JPH08505874A

JPH08505874A - ２−フェナントリジニルカルバペネム抗菌剤

Info

Publication number: JPH08505874A
Application number: JP6517039A
Authority: JP
Inventors: デイニーノ，フランク・ピー; グリーンリー，マーク・エル; レイノ，トーマス・エー; リー，ウエンデイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1993-01-27
Filing date: 1994-01-03
Publication date: 1996-06-25
Also published as: US5336674A; EP0682666A1; WO1994017066A1; AU5990294A; CA2154276A1; EP0682666A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、２位側鎖が、通常フェナントリジンの窒素に結合した置換基を有して、他の位置が種々の中性置換基で置換されるフェナントリジン部分であることを特徴とするカルバペネム類の抗菌剤に関する。フェナントリジン部分の窒素で置換される場合、この窒素は帯電第四級窒素である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称２−フェナントリジニルカルバペネム抗菌剤発明の背景本発明は、２位側鎖が以下で更に詳しく説明するように、窒素上に置換基を有して、種々の中性置換基で置換されるフェナントリジン部分であることを特徴とするカルバペネム類の抗菌剤に関する。チエナマイシンは、広範な活性を示す初期のカルバペネム抗菌剤であり、以下の式：で表される。その後、式：で表されるＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見された。本発明の２−フェナントリジニルカルバペネムは、チエナマイシン又はＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンのような抗菌範囲を特徴とするものではない。むしろ、この物質の活性範囲は、グラム陽性菌、特にメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）、及びメチシリン耐性コアグラーゼ陰性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（ＭＲＣＮＳ）を包含する。従って、本発明の抗菌化合物は、病原体の抑制が困難な前記細菌の治療に大きく貢献する。更には、病原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に効果的であると同時に安全な、即ち望ましくない有毒な副作用のおきない物質の必要性が増大している。これらの要件に適合するβ−ラクタム抗菌剤はまだ知見されていない。現存の優れた物質であるグリコペプチド抗菌剤のバンコマイシンは、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体での耐性量がますます増大している。最近では、例えばアミノメチル及び置換アミノメチルで任意に置換されるアリール部分の２位置換基を有するカルバペネム抗菌剤が文献に記載されている。これらの抗菌剤は、米国特許第４，５４３，２５７号及び第４，２６０，６２７号に記載されており、式：で表される。しかしながら、本発明の化合物を特徴付けるようなフェナントリジニル２位置換基の記載や示唆もなければ、本発明の化合物の抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性が他よりも驚くほど良好であることも示唆されていない。ヨーロッパ特許出願公開第０２７７７４３号は、式：で表される特定種の化合物を記載しているが、このように限定された記載内容では、それと全く異なる本発明の化合物も、抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性が他よりも驚くほど良好であることも全く示唆されていない。発明の要約本発明は、式：で表される新規なカルバペネム化合物を提供し、前記式中、Ｙは、であり、ＲはＨ又はＣＨ₃であり；Ｒ¹及びＲ²は独立して、Ｈ、ＣＨ₃−、ＣＨ₃ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₂ＣＨ−、ＨＯＣＨ₂−、ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ₃）₂Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ₂ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ₃ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ₃ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ₃ＣＦ₂−又は（ＣＨ₃）₂Ｃ（Ｆ）−であり；Ｒ^aは独立して、水素及び以下に示すラジカル：ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ₃；ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ又は−Ｉ；ｃ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシラジカル：−ＯＣ_1-4アルキル［アルキルは場合によってＲ^qでモノ置換され、Ｒ^qは、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯ₂ＮＨ₂ 、−ＳＯ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−Ｆ、−ＣＦ₃、−ＣＯＯＭ^a（Ｍ^aは水素、アルカリ金属、メチル又はフェニルである）、テトラゾリル（結合場所はテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の１個が先に定義したようなＭ^aでモノ置換される）、及び−ＳＯ₃Ｍ^b（Ｍ^bは水素又はアルカリ金属である）からなる群の中から選択される構成員である］；ｄ）ヒドロキシ基：−ＯＨ；ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s（Ｒ^sは、Ｃ_1-4アルキル又はフェニルであり、それぞれ場合によって先に定義したようなＲ^qでモノ置換される）；ｆ）カルバモイルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z［Ｒ^y及びＲ^zは独立して、Ｈ、（場合によって先に定義したようなＲ^qでモノ置換された）Ｃ_1-4アルキルであるか、一緒になって３員〜５員アルキリデンラジカルとなり、（場合によって先に定義したようなＲ^qで置換された）環を形成するか、又は一緒になって−Ｏ−、 −Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）₂−で遮断された２員〜４員アルキリデンラジカルとなり、（場合によって先に定義したようなＲ^qでモノ置換された）環を形成する］；ｇ）硫黄ラジカル：−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ^s（ｎは０〜２であり、Ｒ^sは先に定義した通りである）；ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z（Ｒ^y及びＲ^zは先に定義した通りである）；ｉ）アジド：Ｎ₃；ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ（Ｒ^tはＨ又はＣ_1-4アルキルであり、アルキルは場合によって先に定義したようなＲ^qでモノ置換される）；ｋ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルボニルアミノラジカル：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（Ｒ^t は先に定義した通りであり、アルキル基は更に場合によって先に定義したようなＲ^qでモノ置換される）；ｌ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニルアミノラジカル：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル（Ｒ^tは先に定義した通りであり、アルキル基は更に場合によって先に定義したようなＲ^qでモノ置換される）；ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z（Ｒ^t、Ｒ^y及びＲ^z は先に定義した通りである）；ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒ^t）ＳＯ₂Ｒ^s（Ｒ^s及びＲ^tは先に定義した通りである）；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は− ＣＨ（ＯＣＨ₃）₂；ｑ）カルボニルがアセタール化している（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルボニルラジカル：−Ｃ（ＯＣＨ₃）₂Ｃ_1-4アルキル（アルキルは場合によって先に定義したようなＲ^qでモノ置換される）；ｒ）カルボニルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ⁵（Ｒ⁵は先に定義した通りである）；ｓ）酸素又は炭素原子が場合によってＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されたヒドロキシミノメチルラジカル：−（Ｃ＝ＮＯＲ^z）Ｒ^y（Ｒ^y及びＲ^zは先に定義した通りであるが、但し一緒になって環を形成しないものとする）；ｔ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_1-4 アルキル（アルキルは場合によって先に定義したようなＲ^qでモノ置換される）；ｕ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z（Ｒ^y及びＲ^zは先に定義した通りである）ｖ）窒素原子が更にＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲ^y）Ｒ^z（Ｒ^y及びＲ^zは先に定義した通りであるが、但しこれらは一緒になって環を形成しないものとする）；ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^y）（Ｒ^z）（Ｒ^y及びＲ^zは先に定義した通りである）；ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭ^b（Ｍ^bは先に定義した通りである）；ｙ）チオシアネート：−ＳＣＮ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ₃； aa）結合場所がテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の１個が水素、アルカリ金属又は場合によって先に定義したようなＲ^qで置換されたＣ₁−Ｃ₄ アルキルでモノ置換されたテトラゾリル； ab）ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）₂］；アルキルホスホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b ）−［Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）｝；アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）− （Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）］；ホスホルアミド［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z及びＰ＝Ｏ（ＯＭ^b）ＮＨＲ^x］；スルフィノ（ＳＯ₂Ｍ^b）；スルホ（ＳＯ₃Ｍ^b）；構造式：ＣＯＮＭ^bＳＯ₂Ｒ^x，ＣＯＮＭ^bＳＯ₂Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z、ＳＯ₂ ＮＭ^bＣＯＮ（Ｒ^y）Ｒ^z及びＳＯ₂ＮＭ^bＣＮ（式中、Ｒ^xはフェニル又はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、５個又は６個の環原子を有し、炭素原子が結合場所であり、炭素原子の１個が窒素原子で置換されており、別の１個の炭素原子が場合によってＯ又はＳの中から選択されるヘテロ原子で置換され、かつ別の１個又は２個の炭素原子が場合によって窒素ヘテロ原子で置換される単環式芳香族炭化水素基であり、フェニル及びヘテロアリールは場合によって、先に定義したようなＲ^qでモノ置換され、Ｍ^bは先に定義した通りであり、Ｒ^y及びＲ^z は先に定義した通りである）の中から選択されるアシルスルホンアミドからなる群の中から選択されるアニオン官能基； ac）環の炭素原子の１個が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）の中から選択されるヘテロ原子で置換され、別の１個の炭素原子がＮＨ又はＮ（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）で置換されてもよく、各窒素ヘテロ原子に隣接する少なくとも１個の炭素原子に結合した水素原子の両方が１個の酸素で置換されてカルボニル部分を形成し、環内に１個又は２個のカルボニル部分が存在するＣ₅−Ｃ₇シクロアルキル基； ad）前述の置換基ａ）〜ａｃ）及び場合によって先に定義したようなＲ^q で置換されたフェニルのうちの１個で任意にモノ置換されたＣ₂−Ｃ₄アルケニルラジカル； ae）場合によって前述の置換基ａ）〜ａｃ）の１個でモノ置換されたＣ₂ −Ｃ₄アルキニルラジカル； af）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルラジカル； ag）前述の置換基ａ）〜ａｃ）の１個でモノ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル； ah）結合場所がオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環の酸素原子が場合によって、−Ｓ−及びＮＲ^t（式中、Ｒ^tは先に定義した通りである）の中から選択されるヘテロ原子で置換され、オキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個が場合によって、前述の置換基ａ）〜ａｇ）の１個でモノ置換された２−オキサゾリジノニル部分； ai）アミン基：−ＮＲ^eＲ^f［式中、Ｒ^e及びＲ^fは独立してＨ）、（場合によって先に定義したようなＲ^qでモノ置換された）Ｃ_1-4アルキルであるか、一緒になって４員〜５員アルキリデンラジカルとなり（場合によって先に定義したようなＲ^qでモノ置換された）環を形成する］；からなる群の中から選択されるが、但し、４個以下のＲ^aラジカルは水素以外であるものとし；Ｒ^cは、水素及び以下に示すラジカル： ba）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルラジカル； bb）前述の置換基ａ）〜ａｃ）の１個でモノ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル； bc）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシラジカル：−ＯＣ_1-4アルキル（アルキルは場合によって、先に定義したようなＲ^qでモノ置換される）； bd）アミン基：−ＮＲ^gＲ^h［式中、Ｒ^g及びＲ^hは独立してＨ、（場合によって先に定義したようなＲ^qでモノ置換された）Ｃ_1-4アルキルであるか、一緒になって４員〜５員アルキリデンラジカルとなり（場合によって先に定義したようなＲ^qで置換された）環を形成するか、又はＲ^gがＲ^dと一緒になって、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群の中から選択されるジラジカルを形成する］からなる群の中から選択され、Ｒ^dは、−ＮＨ₂、−Ｏ^-、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（アルキル基は場合によって、先に定義したようなＲ^qでモノ置換される）もしくは水素であるか、又はＲ^gと一緒になって、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群の中から選択されるジラジカルを形成するが、但しＲ^dは、少なくとも１個のＲ^a又はＲ^cがアミン基の場合にのみ水素とし；少なくとも１個のＲ^a又はＲ^cがアミン基の場合、ｍは０〜１であり；Ｒ^aもＲ^cもアミン基でない場合、ｍは１であり；Ｍは、ｉ）水素； ii）医薬的に許容可能なエステル化基もしくは除去可能なカルボキシル保護基； iii）アルカリ金属もしくは他の医薬的に許容可能なカチオン；又は iv）陰電荷の中から選択される。本発明の詳細な説明式Ｉの化合物を三段階合成図式で製造した後に、最終段階で保護基があればそれを除去する。第１の合成段階の目的は、式Ｉのカルバペネムの２位置換基に変換し得る基材フェナントリジン化合物を生成することである。第２の合成段階の目的は、基材フェナントリジンをカルバペネムに結合することである。最後に、第３の合成段階の目的は、フェナントリジンを望ましいＲ^aで置換することである。この第３の合成段階は様々なＲ^aの種類によって、第１の合成段階後、第２の合成段階中、又は第２の合成段階後に実施することができる。フローシートＡ〜Ｅは、択一的な第１段階の合成を例示している。フローシートＦは、第２段階の合成を例示している。第３の合成は選択したＲ^aによって異なる。フローシートＡによれば、フェナントリジンを臭素化して得られた２−ブロモフェナントリジンＡ１を、トリメチルスタンニルフェナントリジンＡ２に変換した。これは、トルエンのような溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のようなパラジウム（０）触媒及びトリフェニルホスフィン等のようなホスフィンの存在下で、Ａ１をへキサメチル二スズと高温で反応させることにより達成される。中間体Ａ２は、本発明の化合物の合成中に取り込んでもよいし、更に変換してもよい。従って、トリメチルスタンニルフェナントリジンＡ２を、場合によっては重炭酸ナトリウム等のような塩基の存在下で、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（ＭＭＰＰ）等のような酸化剤と反応させて酸化することができる。あるいは、フェナントリジニンＡ２を、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等のような適切な溶媒中で、メチルトリフレート、エチルトリフレート等のような適切なアルキル化剤でアルキル化することができる。次いで、このアルキル化した化合物Ａ４を本発明の化合物の合成中に取り込むことができる。更には、フェナントリジンＡ２をＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（Ｙ．Ｔａｍｕｒａ，Ｊ．Ｍｉｎａｍｉｋａｗａ，Ｍ．Ｉｋｅｄａ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７，１−１７）等と反応させてＡ２の窒素原子をアミノ基で置換し、フェナントリジンＡ５を生成することができる。Ｎ−オキシドＡ３をメチル化して、フェナントリジンＡ６を生成することができる。中間体Ａ６をシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、ナトリウムメトキシド、アンモニア、メチルアミン等のような求核性試薬と反応させて、６位に置換基を有するフェナントリジンＡ７（Ｒ^Cは−ＯＣＨ₃、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、 −Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＮ等である）を生成することができる（Ｌ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ及びＷ．Ｋ．Ｗａｒｂｕｒｔｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１３５５（１９７０））。次いで、このような中間体Ａ７を、前述の方法により環窒素上で置換することができる。フローシートＡあるいは、市販のフェナントリジンから置換パターンが遂行できない場合、単環式成分から置換フェナントリジンを構築することができる。フローシートＢ及びＣによれば、この代替の合成は一般に、指向性（directed）オルト金属化反応によりスズキクロスカップリング反応に必要な出発材料を製造し、閉環して適切に置換したフェナントリドンを生成し、その後還元的脱ハロゲン化して所望のフェナントリジン骨格を生成することからなる。この提示した合成の最初の部分を使用して、Ｓｎｉｅｃｋｕｓ，Ｖ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９０，９０，８７９−９３３；Ｆｕ，Ｊ．Ｍ．及びＳｎｉｅｃｋｕｓ，Ｖ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９０，３１，１６６５ページ；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｍ．Ａ．等，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２９巻，４３号，５４６３−５４６６（１９８８）；Ｍｉｌｌｓ，Ｒ．Ｊ．等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，４３７２−４３８５；Ｍｉｌｌｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，４３８６−４３９０；及びＳｕｚｕｋｉ，Ａ．等，ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１１（７），５１３−５１９（１９８１）では同様のフェナントリドン及びフェナントリジン化合物を生成している。フローシートＢによれば、指向性金属化基（ＤＭＧ）を置換基として有する化合物Ｂ−１が前述のＳｎｉｅｃｋｕｓ等による方法で使用される。指向性金属化基（ＤＭＧ）の機能は、芳香族環の装飾をまとめる（orchestrate）ことである。必要なカルボキシ官能基又はアミノ官能基のための前駆体置換基を提供して目的のフェナントリドンのアミド結合又は目的のフェナントリジンのイミン官能基を形成することもＤＭＧにとって非常に望ましい。カルボキシル前駆体として機能する適切なＤＭＧは、第二級及び第三級アミド、並びにオキサゾリノ基である。特に、これらの前駆体は、例えば−ＣＯＮＥｔ₂、−ＣＯＮＨＭｅ、４，４− ジメチル−２−オキサゾリニル等であり得る。化合物Ｂ−１の場合、ＤＭＧはカルボキシル前駆体型である。アミノ前駆体として機能する適切なＤＭＧは保護された第一級及び第二級アミンである。特に、これらの前駆体は、−ＮＨ−ｔ−ブトキシカルボニル（−ＮＨ−ｔ−Ｂｏｃ）、−ＮＨ−ピバロイル、フェニルスルホンアミド等であり得る。以下で説明するような化合物Ｃ−１は例えば、アミノ前駆体型ＤＭＧで置換されている。フローシートＢの第１段階としては、化合物Ｂ−１の臭素を、塩化ＴＭＳの存在下、約−１００℃〜−５０℃にてハロゲン金属交換によるシリル化で保護して、アリールシランＢ−２を生成する。Ｓｎｉｅｃｋｕｓ等が記載する前述の標準的な指向性金属化手順に従って、化合物Ｂ−２上にオルト置換基Ｒ^a又はその適切な前駆体を取り込むことができる。得られた置換アリールシランＢ−３はオルト金属化しており、これを適切なホウ素含有求電子剤で処理すると、必要なアリールボロン酸Ｂ−４が得られる。適切なホウ素含有求電子剤には、トリメチルボレートやトリーｉープロピルボレートのような低級アルキルボレートが含まれる。あるいは、フローシートには図示していないが、オルト金属化化合物をハロゲン化トリアルキルスズのような求電子剤で処理して、対応するアリールスタンナンを生成してもよい。この物質は更に、Ｓｔｉｌｌｅ等がＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９巻，５４７８−５４８６ページに発表しているようにビフェニル生成の有用な中間体である。ビフェニル中間体Ｂ−６の製造は、スズキクロスカップリング手順及び適切に修飾されたアリール化合物Ｂ−４、Ｂ− ５を用いるフローシートの方法で達成される。スズキカップリングは一般に、トルエン／エタノール溶媒中、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒を用いた、アリールボロン酸とアリールハライド又はハライド等価物との反応として記載することができる。得られたビフェニル化合物は標準的な方法で単離する。化合物Ｂ−５自体を、ハロゲン置換Ｘ’、アミノ部分−ＮＲ’₂及び所望の置換基Ｒ^a又はその前駆体を常法で導入して得てもよい。好ましいハロゲンＸ’は臭素、ヨウ素又はハロゲン等価物としてのトリフルオロメタンスルホニルオキシである。好ましいアミノ部分−ＮＲ’₂は−ＮＯ₂、−Ｎ₃、保護されたアミン又はアミンのいずれであってもよい。次いで、塩化メチレン又は他の適切な溶媒中で、一塩化ヨウ素を用いビフェニル化合物Ｂ−６をトリメチルシリル部分のイプソ置換によりハロゲン化ビフェニルＢ−７に変換する。ＩＢｒ、ＮＢＳ、Ｉ₂、Ｂｒ₂等のような幾つかのハロゲン化試薬が適しており、これらは既存の官能価と相容性でなければならない。ハロゲン化フェナントリドンＢ−８は、アミノ部分を、ＤＭＧ形態の潜在性カルボキシ前駆体でアミド交換すると得られる。あるいは、Ｂ−６のようなビフェニル化合物のアミド交換や、トリメチルシリルフェナントリドン上で実施されるハロゲンのイプソ置換でフェナントリドンを生成してもよい。その後、フェナントリドンＢ−８を対応するトリメチルスタンニルフェナントリジンＢ−１０に変換する。このような変換は、フェナントリドンＢ−８を五塩化リン、オキシ塩化リン等のようなハロゲン化剤と反応させて、ハロゲン化フェナントリジンＢ−９（Ｘ”はハロゲンである）を生成することにより達成され得る。次いで、ハロゲン化フェナントリジンＢ−９を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びトリフェニルホスフィンの存在下、ヘキサメチル二スズで処理すると、フェナントリジンＢ−１０が得られ得る。次いで、フェナントリジンＢ−１０をフローシートＡに示す前述の方法で変換すると、四級化フェナントリジンＢ−１１が生成する（Ｑ^-は、四級化剤の種類によって決まる対イオンである）。ベックマン転位によるフェナントリドンの代替合成方法は、Ｅ．Ｃ．Ｈｏｒｎｉｎｇ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，５１５３（１９５２）；Ｈ．Ｌ．Ｐａｎ及びＴ．Ｌ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，７，３１３（１９７０）；Ｈ．Ｌ．Ｐａｎ及びＴ．Ｌ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，７，５９７（１９７０）；Ｈ．Ｌ．Ｐａｎ及びＴ．Ｌ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，８２２（１９６９）；並びにＡ．Ｇｕｙ及びＪ．−Ｐ．Ｇｕｅｔｔｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２２２（１９８０）に記載されている。このような一合成方法を実施例１１及び１２に示す。フローシートＢフローシートＢ（続き）フローシートＣによれば、領域異性（regioisomeric）フェナントリジンＣ− ５、さらにフェナントリジンＣ−６はフェナントリドンＢ−８と同様の方法で生成され得る。化合物Ｃ−１のＤＭＧがアミノ前駆体型である点で、化合物Ｃ−１は化合物Ｂ−４とは異なる。スズキクロスカップリング手順を用いて化合物Ｃ− １を適切に修飾された化合物Ｃ−２と反応させて、ビフェニル中間体Ｃ−３を製造する。前述のように、ビフェニル化合物Ｃ−３をイプソ置換によりハロゲン化ビフェニルＣ−４に変換し、その後脱水するとフェナントリジンＣ−５が生成する。前述した方法でフェナントリジンＣ−５を置換フェナントリジンＣ−６に変換してもよい。フローシートＣフローシートＤ及びＥによれば、３位にハロゲン基Ｘを有し、（その後フェナントリジン部分上の異なる位置でカルバペネム核と結合する）フェナントリジンＤ−５及びフェナントリドンＥ−５は、フローシートＢ、Ｃで使用したのと同様の出発材料から同様に製造され得る。特にフローシートＤによれば、化合物Ｄ−１（式中、ＤＭＧはアミノ前駆体を示し、Ｘ’は適切な離脱基を示す）は、５−ブロモ−２−ヒドロキシアニリン等のような容易に入手できる化合物から誘導され得る。スズキクロスカップリング手順により、化合物Ｄ−１を適切に置換したフェニルボロン酸Ｄ−２と反応させると、ビフェニル化合物Ｄ−３が生成する。次いで、イプソ置換により、化合物Ｄ−３上のシリル部分を臭素又はヨウ素のような適切なハロゲンで置換する。次いで、ハロゲン化ビフェニルＤ−４を環化すると、所望のフェナントリジンＤ− ５が生成する。このフェナントリジンをその後、前述した方法でトリメチルスタンニルフェナントリジンに変換してもよい。フローシートＤ特にフローシートＥによれば、出発材料の化合物Ｅ−１は、５−ブロモサリチル酸等のような市販化合物から誘導され得る。スズキクロスカップリング手順により、化合物Ｅ−１を適切に置換したフェニルボロン酸Ｅ−２と反応させると、ビフェニル化合物Ｅ−３が生成する。化合物Ｅ−３上のシリル部分を、イプソ置換によりハロゲン部分に変換する。次いで、ハロゲン化ビフェニルＥ−４を環化すると、アミド交換によりフェナントリドンＥ−５が生成する。次いで、フェナントリドン中間体を前述した方法でフェナントリジンに変換してもよい。フローシートＥフローシートＡ−Ｅの目的化合物である種々の領域異性フェナントリジンは、本明細書に記載するカルバペネム化合物の２位置換の核を形成する。該フェナントリジンは、それ自体Ｒ^a置換の状態で示す。しかしながら、Ｂ−３、Ｂ−５もしくはその両方（又はフローシートＡ及びＣ−Ｅに示す対応中間体）で置換された場合には前述のあるＲ^aは存続せず、フェナントリジンの合成も不可能であることは当業者には自明である。従って、例えば化合物Ｂ−１０ではある種のＲ^a が所望され、このＲ^aがＢ−１０生成の合成図式と適合しなければ、合成中に適合し得る前駆体置換基を使用してもよい。使用する前駆体置換基の特性は、前駆体置換基がフェナントリジンの合成に干渉しない限り、またその後より望ましい置換基に変換し得る限り、重要ではない。好ましい前駆体置換基はメチル、ヒドロキシメチル及び保護されたヒドロキシメチルである。従って、例えば化合物Ｂ−１０のＲ^a置換基に関しては、化合物Ｂ−１０の生成条件に対して安定で、またその後Ｂ−１０をカルバペネムに付加する条件に対して安定な保護基を含むＲ^aであっても、含まないＲ^aであってもよい。あるいは、Ｂ−１０の製造条件に対して安定で、場合によってはＢ−１０をカルバペネムに付加する条件に対して安定で、所望のＲ^a又は他の前駆体置換基に変換し得る安定な前駆体置換基であってもよい。前述したように、第２段階の合成は、基材のフェナントリジンをカルバペネムの２位に結合することである。フローシートＦは、第２段階の合成、即ちＢ−１１のような基材フェナントリジンの、カルバペネムの２位への結合を示している。この合成は、パラジウムを触媒とするカルバペネムトリフレートと適切に置換されたアリールスタンナンとのクロスカップリング反応を包含する。この方法は、１９９０年２月２６日出願の米国特許出願第４８５，０９６号に記載されている。フローシートＦによれば、２−オキソカルバペナムＦ−１を、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のような有機窒素塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロライド等のような適切なトリフルオロメタンスルホニル源と反応させる。次いで、ヒドロキシル部分を保護してもよい。従って、場合によってはトリエチルアミン等のような有機窒素塩基を反応溶液に添加し、直後にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート又はトリエチルシリルトリフレートのようなシリル化剤を添加して、Ｒ^pがアルキルシリル基である中間体Ｆ２を生成する。ヒドロキシル部分が保護されていないままでも、保護基で修飾した場合でも、次にＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノン等のような非プロトン性極性配位溶媒を添加する。その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム、酢酸パラジウム等のようなパラジウム化合物、スタンナンＢ−１１、及び場合によってはトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン等のような適切に置換されたフェニルホスフィンを添加する。塩化リチウム、塩化亜鉛、塩化テトラブチルアンモニウム、ジイソプロピルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩等のようなハライド源を添加し、反応溶液を暖めて、０℃〜５０℃のような適温で数分〜７日間撹拌する。業界では公知の従来の単離／精製方法により、カルバペネムＦ−３が得られる。一般的に言えば、フローシートＦに示す温和な合成条件では、広範な官能基Ｒ^aが存在し得る。しかしながら、場合によっては、スタンナンＢ−１１のＲ^a置換基を、保護された又は前駆体の形態で導入することが有利である。カルバペネム中間体Ｆ−３で、前駆体置換基、例えばヒドロキシメチルからＲ^aが最終的に製造され得る。次いで、ヒドロキシル及びカルボキシル保護基を除去すると、式Ｉの最終化合物が得られる。このような最後の製造及び脱保護は以下で詳細に説明する。フローシートＦ２−オキソカルバペナム中間体Ｆ１の製造工程は業界ではよく知られており、Ｄ．Ｇ．Ｍｅｌｉｌｌｏ等，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２１，２７８３（１９８０），Ｔ．Ｓａｌｚｍａｎｎ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２，６１６１（１９８０）及びＬ．Ｍ．Ｆｕｅｎｔｅｓ，Ｉ．Ｓｈｉｎｋａｉ，及びＴ．Ｎ．Ｓａｌｚｍａｎｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７５（１９８６）で十分詳細に説明されている。この合成は、すべて本出願人に譲渡された米国特許第４，２６９，７７２号、米国特許第４，３５０，６３１号、米国特許第４，３８３，９４６号、米国特許第４，４１４，１５５号にも開示されている。フローシートのＲ^aについて前述した一般的な合成の説明は、カルバペネムの６位の保護された１−ヒドロキシエチル置換を示している。最後に脱保護した後に、大抵の場合で好ましい１−ヒドロキシエチル置換基が得られる。しかしながら、代わりに６−（１−フルオロエチル）部分を選択すれば、ある２位側鎖の選択によって、分子全体の好ましい特性の究極的なバランスが改善され得ることが知見された。業界ではよく知られたカルバペネム抗菌化合物の製造技術を用いれば、本発明の範囲内の６−フルオロアルキル化合物が簡単に製造される。例えばＪ．Ｇ．ｄｅＶｒｉｅｓ等，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２３（８），１９１５（１９８５）；ＢＥ９００７１８Ａ（Ｓａｎｄｏｚ）及び特開平６−１６３８８２号（三楽オーシャン）を参照されたい。式Ｉの好ましい化合物のＲ¹は水素である。更に好ましくは、Ｒ¹は水素であり、Ｒ²は（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（Ｆ）−である。最も好ましい場合では、Ｒ¹は水素であり、Ｒ²は（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）− である。Ｒ＝Ｈが通常好ましいが、Ｒ＝ＣＨ₃で化学安定性、水溶性又は薬動学的挙動が改善され得る。置換基Ｒ＝ＣＨ₃はどちらの配置であってもよく、即ち α立体異性体であっても、β立体異性体であってもよい。更には、好ましい化合物では、Ｙが置換基ｂ）であれば、フェナントリジンの４位、７位もしくは８位の少なくとも１個のＲ^a又はＲ^cが水素以外であり、Ｙが置換基ａ）であれば、フェナントリジンの３位、４位もしくは７位の少なくとも１個のＲ^a又はＲ^cが水素以外であり、Ｙが置換基ｄ）であれば、フェナントリジンの１位、７位もしくは８位の少なくとも１個のＲ^a又はＲ^cが水素以外であり、Ｙが置換基ｃ）であれば、フェナントリジンの３位、４位もしくは１０位の少なくとも１個のＲ^a又はＲ^cが水素以外である。最も好ましい化合物では、これらの位置の２カ所で合計２個までのＲ^a 置換基が水素以外である。置換基Ｙを示す式は、この置換基に対して陽電荷の状態を示している。窒素に結合したプロトン化水素原子を有するためにカチオン性である置換基Ｙのある実施態様は、このような水素原子が存在しないためにある条件下では中性置換基として存在し得るか又は生成し得る。このような置換基Ｙが所定の物理状態で主にカチオン性であるか中性であるかは、当業者にはよく知られた酸−塩基化学の原理によって決定される。例えば、中性形態対カチオン形態の特定比は、フェナントリジニル窒素の塩基性度や、溶液の酸性度に依存する。フェナントリジニル置換基がプロトン化四級化状態のときに、化合物は、電荷に関して内部平衡された双イオンとして存在する。フェナントリジニル置換基がプロトン化四級化状態にないときには、化合物は適切なカチオンＭで平衡したアニオンカルボン酸塩として存在する。適切なＲ^aについては、式Ｉに関連して本明細書中に記載している。ヒドロキシメチルのようなヒドロキシでモノ置換したＣ_1-4アルキル；ホルミル；−ＣＯＯＭｅのようなアルコキシカルボニル；−ＣＯＮＨ₂のようなカルバモイル；− ＣＨ＝ＮＯＨのようなヒドロキソキシミノメチル又はシアノが好ましいＲ^aである。例えば、この好ましい置換に関してＹが置換基ｂ）のときに、ヒドロキシメチル基は、以下の方法によりフェナントリジンの４位、７位及び８位で得られ得る。従って、フローシートＢによれば、前駆体置換基としてのメチルは、よく知られた手段により、出発材料Ｂ−３及び／又はＢ−５の適切な位置で置換される。その後、メチル置換したＢ−３、Ｂ−５、Ｂ−６又はＢ−８のメチル置換基は、例えばルテニウムテトロキシドでカルボキシに酸化するか又はＮ−ブロモスクシンイミドでブロモメチルに酸化することができる。得られたカルボキシ又はブロモメチル置換の出発材料を更に処理してもよい。ブロモメチル置換基の場合、３段階の工程でヒドロキシメチル置換の前駆体に変換することができる。ＤＭＦ中、６０〜１００℃でブロモメチル化合物を酢酸カリウムと反応させると、対応するアセトキシメチル化合物が得られる。例えばＴＨＦ中、メタノール性水酸化ナトリウムで加水分解するか又は水素化ジイソブチルアルミニウムで還元してアセテート基を除去すると、ヒドロキシメチル置換の化合物が得られ、次いでこれを、相応して置換されたＢ１１の合成に取り込むことができる。必要とあれば、ヒドロキシメチル部分を、ジクロロメタン中ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンで、又はＤＭＦ中ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド及びイミダゾールでシリル化して保護してもよい。更に、Ｂ− ３、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−８又はＢ−１０を処理すると、以下に記載するような他の部分が得られる。Ｓｗｅｒｎ酸化により、直前に述べたヒドロキシメチル置換の出発材料から、フェナントリジンの好ましいホルミル置換が実施され得る。例えば、ヒドロキシメチルを、塩化メチレン中にて、塩化オキサリルージメチルスルホキシド、次いでトリエチルアミンを活性剤として使用して、−７０℃から室温で酸化する。明らかに、得られるホルミル置換の位置は、化合物Ｂ−３、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ− ８又はＢ−１０のヒドロキシメチル置換の位置に依存する。フェナントリジンの好ましい−ＣＨ＝ＮＯＨ置換は、前述のホルミル置換から好都合に得られ得る。これは、単にホルミル置換化合物を適切な溶媒中、室温でヒドロキシルアミンと反応させることにより達成される。フェナントリジン上の好ましいシアノ置換は、前述の−ＣＨ＝ＮＯＨ置換により行われ得る。−ＣＨ＝ＮＯＨ置換化合物を溶媒中、−７０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（triflic）無水物及びトリエチルアミンで脱水する。フェナントリジン上の好ましいアルコキシカルボニル置換は、ヒドロキシメチル置換の出発材料から行われ得る。例えば、置換化合物Ｂ−７又はＢ−８をジョーンズ試薬で酸化して、ヒドロキシメチル置換基をカルボン酸基に変換する。次いで、このカルボン酸基を、ジアゾメタンでの処理等のような業界でよく知られた手順によりエステル化することができる。ヒドロキシメチル基をジョーンズ試薬で前述したような対応するカルボン酸基に酸化すれば、フェナントリジン上で好ましいカルバモイル置換が行われ得る。このカルボン酸置換は、有機溶媒中で順次１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びアンモニアと室温で接触させると、カルボキサミド基−ＣＯＮＨ₂に変換する。置換アミドは勿論、アンモニアの代わりに対応する置換アミンを使えば得られ得る。前述の製造方法では、カルバペネムの３位のカルボキシル基及び８位のヒドロキシル基は、最後から２番目の生成物が製造されるまで保護基でブロックされたままである。脱ブロッキングは従来の方法で実施され得る。フローシートＦで製造した化合物でヒドロキシルエチル部分が保護されていれば、引き続いて脱保護が実施される。従って、化合物Ｆ−３（Ｒ^pはトリアルキルシリルである）を最初に、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、水性酸性条件、酢酸又は希ＨＣＩ等に０℃から室温にて数分から数時間接触させる。従来技術で脱シリル化カルバペネムを単離してもよいが、最終脱保護プロセスに取り込むことがより好都合である。従って、ＮａＨＣＯ₃又はＫＨＣＯ₃のような塩基、場合によってはＭＯＰＳ緩衝液、リン酸緩衝液等の緩衝液、及び５％−１０％Ｐｄ／Ｃ，５％−１０％Ｒｈ／Ａｌ₂Ｏ₃，５％−１０％Ｒｈ／Ｃ等のような適切な触媒を添加し、次いで水素化すると、ｐ−ニトロベンジル保護基が除去されて、式Ｉの最終化合物が生成される。前述の定義によれば、“アルキル”は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。 “ヘテロ原子”という用語は、独立して選択されるＮ、Ｓ又はＯを意味する。 “ヘテロアリール”という用語はＲ^x基に関連して定義したように、単環式のみと特定の限定された意味を有する。単環式ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素原子を有し、場合によっては多くとも僅か１個の別の酸素又は硫黄ヘテロ原子が存在し得ることが必要である。この種のヘテロアリールは、ピロール及びピリジン（１Ｎ）、並びにオキサゾール、チアゾール又はオキサジン（１Ｎ＋１Ｏ又は１Ｓ）である。別の窒素原子が第１の窒素及び酸素又は硫黄と一緒に存在して例えばチアジアゾール（２Ｎ＋１Ｓ）を形成してもよいが、好ましいヘテロアリールは、ヘテロ原子が２個以上あるときに窒素ヘテロ原子のみが存在するものである。これらの例はピラゾール、イミダゾール、ピリミジン及びピラジン（２Ｎ）及びトリアジン（３Ｎ）である。Ｒ^xのヘテロアリール基は常に、場合によって前述のＲ^qでモノ置換され、置換は炭素原子の１個又はヘテロ原子の１個で行われ得る。但し、後者の場合、置換基の選択で適さないものがある。Ｒ^gがＲ^dと一緒になって、環形成するジラジカルを形成するときに形成される環系は当業者には容易に理解され、これを以下の構造式：で表すことができる。このような環系の製造はこれまでに文献に記載されている（Ｒ．Ｆ．Ｃｏｏｋｓｏｎ及びＲ．Ｅ．Ｒｏｄｗａｙ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＩ，１８５０（１９７５））。本発明の化合物は、フェナントリジニル部分の環窒素を置換して、この窒素に陽電荷を生じさせ得る。このような電荷については、窒素が四級化されていると言い換えることができる。この電荷がカルバペネムの３位のカルボキシレート部分によって相殺されると、分子に全体的な中性特性が付与される。通常、このような窒素置換は、共有結合が化合物の溶解する溶液のｐＨの影響を受けないことを特徴とする。しかしながら、環置換基Ｒ^a又はＲ^cが環窒素と結合するアミン基のときに、前記環窒素は、生理学的ｐＨで前記環窒素がプロトン化して陽電荷を帯びるには十分に塩基性であり得る。この電荷は、カルバペネムの３位のカルボキシレート部分によって相殺される。以下の構造は、Ｒ^c置換がアミンで、環窒素が水素原子で置換されたこの状況を示している。本発明は環窒素上のこのようなｐＨ依存性帯電置換を包含している。フェナントリジン部分がアミン基で置換されるが、環窒素は生理学的ｐＨでプロトン化するほど十分には塩基性でない化合物も本発明で理解されよう。本発明のこの実施態様は、環窒素上に置換基をもたないフェナントリジン部分を有し、カルバペネムの３位のカルボキシレート部分の陰電荷はアルカリ金属又は他の医薬的に許容可能なカチオンで相殺される。本発明の特定化合物を表Ｉ、II、III及びIVに示す。Ｒ^dがＯ^-又は不在のときには、カチオンＭを更に前述の化合物と結合して、化合物を全体的に中性にしなければならない。これらの化合物は、例示的かつ非制限的である。本発明のカルバペネム化合物はそのままで、またその医薬的に許容可能な塩及びエステルの形態で、動物及びヒト患者の細菌感染の治療に有用である。“医薬的に許容可能なエステル又は塩”という用語は、医薬化学者には自明な本発明の塩及びエステル形態の化合物、即ち無毒性で、該化合物の薬動学特性、味、吸収、体内分布、代謝及び排泄に好適に作用する化合物を意味する。現実により実践的で、更に選択時に重要な他の要素は、原料コスト、結晶化容易性、収率、安定性、吸湿性、及び得られた薬剤原末の流動性である。活性成分を医薬的に許容可能な担体と合わせて医薬組成物を製造することが好都合であり得る。従って、本発明は更に、本発明の新規なカルバペネム化合物を活性成分として使用する細菌感染の治療用医薬組成物及び治療方法に関する。前述の医薬的に許容可能な塩は、−ＣＯＯＭの形態を取り得る。Ｍは、ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属カチオンであり得る。他の医薬的に許容可能なカチオンＭは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム又はテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムのようなアルキルアンモニウムカチオン、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等であり得る。本発明の新規なカルバペネム化合物の医薬的に許容可能なエステルは、医薬化学者には自明であり、例えば米国特許第４，３０９，４３８号の第９欄第６１行から第１２欄第５１行に詳しく記載されたものを包含する。前記特許は、参考として本明細書に組み入れる。生理学的条件下で加水分解するエステル（例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル）、並びに米国特許第４，４７９，９４７号に詳細に記載されているものもこのような医薬的に許容可能なエステルに包含される。前記特許は参考として本明細書に組み入れる。本発明の新規なカルバペネム化合物は、ＣＯＯＭの形態をとり得る。Ｍは容易に除去可能なカルボキシル保護基である。このような慣用的なブロッキング基は、前述の合成手順中にカルボキシル基をブロックして保護するために使用される既知のエステル基からなる。これらの慣用的なブロッキング基は容易に除去可能であり、即ち所望とあれば、分子の残部の開裂も他の破壊もおこさない手順で除去することができる。このような手順には、化学及び酵素加水分解、温和な条件下での化学還元剤又は酸化剤での処理、遷移金属触媒及び求核剤での処理、並びに触媒水素化が含まれる。このようなエステル保護基の例には、ベンズヒドリル、ｐ− ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチル、トリクロロエチル、シリル（例えばトリメチルシリル、トリメチルシリルエチル）、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル及び４−ピリジルメチルが含まれる。本発明の化合物は、様々なグラム陽性菌、及びやや狭い範囲ではあるがグラム陰性菌に作用する有効な抗菌剤であり、従ってヒトや獣医学で有用である。本発明の抗菌剤は、医薬品としての使用に限定されず、あらゆる産業で、例えば動物食料への添加剤、食物保存、殺菌薬、また細菌増殖の抑制が所望される他の産業系で使用され得る。例えば、本発明の抗菌剤は、０．１〜１００ｐｐｍ溶液の抗生物質濃度の水性組成物で使用して、医療設備や歯科医療設備での有害な細菌の増殖を破壊又は阻害し、また例えば水性塗料や製紙工程の白水のような工業用途で殺菌剤として使用して、有害な細菌の増殖を阻害することができる。本発明の化合物は、様々な医薬製剤のどれで使用してもよい。本発明の化合物は、カプセル、粉末形態、液体溶液又は懸濁液で使用することができ、また様々な手段で投与することができる。非常に有利なものには、局所投与又は（静脈内もしくは筋肉内）注射による非経口投与が含まれる。好ましい送達経路である注射用の組成物は、１回量形態のアンプル又は複数回用容器で製造することができる。組成物は、懸濁液、溶液、又は油性もしくは水性ベヒクル中のエマルジョンのような形態をとり、処方用添加剤（formulatory agents）を含んでいてもよい。あるいは、活性成分を粉末形態にして、送達時に滅菌水のような適切なベヒクルを加えて液状に戻してもよい。軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、塗布剤又は粉剤のような局所製剤は疎水性基材で処方しても、親水性基材で処方してもよい。投与量は、治療を受ける患者の症状や体重、及び投与の経路や回数にかなり依存する。全身化感染では、注射による非経口経路が好ましい。しかしながら、このような投与計画は、抗菌技術でよく知られた治療原理に従って療法士に一任されている。感染の種類や、治療を受ける患者特有の情報以外に正確な投与計画に影響を及ぼす要素は、選択する本発明の化合物の分子量である。ヒトに送達する１回量製剤組成物は、液体であれ、固体であれ、０．１〜９９％の活性材料を含んでおり、好ましい範囲は約１０〜６０％である。組成物は一般に、約１５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含んでいるが、一般に、約２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの用量を使用することが好ましい。非経口投与では、１回量製剤は通常、純粋化合物Ｉが滅菌水溶液に溶解しているか又は溶体化して使用される可溶性粉末形態である。式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与方法は、静脈内注入、静脈内全量投与（bolu s）又は筋肉内注射による非経口投与である。成人では、５〜５０ｍｇ／体重１ｋｇの式Ｉの抗菌化合物を日に２、３又はｗ回に分けて投与することが好ましい。２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの式Ｉの抗菌剤を日に２回、３回又は４回投与することが好ましい。特に軽度の感染では、２５０ｍｇの用量を３回又は４回で投与することが推奨される。感受性の高いグラム陽性菌に対して中度の感染が認められる場合、５００ｍｇの用量を３回又は４回で投与することが推奨される。上限の抗生物質感受性を示す微生物による、生命を脅かす重度感染の場合、１０００ｍｇの用量を３回又は４回で投与することが推奨される。子供では、５〜２５ｍｇ／体重１ｋｇの用量を日に２、３又は４回に分けて投与することが好ましい。通常１０ｍｇ／ｋｇの用量を臼に３回又は４回投与することが推奨される。式Ｉの抗菌化合物は、カルバペネム又は１−カルバド−チアペネムとして知られている広範な種類に属する。天然カルバペネムは、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として知られている腎臓酵素の攻撃を受け得る。この攻撃又は分解は、カルバペネム抗菌剤の効能を低減させ得る。他方、本発明の化合物は、前述の攻撃をほとんど受けず、従ってＤＨＰ阻害剤の使用が不要であり得る。しかしながら、このような使用は任意であり、本発明の一部であると考えられる。ＤＨＰ阻害剤及びカルバペネム抗菌剤との併用は、従来技術で開示されている［１９７９年７月２４日出願のヨーロッパ特許出願第７９１０２６１６．４号（特許第０００７６１４号）、及び１９８２年８月９日出願の第８２１０７１７４．３号（特許公開第００７２０１４号）を参照されたい］。ＤＨＰの阻害が所望されるか又は必要となる場合、本発明の化合物を、前述の特許出願明細書や公開公報に記載されているような適切なＤＨＰ阻害剤と併用することができる。従って、前述のヨーロッパ特許出願が、１．）本発明のカルバペネムのＤＨＰ感受性の決定手順を規定し、２．）適切な阻害剤、併用組成物及び治療方法を開示している範囲で、これらの特許を参考として本明細書に組み入れる。併用組成物中での式Ｉの化合物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は約１：１である。好ましいＤＨＰ阻害剤は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩である。本発明は以下の実施例を参照してさらに規定されるが、これらは例示的なものであって制限的なものではない。全ての温度表示は摂氏による。実施例１トルエン（6mL）中に式１の化合物（300mg，1.16mmol）とヘキサメチル二スズ（418mg，1.28mmol，1.1当量）とPd（PPh₃）₄（67mg，0.058mmol，5mol%）とトリフェニルホスフィン（9mg，0.035mmol，3mol%）とを含む混合物に、乾燥窒素ガスを15分間に亙って通気した。この反応混合物を１時間45分間に亙って還流加熱した後で、Et₂O中に注入した。有機層を、H₂O（1×）と、飽和NaHCO₃（3×）と、H₂O（1×）と、ブライン（1×）とで洗浄した。反応混合物をMgSO₄上で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。SｉO₂フラッシュカラムクロマトグラフィー（20% EtOAc/ヘキサン）による精製によって、スタンナン２を得た。 ¹H NMR（200MHz，CDCl₃）δ0.42（s,9H），7.68-7.75（m,1H），7.85-7.92（m ,2H），8,06（d,J=7.8Hz,1H），8.17（d,J=7.9Hz,1H）， 8.67-8.74（m,2H），9.28（s,1H）。実施例２ N₂下の0℃の無水CH₂Cl₂（1.4mL）中の、実施例１で説明した通りに調製したスタンナン２（96.7mg，0.283mmol）に対して、CH₃OSO₂CF₃（35.2μL，0.311mmol ，1.1当量）を加えた。反応容器を外界温度に達するままにし、１時間撹拌した。白色の沈殿物が形成された。若干のCHCl₃を加えて、沈殿物を溶解し、溶媒を真空中で蒸発させ、スタンナン３を得た。 ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ：0.48（s,9H），4.81（s,3H），8.00（t,J=7.5Hz ,1H），8.17（s,2H），8.28（t,J=7.2Hz,1H），8.80（m, 2H），8.93（s,1H），10.54（s,1H）。実施例３ N₂下の−78℃の脱水THF（4.9mL）中に二環式β−ケトエステル４（412.9mg，1 .18mmol）を含む撹拌溶液に、ジイソプロピルアミン（180μL，1.3mmol，1.1当量）を加えた。得られた黄色の混合物を10分間撹拌し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（220μL，1.3mmol，1.1当量）を加えた。15分後に混合物を、無水 N −メチル−2−ピロリジノン（4.9mL）と、Pd₂（dba）₃・CHCl₃触媒（24.5mg，2. 4×10^-2mmol，2.0mol%）と、アリールスタンナン３（500mg，0.988mmol）と、ジイソプロピルアンモニウムクロリド（136mg，0.988mmol）とで逐次処理した。その後で、低温浴を取り除き、急速に外界温度に達するように反応容器を温水浴中に入れた。得られた溶液を、外界温度で45分間撹拌した。反応混合物をEtOAc中に注入し、H₂Oで繰り返し洗浄した。その後で、H₂O層をC H₂Cl₂で逆抽出した。有機層を組み合せ、Na₂SO₄上で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。CH₂Cl₂／Et₂Oからの沈殿によって、カルバペネム５を得た。 ¹H NMR（400MHz，d₆−アセトン）δ：1.31（d,J=6.3Hz,3H），3.47-3.54（m,2 H），3.85（1/2ABX，J_AB=18.4Hz，J_Ax=8.5Hz,1H），4.18-4.25（m,1H），4.48-4 .52（m,1H），4.95（s,3H），5.32（AB_q，J_AB=13.7Hz,ΔυAB=67.2Hz,2H），7.5 4（d,J=8.8Hz,2H），7.98（d,J=8.8Hz,2H），8.15（t,J=7.1Hz,1H），8.26（dd, J=9.0,1.9Hz,1H），8.41（t,J=7.1Hz,1H），8.62-8.66（m,2H），9.08（d,J=8.4 Hz,1H），9.21（d,J=1.83Hz,1H）：IR（CHCl₃）1765，1720，1625，1600，1515c m^-1。実施例４（5R,6S）−2−（5−メチル−2−フェナントリジニル）−6−（1R−ヒドロキシエチル）−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸塩 2:1アセトン/H₂O中に式５の化合物（50mg，0.0072mmol）と炭酸水素ナトリウム溶液（75.8μL，0.0072mmol，1.0当量）とを含む撹拌溶液に、5%Rh/Al₂O₃触媒（5.0mg，10%wt）を加え、この反応混合物をH₂バルーン下において外界温度で40 分間水素化した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、アセトン溶媒を真空中で濾液から取り除いた。残った水を０℃で凍らせ凍結乾燥した。粗生成物６を最小量のH₂O/CH₃CN中に再溶解し、Analtech逆相分取プレート（1.6:1H₂O/CH₃CN）を使用して精製し、カルバペネム６を得た。 ¹H NMR（400MHz，2:1 D₂O/CD₃CN）δ1.68（d,J=6.2Hz,3H），3.68（1/2 ABX， J_AB＝15.6Hz，J_Ax=9.9Hz，1H），3.91-3.94（m,1H），4.00-4.08（m,1H），4.60 -4.68（m,1H），4.75-4.80（m,HODピークにより不明瞭，1H），5.04（s,3H），8 .46（t,J=7.5Hz，1H），8.53（d,J=9.2Hz,1H），8.70-8.80（m,2H），8.74（d,J =9.2Hz,1H），9.27（d,J=1.7Hz,1H），9.32（d,J=8.4Hz,1H），10.18（s,1H）。 I.R．（KBr）1750，1600cm^-1。 U.V．（MOPS BUFFER）λ_ext=293nm，ε_ext=3000。実施例５ N₂下において０℃に冷却したCH₂Cl₂（4.3mL）中の、実施例１で説明した通りに調製したフェナントリジン２に、水性NaHCO₃（1.7mL，0.214mmol，１当量）、その後でmCPBA（40.6 mg，0.235mmol，1.1当量）を加えた。外界温度で２時間反応物を撹拌した後で、 Na₂S₂O₃の5%水溶液（5mL）を加えた。この反応混合物を１時間に亙って撹拌し、 Et₂O中に注入した。有機層をH₂O（1×）とブライン（2×）とで洗浄し、MgSO₄上で脱水し、濾過し、蒸発させた。SiO₂フラッシュカラムクロマトグラフィー（10 0% EtOAc→20%MeOH／EtOAc）による精製によって、スタンナン７を得た。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ0.42（s,9H），7.66（t,J=7.8Hz,1H），7.73-7.80 （m,2H），7.93（d,J=8.1Hz,1H），8.56（d,J=8.4Hz,1H），8.68（s,1H），8.83 （d,J=8.1Hz,1H），8.90（s,1H）。実施例６ N₂下の−78℃の脱水THF（1.4mL）中に二環式β−ケトエステル４（116.7mg，0 .335mmol）を含む撹拌溶液に、ジイソプロピルアミン（51.6μL，0.369mmol，1. 1当量）を加えた。得られた黄色の混合物を10分間撹拌した後に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（62μ L，0.369mmol，1.1当量）を加えた。15分後に、反応混合物を、無水 N−メチル −2−ピロリジノン（1.4mL）と、（MeCN）₂PdCl₂触媒（3.6mg，1.4×10^-2mmol， 5.0mol%）と、アリールースタンナン７（100mg，0.279mmol）と、ジイソプロピルアンモニウムクロリド（38mg,0.279mmol）とで逐次処理した。低温浴を取り除き、急速に外界温度に達するように反応容器を温水浴中に入れた。得られた溶液を外界温度で20分間撹拌した。その後で、反応物をEtOAc中に注入し、水（4×）とブラインとで洗浄した。有機層を脱水し（Na₂SO₄）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をCH₂Cl₂中に溶解し、Et₂Oを用いて沈殿させ、カルバペネム８を得た。 ¹H NMR（400MHz，D₆DMSO）δ1.19（d,J=6.0Hz,3H），3.35（1/2 ABX，DMSOからの水のピークで不明瞭，1H），3.49- 3.50（m,1H），3.73（1/2 ABX，J_AB=18. 9Hz，J_Ax=8.6Hz,1H），4.00-4.06（m,1H），4.31-4.35（m,1H），5.22（AB_q,J_AB ＝13.6Hz，Δυ_AB=49.8Hz,2H），7.32（d,J=8.5Hz,2H），7.68-7.72（m,2H），7 .83（d,J=8.8Hz,2H），7.93-7.95（m,1H），8.58（d,J=8.7 Hz，1H），8.62-8.64（m,1H），8.80（s,1H），9.08（s,1H）；I.R.（KBr）3520 ，1750，1720，1600，1510cm^-1。実施例７ 2:1 THF/H₂O中に化合物８（43.6mg，0.083mmol）と炭酸水素ナトリウム溶液（ 87μL，0.087mmol，1.05当量）とを含む撹拌溶液に、10% Pd/C触媒（4.4mg，10% wt）を加え、この反応混合物をH₂バルーン下において外界温度で40分間水素化した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、THF溶媒を真空中で濾液から取り除いた。残った水を０℃で凍らせ凍結乾燥した。粗生成物９を最小量のH₂O/CH₃C N中に再溶解し、Analtech逆相分取プレート（5:1 H₂O/CH₃CN）を使用して精製し、カルバペネム９を得た。 ¹H NMR（400MHz，（2:1）D₂O/CD₃CN）δ1.70（d,J=6.4Hz,3H），3.64（1/2 AB X，J_AB=16.6Hz，J_Ax=9.9Hz,1H），3.91（dd,J=5.9,2.8Hz,1H），4.00（1/2 ABX ，J_AB=16.7Hz，J_Ax=8.5,1H），4.62-4.65（m,1H），4.75（dt,J=9.5,2.9Hz,1H），8.21（t,J=7.8Hz,1H），8.32-8.36（m,2H），8.43（d,J=8.0Hz,1H），8.97（d ,J=8.9Hz,1H），9.04-9.07（m,2H），9.45（s,1H）； U.V．（M0PS BUFFER）λ_ext1=299nm，ε_ext1=6500；λ_ext2=346nm，ε_ext2＝560 0。実施例８ H₂O（5.6mL）とTHF（1.0mL）との中にKCN（90.9mg，1.40mmol,5当量）とK₃Fe （CN）₆（136.3mg，0.41mmol，1.5当量）とを含む溶液に、フェナントリジン N −オキシド７（100mg，0.279mmol）を加えた。この懸濁液を３日間加熱して還流状態に維持した。反応混合物を外界温度に冷却した後で、Et₂O中に注入し、H₂O（3×）とブラインとで洗浄した。有機層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、蒸発させた。SiO₂ カラムクロマトグラフィーによる精製によって、スタンナン10を得た。 ¹H NMR（400MHz,CDCl₃）δ0.44（s,9H），7.70-7.79（m,2H），7.93（d，J=8. 0Hz，1H），8.01（d,J=8.4Hz,1H），8.54（d,J=7.7Hz,1H）， 8.65-8.70（m,2H）；I．R．（CHCl₃）2230，1560cm^-1。実施例９実施例８で説明した通りに調製したスタンナン10を代わりに使用したことと、 5mol%（MeCN）₂PdCl₂を触媒として使用したこととを除いて、実施例６で説明した手順と同様の手順に従って、化合物11を調製した。 ¹H NMR（400MHz，D₆アセトン）δ1.30（d,J=6.3Hz,3H），3.45（1/2 ABX，J_AB =18.2，J_Ax=10.1,1H），3.51（dd,J=6.4,2.9Hz, 1H），3.79（1/2 ABX，J_AB=18.5Hz，J_Ax=8.7,1H），4.18-4.23（m,1H），45=4.5 0（m,1H），5.27（AB_q,J_AB=13.4Hz,Δυ_AB=64.7Hz，2H），7.45 （d,J=9.1Hz,2H），7.80-8.02（complex m,7H），8.61（d,J=8.9Hz,1H），8.70 （d,J=8.8Hz,1H），8.88（d,J=1.7Hz,1H）；IR（KBr）3550，3500-3400，2230， 1750，1720，1600，1515cm^-1。実施例10 カルバペネム８の代わりに実施例９で説明した通りに調製したカルバペネム11 を使用したことと、Pd/Cを触媒として使用したこととを除いて、実施例７で説明した手順と同様の手順に従って、化合物12を調製した。 ¹H NMR（400MHz，（2:1）D₂O/CD₃CN）δ1.65（d,J=6.3Hz,3H），3.60（1/2 AB X，J_AB=16.4Hz，J_Ax=8.8Hz,1H），3.88（dd,J=6.1,2.9Hz,1H），3.94（1/2 ABX ，Ｊ_AB=16.6Hz，Ｊ_Ax=8.5Hz,1H）， 4.53-4.61（m,1H），4.72（dt,J=9.7,2.9Hz,1H），8.20-8.30（complex m,3H），8.37-8.41（m,1H），8.87（d,J=9.0Hz,1H），8.87-8.90（m,2H）；IR（KBr）1 750，1600cm^-1； UV（MOPS buffer）λ_ext=305nm，ε_ext=5600。実施例11 方法Ａ：０℃の濃硫酸（12.9mL）中に化合物13（200mg，0.77mmol）を含む撹拌溶液に、水（１mL）中にナトリウムアジド（75.3mg，1.16mmol，1.5当量）を含む溶液を加えた。得られた黒色の溶液を24時間室温で撹拌した後に、氷水（10mL）を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、酢酸エチル（200mL）中に注入し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×25mL）と、水（2×）と、ブラインとで洗浄した。有機層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、真空中で蒸発させ、ブロモーフェナントリドンの分離できない異性体（14及び15）の1:1混合物を収率74%で得た（156mg）。実施例12 方法Ｂ：無水ピリジン（7.7mL）中に化合物13（200mg，0.77mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（161mg，2.32mmol，3.0当量）とを含む懸濁液を、溶解を生じさせるように音波処理した。その均一な混合物を室温で3.5時間撹拌し、エーテル（100mL）中に注入した。エーテル性層を、水（1×）と、1N HCl溶液（4×15mL）と、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×15mL）と、水（2×）と、ブラインとで洗浄した。有機層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、真空中で蒸発させ、200mg（95%）のヒドロキシルアミン異性体16を白色の固体として得た。［このヒドロキシルアミン異性体16は、分離ないし分析せずに、その次の段階で使用した。］過剰量のポリリン酸（9g）中に化合物16（104mg，0.38mmol）を含む混合物を2 00℃に加熱した。30分後に、得られた黒色のペーストを氷水（50mL）中に溶解し、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。有機層を合せ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（3×25mL）と、水（2×）と、ブラインとで洗浄した。有機層を脱水し（Mg SO₄）、濾過し、真空中で蒸発させた。分離できないフェナントリドン異性体（1 4及び15）の1:1混合物を、ベージュ色の固体として、収率96%（100mg）で単離した。14 /15の¹H NMR［300MHz，D₆ DMSO，混合物］：δ7.24-7.38（m,3H），7.52（t,J =6.9Hz,1H)，7.64-7.71（m,2H），7.79-7.89（m,2H），8.22（d,J=8.5Hz,1H）， 8.32（d,J=7.4Hz,1H），8.45（d,J=7.8Hz,1H），8,56-8.60（m,2H），8.75（s,1 H）。 IR（KBr）：3020，2880，1685，1610cm^-1。高速原子衝撃質量分析：m/e 274，276（Ｃ₁₃H₈BrNOに関するMH＋計算値＝274，2 76）実施例13 クロロトリメチルシラン（10.4mL，81.9mmol，3.0当量）を、N₂下の−78℃の脱水THF（103mL）中に化合物17（7.0g，27.3mmol）を含む撹拌溶液に加えた。第三ブチルリチウム（23.1mL,30mmol，1.1当量）を−78℃で45分間滴下した。氷浴を使用して反応混合物を０℃に温め、飽和塩化アンモニウム溶液（25mL）で反応を停止した。真空中でTHFを除去した後に、反応混合物をエーテル（400mL）中に注入し、水と、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×50mL）と、水と、ブラインとで洗浄した。エーテル性層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（20% EtOAc/ヘキサン）による精製によって、白色の固体としてアリールシラン18を5.7g（87%）得た。 18の ¹H NMR［400MHz,CDCl₃，回転異性体］：δ0.24（s,9H），1.08（br s，3H ），1.21（br s,3H），3.23（br s,2H），3.51（brs,2H），7.30（d,J=8.1Hz,2H ），7.50（d,J=8.1Hz,2H）。 IR（CHCl₃）：3010，1615cm^-1。実施例14 N₂ 下の−78℃の無水THF（100mL）中にN，N，N′，N′−テトラメチルエチレンジアミン（2.7mL，17.6mmol，1.1当量）を含む撹拌溶液に、第二ブチルリチウム（13.0mL，16.8mmol，1.05当量）を滴下した。15分後に、黄色の混合物を、脱水THF（40mL）中に化合物18（4.0g，16.0mmol）を含む溶液で処理し、得られた赤色の混合物を−78℃において１時間撹拌した。ホウ酸トリメチル（2.0mL，17. 6mmol，1.1当量）を滴下した。氷浴を使用して反応フラスコを０℃に温め、その後５分間撹拌した。緑色の反応混合物を8%HCl溶液（60mL）を使用して停止し、10分間撹拌し、有機溶媒を真空中で濃縮した。この混合物をエーテル中に注入し、エーテル性層を水（2×）とブラインとで洗浄し、脱水し（MgSO₄）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（5:3:1 EtOAc/アセトン/H₂O）による精製によって、白色の発泡体としてボロン酸19を3.77g（80%）得た。 19の ¹H NMR［200MHz，CDCl₃，回転異性体］：δ0.27（s,9H），0.88-1.16（m,6 H），3.27-3.36（m,4H），7.28（d,J=6.4Hz，1H），7.52（d,J=7.6Hz,1H），8.1 5（s,1H）。 IR（CHCl₃）：2960，1615，1601cm^-1。実施例15 水性炭酸ナトリウム（2.66mL，5.32mmol，2.0当量）を、トルエン（10.6mL）中に化合物19（779.3mg，2.7mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（153.7mg，5.0mol%）とを含む撹拌溶液に加えた。得られた二相混合物を室温においてN₂下で10分間撹拌した。無水エタノール（5mL）中に化合物20（590.5mg，9.6mmol，1.1当量）を溶解した溶液を加え、この不均一な混合物をN₂下で３時間還流状態に撹拌した。冷却した反応混合物をエーテル（175mL）中に注入し、水（1×）と、飽和炭酸ナトリウム溶液（2×25mL）と、水（1×）と、ブラインとで洗浄した。有機層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（60% EtOAc/ヘキサン）による精製によって、黄色の発泡体としてビフェニル化合物21を812.5mg（82.5%）得た。 21の ¹H NMR［400MHz,CDCl₃，回転異性体］；δ0.24（s,9H），0.80（t,J=7.1H, 3H），0.91（t,J=7.1Hz,3H），2.80-3.67（br,4H），7.30-7.33（m,2H），7.46 （t,J=8.1Hz,1H），7.52-7.58（m,3H），7.90（d,J=8.8Hz,1H）。 IR（CHCl₃）：3000，2980，1610，1580，1525cm^-1。実施例16 ジクロロメタン中の一塩化ヨウ素（10.9mL，10.9mmol，5.0当量）を、脱水ジクロロメタン（10.9mL）中に化合物21（812.5mg，2.19mmol）を含む撹拌溶液に対して、0.5時間滴下した。反応混合物をエーテル（200mL）中に注入し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（2×25mL）と、水と、飽和炭酸水素塩溶液（2×25mL）と、水と、ブラインとで洗浄した。エーテル性層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（30% EtOAc/ヘキサン）による精製によって、黄色の発泡体として化合物22を887.7mg（95.4%）得た。 22の ¹H NMR［40MHz,CDCl₃，回転異性体］；δ0.75（t,J=7.0Hz，3H），0.93（t ,J=7.0Hz,3H），2.82-3.60（br,4H），7.07（d,J=8.1Hz,1H），7.46-7.51（m,2H ），7.56-7.60（m,2H），7.73（d,J=8.1Hz,1H），7.97（d,J=8.1Hz,1H）。 IR（CHCl₃）：3000，2980，1620，1580，1525nm^-1。実施例17 3:2:2 AcOH/EtOH/THF（7.0mL）中に化合物22（158.0mg，0.37mmol）を含む撹拌溶液に対して、鉄粉末（103.8mg，1.86mmol,5.0当量）を加え、白色の固体が析出するまで反応混合物を還流状態に撹拌した（30分間）。反応混合物を酢酸エチル（200mL）中に注入し、飽和炭酸水素ナトリウム（1×25mL）と、水と、ブラインとで洗浄した。有機層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、真空中で蒸発させた。クロロホルム（〜10mL）を加え、その生成物を濾過し、白色の固体として化合物 23を119.0mg（99.5%）得た。 23の ¹H NMR［400MHz，D₆DMSO］：δ7.24（t,J=7.7Hz,１H），7.34（d,J=8.1Hz, 1H），7.50（t,J=7.6Hz,1H），8.42（d,J=8.1Hz,1H），8.89（s,1H）。 IR（KBr）：3010，2990，2870，1665，1600，1585cm^-1。実施例18 フェナントリドン23（50mg，0.156mmol）とPCl₅（32.5mg，0.156mmol，1.0当量）とに対して、過剰量のP0Cl₃（2.5mL）を加えた。反応物を５時間加熱して還流状態に維持し、氷上に注いで冷却して停止した。その水性層をCHCl₃で抽出した。有機層をMgSO₄上で脱水し、濾過し、蒸発させ、若干の出発材料23が混入したフェナントリジン24を得た。 ¹H NMR（400ＭHz，CDCl₃）δ7.69（dt，J=8.2,1.3Hz，1H），7.76（dt,J=7.2, 1.4Hz,1H），8.02-8.08（m,2H），8.16（d,J=8.8Hz,1H），8.45（d,J=7.1Hz,1H ），8.97（d,J=1.6Hz,1H）。実施例19 トルエン（5mL）中のフェナントリジン24（170mg，0.50mmol）に対して、Me₃ SnSnMe₃（180mg，0.55mmol，1.1当量）とPd（PPh₃）₄（29mg，0.025mmol，5mol% ）とトリフェニルホスフィン（3.9mg，0.015mmol，3mol%）とを加えた。反応混合物にN₂を15分間通気した後に、反応容器を３時間加熱して還流状態に維持した。反応物を冷却し、Et₂O中に注入し、H₂O（1×）と、飽和NaHCO₃溶液（1×）と、H₂O（2×）と、ブラインとで洗浄した。有機層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（20% EtOAc/ヘキサン）による精製によって、化合物25を得た。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ0.42（s,9H），7.65-7.75（m,2H），7.81（d,J=7. 7Hz,1H），7.96（d,J=7.7Hz,1H），8.17（dd,J=8.1,1.3Hz,1H），8.63（dd,J=8. 1,1.4Hz,1H），8.74（s,1H），9.25（s, 1H）。実施例20 スタンナン２の代わりに実施例19で説明した通りに調製したスタンナン25を使用したことを除いて、実施例２で説明した手順と同様の手順によって、化合物26 を得た。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ0.48（s,9H），4.82（s,3H），8.03-8.09（m,3H），8.13（d,J=7.8Hz,1H），8.29（d,J=7.9Hz,1H），8.61（d,J=8.0Hz,1H），8,87 （s,1H），8.90（d,J=7.4Hz,1H），10.46（s,1H）。実施例21 スタンナン３の代わりに実施例20で説明した通りに調製したスタンナン26を使用したことを除いて、実施例３で説明した手順と同様の手順によって、化合物27 を得た。 ¹H NMR（400MHz，D₆-アセトン）δ1.30（d,J=6.2Hz,3H），3.50（1/2 ABX，J_A B=18.2Hz，J_Ax=10.2Hz,1H），3.56（dd,J=6.2,3.2Hz,1H），3.91（1/2 ABX，J_AB =18.3Hz，J_Ax=8.4Hz,1H），4.19-4.23（m,1H），4.49-4.55（m,1H），4.91（s,3 H），5.61（AB_q,J_AB=13.6Hz,Δυ_AB=71.7Hz,2H），7.47（d,J=8.7Hz,2H），7.91 （d,J=8.8Hz,2H），8.09-8.22（compleｘ m,3H），8.59-8.63（m,2H），9.08（d ,J=8.1Hz,1H），9.12（s,1H），10.26（s,1H）；IR（KBr）3680-3200，1775，17 20，1625，1600，1520cm^-1；UV（CH₃ CN）λ=374nm；ε=13,000。実施例22 （5R,6S）−2−（5−メチル−9−フェナントリジニル）−6−（1R−ヒドロキシエチル）−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸塩カルバペネム５の代わりに実施例21で説明した通りに調製したカルバペネム27 を使用したことを除いて、実施例４で説明した手順と同様の手順によって、カルバペネム28を得た。 ¹H NMR（400MHz（2:1）D₂O/CD₃CN）δ1.74（d,J=6.2Hz,3H），3.72（1/2 ABX ，J_AB=16.4Hz，J_Ax=9.8Hz,1H），3.98-4.02（m,2H），4.10（1/2 ABX，J_AB=16.5 Hz，J_Ax=11.0Hz,1H），4.62-4.70（m,1H），4.8-4.85（HODピークにより不明瞭, 1H），5.05（s,3H），8.48（d,J=8.3Hz,1H），8.50-8.59（complex m,2H），8.8 2（d,J=8.3Hz,2H），9.21（s,1H），9.40（d,J=7.4Hz,1H），10.16（s,1H）；IR （KBr）1760，1600cm^-1； U.V．（MOPS BUFFER）λ_ext=390nm，ε_ext=6800。実施例23 N₂ 下の室温の脱水THF（40.6ml）中に4−ブロモ−3−ニトロ安息香酸（5.0g， 20.3mmol）を含む撹拌溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（40.6mL，40.6 mmol，2.0当量）を滴下した。１時間還流状態に撹拌した後に、０℃においてメタノール（50mL）中にトリエチルアミン（1mL）を含む溶液を滴下して反応混合物を停止した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物４を得た。フラッシュクロマトグラフィー（30％EtOAc/ヘキサン）による精製によって、灰白色の固体として化合物29を4.5g（96%）得た。 29の ¹H NMR［400MHz,CDCl₃］：δ1.86（t,J=5.8Hz,1H），4.74（d,J=5.8Hz,2H ），7.41（dd,J=8.3,2.1Hz,1H），7.70（d,J=8.3Hz,1H），7.85（s,1H）。 IR（CHCl₃）：3605，3500-3200，3010，2880，1605，1535，1355cm^-1。実施例24 水性炭酸ナトリウム（8,7mL，17.4mmol，2.0当量）を、トルエン（33.5mL）中に化合物19（2.0g，8.7mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（502.8mg，5.0mol%）とを含む撹拌溶液に加えた。得られた二相混合物を室温においてN₂下で10分間撹拌した。無水エタノール（9.6mL）中に化合物2 9（2.8g，9.6mmol，1.1当量）を溶解した溶液を加え、その不均一な混合物をN₂ 下で３時間還流状態に撹拌した。冷却した反応混合物をエーテル（175mL）中に注入し、水（1×）と、飽和炭酸ナトリウム溶液（2×25mL）と、水（1×）と、ブラインとで洗浄した。有機層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（60% EtOAc／ヘキサン）による精製によって、黄色の発泡体としてビフェニル化合物29aを2.9g（83%）得た。 29aの ¹H NMR［400MHz,CDCｌ₃，回転異性体］：δ0.24（s,9H），0.87（t,J=7.1 Hz,3H），0.94（t,J=7.1Hz,3H），2.40（bｒ s,1H），2.72-3.65（br,4H），4,7 6（s,2H），7.30-7.32（m,2H），7.51-7.56（m,3H），7.93（s,1H）。ＩR（CHCl₃）：3360，3520-3300，2990，1620，1605，1530cm^-1。実施例25 無水酢酸（6.8mL，72.4mmol，10.0当量）を、脱水ピリジン（36mL）中に化合物29a（2.9g，7.24mmol）を含む撹拌溶液に加えた。反応混合物をN₂において室温で25分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、その残油をトルエンから共沸させた。粗酢酸エステルを脱水ジクロロメタン（20mL）中に再溶解し、ジクロロメタン中の一塩化ヨウ素の1.0M溶液（33mL，33.3mmol,4.6当量）を、添加漏斗を使用して１時間滴下した。反応混合物をエーテル（250mL）中に注入し、有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（3×30mL）と、水（1×）と、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（1×30mL）と、水（1×）と、ブラインとで洗浄した。有機層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、真空中で蒸発させ、黄色の油として化合物30を3.6g（定量的収率）得た。 30の ¹H NMR［400MHz,CDCl₃，回転異性体］：δ 0.81（t,J= 7.1Hz,3H），0.98（t,J=7.1Hz,3H），2.14（s,3H），2.78-3.65（br,4H），5.17 （s,2H），7.08（d,J=8.1Hz,1H），7.49−7.61（m,3H），7.76（d,J=8.0Hz,1H），7.97（s,1H）。 IR（CHCl₃）：3010，1745，1610，1530cm^-1。実施例26 メタノール中の25%ナトリウムメトキシド溶液（0.53mL，2.4mmol，1.1当量）を、脱水メタノール（11.0mL）中に化合物30（1.1g，2.2mmol）を含む撹拌溶液に加えた。反応混合物をN₂下で室温において10分間撹拌した。酢酸（6.0mL）と脱水テトラヒドロフラン（11.0mL）とを加えた。次に、鉄粉末（371.9mg，6.7mm ol，3.0当量）を加え、白色の固体が析出するまで反応混合物を還流状態に撹拌した（約15分間）。反応混合物を冷却し、氷水（250mL）の中に注入し、固体を濾過した。粗環化生成物を高温のエタノール（250mL）の中に再溶解し、保温焼結ガラス漏斗を通して濾過し、真空中で溶媒を除去した。エタノールからの再結晶化によって、白色の綿毛状の固体として環化アミド31を501mg（64%）得た。 31の ¹H NMR［400MHz，d₆-DMSO］：δ4.57（s,2H），5.36（t,J=5.7Hz,1H），7. 16（d,J=8.2Hz,1H），7.33（s,1H），7.93（d,J=8.4Hz,1H），8.00（d,J=8.4Hz, 1H），8.35（d,J=8.4Hz,1H），8.85（s,1H），11.74（s,1H）。 IR（KBr）：1670，1601cm^-1。実施例27 2−ヨード−8−（第三ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−フェナントリドン CH₂ Cl₂とTHFとの中に2−ヨード−8−（ヒドロキシメチル）フェナントリドン 31と第三ブチルジフェニルシリルクロリドとを含む溶液に対して、トリエチルアミンを加え、更に4− ジメチルアミノピリジンを加える。クロマトグラフ分析が反応の完了を示すまで室温で撹拌した後に、溶液をエチルエーテル中に注入し、飽和NaHCO₃と、H₂Oと、ブラインとで順次洗浄する。脱水（Na₂SO₄）と蒸発とによって粗生成物を得、この生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物32を得る。実施例28 フェナントリドン32とPCl₅との混合物に対して、モル過剰量のPOCl₃を加える。クロマトグラフ分析が反応の完了を示すまで、反応物を加熱して還流状態を維持した後に、氷上に注ぐことによって冷却し停止する。水性層をCHCl₃で抽出する。有機層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、蒸発させて、フェナントリジン33を得る。実施例29 トルエン中にフェナントリジン33を含む溶液に対して、Me₃SnSnMe₃とPd（PPh₃ ）₄とトリフェニルホスフィンとを加える。15分間に亙って反応混合物にN₂気泡を通気し、クロマトグラフ分析が反応の完了を示すまで容器を加熱して還流状態に維持する。反応物を冷却し、エーテル中に注ぎ、有機溶液を、H₂O（1×）と、飽 NaHCO₃溶液（1×）と、H₂O（2×）と、ブラインとで洗浄する。有機層をMgSO₄ 上で脱水し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物34を得る。実施例30 THF中にフェナントリジン34を含む溶液に対して、THF中の1.0M nBu₄NF溶液を加える。クロマトグラフ分析が反応の完了を示すまで、反応溶液を撹拌した後で、EtOAc中に注入する。有機溶液を飽和水性NaHCO₃溶液（2×）とブラインとで洗浄し、その後でMgSO₄上で脱水し、濾過する。この溶液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、フェナントリジン35を得る。実施例31 スタンナン２の代わりに実施例30で説明した通りに調製したヒドロキシメチルフェナントリジニルスタンナン35を使用したことを除いて、実施例２で説明した手順と同様の手順を使用して、N−メチルヒドロキシメチルフェナントリジニルスタンナン36を得る。実施例32 スタンナン２の代わりに実施例31で説明した通りに調製したN−メチルヒドロキシメチルフェナントリジニルスタンナン36を使用したことを除いて、実施例３で説明した手順と同様の手順を使用して、カルバペネム37を得る。実施例33 カルバペネム５の代わりに実施例32で説明した通りに調製した5−メチル−3− ヒドロキシメチル−フェナントリジニルカルバペネム37を使用したことを除いて、実施例４で説明した手順と同様の手順を使用して、カルバペネム38を得る。実施例34 スタンナン２の代わりに実施例30で説明した通りに調製したヒドロキシメチルフェナントリジニルスタンナン35を使用したことを除いて、実施例５で説明した手順と同様の手順を使用して、ヒドロキシメチル−フェナントリジニルN−オキシド39を得る。実施例35 スタンナン３の代わりに実施例34で説明した通りに調製したN−メチルヒドロキシメチル−フェナントリジニルスタンナン39を使用したことを除いて、実施例３で説明した手順と同様の手順を使用して、カルバペネム40を得る。実施例36 カルバペネム５の代わりに実施例35で説明した通りに調製した5−メチル−3− ヒドロキシメチル−フェナントリジニルカルバペネム40を使用したことを除いて、実施例４で説明した手順と同様の手順を使用して、カルバペネム41を得る。実施例37 ヨードフェナントリドン23の代わりに、L．W．Mosby，J．Chem．Soc.，Vol．7 6，pp936（1954）によって説明された手順によって得た2−ブロモフェナントリドンを使用したことを除いて、実施例18で説明した手順と同様の手順を使用して、フェナントリジン42を得た。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ7.77- 7.85（m,2H），7.89-7.96（m,2H），8.48（ d,J=7.9Hz,1H），8.53（d,J=8.1Hz,1H），8.65（d,J=2.0Hz,1H）。実施例38 無水DME中に化合物42（600mg，2.05mmol）と粉砕した4Å分子ふるいとを含む混合物に対して、アミノジメチルアセトアルデヒド（1.2mL，1 0.3mmol，5当量）を加えた。混合物を２日間100℃に加熱した。冷却後に、反応混合物をEtOAcの中に注入し、H₂O（1×）と、1N HCl（3×）と、H₂O（1×）と、飽和NaHCO₃溶液（1×）と、H₂O（2×）と、ブラインとで洗浄した。有機層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、真空中で溶媒を除去した。SiO₂フラッシュカラムクロマトグラフィー（30%EtOAc/ヘキサン）による精製によって、化合物43を得た。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ3.47（s,6H），3.89（dd，J₁=J₂=5.4Hz,2H），4.6 8（dd，J₁=J₂=5.2Hz,1H），5.58-5.68（b,1H），7.55-7.65（m,3H），7.76（t,J =7.1Hz,1H），7.85（d,J=7.0Hz,1H），8.41-8.43（m,2H）；IR（CHCl₃）3470，1 590cm^-1。実施例39 化合物43（308mg，0.835mmol）を5N HCl（30mL）中に溶解し、一晩加熱して還流状態を維持した。得られた均一な溶液を外界温度に冷却し、砕いた氷の上に注いだ。この溶液のpHを、50％ NaOH溶液を使用して7-8に調整した。EtOAcを用いた抽出の後に、有機層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、蒸発させた。SiO₂フラッシュカラムクロマトグラフィー（100％ EtOAc）によって残油を精製し、化合物44 を得た。 ¹H NMR（200MHz，CDCl₃）δ7.60-7.75（complex m,5H），7.95（d,J＝1.4Hz,1 H），8.25-8.35（m,1H），8.57（d,J＝1.6Hz,1H），8.63-8.68（m,1H）；IR（CH Cl₃）3000-2920，1545cm^-1。実施例40 アリールブロミド１の代わりにアリールブロミド44を使用したことを除いて、実施例１で説明した手順と同様の手順に従って、化合物45を得た。 ¹H NMR（500MHz，CDCl₃）δ0.40（s,9H），7.59（s,1H），7.61-7.63（m,2H），7.69（d,J=8.0Hz,1H），7.81（d,J=8Hz,1H），7.97（s,1H），8.41-8.43（m,1 H），8.54（s,1H），8.67（m,1H）； IR（CHCl₃）2970，1590，1525cm^-1。実施例41 アリールブロミド２の代わりにアリールブロミド45を使用したことを除いて、実施例２で説明した手順と同様の手順に従って、化合物46を得た。 ¹H NMR（200MHz，D₆アセトン）δ0.47（s,9H），4.76（s,3H），7.90-8.20（c omplex m,3H），8.36（d,J=2.3Hz,1H），8.58（d,J=8.2Hz,1H），8.96（d,J=9.2 Hz,1H），9.08-9.18（m,3H）； IR（CHCl₃）1600cm^-1。実施例42 アリールスタンナン３の代わりにスタンナン46を使用したことと、1.5モル過剰量の活性化ADC−13中間体と、２モル%のPd₂（DBA）₃・CHCl₃と、1.0当量のDIP A・HClとを使用したこととを除いて、実施例３で説明した手順と同様の手順を使用して、化合物46を得た。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ0.15（s,9H），1.30（d,J=6.1Hz,3H），3.34（dd ，J=18.6，10.2Hz，1H），3.41（dd，J=5.4，3.0Hz，1H），3.52（dd，J=19.5,1 0.0Hz，1H），4.23-4.30（m，1H），4.35-4.42（m,1H），4.49（s,1H），5.26（ AB_q，J_AB=15.6Hz，Δυ_AB=66.7Hz,2H），7.45（d,J=8.8Hz,2H），7.78-7.87（m, 2H），7.90-7.96（m, 3H），8.04（d,J=2.1Hz,1H），8.30（d,J=8.8Hz,1H），8.45-8.52（m,2H），8.5 8（s,1H），8.74（d,J=2.2Hz,1H）；IR（CHCl₃）1780，1720，1608，1520cm^-1。実施例43 カルバペネム５の代わりにカルバペネム46を使用したことと、5% Rh/Al₂O₃を触媒として使用し且つEtOH/THF/H₂Oを溶媒系として使用したこととを除いて、実施例４で説明した手順と同様の手順に従って、カルバペネム47を得た。 ¹H NMR（400MHz，D₆ DMSO/D₂O）δ1.18（d,J=6.4Hz,2H），3.14（dd,J=15.6,1 0.2Hz,1H），3.26（dd,J=6.2,3.9Hz,1H），3.32（dd,J=16.9,8.3Hz,1H），3.92- 3.99（m,1H），4.12-4.17（m,1H）， 4.44（s,3H），7.89-7.92（m,1H），7.97（d,J=8.4Hz,1H），8.03（t,J=7.51Hz, 1H），8.25（s,1H），8.37（d,J=8.8Hz,1H），8.72（d,J=8.1Hz,1H），8.81（d, J=8.0Hz,1H），8.93（s,1H），9.05（s,1H）；IR（KBr）1750，1600cm^-1； UV（MOPS BUFFER）λ_ext1=327nm，ε_ext1=4000； λ_ext2=343nm，ε_ext2=3200。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者グリーンリー，マーク・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤーシイ・ 07065、ラーウエイ、ナンバー・ピー・ビー―１、キヤンベル・ストリート・1470 (72)発明者レイノ，トーマス・エーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤーシイ・ 08876、サマービル、カスケイズ・テラス・34 (72)発明者リー，ウエンデイアメリカ合衆国、イリノイ・60641、シカゴ、ノース・キーラー・4133、アパートメント・103・エヌ

Claims

【特許請求の範囲】１．式：で表される化合物であって、前記式中、Ｙが、であり、ＲがＨ又はＣＨ₃であり；Ｒ¹及びＲ²が独立して、Ｈ、ＣＨ₃−、ＣＨ₃ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₂ＣＨ−、ＨＯＣＨ₂−、ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ₃）₂Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ₂ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ₃ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ₃ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ₃ＣＦ₂−又は（ＣＨ₃）₂Ｃ（Ｆ）−であり；Ｒ^aが独立して、水素及び以下に示すラジカル：ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ₃；ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ又は−Ｉｃ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシラジカル：−ＯＣ_1-4アルキル［アルキルは場合によってＲ^qでモノ置換され、Ｒ^qは、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−Ｆ、−ＣＦ₃、−ＣＯＯＭ^a（Ｍ^aは水素、アルカリ金属、メチル又はフェニルである）、テトラゾリル（結合場所はテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の１個が先に定義したＭ^aでモノ置換される）、及び−ＳＯ₃Ｍ^b（Ｍ^bは水素又はアルカリ金属である）からなる群の中から選択される構成員である］；ｄ）ヒドロキシ基：−ＯＨ；ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s（Ｒ^sは、Ｃ_1-4アルキル又はフェニルであり、それぞれ場合によって先に定義したＲ^qでモノ置換される）；ｆ）カルバモイルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z［Ｒ^y及びＲ^zは独立して、Ｈ、（場合によって先に定義したＲ^qでモノ置換された）Ｃ_1-4アルキルであるか、一緒になって３員〜５員アルキリデンラジカルとなり、（場合によって先に定義したＲ^qで置換された）環を形成するか、又は一緒になって−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）₂−で遮断された２員〜４員アルキリデンラジカルとなり、（場合によって先に定義したＲ^qでモノ置換された）環を形成する］；ｇ）硫黄ラジカル：−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ^s（ｎは０〜２であり、Ｒ^sは先に定義した通りである）；ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z（Ｒ^y及びＲ^zは先に定義した通りである）；ｉ）アジド：Ｎ₃；ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ（Ｒ^tはＨ又はＣ_1-4アルキルであり、アルキルは場合によって先に定義したＲ^qでモノ置換される）；ｋ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルボニルアミノラジカル：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（Ｒ^t は先に定義した通りであり、アルキル基は更に場合によって先に定義したＲ^qでモノ置換される）；ｌ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニルアミノラジカル：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル（Ｒ^tは先に定義した通りであり、アルキル基は更に場合によって先に定義したＲ^qでモノ置換される）；ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒ^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z（Ｒ^t、Ｒ^y及びＲ^z は先に定義した通りである）；ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒ^t）ＳＯ₂Ｒ^s（Ｒ^s及びＲ^tは先に定義した通りである）；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は− ＣＨ（ＯＣＨ₃）₂；ｑ）カルボニルがアセタール化している（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルボニルラジカル：−Ｃ（ＯＣＨ₃）₂Ｃ_1-4アルキル（アルキルは場合によって先に定義したＲ^qでモノ置換される）；ｒ）カルボニルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s（Ｒ^sは先に定義した通りである）；ｓ）酸素又は炭素原子が場合によってＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されたヒドロキシミノメチルラジカル：−（Ｃ＝ＮＯＲ^z）Ｒ^y（Ｒ^y及びＲ^zは先に定義した通りであるが、但し一緒になって環を形成しないものとする）；ｔ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_1-4 アルキル（アルキルは場合によって先に定義したＲ^qでモノ置換される）ｕ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z（Ｒ^z及びＲ^yは先に定義した通りである）ｖ）窒素原子が更にＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲ^y）Ｒ^z（Ｒ^y及びＲ^zは先に定義した通りであるが、但しこれらは一緒になって環を形成しないものとする）；ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^y）（Ｒ^z）（Ｒ^y及びＲ^zは先に定義した通りである）；ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭ^b（Ｍ^bは先に定義した通りである）；ｙ）チオシアネート：−ＳＣＮ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ₃； aa）結合場所がテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の１個が水素、アルカリ金属又は場合によって先に定義したＲ^qで置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルでモノ置換されたテトラゾリル； ab）ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）₂］；アルキルホスホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b ）−［Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）｝；アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）− （Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）］；ホスホルアミド［Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b）Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z及びＰ＝Ｏ（ＯＭ^b）ＮＨＲ^x］；スルフィノ（ＳＯ₂Ｍ^b）；スルホ（ＳＯ₃Ｍ^b）；構造式：ＣＯＮＭ^bＳＯ₂Ｒ^x、ＣＯＮＭ^bＳＯ₂Ｎ（Ｒ^y）Ｒ^z、ＳＯ₂ＮＭ^bＣＯＮ（Ｒ^y）Ｒ^z及びＳＯ₂ＮＭ^bＣＮ（式中、Ｒ^xはフェニル又はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、５個又は６個の環原子を有し、炭素原子が結合場所であり、炭素原子の１個が窒素原子で置換されており、別の１個の炭素原子が場合によってＯ又はＳの中から選択されるヘテロ原子で置換され、かつ別の１個又は２個の炭素原子が場合によって窒素ヘテロ原子で置換される単環式芳香族炭化水素基であり、フェニル及びヘテロアリールは場合によって、先に定義したＲ^qでモノ置換され、Ｍ^bは先に定義した通りであり、Ｒ^y及びＲ^zは先に定義した通りである）の中から選択されるアシルスルホンアミドからなる群の中から選択されるアニオン官能基； ac）環の炭素原子の１個が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）の中から選択されるヘテロ原子で置換され、別の１個の炭素原子がＮＨ又はＮ（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）で置換されてもよく、各窒素ヘテロ原子に隣接する少なくとも１個の炭素原子に結合した水素原子の両方が１個の酸素で置換されてカルボニル部分を形成し、環内に１個又は２個のカルボニル部分が存在するＣ₅−Ｃ₇シクロアルキル基； ad）前述の置換基ａ）〜ａｃ）及び場合によって先に定義したＲ^qで置換されたフェニルのうちの１個で任意にモノ置換されたＣ₂−Ｃ₄アルケニルラジカル； ae）場合によって前述の置換基ａ）〜ａｃ）の１個でモノ置換されたＣ₂ −Ｃ₄アルキニルラジカル af）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルラジカル； ag）前述の置換基ａ）〜ａｃ）の１個でモノ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル； ah）結合場所がオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環の酸素原子が場合によって、−Ｓ−及びＮＲ^t（式中、Ｒ^tは先に定義した通りである）の中から選択されるヘテロ原子で置換され、オキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個が場合によって、前述の置換基ａ）〜ａｇ）の１個でモノ置換された２−オキサゾリジノニル部分； ai）アミン基：−ＮＲ^eＲ^f［式中、Ｒ^e及びＲ^fは独立してＨ、（場合によって先に定義したＲ^qでモノ置換された）Ｃ_1-4アルキルであるか、一緒になって４員〜５員アルキリデンラジカルとなり（場合によって先に定義したＲ^qでモノ置換された）環を形成する］；からなる群の中から選択されるが、但し、Ｒ^aラジカルで水素以外であるものは４個以下とし；Ｒ^cが、水素及び以下に示すラジカル： ba）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルラジカル； bb）前述の置換基ａ）〜ａｃ）の１個でモノ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル； bc）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシラジカル：−ＯＣ_1-4アルキル（アルキルは場合によって、先に定義したＲ^qでモノ置換される）； bd）アミン基：−ＮＲ^gＲ^h［式中、Ｒ^g及びＲ^hは独立してＨ、（場合によって先に定義したＲ^qでモノ置換された）Ｃ_1-4アルキルであるか、一緒になって４員〜５員アルキリデンラジカルとなり（場合によって先に定義したＲ^qで置換された）環を形成するか、又はＲ^gがＲ^dと一緒になって、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂−及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群の中から選択されるジラジカルを形成する］からなる群の中から選択され、Ｒ^dが、−ＮＨ₂、−Ｏ−、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（アルキル基は場合によって、先に定義したＲ^qでモノ置換される）もしくは水素であるか、又はＲ^gと一緒になって、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群の中から選択されるジラジカルを形成するが、但しＲ^dは、少なくとも１個のＲ^a又はＲ^cがアミン基の場合にのみ水素とし；少なくとも１個のＲ^a又はＲ^cがアミン基の場合、ｍが０〜１であり；Ｒ^aもＲ^cもアミン基でない場合、ｍが１であり；Ｍが、ｉ）水素； ii）医薬的に許容可能なエステル化基もしくは除去可能なカルボキシル保護基； iii）アルカリ金属もしくは他の医薬的に許容可能なカチオン；又は iv）陰電荷の中から選択される前記化合物。２．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ₃ＣＨ（Ｆ）−である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ^g及びＲ^hが独立してＨ、（場合によって先に定義したＲ^qでモノ置換された）Ｃ_1-4アルキルであるか、一緒になって４員〜５員アルキリデンラジカルとなり（場合によって先に定義したＲ^qで置換された）環を形成し、Ｒ^dが、−ＮＨ₂、−Ｏ−、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（アルキル基は場合によって、先に定義したＲ^qでモノ置換される）又は水素であるが、但しＲ^dは、少なくとも１個のＲ^a又はＲ^cがアミン基の場合にのみ水素とする請求項１に記載の化合物。４．Ｙが、式：で表される請求項１に記載の化合物。５．Ｙが、式：で表される請求項１に記載の化合物。６．構造式：で表され、置換基Ｒ^a'（水素でない場合はＲ^a）、Ｒ、Ｒ^c、Ｒ^d及びＴが以下の表Ｉ：に規定する通りである請求項１に記載の化合物。７．構造式：で表され、置換基Ｒ^a'（水素でない場合はＲ^a）、Ｒ、Ｒ^c、Ｒ^d及びＴが以下の表II：に規定する通りである請求項１に記載の化合物。８．構造式：で表され、置換基Ｒ^a'（水素でない場合はＲ^a）、Ｒ、Ｒ^c、Ｒ^d及びＴが以下の表III：に規定する通りである請求項１に記載の化合物。９．構造式：で表され、置換基Ｒ^a'（水素でない場合はＲ^a）、Ｒ、Ｒ^c、Ｒ^d及びＴが以下の表IV：に規定する通りである請求項１に記載の化合物。１０．構造式：で表され、Ｒ^a置換基が、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＯＮＨ₂、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＳＣＨ₃、ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、及びＳＯ₂ＣＨ₃の中から選択される請求項４に記載の化合物。１１．構造式：で表され、Ｒ^a置換基が、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＯＮＨ₂、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＳＣＨ₃、ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、及びＳＯ₂ＣＨ₃の中から選択される請求項５に記載の化合物。１２．構造式：で表される請求項１に記載の化合物。１３．構造式：で表される請求項１に記載の化合物。１４．抗菌有効量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを含んでなる抗菌用医薬組成物。１５．抗菌有効量の請求項１に記載の化合物と、阻害有効量のデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害剤と、場合によって医薬的に許容可能な担体とを含んでなる抗菌用医薬組成物。１６．ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２ −（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸である請求項１５に記載の医薬組成物。