イル）チオ基を有する新規なカルバペネム誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルバペネム誘導体は、強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを示すことから、有用性の高いβ−ラクタム剤として研究が盛んに行われており、既にイミペネム、パニペネム及びメロペネムが臨床の場で用いられている。
さらに、カルバペネム環の2位に様々な結合様式を用いた化合物群が研究されており（非特許文献１）、中でもカルバペネム環の2位に硫黄原子を介し、複素環を有する化合物群の研究がなされてはいる。しかし、種々の耐性菌に対しては、抗菌力の面では必ずしも満足のいくものではない。
【０００３】
【非特許文献１】
Expert Opinion Therapeutic Patents, (英)，2001年,11（8）,p1267-1276,
【０００４】
【発明が解決しようとしている課題】
今日臨床上で大きな問題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡと略す）、バンコマイシン耐性腸球菌（以下ＶＲＥと略す）、ペニシリン耐性肺炎球菌（以下ＰＲＳＰと略す）、β−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌(以下ＢＬＮＡＲと略す) 、耐性緑膿菌に対しては、必ずしも十分な抗菌力とは言い難く、これら感染症起因菌に対して有効な薬剤が求められている。
【０００５】
本発明では、それらの問題のうち、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌力を有するカルバペネム誘導体を提供することを課題としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、次式（Ｉ）で表される新規なカルバペネム誘導体が、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、インフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌力を示すことを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、
【化２】
［上記式中、
Ｒ1は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
ニトリル基、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、
置換されたアミノカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基、
置換された低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
低級アルコキシアミノカルボニル基、
置換された低級アルコキシアミノカルボニル基、
アリールカルボニル基、
置換されたアリールカルボニル基、
ヘテロアリールカルボニル基、
置換されたヘテロアリールカルボニル基、
カルボキシル基、
アリール基、
置換されたアリール基、
ヘテロアリール基、
置換されたヘテロアリール基、
低級アルキルチオ基、または
低級アルキルスルホニル基、
を示すが、ただし、Ｒ2とＲ3が共に水素原子であるものは除く、
Ｒ4は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基
を示す。］
（２）Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子
ホルミル基
ニトリル基
アミノ基
ホルミルアミノ基
低級アルコキシカルボニルアミノ基
アミノカルボニルアミノ基
アミノスルホニルアミノ基
低級アルキル基
置換された低級アルキル基
カルバモイル基
低級アルキルアミノカルボニル基
置換された低級アルキルアミノカルボニル基
アリールアミノカルボニル基
低級アルキルカルボニル基
置換された低級アルキルカルボニル基
低級アルコキシカルボニル基
置換された低級アルコキシカルボニル基
低級アルコキシアミノカルボニル基
置換された低級アルコキシアミノカルボニル基
ヘテロアリールカルボニル基
置換されたヘテロアリールカルボニル基
カルボキシル基、
低級アルキルチオ基
低級アルキルスルホニル基
を示すが、ただし、Ｒ2とＲ3が共に水素原子であるものは除く、
を示す、（１）記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（３）Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ホルミル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、（Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、またはカルボキシル基、を示す、（１）または（２）に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
（４）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がカルバモイル基である（１）〜（３）に記載の化合物、
（５）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がアセチル基である（１）〜（３）に記載の化合物、
（６）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がエトキシカルボニル基である（１）〜（３）に記載の化合物、
（７）Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がメトキシカルボニル基である（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合物、
（８）Ｒ1がメチル基である（１）〜（７）のいずれか一項記載の化合物、
（９）Ｒ4が生体内で加水分解されうる基である（１）〜（８）のいずれか一項記載の化合物、
（１０）（１）〜（９）のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物、
（１１）（１）〜（９）のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物、
（１２）抗菌剤として用いられる、（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
等に関する。
【０００８】
定義
本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル基」または「低級アルコキシ基」という語は、基が直鎖または分岐鎖の炭素数１−６、好ましくは１−４、のアルキル基またはアルコキシ基を意味する。
基または基の一部としての低級アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
また、基または基の一部としての低級アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「低級シクロアルキル基」とは、炭素数３-６の単環のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を示す。
本明細書において、基または基の一部としての「アリール基」という語は、フェニル基またはナフチル基を意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「ヘテロアリール基」という語は、同一または異なって、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子一または複数を有する５または６員環の芳香族複素環を意味する。好ましくは、フラン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンなどを表す。
【０００９】
化合物
Ｒ1は、好ましくは水素原子またはメチル基を表す。
Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、ニトリル基、アミノ基、置換されたアミノ基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、カルバモイル基、置換されたアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、置換された低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシアミノカルボニル基、置換された低級アルコキシアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、置換されたアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、置換されたヘテロアリールカルボニル基、カルボキシル基、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、低級アルキルチオ基、または低級アルキルスルホニル基を表す。
「置換されたアミノ基、置換されたアミノカルボニル基」においてアミノ基の置換基とは、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ホルミル基、アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルカルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基などを表す。
「置換された低級アルキル基、置換された低級アルキルカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシアミノカルボニル基」において低級アルキル基の置換基とは、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、アリール基、またはヘテロアリール基などを表す。
「置換されたアリール基、置換されたアリールカルボニル基、置換されたヘテロアリール基、置換されたヘテロアリールカルボニル基」においてアリール、および、ヘテロアリールの置換基は、水酸基、アミノ基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基などを表す。
【００１０】
Ｒ2、及びＲ3の好ましい基としては、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、ニトリル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、置換された低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、置換された低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、置換された低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシアミノカルボニル基、置換された低級アルコキシアミノカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、置換されたヘテロアリールカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基などである。
さらに好ましくは、水素原子、ホルミル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、（Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、またはカルボキシル基などである。
【００１１】
Ｒ4が生体内で加水分解される基である場合、その基は好ましくはエステル残基であり、その例としては、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルケニルカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルメトキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい３−フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい２−（３−フタリジリデン）エチル基、２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル基、２−オキソ−５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基等の常用のものが挙げられる。
【００１２】
さらに好ましくは、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、イソブチリルオキシメチル基、１−（イソブチリルオキシ）エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−［（シクロヘキシルメトキシ）カルボニルオキシ］エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、１−［（２−メチルシクロヘキサン−１−イル）オキシカルボニルオキシ］エチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチル基、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（ｄ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（フェニルオキシカルボニルオキシ）エチル基、フェニルオキシカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−ｎ−プロピル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、３−フタリジル基、（Ｚ）−２−（３−フタリジリデン）エチル基などが挙げられる。
【００１３】
一般式（Ｉ）の塩は、製薬学的に許容される塩であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩、またはアンモニウム塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基との塩、または、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸のような鉱酸との塩、または、酢酸、炭酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸のような有機酸との塩があげられ、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、または、塩酸塩である。
【００１４】
次に、本発明による一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体の具体例を例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。
１．(1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２．(1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
３．(1R,5S,6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
４．(1R,5S,6S)-2-[4-(N,N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
５．(1R,5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
６．(1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
７．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
８．(1R,5S,6S)-2-[4-(2-アミノエチル)アミノカルボニルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
９．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１０．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１１．(1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１２．(1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
１３．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１４．(1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１５．(1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
１６．(1R,5S,6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１７．(1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１８．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
１９．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２０．(1R,5S,6S)-2-(4-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２１．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２２．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-n-プロピルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２３．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２４．(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
２５．(1R,5S,6S)-2-(4-カルボキシチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸2ナトリウム
２６．(5R,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ4が水素原子である化合物、またはその塩（Ｉ’）は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
【化３】
【００１６】
第一工程におけるスキーム中の式（ＩＩ）の化合物は常法（例えば、特開昭57-123182、特開昭64-25779）により合成できる。
【００１７】
第一工程において、（ＩＩ）の（ＩＩＩ）への変換は、以下の方法で行うことができる。即ち、（ＩＩ）に対して１当量または過剰量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物に対して１当量または過剰量の有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン等の不活性溶媒及びこれらの混合溶媒中で、−５０℃〜＋５０℃において、１０分から２４時間反応させた後、通常の分液精製することにより（ＩＩＩ）を得ることができる。
【００１８】
次に第二工程において、（ＩＩＩ）の（Ｖ）への変換は、以下の方法で行うことができる。即ち、（ＩＩＩ）に対して１当量または過剰量の（ＩＶ）またはその塩を、必要に応じて、（ＩＩＩ）に対して１当量または過剰量の有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）存在下、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等及びこれらの混合溶媒中で、０℃〜１００℃において、１０分から７日間反応させた後、通常の後処理にかけることにより（Ｖ）を得ることができる。
【００１９】
最後に第三工程において、化合物（Ｖ）の保護基をその保護基の種類により、一段階或いは複数段階で脱保護反応により除去して、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を得る。
この際、保護基の除去のための脱保護反応は、用いた保護基の種類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことができる。酸性条件下でいずれかまたは、全部が脱保護できる場合は、塩酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、または、塩化アルミニウム等のルイス酸等を用い、また、還元条件下で除去される場合には、各種の触媒による接触還元あるいは、亜鉛、鉄等の金属還元剤を用いることができる。また、Ｒ5がシリル系保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、或いは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等）の場合は、フッ素イオン試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド等）を用いることにより、さらには、Ｒ5がアリルオキシカルボニル基、Ｒ6がアリル基の場合は、種々のパラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）を用いることにより、容易に除去することができる。
【００２０】
このようにして得られた一般式（Ｉ’）の化合物は、結晶化或いは、非イオン性のマクロハイポーラスレジンを用いるクロマトグラフィーやセファデックス等を用いるゲル濾過、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製できる。
【００２１】
また、本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ4が生体内で加水分解される基である化合物（Ｉ’’）は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
【化４】
【００２２】
（Ｉ’）に対して必要に応じて１当量または過剰量の塩基（有機塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２，２，２］ウンデセン、２，６−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）存在下、１当量または過剰量のアルキルハライド（Ｒ10−Ｘ：例えば、ピバロイルオキシメチルヨーダイド、１−（ピバロイルオキシ）エチルヨーダイド、イソブチリルオキシメチルヨーダイド、１−（イソブチリルオキシ）エチルヨーダイド、アセトキシメチルヨーダイド、１−（アセトキシ）エチルヨーダイド、（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、１−［（シクロヘキシルメトキシ）カルボニルオキシ］エチルヨーダイド、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−［（２−メチルシクロヘキサン−１−イル）オキシカルボニルオキシ］エチルヨーダイド、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（ｌ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（ｄ）−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（フェニルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダイド、フェニルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−ｎ−プロピルヨーダイド、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルブロマイド、３−フタリジルブロマイド、（Ｚ）−２−（３−フタリジリデン）エチルブロマイド、等）を、単独または混合の不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、メタノール、エタノール等）中、−７０〜＋５０℃（好ましくは、−３０℃から＋２０℃）において、１０分から２４時間反応させることにより（Ｉ’’）を得ることができる。
以上のようにして得られたエステル体は、沈殿化、結晶化またはセファデックスなどを用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
【００２３】
化合物の用途／医薬組成物
本発明による化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌に対し強い抗菌力を有している。また、毒性も低く、ＤＨＰ−１に対しても安定である。従って本発明による化合物は、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療に用いることができる。
とりわけ、式（Ｉ）中でＲ4が生体内で加水分解される基である化合物は経口による吸収性に優れ、経口剤として用いることが可能であるとの利点を有する。本発明による化合物及びその薬理学上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤等のいずれかの製剤形態に調整することができる。これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、またはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等が挙げられる。投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、感染症の治療のためには、通常成人１日１人当たり約２５ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜１０００ｍｇの投与量であり、これを１日１回または数回にわけて投与することができる。
【００２４】
【実施例】
以下、本発明を実施例及び合成例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
[実施例1] (1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル873 mgの乾燥アセトニトリル24 ml溶液に、アルゴン雰囲気下、-30℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.628 ml、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸0.404 mlを滴下した。同温で30分間攪拌した後、酢酸エチル100 mlを加え、半飽和食塩水、半飽和食塩水と1N-塩酸水の混合溶液(pH 1.1)、半飽和食塩水と飽和重曹水の混合溶液(pH 8.9)、半飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、DMF20 mlを加え、酢酸エチルを減圧下留去した。得られたDMF溶液に5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸アミドアンモニウム塩512 mgを加え、アルゴン雰囲気下、40℃で1時間攪拌した。反応液に半飽和食塩水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水100mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1〜ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製することにより、(1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル914 mgを得た。
【００２６】
NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(2H, m), 4.2-4.4(2H, m), 5.28(1H, d,J=13.5 Hz), 5.52(1H, d, J=13.5 Hz), 5.68(1H, br s), 7.18(1H, br s), 7.64(2H, d,J=9.0 Hz), 8.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.71(1H, s)
【００２７】
b) (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
(1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル914 mgの0.1Nリン酸緩衝液(pH 6.8) 54 ml、THF 54 ml溶液に10% Pd-C（含水、水分53%）1.5 gを加え、水素雰囲気下、1.5時間撹拌した。10 %パラジウム炭素をろ過、水で洗浄し、濾液に飽和重曹水を加えてpH 7.5 とした。酢酸エチル25 mlで洗浄し、水層を約2 mlまで濃縮し、コスモシール40C18-PREPのカラムクロマトグラフィー(2%メタノール水)で精製することにより、表題の化合物432 mgを得た。
【００２８】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.08(3H, d, J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(1H, m), 3.49(1H, dd,J1=5.1 Hz, J2=2.7 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 8.97(1H, s)
【００２９】
[実施例2] (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
(1R,5S,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム138 mgをDMF 5 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-30℃で炭酸水素ナトリウム6 mg、ヨードメチルピバレート0.083mlを加え、1時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水50mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製することにより、表題の化合物155 mgを得た。
【００３０】
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.5 Hz), 1.22(9H, s), 1.31(3H, d, J=6.0 Hz), 3.2-3.4(2H, m), 4.2-4.3(2H,m), 5.85(1H, d, J=5.4 Hz), 5.99(1H, d, J=5.4 Hz), 7.20(1H, br s), 8.74(1H, s)
【００３１】
[実施例3] (1R,5S,6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル345 mgの乾燥アセトニトリル10 ml溶液に、アルゴン雰囲気下、-30℃で、N, N-ジイソプロピルエチルアミン0.249 ml、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸0.160 mlを滴下した。同温で30分間攪拌した後、酢酸エチル50 mlを加え、半飽和食塩水、半飽和食塩水と1N-塩酸水の混合溶液(pH 1.1)、半飽和食塩水と飽和重曹水の混合溶液(pH 8.9)、半飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、DMF10 mlを加え、酢酸エチルを減圧下留去した。得られたDMF溶液に2-アミノ-5-メルカプトチアゾール151 mgおよびN, N-ジイソプロピルエチルアミン0.249 mlを加え、アルゴン雰囲気下、40℃で3時間攪拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水50mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製することにより、(1R, 5S, 6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル133 mgを得た。
【００３２】
NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.0 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 4.1-4.3(2H, m), 5.18(2H,s), 5.27(1H, d, J=13.8 Hz), 5.53(1H, d, J=13.8 Hz), 7.24(1H, s), 7.67(2H, d,J=9.0 Hz), 8.23(2H, d, J=9.0 Hz)
【００３３】
b) (1R,5S,6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(2-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル173 mgより、表題の化合物75.6 mgを得た。
【００３４】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.14(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.0 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.1-3.2(1H,m), 3.3-3.4(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 7.26(1H, s)
【００３５】
[実施例4] (1R,5S,6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル74.5 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド42.0 mgより、(1R, 5S,6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル71.6 mgを得た。
【００３６】
NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d, J=7.5 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 2.92(3H, s), 3.08(3H, s), 3.2-3.3(2H, m),4.2-4.3(2H, m), 5.27(1H, d, J=13.5 Hz), 5.53(1H, d, J=13.5 Hz), 7.66(2H, d,J=8.7 Hz), 8.23(2H, d, J=8.7 Hz), 8.92(1H, s)
【００３７】
b) (1R,5S,6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R,5S,6S)-2-[4-(N, N-ジメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル71.6 mgより、表題の化合物27.9 mgを得た。
【００３８】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.13(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.04(3H, s),3.12(3H, s), 3.4-3.5(1H, m), 4.1-4.3(2H, m), 9.17(1H, s)
【００３９】
[実施例5] (1R,5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル209 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-エチル)アミドエチルアミン塩161 mgより、(1R, 5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル111.5 mgを得た。
【００４０】
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.2 Hz), 1.25(3H, t, J=6.9 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m),3.4-3.5(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.27(1H, d, J=13.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.8 Hz),7.3-7.4(1H, m), 7.64(2H, d, J=8.7 Hz), 8.21(2H, d, J=8.7 Hz), 8.70(1H, s)
【００４１】
b) (1R,5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R,5S,6S)-2-[4-(N-エチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル111.5 mgより、表題の化合物58.8 mgを得た。
【００４２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.08(3H, d, J=6.9 Hz), 1.23(3H, t, J=7.2 Hz), 1.29(3H, d, J=6.3 Hz),3.0-3.2(1H, m), 3.4-3.5(3H, m), 4.2-4.3(2H, m), 9.02(1H, s)
【００４３】
[実施例6] (1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル209 mgおよび4-ホルミル-5-メルカプトチアゾール92 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル150 mgを得た。
【００４４】
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.30(1H,d, J=13.8 Hz), 5.54(1H, d, J=13.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 8.24(2H, d, J=8.4Hz), 8.88(1H, s), 10.21(1H, s)
【００４５】
b) (1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル150 mgより、表題の化合物25.5 mgを得た。
【００４６】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.0-1.2(3H, m), 1.2-1.4(3H, m), 3.2-3.6(2H, m), 4.1-4.4(2H, m), 9.13(1H,s), 10.10(1H, s)
【００４７】
[実施例7] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル137 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド85 mgより、(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル108 mgを得た。
【００４８】
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.5-3.7(2H, m),3.8-3.9(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.28(1H, d, J=13.5 Hz), 5.51(1H, d, J=13.5 Hz),7.65(2H, d, J=9.0 Hz), 7.7-7.8(1H, m), 8.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.71(1H, s)
【００４９】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジルより、表題の化合物62.5 mgを得た。
【００５０】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.06(3H, d, J=6.9 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.4-3.6(3H,m), 3.7-3.8(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 8.99(1H, s)
【００５１】
[実施例8] (1R,5S,6S)-2-[4-[N-(2-アミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-[4-[N-(2-アジドエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル139 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド97 mgより、(1R, 5S,6S)-2-[4-[N-(2-アジドエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル76 mgを得た。
【００５２】
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.5-3.7(4H, m),4.2-4.3(2H, m), 5.28(1H, d, J=13.8 Hz), 5.52(1H, d, J=13.8 Hz), 7.65(2H, d,J=8.7 Hz), 8.22(2H, d, J=8.7 Hz), 8.72(1H, s)
【００５３】
b) (1R,5S,6S)-2-[4-[N-(2-アミノエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アジドエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル76 mgより、表題の化合物16.7 mgを得た。
【００５４】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.09(3H, d, J=7.5 Hz), 1.27(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(3H, m), 3.50(1H, dd,J1=6.3 Hz, J2=3.0 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 8.97(1H, s)
【００５５】
[実施例9] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル460 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-フェニル)アミド300 mgより、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル497
mgを得た。
【００５６】
NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,d, J=7.5 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(2H, m), 4.2-4.4(2H, m), 5.29(1H,d, J=13.5 Hz), 5.52(1H, d, J=13.5 Hz), 7.1-7.2(1H, m), 7.3-7.4(2H, m),7.6-7.8(4H, m), 8.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.76(1H, s), 9.26(1H, s)
【００５７】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-フェニル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル497 mgより、表題の化合物222 mgを得た。
【００５８】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.08(3H, d, J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(1H, m), 3.48(1H, dd,J1=5.4 Hz, J2=3.0 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 7.2-7.3(1H, m),7.4-7.5(2H, m), 7.5-7.6(2H, m), 9.02(1H, s)
【００５９】
[実施例10] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル256 mgおよび5-メルカプト-4-メトキシカルボニルアミノチアゾール148 mgより、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル198 mgを得た。
【００６０】
NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,d, J=7.5 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.25(1H, dd, J1=6.6Hz, J2=2.7 Hz), 3.81(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.5 Hz),5.56(1H, d, J=13.5 Hz), 7.11(1H, br s), 7.68(2H, d, J=9.0 Hz), 8.25(2H, d,J=9.0 Hz), 8.89(1H, s)
【００６１】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルアミノチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル198 mgより、表題の化合物120 mgを得た。
【００６２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.02(3H, d, J=7.2 Hz), 1.23(3H, d, J=6.3 Hz), 2.8-3.0(1H, m), 3.38(1H, dd,J1=6.0 Hz, J2=2.7 Hz), 3.77(3H, s), 4.09(1H, dd, J1=9.3Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.3(1H, m), 9.03(1H, s)
【００６３】
[実施例11] (1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル569 mgおよび4-アセチル-5-メルカプトチアゾール275 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル458 mgを得た。
【００６４】
NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 2.69(3H, s), 3.3-3.4(2H, m), 4.2-4.4(2H,m), 5.29(1H, d, J=13.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.8 Hz), 7.64(2H, d, J=9.0 Hz),8.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.72(1H, s)
【００６５】
b) (1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル458 mgより、表題の化合物238 mgを得た。
【００６６】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.10(3H, d, J=7.5 Hz), 1.27(3H, d, J=6.3 Hz), 2.65(3H, s), 3.3-3.4(1H, m),3.55(1H, dd, J1=6.0 Hz, J2=3.0 Hz), 4.2-4.3(1H, m),4.34(1H, dd, J1=9.9 Hz, J2=3.0 Hz), 8.88(1H, s)
【００６７】
[実施例12] (1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(1R,5S,6S)-2-(4-アセチルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム108 mgより、表題の化合物120 mgを得た。
【００６８】
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.21(9H, s), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 2.69(3H, s), 3.2-3.4(2H, m),4.2-4.3(2H, m), 5.85(1H, d, J=5.4 Hz), 5.98(1H, d, J=5.4 Hz), 8.72(1H, s)
【００６９】
[実施例13] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル217 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メチル)アミドメチルアミン塩135 mgから、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル116 mgを得た。
【００７０】
NMR(DMSO-d6)δ:0.97(3H,d, J=7.2 Hz), 1.10(3H, d, J=6.4 Hz), 2.75(3H, d, J=4.8 Hz), 3.2-3.4(2H, m),3.9-4.0(1H, m), 4.22(1H, dd, J1=10 Hz, J2=3.2 Hz),5.06(1H, d, J=5.2 Hz), 5.35(1H, d, J=13.6 Hz), 5.49(1H, d, J=13.6 Hz), 7.71(2H,d, J=8.8 Hz), 8.21(2H, d, J=8.8 Hz), 8.49(1H, d, J=4.8 Hz), 9.19(1H, s)
MS(FAB);m/z 519(M++1)
【００７１】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(N-メチルカルバモイル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル114 mgから、表題の化合物48 mgを得た。
【００７２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.92(3H, d, J=7.2 Hz), 1.12(3H, d, J=6 Hz), 2.79(3H, s), 2.9-3.0(1H, m),3.3-3, 4(1H, m), 4.0-4.1(2H, m), 8.85(1H, s) MS(FAB);m/z 406(M++1)
【００７３】
[実施例14] (1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル217 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル125 mgから、(1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル193 mgを得た。
【００７４】
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 3.2-3.3(2H, m),4.2-4.3(2H, m), 4.43(2H, q, J=7.2 Hz), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.53(1H, d,J=13.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8 Hz), 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 534(M++1)
【００７５】
b) (1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル193 mgから、表題の化合物76 mgを得た。
【００７６】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.56(3H, d, J=6.8 Hz), 0.75(3H, d, J=6 Hz), 0.87(3H, t, J=7.2 Hz),2.6-2.7(1H, m), 2.9-3.0(1H, m), 3.6-3.7(2H, m), 3.91(2H, q, J=7.2 Hz), 8.48(1H,s)
MS(FAB);m/z 421 (M++1)
【００７７】
[実施例15] (1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
実施例2と同様にして、(1R,5S,6S)-2-(4-エトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウムより表題の化合物129 mgを得た。
【００７８】
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.2 Hz), 1.22(9H, s), 1.31(3H, d, J=6.4 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz),3.2-3.3(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 4.43(2H, q, J=7.2 Hz), 5.87(1H, d, J=5.2 Hz),6.00(1H, d, J=5.2 Hz), 8.84(1H, s) MS(FAB);m/z 513(M++1)
【００７９】
[実施例16] (1R,5S,6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S,6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル250 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド155 mgより、(1R, 5S,6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン4-ニトロベンジル170 mgを得た。
【００８０】
NMR(DMSO-d6)δ:0.98(3H,d, J=7.2 Hz), 1.11(3H, d, J=6.3 Hz), 3.3-3.4(2H, m), 3.7-3.8(2H, m),3.9-4.0(1H, m), 4.2-4.3(1H, m), 5.06(1H, d, J=4.8 Hz), 5.35(1H, d, J=13.8 Hz),5.50(1H, d, J=13.8 Hz), 7.09(1H, br s), 7.43(1H, br s), 7.72(2H, d, J=8.4 Hz),8.23(2H, d, J=8.4 Hz), 8.4-8.5(1H, m), 9.22(1H, s)
【００８１】
b) (1R,5S,6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-カルバモイルメチル)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン4-ニトロベンジル170 mgより、表題の化合物99.4 mgを得た。
【００８２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.11(3H, d, J=6.9 Hz), 1.30(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(1H, m), 3.52(1H, dd,J1=6.0 Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.2(2H, m), 4.2-4.3(2H, m),9.01(1H, s)
【００８３】
[実施例17] (1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル542 mgおよび4-ホルミルアミノ-5-メルカプトチアゾール73 mgより、(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル47 mgを得た。
【００８４】
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 2.9-3.1(1H, m), 3.26(1H, dd, J1=6.9Hz, J2=2.7 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 5.31(1H, d, J=13.8 Hz), 5.55(1H, d,J=13.8 Hz), 7.68(2H, d, J=9.0 Hz), 8.07, 8.10(total 1H, 2s), 8.25(2H, d, J=9.0Hz), 8.84(1H, s), 9.28, 9.31(total 1H, 2s)
【００８５】
b) (1R,5S,6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル47 mgより、表題の化合物27.5 mgを得た。
【００８６】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.04(3H, d, J=7.2 Hz), 1.24(3H, d, J=6.3 Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.3-3.4(1H,m), 4.1-4.3(2H, m), 8.35, 9.03, 9.05, 9.10(total 2H, 4s)
【００８７】
[実施例18] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル145 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド87 mgから、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル56 mgを得た。
【００８８】
NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.5-3.6(2H, m),3.6-3.7(2H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.51(1H, d, J=13.6 Hz),7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.72 (1H, s)
MS(FAB);m/z 563(M++1)
【００８９】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル88 mgから、表題の化合物23 mgを得た。
【００９０】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.90(3H, d, J=7.2 Hz), 1.11(3H, d, J=6.4 Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.25(3H, s),3.3-3, 4(1H, m), 3.4-3.5(2H, m), 3.5-3.6(2H, m), 4.0-4.1(2H, m), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 450(M++1)
【００９１】
[実施例19] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル469 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド270 mgより、(1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル112 mgを得た。
【００９２】
NMR(CDCl3)δ:1.1-1.2(3H,m), 1.3-1.4(3H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.90(3H, s), 4.1-4.4(2H, m), 5.2-5.6(2H,m), 7.6-7.7(2H, m), 8.2-8.3(2H, m), 8.73(1H, s), 9.73(1H, s)
【００９３】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-(N-メトキシ)カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル112 mgより、表題の化合物29.2 mgを得た。
【００９４】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.04(3H, d, J=7.2 Hz), 1.23(3H, d, J=6.3 Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.41(1H, dd,J1=6.0 Hz, J2=2.4 Hz), 3.75(3H, s), 4.1-4.3(2H, m),9.00(1H, s)
【００９５】
[実施例20] (1R,5S,6S)-2-(4-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル117 mgおよび5-メルカプト-4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール169 mgより、(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル74 mgを得た。
【００９６】
NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,d, J=7.2 Hz), 1.31(3H, d, J=6.0 Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.24(1H, dd, J1=6.6Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.3(2H, m), 5.26(1H, d, J=14.1 Hz), 5.55(1H, d,J=14.1 Hz), 7.56(2H, d, J=8.1 Hz), 7.67(2H, d, J=8.1 Hz), 8.2-8.3(4H, m),8.91(1H, s)
【００９７】
b) (1R,5S, 6S)-2-(4-アミノチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル) -1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル74 mgより、表題の化合物28.2 mgを得た。
【００９８】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.07(3H, d, J=7.2 Hz), 1.24(3H, d, J=6.3 Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.36(1H, dd,J1=6.3 Hz, J2=2.7 Hz), 4.1-4.3(2H, m), 8.82(1H, s)
【００９９】
[実施例21] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル254 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)]アミド168 mgから、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル225 mgを得た。
【０１００】
NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,d, J=7.6 Hz), 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 1.7-1.8(2H, m), 3.2-3.3(2H, m),3.5-3.6(1H, m), 3.6-3.7(1H, m), 3.6-3.7(2H, br s), 4.2-4.3(1H, m), 4.28(1H, dd,J1=9.6 Hz, J2=2.8 Hz), 5.27(1H, d, J=14 Hz), 5.52(1H, d,J=14 Hz), 7.64(2H, d, J=8.4 Hz), 7.70(1H, t, J=6.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.4 Hz),8.72 (1H, s)
MS(FAB);m/z 563(M++1)
【０１０１】
b) (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-[4-[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル225 mgから、表題の化合物89 mgを得た。
【０１０２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.91(3H, d, J=7.2 Hz), 1.12(3H, d, J=6.4 Hz), 1.6-1.7(2H, m), 3.0-3.1(1H,m), 3.3-3, 4(3H, m), 3.55(2H, t, J=6 Hz), 4.0-4.1(2H, m), 8.87(1H, s)
MS(FAB);m/z 450(M++1)
【０１０３】
[実施例22] (1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(1-プロピル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(1-プロピル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル254 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(1-プロピル)アミド](1-プロピル)アミン塩201 mgから、(1R,5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(1-プロピル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル198 mgを得た。
【０１０４】
NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,d, J=7.2 Hz), 1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.4 Hz), 1.6-1.7(2H, m), 3.2-3.3(2H,m), 3.39(2H, q, J=7.2 Hz), 4.2-4.3(1H, m), 4.28(1H, dd, J1=9.6 Hz, J2=2.8Hz), 5.28(1H, d, J=13.6 Hz), 5.51(1H, d, J=13.6 Hz), 7.3-7.4(1H, br s),7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.70(1H, s)
MS(FAB);m/z 547(M++1)
【０１０５】
b) (1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(1-プロピル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(1-プロピル)カルバモイル]チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル198 mgから、表題の化合物78 mgを得た。
【０１０６】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.79(3H, d, J=7.2 Hz), 0.89(3H, d, J=6.8 Hz), 1.10(3H, d, J=5.6 Hz),1.45(2H, q, J=7.2 Hz), 2.9-3.0(1H, m), 3.1-3.2(2H, m), 3.2-3.3(1H, m),4.0-4.1(2H, m), 8.86(1H, s)
MS(API);m/z 434(M++1)
【０１０７】
[実施例23] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル361 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミドトリフルオロ酢酸塩398 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル208 mgを得た。
【０１０８】
NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,d, J=6.9 Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 4.2-4.3(2H, m),4.7-4.8(2H, m), 5.28(1H, d, J=14.1 Hz), 5.51(1H, d, J=14.1 Hz), 7.2-7.4(2H, m),7.6-7.7(3H, m), 8.21(2H, d, J=9.0 Hz), 8.4-8.5(1H, m), 8.5-8.6(1H, m), 8.76(1H,s)
【０１０９】
b) (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-[N-(ピリジン-2-イル)メチル]カルバモイルチアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル208 mgより、表題の化合物70 mgを得た。
【０１１０】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.97(3H, d, J=7.1 Hz), 1.24(3H, d, J=6.6 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.42(1H, dd,J1=6.1 Hz, J2=2.9 Hz), 4.11(1H, dd, J1=9.5 Hz,J2=2.9 Hz), 3.75(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 4.68(2H, s), 7.3-7.4(1H,m), 7.4-7.5(1H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.4-8.5(1H, m), 9.01(1H, s)
【０１１１】
[実施例24] (1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル153 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸メチル81 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル83 mgを得た。
【０１１２】
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.97(3H, s), 4.2-4.3(2H,m), 5.29(1H, d, J=13.8 Hz), 5.54(1H, d, J=13.8 Hz), 7.66(2H, d, J=8.7 Hz),8.24(2H, d, J=8.7 Hz), 8.83(1H, s)
【０１１３】
b) (1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシカルボニルチアゾール-5-イル)チオ-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル83 mgより、表題の化合物39 mgを得た。
【０１１４】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.09(3H, d, J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.6 Hz), 3.2-3.3(1H, m), 3.51(1H, dd,J1=5.7 Hz, J2=2.7 Hz), 3.94(3H, s), 4.2-4.3(2H, m),8.96(1H, s)
【０１１５】
[実施例25] (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルボキシチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸2ナトリウム a) (1R, 5S,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例3a)と同様にして、(1R,3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル310 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル253 mgより、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル172 mgを得た。
【０１１６】
NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,d, J=7.6 Hz), 1.32(3H, d, J=6 Hz), 1.80(1H, d, J=4.4 Hz), 3.20-3.25(1H, m),3.27-3.29(1H, m), 4.18(1H, dd, J1=10 Hz, J2=2.8 Hz),4.23-4.27(1H, m), 5.25-5.30(1H, m), 5.49-5.55(3H, m), 7.63-7.67(4H, m),8.23(4H, d, J=7.6 Hz), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 641(M++1)
【０１１７】
b) (1R, 5S, 6S)-2-(4-カルボキシチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸2ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(1R, 5S, 6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)チアゾール-5-イル]チオ-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル172 mgより、表題の化合物34.2 mgを得た。
【０１１８】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):0.90(3H, d, J=7.2 Hz), 1.10(3H, d, J=6.4 Hz), 2.96-3.00(1H, m), 3.29(1H,dd, J1=5.6 Hz, J2=2.4 Hz), 4.03-4.09(2H, m), 8.79(1H, s)
MS(FAB);m/z 415(M++1)
【０１１９】
[実施例26] (5R,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
a) (5R,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル
実施例1a)と同様にして、(3R,5R,6S)-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1-カルバペナム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル696 mgおよび5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸アミドアンモニウム塩372 mgより、(5R,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル788 mgを得た。
【０１２０】
NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d, J=6.3 Hz), 2.9-3.0(2H, m), 3.19(1H, dd, J1=6.9 Hz, J2=3.0Hz), 4.1-4.3(2H, m), 5.29(1H, d, J=14.1 Hz), 5.53(1H, d, J=14.1 Hz), 5.62(1H,br s), 7.20(1H, br s), 7.66(2H, d, J=8.7 Hz), 8.23(2H, d, J=8.7 Hz), 8.79(1H,s)
【０１２１】
b) (5R,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸ナトリウム
実施例1b)と同様にして、(5R,6S)-2-(4-カルバモイルチアゾール-5-イル)チオ-6-((1R)-1-ヒドロキシエチル)-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸4-ニトロベンジル788 mgより、表題の化合物416 mgを得た。
【０１２２】
NMR(D2O)δ(HOD=4.80ppm):1.23(3H, d, J=6.6 Hz), 2.7-3.0(2H, m), 3.40(1H, dd, J1=5.7 Hz,J2=2.7 Hz), 4.1-4.2(2H, m), 9.03(1H, s)
【０１２３】
[合成例1] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル
カリウム-t-ブトキシド5.2 gをTHF 50 mlに懸濁し、アルゴン雰囲気下、-40℃にて、イソシアノ酢酸エチル5.0 gのTHF 40 ml溶液を滴下した。10分間撹拌した後、反応液を-60℃に冷却し、二硫化炭素2.66 mlのTHF 40 ml溶液を滴下した。0℃まで徐々に昇温しながら2時間撹拌した後、1N塩酸水44 ml、水300 mlを加え、ジクロロメタン300 mlで2回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、表題の化合物7.99gを得た。
【０１２４】
NMR(DMSO-d6)δ:1.34(3H,t, J=7.2 Hz), 4.36(2H, q, J=7.2 Hz), 9.01(1H, s)
【０１２５】
[合成例2] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸アミドアンモニウム塩
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル1.98 gに28%アンモニア水30 mlを加え、封管中、50℃で4日間撹拌した。反応液を減圧濃縮乾固することにより、表題の化合物1.84 gを得た。
【０１２６】
NMR(DMSO-d6)δ:6.8-7.4(5H,m), 8.00(1H, s), 9.96(1H, br s)
【０１２７】
[合成例3] 2-アミノ-5-メルカプトチアゾール
WO9617850に記載の方法で2-アミノチアゾールより合成した。
【０１２８】
[合成例4] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル3.15 gのジクロロメタン60 ml溶液を氷冷し、アルゴン雰囲気下、ピリジン1.62 mlおよび塩化トリチル5.11 gを加え、同温で1時間撹拌した。反応液に水300 mlを加え、ジクロロメタン300 mlで2回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル6.774 gを得た。
【０１２９】
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H, t, J=7.2 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.2-7.4(15H, m), 8.36(1H, s)
【０１３０】
b) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル534 mgのエタノール10 ml懸濁液に1N-水酸化ナトリウム水溶液1.24 mlを加え、40℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム536 mgを得た。
【０１３１】
NMR(DMSO-d6)δ:7.2-7.4(15H,m), 8.42(1H, s)
【０１３２】
c) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム227 mgのDMF 10 ml懸濁液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール108 mgおよび1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩154mgを加え、室温にて20分撹拌した。2M-ジメチルアミンTHF溶液0.35 mlを加え、同温で22時間撹拌した。反応液に食塩水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで2回抽出した。有機層を合わせて食塩水100 mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド174 mgを得た。
【０１３３】
NMR(CDCl3)δ:2.69(3H,s), 3.08(3H, s), 7.2-7.5(15H, m), 8.48(1H, s)
【０１３４】
d) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N, N-ジメチル)アミド174 mgのジクロロメタン3 ml溶液にトリフルオロ酢酸1 mlおよびトリエチルシラン0.097 mlを加え、室温で40分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)、続いてセファデックスLH-20(ジクロロメタン:メタノール=1:1)のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題の化合物42 mgを得た。
【０１３５】
NMR(CDCl3)δ:3.13(3H,s), 3.32(3H, s), 8.64(1H, s)
【０１３６】
[合成例5] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-エチル)アミドエチルアミン塩
合成例2と同様にして、5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル1.89 g及び35%エチルアミン水溶液より表題の化合物2.33 gを得た。
【０１３７】
NMR(DMSO-d6)δ:1.1-1.2(6H,m), 2.84(2H, q J=7.2 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 7.75(3H, br s), 8.05(1H, s),10.60(1H, br s)
【０１３８】
[合成例6] 4-ホルミル-5-メルカプトチアゾール
a) 4-ホルミル-5-トリチルチオチアゾール
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル1.017 gをジクロロメタン60 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-50℃で、1.0M-水素化ジイソブチルアルミニウムTHF溶液5.5 mlを加え、-30℃まで昇温しながら3時間撹拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液10 mlを加えた後、セライト濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1〜5:1)で精製することにより、4-ホルミル-5-トリチルチオチアゾール712 mgを得た。
【０１３９】
NMR(CDCl3)δ:7.2-7.4(15H,m), 8.57(1H, s), 9.72(1H, s)
【０１４０】
b) 4-ホルミル-5-メルカプトチアゾール
合成例4d)と同様にして、4-ホルミル-5-トリチルチオチアゾール295mgより表題の化合物46.2 mgを得た。
【０１４１】
NMR(CDCl3)δ:8.70(1H,s), 10.15(1H, s)
【０１４２】
[合成例7] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド合成例4c)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム425 mg及び2-アミノエタノール0.078 mlより5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド121 mgを得た。
【０１４３】
NMR(CDCl3)δ:3.5-3.6(2H,m), 3.7-3.8(2H, m), 7.2-7.4(15H, m), 7.58(1H, br t), 8.24(1H, s)
【０１４４】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド499 mgより表題の化合物85 mgを得た。
【０１４５】
NMR(DMSO-d6)δ:3.3-3.4(2H,m), 3.5-3.6(2H, m), 9.02(1H, s), 10.02(1H, s)
【０１４６】
[合成例8] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド
合成例4c)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム495 mg及び2-アジドエチルアミン塩酸塩178 mgより5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド492 mgを得た。
【０１４７】
NMR(CDCl3)δ:3.5-3.6(4H,m), 7.2-7.4(15H, m), 7.50(1H, br t), 8.26(1H, s)
【０１４８】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミド
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-アジドエチル)]アミド492 mgより表題の化合物97 mgを得た。
【０１４９】
NMR(CDCl3)δ:3.5-3.7(4H,m), 7.26(1H, s), 7.47(1H, br t), 8.54(1H, s)
【０１５０】
[合成例9] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-フェニル)アミド
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル420 mgにアニリン8mlを加え、100℃で1.5時間撹拌した。反応液にジクロロメタン30 ml、水30 ml及び塩酸水を加え、pH 0.5とした後、不溶物を濾取することにより、表題の化合物74.8 mgを得た。濾液の有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣にジクロロメタン5 mlを加え、不溶物を濾取することにより、表題の化合物をさらに226 mg得た。
【０１５１】
NMR(CDCl3)δ:7.1-7.2(1H,m), 7.3-7.4(2H, m), 7.6-7.7(2H, m), 9.2-9.3(1H, m), 12.34(1H, s)
【０１５２】
[合成例10] 5-メルカプト-4-メトキシカルボニルアミノチアゾール
a) 4-メトキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム544 mgをTHF 10 mlに縣濁し、アルゴン雰囲気下、-20℃でクロロぎ酸エチル0.14 ml及びトリエチルアミン0.20mlを加え、1時間撹拌した。反応液にアジ化ナトリウム92 mgの水2.5 ml溶液を加え、10℃まで昇温しながら1時間撹拌した。反応液に食塩水30 mlを加え、酢酸エチル30 mlで2回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣にトルエン10 ml及びメタノール1 mlを加えて70℃で1時間撹拌した。反応液に食塩水30 mlを加え、酢酸エチル30 mlで2回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、4-メトキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール417 mgを得た。
【０１５３】
NMR(CDCl3)δ:3.67(3H,s), 6.21(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 8.65(1H, s)
【０１５４】
b) 5-メルカプト-4-メトキシカルボニルアミノチアゾール
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオ-4-メトキシカルボニルアミノチアゾール383 mgより表題の化合物148 mgを得た。
【０１５５】
NMR(CDCl3)δ:3.80(3H,s), 7.19(1H, br s), 8.85(1H, s)
【０１５６】
[合成例11] 4-アセチル-5-メルカプトチアゾール
a) 4-(1-ヒドロキシエチル)-5-トリチルチオチアゾール
4-ホルミル-5-トリチルチオチアゾール2.87 gをTHF 60 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-35℃で0.93M-メチルマグネシウムブロミド/THF溶液9.57 mlを滴下した。同温で40分間撹拌した後、反応液に半飽和塩化アンモニウム溶液200 mlを加え、酢酸エチル150 mlで2回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1〜5:1)で精製することにより、4-(1-ヒドロキシエチル)-5-トリチルチオチアゾール2.69 gを得た。
【０１５７】
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,d, J=6.6 Hz), 4.6-4.7(1H, m), 7.2-7.4(15H, m), 8.66(1H, s)
【０１５８】
b) 4-アセチル-5-トリチルチオチアゾール
4-(1-ヒドロキシエチル)-5-トリチルチオチアゾール338 mgをジクロロメタン8 mlに溶解し、活性化二酸化マンガン300 mgを6回に分けて加えながら、50時間加熱還流した。二酸化マンガンをセライト上で濾去し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、4-アセチル-5-トリチルチオチアゾール157 mgを得た。
【０１５９】
NMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s), 7.2-7.4(15H, m), 8.28(1H, s)
【０１６０】
c) 4-アセチル-5-メルカプトチアゾール
合成例4d)と同様にして、4-アセチル-5-トリチルチオチアゾール157mgより表題の化合物58 mgを得た。
【０１６１】
NMR(CDCl3)δ:2.71(3H,s), 7.96(1H, s),8.48(1H, s)
【０１６２】
[合成例12] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メチル)アミドメチルアミン塩
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル568 mgを40%メチルアミン-メタノール溶液5 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、40℃で22時間攪拌した。反応液を減圧下留去することにより、表題の化合物604 mgを得た。
【０１６３】
NMR(DMSO-d6)δ:2.40(3H, s), 2.73(3H, br s), 7.73(3H, br s), 8.05(1H, s), 10.48(1H, br s)
MS(EI+): m/z= 174(M+)(5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸-N-メチルアミド)
【０１６４】
[合成例13] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸エチル6.74 gをエタノール30 ml、THF 30 ml、水30 mlに懸濁し、1N-水酸化ナトリウム水溶液31 mlを加え、40℃で4時間撹拌した。有機溶媒を減圧下留去し、1N-塩酸水溶液を加えてpH 1とし、ジクロロメタン50 mlで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸6.58 gを得た。
【０１６５】
NMR(CDCl3)δ:7.2-7.4(15H,m), 8.34(1H, s)
【０１６６】
b) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド
合成例4c)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸548 mg及び2-アミノアセトアミド塩酸塩225 mgより5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド286 mgを得た。
【０１６７】
NMR(CDCl3)δ:4.09(2H,d, J=6.0 Hz)), 5.37(1H, br s), 6.24(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 7.75(1H, br t),8.29(1H, s)
【０１６８】
c) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-カルバモイルメチル)アミド286 mgより表題の化合物155 mgを得た。
【０１６９】
NMR(DMSO-d6)δ:3.94(2H,d, J=5.7 Hz), 7.12(1H, br s), 7.44(1H, br s),
9.13(1H, s), 10.03(1H, br t)
【０１７０】
[合成例14] 4-ホルミルアミノ-5-メルカプトチアゾール
a) 4-アリルオキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール
合成例10a)においてメタノールの代わりにアリルアルコール0.8 mlを用いることにより、、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸1.16 gより4-アリルオキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール852mgを得た。
【０１７１】
NMR(CDCl3)δ:4.5-4.6(2H,m), 5.2-5.4(2H, m), 5.8-6.0(1H, m), 6.27(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 8.65(1H,s)
【０１７２】
b) 4-アミノ-5-トリチルチオチアゾール
4-アリルオキシカルボニルアミノ-5-トリチルチオチアゾール307 mgをジクロロメタン6 mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン18 mg、ピロリジン0.112 ml及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム39 mgを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水20 mlを加え、ジクロロメタン30 mlで2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、4-アミノ-5-トリチルチオチアゾール232 mgを得た。
【０１７３】
NMR(CDCl3)δ:7.2-7.4(15H,m), 8.41(1H, s)
【０１７４】
c) 4-ホルミルアミノ-5-トリチルチオチアゾール
4-アミノ-5-トリチルチオチアゾール232 mgのジクロロメタン4 ml溶液を氷冷し、ぎ酸0.3 ml及び無水酢酸0.3 mlをあらかじめ50℃で5分間加熱したもの加え、2時間撹拌した。反応液に水10 ml及び重曹水を加えてpH 7.5とし、ジクロロメタン20 mlで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1)で精製することにより、4-ホルミルアミノ-5-トリチルチオチアゾール200 mgを得た。
【０１７５】
NMR(CDCl3)δ:7.2-7.4(15H,m), 8.58(1H, s), 8.86, 8.90(total 1H, 2s)
【０１７６】
d) 4-ホルミルアミノ-5-メルカプトチアゾール
合成例4d)と同様にして、4-ホルミルアミノ-5-トリチルチオチアゾール200mgより表題の化合物73 mgを得た。
【０１７７】
NMR(CDCl3)δ:3.15(1H,br s), 8.15(1H, br s), 8.70(1H, s), 9.23, 9.27(total 1H, 2s)
【０１７８】
[合成例15] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃にて50分撹拌した後、2-メトキシエチルアミン0.195 mlを加え、同温で18時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル20 mlに溶解した。シリカゲル60(Merck社No.9385) 5 gを加え攪拌した後、濾過し、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド690 mgを得た。
【０１７９】
NMR(CDCl3)δ:3.37(3H, s), 3.5-3.6(4H, m), 7.2-7.4(15H, m), 7.48(1H, br t), 8.25(1H, s)
MS(FAB-):m/z = 459(M+-1)
【０１８０】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(2-メトキシエチル)]アミド690 mgのジクロロメタン10 ml溶液にトリフルオロ酢酸1.16mlおよびトリエチルシラン0.360 mlを加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物304 mgを得た。
【０１８１】
NMR(CDCl3)δ:3.40(3H, s), 3.55-3.64(4H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.44(1H, s)
MS(FAB-):m/z = 217(M+-1)
【０１８２】
[合成例16] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃にて50分撹拌した後、メトキシルアミン塩酸塩188 mgとトリエチルアミン0.315 mlを加え、同温で18時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル20 mlに溶解した。シリカゲル60(Merck社No.9385) 5 gを加え攪拌した後、濾過し、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド648 mgを得た。
【０１８３】
NMR(CDCl3)δ:3.85(3H, s), 7.2-7.4(15H, m), 8.26(1H,s), 9.47(1H, br s)
MS(FAB-):m/z = 431(M+-1)
【０１８４】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸(N-メトキシ)アミド648 mgのジクロロメタン10 ml溶液にトリフルオロ酢酸1.16mlおよびトリエチルシラン0.360 mlを加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物294 mgを得た。
【０１８５】
NMR(CDCl3)δ:3.90(3H, s), 8.47(1H, s), 9.9(1H, br s)
MS(FAB+):m/z = 191(M++1)
【０１８６】
[合成例17] 5-メルカプト-4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール
a) 4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-トリチルチオチアゾール合成例10a)においてメタノールの代わりに4-ニトロベンジルアルコール390 mgを用いることにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸ナトリウム544 mgより4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-トリチルチオチアゾール466 mgを得た。
【０１８７】
NMR(CDCl3)δ:5.19(2H,s), 6.29(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 7.51(2H, d, J=8.7 Hz), 8.23(2H, d, J=8.7Hz), 8.67(1H, s)
【０１８８】
b) 5-メルカプト-4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)チアゾール
合成例4d)と同様にして、4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-トリチルチオチアゾール466mgより表題の化合物55 mgを得た。
【０１８９】
NMR(CDCl3)δ:5.31(2H,s), 7.57(2H, d, J=7.5 Hz), 8.23(2H, d, J=7.5 Hz), 8.78(1H, br s)
【０１９０】
[合成例18] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(3-ヒドロキシプロパン-1-イル)]アミド
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル568 mgをエタノール1 mlに溶解した後、3-アミノ-1-プロパノール2 mlを加え、アルゴン雰囲気下、70℃で2日間攪拌した。1N-塩酸にて中和後、pH 2とし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去することにより、表題の化合物195 mgを得た。
【０１９１】
NMR(DMSO-d6)δ:1.63-1.70(2H, m), 3.32(1H, t, J=6.3 Hz), 3.35-3.41(2H, m), 3.46-3.52(2H, m),9.07(1H, s), 9.98(1H, br t)
MS(ES+): m/z= 219(M++1)
MS(ES-): m/z= 217(M+-1)
【０１９２】
[合成例19] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(1-プロピル)アミド](1-プロピル)アミン塩
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル379 mgをメタノール1 mlに溶解した後、1-プロピルアミン2 mlを加え、アルゴン雰囲気下、40℃で31時間攪拌した。反応液を減圧下留去することにより、表題の化合物523 mgを得た。
【０１９３】
NMR(DMSO-d6)δ:0.89-0.97(6H, m), 1.47-1.61(4H, m), 2.76(2H, t, J=7.5 Hz), 3.19-3.26(2H, m),7.7(3H, br s), 8.03(1H, s), 10.64(1H, br t)
MS(FAB+):m/z = 203(M++1)(5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸-N-1-プロピルアミド)
【０１９４】
[合成例20] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミドトリフルオロ酢酸塩
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミド
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸605 mgのDMF 10 ml溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール345 mg、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩431mg、及び、トリエチルアミン0.315 mlを加え、アルゴン雰囲気下、30℃にて50分撹拌した後、2-ピリジルアミン0.230 mlを加え、同温で18時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水50 mlを加え、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル20 mlに溶解した。シリカゲル60(Merck社No.9385) 5 gを加え攪拌した後、濾過し、溶媒を減圧下留去することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミド739 mgを得た。
【０１９５】
NMR(CDCl3)δ:4.72(2H, d, J=5.3 Hz), 7.17-7.20(1H, m), 7.33(1H, br d, J=8.0 Hz),7.25-7.42(15H, m), 7.63-7.67(1H, m), 8.16(1H, br s), 8.28(1H, s), 8.55-8.56(1H,m)
MS(FAB+):m/z = 494(M++1)
【０１９６】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミドトリフルオロ酢酸塩
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸[N-(ピリジン-2-イル)メチル]アミド646 mgのジクロロメタン10 ml溶液にトリフルオロ酢酸1.01 mlおよびトリエチルシラン0.315mlを加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、少量のn-ヘキサンを加えて超音波処理を施し、静置後、上清を除いた。残った粉末を減圧乾燥することにより、表題の化合物453 mgを得た。
【０１９７】
NMR(DMSO-d6)δ:4.66(1H, d, J=5.6 Hz), 4.76(2H, d, J=5.8 Hz), 7.52-7.72(2H, m), 8.08(1H, m),8.65-8.66(1H, m), 9.08(1H, s), 10.57(1H, br t)
MS(FAB+):m/z = 252(M++1)(5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸-N-(2-メトキシエチル)アミド)
【０１９８】
[合成例21] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸メチル
5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸エチル379 mgをメタノール10 mlに溶解した後、4N-塩酸−ジオキサン0.5 mlを加え、アルゴン雰囲気下、50℃で3日間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残渣を半飽和食塩水40 mlに溶解し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去後、得られたオイルをセファデックスLH-20(ジクロロメタン:メタノール=1:1)のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題の化合物81 mgを得た。
【０１９９】
NMR(CDCl3)δ:3.97(3H, s), 6.3(1H, br s), 8.59(1H, s)
MS(FAB+):m/z = 176(M++1)
【０２００】
[合成例22] 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル
a) 5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル
5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸414 mgのDMF8 ml溶液に4-ニトロベンジルブロマイド377 mgおよびN, N-ジイソプロピルエチルアミン0.179mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に半飽和食塩水25 mlを加え、酢酸エチル25 mlで抽出した。有機層を半飽和食塩水25 mlで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製することにより、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル461 mgを得た。
【０２０１】
NMR(CDCl3)δ:5.45(2H,s), 7.26-7.34(15H, m), 7.62(2H, d, J=8.8 Hz), 8.18(2H, d, J=8.8 Hz), 8.40(1H,s)
【０２０２】
b) 5-メルカプトチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル
合成例4d)と同様にして、5-トリチルチオチアゾール-4-カルボン酸4-ニトロベンジル461 mgより、表題の化合物253 mgを得た。
【０２０３】
NMR(CDCl3)δ:5.49(2H,s), 7.65(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.74(1H, s)
MS(API);m/z 295(M+-1)
【０２０４】
［試験例１］抗菌活性
以下に、本発明の新規カルバペネム誘導体のうちの代表的化合物の各種病原菌に対する最小発育阻止濃度（MIC、μg / ml）をCHEMOTHERAPY, vol. 16, No. 1, 99, 1968.記載の方法に準じて測定し、結果を＜表１＞に示した。測定培地は、SensitivityDisk agar-N + 5% Horse bloodであり、接種菌量は、106CFU / mlである。
【０２０５】
＜表１＞
【０２０６】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して幅広く強い抗菌力を有している。特に、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、ＢＬＮＡＲを含むインフルエンザ菌及びβ−ラクタマーゼ産生菌を含む各種病原菌に対しても強い抗菌力を有している。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ4が生体内で加水分解される基である化合物（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、経口吸収性を示し、かつ、生体内で代謝的に脱エステル化され、抗菌活性を有する原体（一般式（Ｉ’）の化合物）を生成するので、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、注射剤としてばかりではなく、そのエステル体は経口剤としても有用である。さらに、本発明のカルバペネム誘導体は、低毒性であり、安全性が高い。
Claims (12)
- 一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
［上記式中、
Ｒ1は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
ニトリル基、
アミノ基、
置換されたアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、
置換されたアミノカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基、
置換された低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
低級アルコキシアミノカルボニル基、
置換された低級アルコキシアミノカルボニル基、
アリールカルボニル基、
置換されたアリールカルボニル基、
ヘテロアリールカルボニル基、
置換されたヘテロアリールカルボニル基、
カルボキシル基、
アリール基、
置換されたアリール基、
ヘテロアリール基、
置換されたヘテロアリール基、
低級アルキルチオ基、または
低級アルキルスルホニル基、
を示すが、ただし、Ｒ2とＲ3が共に水素原子であるものは除く、
Ｒ4は、水素原子、または生体内で加水分解されうる基
を示す。］ - Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
ニトリル基、
アミノ基、
ホルミルアミノ基、
低級アルコキシカルボニルアミノ基、
アミノカルボニルアミノ基、
アミノスルホニルアミノ基、
低級アルキル基、
置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、
低級アルキルアミノカルボニル基、
置換された低級アルキルアミノカルボニル基、
アリールアミノカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基、
置換された低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
置換された低級アルコキシカルボニル基、
低級アルコキシアミノカルボニル基、
置換された低級アルコキシアミノカルボニル基、
ヘテロアリールカルボニル基、
置換されたヘテロアリールカルボニル基、
カルボキシル基、
低級アルキルチオ基、
低級アルキルスルホニル基、
を示すが、ただし、Ｒ2とＲ3が共に水素原子であるものは除く、
を示す、請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - Ｒ2、及びＲ3は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ホルミル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、（Ｎ−カルバモイルメチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルカルバモイル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、またはカルボキシル基、を示す、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がカルバモイル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がアセチル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がエトキシカルボニル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がメトキシカルボニル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ1がメチル基である請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ4が生体内で加水分解されうる基である請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
- 抗菌剤として用いられる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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| JP2003169928A JP2006151814A (ja) | 2003-01-31 | 2003-06-13 | 新規カルバペネム誘導体 |
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2003
- 2003-06-13 JP JP2003169928A patent/JP2006151814A/ja active Pending
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