KR100231496B1 - 신규 카르바페넴 유도체 - Google Patents

Abstract

하기 식(Ⅰ)로 표시되는 2위치에 치환 혹은 무치환된 이미다조〔5,1-b〕티아졸륨-6-일메틸기를 갖는 신규한 카르바페넴 유도체가 개시되어 있다. 이 식(Ⅰ)의 화합물은 그램 양성균 및 녹농균을 포함하는 그램 양성균에 대하여 폭 넓고 강력한 항균 활성을 가지고 있으며, 여러 가지의 β-락타마제 산생균이나 MRSA에 대하여 강한 항균력을 나타내며, DHP-1에 대해서도 매우 높은 안정성을 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]

신규 카르바페넴 유도체

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

[발명의 분야]

본 발명은, 강한 항균력과 광범위 스펙트럼을 갖는 카르바페넴 유도체에 관한 것이며, 더욱 바람직하게는, 카르바페넴환상의 2위치가 치환 혹은 무치환된 이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일메틸기를 갖는 신규한 카르바페넴 유도체에 관한 것이다.

[배경 기술]

카르바페넴 유도체는, 강한 항균력과 광범위에 걸쳐 뛰어난 항균 스펙트럼을 나타내므로, 유용성이 높은 β-락탐제로서 연구가 활발히 이루어지고 있다. 이미 이미페넴, 파니페넴, 및 메로페넴이 임상의 경우에 사용되고 있다.

그러나, 이미페넴은 신장 데히드로펩티아제-1(이하 「DHP-1」이라 약칭한다)에 대한 불안정성에서, 또, 페니페넴은 신장 독성 경감 때문에, 양쪽 약제 모두 합제로써 사용되고 있다.

근년, 1β 위치에 메틸기를 갖는 화합물이, DHP-1에 대하여 높은 안정성을 갖기 때문에, 단제로서의 개발 연구가 활발히 이루어지고 있다. 그러나, 최근 시판된 메로페넴을 비롯하여, 현재 개발중인 화합물의 대부분은 화학 구조적으로는 2위치에 피롤리딘 골격을 갖고 있으며, 항균력적으로도 오늘날 임상에서 커다란 문제가 되고 있는 메티실린 내성 황색 포도상 구균(MRSA)이나 페니실린 내성 폐렴 구균(PRSP), 및 내성 녹농균에 대하여 반드시 충분하다고는 하기 어렵다. 따라서, 이들내성균에 대하여 더욱 유효한 약제가 요망되고 있다고 할 수 있다.

카르바페넴의 2위치에 메틸렌이 개재된 N-오늄염형 카르바페넴 유도체에 대한 보고는, 특개소 61-151191호에 개시되어 있지만, 5+5형의 2환성 복소환의 구체적인 기재는 없으며, 본 이미다조[5,1-b]티아졸에 대해서도 언급되어 있지 않다.

한편 본 발명자들은, 세펨환상의 3위치에 신규 복소환 이미다조[5,1-b]티아졸을 갖는 세펨 유도체가 뛰어난 항균력과 광범위 스펙트럼을 나타낸다는 것을 발견하였다(특원평 05-230573호 및 특원평 06-211908호).

[발명의 개요]

본 발명자들은, 2위치에 치환 혹은 무치환된 이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일메틸기를 갖는 신규한 카르바페넴 유도체를 합성하는데 성공하고, 이들 유도체가 그램양성균 및 녹농균을 포함하는 그램 음성균에 대하여 폭넓고 강력한 항균 활성을 가지며, β-락타아제 산생균이나 MRSA에 대해서도 강한 항균력을 갖는다는 것을 발견했다.

따라서, 본 발명은 강한 항균력을 가지며 광범위한 스펙트럼을 갖는 신규 카르바페넴 유도체의 제공을 그 목적으로 하고 있다.

또, 본 발명은 이 카르바페넴 유도체로 이루어지는 의약 조성물의 제공을 그 목적으로 하고 있다.

또한 본 발명은 이 카르바페넴 유도체를 투여하는 공정으로 이루어지는 감염증 치료법의 제공을 그 목적으로 하고 있다.

그리고 본 발명에 의한 화합물은 하기 식(Ⅰ)로 표시되는 카르바페넴 유도체, 및 제약학적으로 허용되는 그 염이다.

(식중, R¹은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 동일해도 상이해도 좋으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 카르복실, 포르밀, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N-(아미노저급 알킬)카르바모일, N-(히드록시 저급 알킬)카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬 카르보닐옥시, 아미노, N-저급 알킬아미노, N-저급 알킬-N-C_2-4알케닐아미노, 포르밀아미노, 히드록시 저급 알킬카르보닐아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, N-저급알킬-N-포르밀아미노, 저급 알킬옥시카르보닐아미노, 저급 알킬옥시아미노, 우레이도, N-저급 알킬우레이도, 옥사모일, 저급 알킬술포닐아미노, (아미노술포닐)아미노, (여기에서, 두 개 있는 아미노기의 수소 원자는, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알킬옥시카르보닐, 또는 아미노술포닐옥시 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋다), (아미노술포닐) 아미노옥시, 히드록시이미노, 또는 아릴을 나타내며, 여기에서 상기 저급 알킬, 저급 시클로알킬, C_2-4알케닐, 또는 C_2-4알키닐기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 카르복실, 포르밀, 저급알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, 저급알킬카르보닐, 저급알킬카르보닐옥시, 아미노, N-저급알킬아미노, N-저급알킬-N-C_2-4알케닐아미노, 포르밀아미노, 저급알킬카르보닐아미노, 히드록시 저급 알킬카르보닐아미노, N-저급알킬-N-포르밀아미노, 저급알킬옥시카르보닐아미노, 저급알킬옥시아미노, 우레이도, N-저급알킬우레이도, 옥사모일, 저급알킬술포닐아미노, (아미노술포닐)아미노(여기에서, 두 개 있는 아미노기의 수소 원자는, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알킬옥시카르보닐, 또는 아미노술포닐옥시 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋다), 구아니디노, N-저급알킬구아니디노, 이미노, 이미노 저급 알킬아미노, 히드록시이미노, 저급 알킬옥시이미노, 카르바모일옥시, 및 저급 알킬카르바모일옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋으며, 또는, R², R³, R⁴, 및 R⁵중 어느 두 개가 합쳐져, O 및 N을 하나씩 함유하여 이루어지는 5원환 복소 포화환(여기에서, 이 환은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋다)을 나타내거나, 또는 R², R³, R⁴, 및 R⁵중 어느 두 개가 합쳐져, C_3-6알킬렌을 나타낸다(여기에서, 이 알킬렌기의 하나 이상의 메틸렌기는, -NH-, -O-, -S-, 또는 -CO-로 치환되어 있어도 좋다.).

상기 식(Ⅰ)의 화합물은, 그램 양성균 및 녹농균을 포함하는 그램 음성균에 대하여 폭넓고 강력한 항균 활성을 갖고 있으며 여러 가지 β-락타마제 산생균이나 MRSA에 대하여 강한 항균력을 나타내고, DHP-1에 대해서도 매우 높은 안정성을 나타낸다.

[발명의 구체적 설명]

[정의]

본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 「저급알킬」이란, 직쇄 또는 분기 쇄상의 C_1-6알킬, 바람직하게는 C_1-4알킬을 의미한다. 그 구체예로써는, 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부필, iso-부틸, t-부틸 등을 들 수 있다. 또, 「저급시클로알킬」이란, 바람직하게는 C_3-7시클로알킬을 의미한다. 또, 할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 의미하는 것으로 한다. 또한, 「아릴」이란 바람직하게는 페닐, 나프틸, 톨릴 등을 의미하는 것으로 한다.

[화합물]

식(Ⅰ)에서 R¹이 나타내는 저급 알킬기는, 바람직하게는 메틸기이다. 또, 식(Ⅰ)에서 R², R³, R⁴, 및 R⁵는 동일해도 상이해도 좋으며, 각각 상기의 기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 태양에 따르면, R², R³, R⁴, 및 R⁵가 나타내는 저급 알킬기상의 하나 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋으며, 그 치환기로써는, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 카르복실, 포르밀, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬 카르보닐옥시, 아미노, N-저급 알킬아미노, N-저급 알킬-N-C_2-4알킬아미노, 포르밀아미노, 저급알킬르보닐아미노, 히드록시저급알킬카르보닐아미노, N-저급알킬-N-포르밀아미노, 저급알킬옥시카르보닐아미노, 저급알킬옥시아미노, 우레이도, N-저급 알킬우레이도, 옥사모일, 저급 알킬술포닐아미노, (아미노술포닐)아미노, (여기에서, 두 개 있는 아미노기의 수소 원자는 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알킬옥시카르보닐, 또는 아미노술포닐옥시 저급 알킬로 치환 되어 있어도 좋다), 구아니딘, N-저급알킬구아니딘, 이미노, 이미노저급알킬아미노, 히드록시이미노, 저급알킬옥시이미노, 카르바모일옥시, 및 저급알킬카르바모일옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다.

특히 R²및(또는) R³이 상기 치환 알킬기인 경우가 바람직하다. 특히 바람직한 치환 알킬기의 예로서는, 할로겐 원자, 수산기, 카르복실, 포르밀, 저급알킬옥시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, 저급알킬카르보닐옥시, 포르밀아미노, 저급알킬옥시카르보닐아미노, 히드록시 저급 알킬카르보닐아미노, 옥사모일, 저급알킬술포닐 아미노, N-저급알킬-N-포르밀아미노, (아미노술포닐)아미노(여기에서, 두 개 있는 아미노기의 수소 원자는, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알킬옥시카르보닐, 또는 아미노술포닐옥시 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋다), (아미노술포닐)아미노옥시, 히드록시이미노, 및 카르바모일옥시를 들 수 있다.

본 발명의 바람직한 태양에 따르면, R²,R³,R⁴, 및 R⁵중 어느 두 개가 합쳐져, O 및 N을 하나씩 함유하여 이루어지는 5원환 복소 포화환(여기에서, 이 환은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋다)을 나타내거나, 혹은 R², R³,R⁴, 및 R⁵중 어느 두 개가 합쳐져, C_3-6알킬렌을 나타내어도 좋다. 여기에서, 이 알킬렌기의 하나 이상의 메틸렌기는, -NH-, -O-, -S-, 또는 -CO-로 치환되어 있어도 좋다. 이와 같은 화구조를 갖는 화합물의 예로서는, R²및 R³가 프로파노기를 나타내는 화합물, 및 R³및 R⁴1-옥소-2-아자프로파노기를 나타내는 화합물을 들 수 있다.

본 발명에 의한 식(I)의 카르바페넴 유도체의 구체적 화합물로서는, 다음의 것을 들 수 있다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 제약학적으로 허용되는 그 염일 수 있다.

그와 같은 염으로서는, 의학상 허용되는 비독성염을 들 수 있다. 적합하게는, 아미노기 및(또는) 이미다조티아졸륨기에서의 염으로써는, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등의 할로겐화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 탄산염 등의 무기산염, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트로플루오로아세트산, 히드록시아세트산, 젖산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 벤조산, 만델산, 부티르산, 말레인산, 프로피온산, 포름산, 말산 등의 카르복실산염, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 산성 아미노산염, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산염 등을 들 수 있으며, 카르복실기에서의 염으로서는, 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 에탈온아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 벤질아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아닐린 등의 유기 아민염, 리진, 아르기닌, 히스티딘 등의 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다.

[화합물의 제조]

본 발명의 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 바람직하게는 하기의 반응식에 의해 제조할 수가 있다.

(상기 반응식 중, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 상기 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같은 의미를 나타내며, R⁶은 수소 원자, 또는 히드록실 보호기(예를 들면, t-부틸디메틸실릴기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 알릴옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 등)를 나타내며, R⁷은 카르복실 보호기(예를 들면, 디페닐메틸기, 벤질기, p-,니트로벤질기, p-메톡시벤질기, t-부틸기, 2,2,2,-트리클로로에틸기, 알릴기 등)을 나타내며, W는 이탈기를 나타내며, 바람직하게는, 할로겐 원자, 디페닐포스포릴옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 나타낸다)

공정(ⅰ)에서 식(Ⅱ)의 화합물의 식(Ⅲ)으로의 변환은, 공지된 방법에 따라, 산결합제 존재하에서 수산기의 활성화제와의 반응에 의해 용이하게 행할 수가 있다. 즉, 식(Ⅱ)의 화합물과, 디페닐포스포릴클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등을, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 산결합제 존재하에서, 불활성용매(아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸인산트리아미드, 톨루엔, 또는 이들 혼합 용매)중에서, -60℃∼50℃의 온도에서, 30분∼5시간 반응시킨다. 반응 후, 통상의 후처리에 의해 식(Ⅲ)의 혼합물을 얻을 수가 있다. 또, W가 할로겐인 화합물에 대해서는, 디페닐포스포릴옥시체를, 그 당량 또는 과잉량의 할로겐화나트륨, 할로겐화칼륨 등과 불활성 용매(아세톤, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸인산트리아미드, 아세트산에틸, 디클로로메탄 등)중에서 처리함으로써 목적물을 얻을 수가 있다. 또, 식 (Ⅱ)의 화합물을 트리페닐포스핀 존재하에서, 요오드와 반응시킴으로써 요오드체를 얻을 수가 있다.

공정(ⅱ)에서의 식(Ⅲ)의 화합물과 식(Ⅳ)의 화합물의 반응은 식(Ⅲ)의 화합물에 대해서 당량 또는 과잉량의 식(Ⅳ)의 화합물을 적당한 용매(아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N,-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 헥사메틸인산트리아미드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 등, 및 이들의 혼합용매)중에서 -20℃∼50℃로 30분∼48시간 반응시킨다. 그 후, 통상의 후 처리에 의해 식(Ⅴ)의 화합물을 얻을 수가 있다.

공정(ⅲ)에서, 화합물(Ⅴ)의 보호기 R⁶및 R⁷을 탈보호하여 본 발명에 의한 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 얻을 수가 있다. 보호기 R⁶및 R⁷의 제거를 위한 탈보호 반응은 사용한 보호기의 종류에 따라 일반적으로 이 분야의 기술에서 알려져 있는 통상의 방법에 의해 행할 수가 있다. 산성 조건하에서 어느 하나 또는 전부를 탈보호할 수 있는 경우는, 염산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 시트르산 등의 유기산, 또는 테트라부틸암모늄플루오라이드, 염화알미늄등의 루이스산 등을 사용하며, 환원 조건하에서 제거하는 경우에는, 각종 촉매에 의한 접촉 환원 혹은 아연, 철 등의 금속 환원제를 사용할 수가 있다. 또, R⁶이 알릴옥시카르보닐기이며, R⁷이 알릴기인 경우에는, 여러 가지 팔라듐 착제를 사용함으로써 용이하게 제거할 수가 있다.

이와 같이 하여 얻어진 식(Ⅰ)의 화합물은 비이온성의 매크로포러스레진을 사용하는 크로마토그래피나 세파덱스 등을 사용하는 겔 여과, 역상 칼럼 크로마토그래피, 또는 결정화 등에 의해 단리하여 정제할 수가 있다.

상기식(Ⅱ)의 화합물은 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 합성할 수가 있으며, 구체적으로는 문헌[S.M. Schmitt, T.N. Salzmann, D.H. Shih and B.G. Christensen, J. Antibiotics, 41, 780 (1988)]의 기재에 준하여 합성할 수 있다.

[화합물의 용도/의약 조성물]

본 발명에 의한 화합물은, 그램 양성균, 녹농균을 포함하는 그램 음성균에 대하여 폭넓고 강력한 항균 활성을 갖고 있다. 특히 여러 가지 β-락타마제 산생균, 나아가 메티실린 내성 황색 포도상 구균(MRSA)등에 대해서도 강한 항균력을 갖고 있다. 또, 독성도 낮고, DHP-1에 대해서도 안정하다. 따라서, 본 발명에 의한 화합물은, 사람을 포함하는 동물의 각종 병원성 세균에 기인하는 감염증 치료에 사용할 수가 있다.

본 발명에 의한 화합물 및 그 약리학상 허용되는 염을 유효 성분으로써 함유하여 이루어지는 의약 조성물은, 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥 주사, 근육 주사, 피하 투여, 직장 투여, 경피 투여)중 어느 하나의 투여 경로로, 사람 및 사람 이외의 동물에 투여할 수가 있다. 따라서, 본 발명에 의한 화합물을 유효 성분으로 하여 이루어지는 의약 조성물은, 투여 경로에 따라 적당한 제형이 되며, 구체적으로는 주로 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 캡슐제, 정제, 과립제, 산제, 환제, 세립제, 트로우치정 등의 경구제, 직장 투여제, 유지성 좌제 등 어느 하나의 제형 형태로 조정할 수가 있다. 이들 정제는 통상 사용되고 있는 부형제, 증량제, 결합제, 습윤화제, 붕괴제, 표면 활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해 보조제, 방부제, 교미 교취제, 무통화제, 안정화제 등을 사용하여 통상법에 의해 제조할 수가 있다. 사용 가능한 무독성의 상기 첨가제로서는, 예를 들면 젖당, 과당, 포도당, 전분, 젤라틴, 탄산 마그네슘, 합성규산마그네슘, 탈크, 스테아린산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 또는 그 염, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, 시럽, 바셀린, 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜, 시트르산, 염화나트륨, 아황산소다, 인산나트륨 등을 들 수 있다.

투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 증상의 정도 등을 고려하여 적의 결정되는데, 감염증의 치료를 위해서는, 통상 성인 1일 1인당 약 100㎎∼2000㎎, 바람직 하게는 200㎎∼1000㎎의 투여량이며, 이것을 1일 1회 또는 수회에 걸쳐 투여할 수가 있다.

[실시예]

[합성예 1]

2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[5.1-b]티아졸

2-에톡시카르보닐-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 1.684g의 에탄올 60㎖ 용액에 수소화붕소나트륨 1.56g을 첨가하고, 실온에서 4일간 교반했다. 감압하에서 용매를 유거하고, 물을 가하여, 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 그 후 여과했다. 용매를 감압 유거했더니 표제의 화합물 1.33g이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.39(3H, s), 4.70(2H, s), 7.07(1H, s), 7.84(1H, s)

[합성예 2]

2-(포르밀아미노)메틸-3-메틸이미다조[5.1-b]티아졸

(a) 2-프탈이미드메틸-3-메틸이미다조[5.1-b]티아졸

2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[5.1-b]티아졸 505㎎과, 프탈이미드 662㎎과, 트리페닐포스핀 1180㎎의 무수 테트라히드로푸란 10㎖용액에, 아르곤 분위기하의 실온에서 디에틸 아조디카르복실레이트 0.705㎖을 적하한 후, 그대로 실온에서 4.5시간 교반했다. 용매를 감압 유거하여 얻어진 오일을 실리카겔컬럼크로마토그래피, 이어서 세파덱스 LH-20에 의해 정제함으로써, 2-프탈이미드메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸389.3g이 레몬색 결정으로써 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.60(3H, s), 4.86(2H, s), 7.03(1H, s), 7.73-7.76(2H, m), 7.86-7.89(2H, m), 7.87(1H, s)

MS(EI): 297(M⁺)

(b) 2-아미노메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸)

2-프탈이미드메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 380㎎의 건조 메탄올 15㎖ 용액에, 무수히드라진 0.052㎖을 가하여, 6시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하여, 생성된 결정을 유거하고, 소량의 냉메탄올로 세정했다. 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사에 디클로로메탄 15㎖을 가하여, 2N-염산 15㎖로 추출한 후, 수산화 칼륨으로 알칼리화했다. 수층으로 부터 디클로로메탄으로 추출(40㎖로 3회)한 유기층을 무수 탄산칼륨으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압 유거함으로써, 2-아미노메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 185g이 유백색 분말로서 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.36(3H, s), 3.91(2H, s), 7.07(1H, s), 7.82(1H, s)

MS(EI):167(M⁺)

(c)2-(포르밀아미노)메틸-3-메틸이미다조[5,1-b}티아졸)

2-아미노메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 92㎎의 건조 디클로로메탄 5㎖용액에, 미리 무수 아세트산 0.26㎖와 포름산 0.52㎖을 55℃에서 20분간 반응시켜둔 혼합액을 실온에서 가하고, 그대로 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물 2㎖을 가하고, 교반하에서 무수 탄산 칼륨으로 알칼리화했다. 디클로로메탄으로 추출(15㎖로 3회)한 유기층을 무수탄산칼륨으로 건조, 여과하고, 그 후 용매를 감압 유거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물 101.5㎎가 무색 침상 결정으로써 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.43(3H, s), 4.49(2H, d, J= 6.0Hz), 6.33(1H, br. s), 7.06(1H, s), 7.84(1H, s), 8.26(1H, s)

MS(EI):195(M⁺)

[합성예 3]

(3-[N-알릴옥시카르보닐-N-(아미노술포닐)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸)

3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 463g과, N-알릴옥시카르보닐-N-(아미노술포닐)아민 811㎎과, 트리페닐포스핀 1180㎎의 무수테트라히드로푸란 5㎖ 용액에 아르곤 분위기하 -51℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트 0.71㎖를 적하했다. 그 후, -51∼37℃에서 15분간 교반하고, 다시 실온까지 승온시키면서 70분간 교반했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 오일을 아세트산 에틸 50㎖에 용해하여, 2N-염산으로 추출(30㎖로 2회)했다. 합쳐진 수층을 아세트산 에틸 20㎖로 세정했다. 탄산수소나트륨으로 중화(pH7)한 후, 아세트산 에틸로 추출(100㎖로 2회)했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 오일을 실리카겔 칼럼크로마토그래피, 이어서 세파덱스 LH-20으로 정제함으로써 표제의 화합물 145.6㎎이 유백색 아모르파스로서 얻어졌다.

NMR(CDCl3)δ: 4.85(2H, dt, J₁=5.9Hz, J₂=1.2Hz), 5.01(2H, s), 5.36-5.48(2H, m), 5.93-6.07(1H, s), 6.70(1H, s), 6.91(1H, s), 7.1(2H, br. s), 8.01(1H, s)

MS(FD):317(M⁺+1)

[합성예 4]

2-[N-알릴옥시카르보닐-N-(아미노술포닐)아미노]메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸

2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 365㎎과, N-알릴옥시카르보닐-N-(아미노술포닐)아민 586㎎과, 트리페닐포스핀 854㎎의 무수테트라히드로푸란 6.7㎖ 용액에 아르곤 분위기하 -37℃에서 디에탈 아조디카르복실레이트 0.51㎖을 적하했다. 그 후, -37℃∼-20℃에서 110분간 교반했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 오일을 디클로로메탄 50㎖에 현탁하여, 2N-염산으로 추출(15㎖로 2회)했다. 합쳐진 수층을 클로로메탄 20㎖로 세정했다. 무수탄산칼륨으로 알칼리화한 후, 디클로로메탄으로 추출(30㎖로 3회)했다. 합쳐진 유기층을 반포화 식염수로 세정하고, 건조(무수 황산 마그네슘:무수탄산칼륨=1:1)한 후 여과하고, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 오일을 실리카겔 칼럼크로마토그래피, 이어서 세파덱스 LH-20으로 정제함으로써, 표제의 화합물 208.5㎎이 유백색 분말로써 얻어졌다.

NMR(CD₃COCD₃)δ: 2.49(3H, s), 4.81(2H, dt, J_δ=5.6Hz, J₂= 1.4Hz), 4.98(2H, s), 5.27(1H, dq, J_δ=10.5Hz, J₂= 1.4Hz), 5.36(1H, dq, J₁=16.7Hz, J₂= 1.6Hz), 5.98-6.11(1H, m), 6.96(1H, s), 7.12(2H, br, s), 7.99(1H, s)

MS(EI):330(M⁺)

[합성예 5]

3-[2-[N-알릴옥시카르보닐-N-(아미노술포닐)아미노]에틸-이미다조[5,1-b]티아졸

3-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸 550㎎과, N-알릴옥시카르보닐-N-(아미노술포닐)아민 884㎎과, 트리페닐포스핀 1286㎎의 무수테트라히드로푸란 10㎖ 용액에 아르곤 분위기하 -38℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트 0.77㎖을 적하했다. 그 후, -38℃∼-32℃에서 30분간 교반했다. 다시, 0℃까지 승온시키면서 10분간 교반했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 오일을 디클로로메탄 50㎖에 용해하여, 2N-염산으로 추출(15㎖로 2회)하고, 합쳐진 수층을 디클로로메탄 10㎖로 세정했다. 무수탄산칼륨으로 pH 9로 만들고, 디클로로메탄으로 추출(30㎖로 3회)했다. 유기층을 건조(무수황산마그네슘:무수탄산칼륨=1:1)하여 여과하고, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 오일을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써 표제의 화합물 548㎎이 유백색 아모르파스로서 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 3.12(2H, br. t), 3.98-4.03(2H, m), 4.62-4.64(2H, m), 5.26-5.37(2H, m), 5.76-5.89(1H, m), 6.58(1H, s), 6.6(2H, br. s), 7.04(1H, s), 8.12(1H, s)

[합성예 6]

3-우레이도메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 200㎎과, 얼음 0.5g으로 빙냉한 물 1㎖와 5N-염산 0.5㎖을 가하여, 80℃에서 5분간 교반했다. 여기에 시안산나트륨 254㎎를 가하고 같은 온도에서 1시간 교반했다. 용액을 실온까지 냉각하고, 반응액을 디에틸에테르로 1회 세정했다. 분리한 수층에 탄산칼륨을 가하여 알칼리화하고, 메탄올을 가하여 잘 교반하고, 불용물을 유거했다. 여액을 감압하에 농축한 후, 0℃로 밤새 방치하여 석출된 결정을 여취했다. 3-우레이도메틸이미다조[5,1-b]티아졸 38㎎가 얻어졌다. 또 결정을 여취한 모액을 다이아이온 HP-20레진의 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 49㎎이 얻어졌다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 4.37(2H, d, J=6.0Hz), 5.69(2H, br), 6.59(1H, m), 6.96(1H, s), 7.04(1H, s), 7.20(1H, s)

[합성예 7]

3-N-(2-히드록시에틸)카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸

3-에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸 170㎎의 에탄올 3㎖ 용액에 에탄올아민 62㎎을 가하고, 4시간 가열 환류했다. 반응액을 냉각한 후, 감압하 농축하고, 잔사를 다이아이온 HP-20레진의 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 190㎎이 얻어졌다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 2.57(2H, t, J=5.7Hz), 3.53(2H, t, J=6.0Hz), 7.11(1H, s), 8.09(1H, s), 8.53(1H, s), 8.78(1H, s)

MS(EI):211(M⁺)

[합성예 8]

3-[N-(2-알릴옥시카르보닐아미노에틸)카르바모일]이미다조[5,1-b]티아졸

3-에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]]티아졸 319㎎에 에틸렌디아민 7㎖을 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 감압하에 에틸렌 디아민을 유거하고, 톨루엔 공비를 행하였다. 잔사에 디클로로메탄 6㎖와 물 6㎖를 가하고, 빙냉하, 클로로포름산알릴 0.95㎖를 가했다. 탄산수소나트륨 용액을 가하여, 수층을 pH8로 조정하면서 빙냉하 5시간 교반했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 다시 3회 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과한 후, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 311㎎이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 3.4-3.6(4H, m), 4.60(2H, m), 5.15-5.35(3H, m), 5.8-5.95(1H, m), 7.13(1H, s), 7.40(1H, s), 7.60(1H, br. s), 8.70(1H, s)

[합성예 9]

3-[(알릴옥시카르보닐아미노메틸)카르보닐아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸

N-알릴옥시카르보닐글리신 307㎎의 디클로로메탄 5㎖ 용액을 빙냉하고, 여기에 1-히드록시벤조트리아졸 287㎎과, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 438㎎를 가하여, 빙냉하에서 2시간 교반했다. 이 용액에, 3-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 236㎎의 디클로로메탄 5㎖ 용액과 DMF 10㎖를 가하여, 디클로로메탄을 감압하에 유거했다. 그 후, 용액을 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 식염수를 가하고, 아세트산에틸로 3회 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 후, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 387㎎이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 3.89(2H, d, J=5.9Hz), 4.51(2H, d, J=5.5Hz), 5,1-5.3(2H, m), 5.75-5.95(1H, m), 6.08(1H, br. s), 6.74(1H, s), 7.00(1H, s), 7.78(1H, br. s), 8.04(1H, s)

[실시예 1]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

(1) 아르곤 분위기하 -30℃에서(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 696㎎의 디클로로메탄 4㎖ 용액에, 디페닐인산 클로라이드 0.416㎖와 4-디메틸아미노피리딘 244㎎의 디클로로메탄 1㎖ 용액을 가하여, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 디클로로메탄 15㎖로 희석한 후, 반포화 탄산수소나트륨 수용액 5㎖를 가하여 5시간 교반했다. 유기층을 분리하고, 건조제를 여과한 후, DMF 4㎖을 가하고, 감압하에 디클로로메탄을 유거하여, 포스페이트체의 DMF 용액을 얻었다.

(2) 상기 (1)에서 얻어진 포스페이트체의 DMF 용액 전량에 요오드화 나트륨 426㎎과 3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 440㎎를 순차로 가하고, 차광하의 실온에서 45분간 교반했다. 아세트산에틸 220㎖로 희석하고, 포화 식염수로 3회 세정한 후, 무수황산마그네슘으로건조하여 감압하에 용매를 유거했다.

(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물인 디클로로메탄 40㎖ 용액에 트리페닐포스핀 149㎎, 2-에틸헥산산칼륨 363㎎, 2-에탈헥산산 0.316㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 438㎎를 순차 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물 50㎖을 가하고, 심하게 교반한 후, 유기층을 분리하고, 물로 2회 추출했다. 합쳐진 수층을 감압하에 농축하여, 동결 건조하였다. 얻어진 화합물을 다이아이온 HP-20 칼럼크로마토그래피 및 세파덱스 LH-20 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 140㎎이 얻어졌다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.09(3H, d, J=7.2Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 3.04(1H, m), 3.47(1H, m), 4.21(2H, m), 4.87(2H, s), 5.19(1H, d, J=15.0Hz), 5.80(1H, d, J=15.0Hz), 7.47(1H, s), 7.75(1H, s), 9.43(1H, s)

[실시예 2]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 91㎎ 및 이미다조[5,1-b]티아졸 155㎎를 사용하여, 표제의 화합물 21.6㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.14(3H, d, J=7.2Hz), 1.31(3H, d, J=6.4Hz), 3.10(1H, m), 3.52(1H, dd, J₁=6.1Hz, J₂=3.1Hz), 4.20-4.30(2H, m), 5.24(1H, d, J=15.0Hz), 5.82(1H, d, J=15.0Hz), 7.59(1H, d, J=4.2Hz), 7.72(1H, s), 7.97(1H, d, J=4.2Hz), 9.41(1H, s)

[실시예 3]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로하여, (1S, 5R, 알릴에스테르 113㎎ 및 3-카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸 260㎎를 사용하여, 표제의 화합물 9.6㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.12(3H, d), 1.28(3H, d), 3.05(1H, m), 3.50(1H, dd), 4.15-4.30(2H, m), 5.25(1H, d), 5.83(1H, d), 7.82(1H, s), 8.40(1H, s), 9.77(1H, s)

[실시예 4]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(5-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시칼보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르142㎎ 및 5-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 350㎎를 사용하여, 표제의 화합물 10.9㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.12(3H, d, J=7.2Hz), 1.27(3H, d, J=6.3Hz), 2.98(1H, m), 3.48(1H, dd, J₁=6.1Hz, J₂=2.8Hz), 4.14-4.28(2H, m), 4.99(2H, s), 5.20(1H, d, J=15.7Hz), 5.97(1H, d, J=15.7Hz), 7.60(1H, d, J=4.3Hz), 7.75(1H, s), 8.10(1H, d, 4.3Hz), 8.21(1H, s)

[실시예 5]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(5-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 134㎎ 및 5-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸 185㎎를 사용하여, 표제의 화합물 8.6㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.17(3H, d, J=7.2Hz), 1.28(3H, d, J=6.4Hz), 2.98(1H, m), 3.50(3H, m), 3.86-4.04(2H, m), 4.13-4.29(2H, m), 5.12(1H, d, J=15.7Hz), 5.97(1H, d, J=15.7Hz), 7.54(1H, d, J=4.4Hz), 7.70(1H, s), 7.96(1H, d, J=4.4Hz)

[실시예 6]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 135㎎ 및 2-히드록시메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 186㎎를 사용하여, 표제의 화합물 9.3㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.12(3H, d, J=7.4Hz), 1.28(3H, d, J=6.4Hz), 2.49(3H, s), 3.04(1H, m), 3.49(1H, dd. J=6.1Hz, 3.0Hz), 4.17-4.30(2H, m), 4.80(2H, s), 5.18(1H, d, J=15.1Hz), 5.82(1H, d, J=15.1Hz), 7.70(1H, s), 9.36(1H, s)

[실시예 7]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-(포르밀아미노)메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 149㎎ 및 7-히드록시메틸 이미다조[5,1-b]티아졸 201㎎를 사용하여, 표제의 화합물 1.4㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.14(3H, d, J=7.4Hz), 1.28(3H, d, J=6.4Hz), 2.96(1H, m), 3.50(1H, dd, J₁=6.1Hz, J₂=2.9Hz), 4.16-4.28(2H, m), 4.90(2H, s), 5.18(1H, d, J=15.9Hz), 5.88(1H, d, J=15.9Hz), 7.57(1H, d, J=4.3Hz), 7.93(1H, d, J=4.3Ha), 9.41(1H, s)

[실시예 8]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[2-(포르밀아미노)메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 91.3㎎ 및 2-(포르밀아미노)메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 100㎎를 사용하여 표제의 화합물 4㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.11(3H, d,J=7.4Hz), 1.27(3H, d, J=6.3Hz), 2.51(3H, s), 2.98-3.08(1H, m), 3.49(1H, dd, J₁=6.0Hz, J₂=3.0Hz), 4.18-4.28(2H, m), 4.58(2H, s), 5.17(1H, d, J=15.1Hz), 5.80(1H, d, J=15.1Hz), 7.68(1H, s), 8.19(1H, s)

[실시예 9]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(7-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 103㎎ 및 7-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 117㎎를 사용하여 표제의 화합물 7.8㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ((H)OD)=4.80ppm) : 1.15(3H, d, J=7.4Hz), 1.27(3H, d, J=6.4Hz), 2.45(3H, s), 2.92(1H, m), 3.50(1H, dd, J₁=6.2Hz, J₂=3.0Hz), 4.14-4.30(2H, m), 5.15(1H, d, J=15.7Hz), 5.84(1H, d, J=15.7Hz), 7.53(1H, d, J=4.3Hz), 7.87(1H, d, J=4.3Hz)

[실시예 10]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 187㎎ 및 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 212㎎를 사용하여 표제의 화합물 42.4㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ((H)OD)=4.80ppm) : 1.09(3H, d, J=7.4Hz), 1.23(3H, d, J=6.3Hz), 2.47(3H, s), 3.01(1H, m), 3.45(1H, dd, J₁=6.1Hz, J₂=3.0Hz), 4.14-4.23(2H, m), 5.15(1H, d, J=15.1Hz), 5.81(1H, d, J=15.1Hz), 7.11(1H, s), 7.68(1H, s), 9.35(1H, s)

[실시예 11]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시에틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 87㎎ 및 3-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸 100㎎를 사용하여 표제의 화합물 25㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.10(3H, d), 1.26(3H, d), 3.02(1H, m), 3.13(2H, t), 3.47(1H, dd), 3.98(2H, t), 4.158-4.301(2H, m), 5.18(1H, d), 5.80(1H, d), 7.26(1H, s), 7.72(1H, s), 9.43(1H, s)

[실시예 12]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-(2-카르바모일메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 95㎎ 및 3-카르바모일메틸이미다조[5,1-b]티아졸 70㎎를 사용하여 표제의 화합물 4.1㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ((H)JOD=4.80ppm) : 1.09(3H, d), 1.27(4H, d), 3.03(3H, m), 3.49(1H, d), 4.06(2H, s), 4.15-4.30(2H, m), 5.23(1H, d), 5.79(1H, d), 7.43(1H, s), 7.77(1H, s), 9.43(1H, s)

[실시예 13]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(2-카르바모일옥시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 95㎎ 및 3-(2-카르바모일옥시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸 110㎎를 사용하여 표제의 화합물 26.9㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.8ppm) : 1.11(3H, d), 1.27(3H, d), 3.04(1H, m), 3.27(2H, t), 3.48(1H, dd), 4.15-4.30(2H, m), 4.42(2H, t), 5.20(1H, d), 5.81(1H, d), 7.32(1H, s), 7.73(1H, s), 9.48(1H, s)

[실시예 14]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르91.3㎎ 및 3-[N-알릴옥시카르보닐-N-(아미노술포닐)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 145㎎를 사용하여 표제의 화합물 2.8㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.08(3H, d, J=7.4Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 3.00-3.11(1H, m), 3.48(1H, dd, J₁=6.0Hz, J₂=3.0Hz), 4.18-4.27(2H, m), 4.55(2H, s), 5.24(1H, d, J=15.0Hz), 5.74(1H, d, J=15.0Hz), 7.51(1H, s), 7.76(1H, s)

[실시예 15]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-우레이도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 135㎎ 및 3-우레이도메틸이미다조[5,1-b]티아졸 87㎎를 사용하여 표제의 화합물 6㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ((H)OD-4.80ppm) : 1.90(3H, d, J=7.0Hz), 1.26(3H, d, J=6.4Hz), 3.05(1H, m), 3.47(1H, m), 4.21(1H, m), 4.21(1H, m), 4.80(2H, s), 5.21(1H, d, J=15.1Hz), 5.75(1H, d, J=15.1Hz), 7.38(1H, s), 7.75(1H, s), 9.37(1H, s)

[실시예 16]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-메틸-2-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응시, 촉매로써 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 23.4㎎ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 59.1㎎의 두 화합물을, 트랩제로써 아닐린 0.14㎖을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 알릴에스테르 110.3㎎를 사용하여 표제의 화합물 14.2㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) :l 1.12(3H, d, J=7.2Hz), 1.27(3H, d, J=6.4Hz), 2.50(3H, s), 2.98-3.09(1H, m), 3.49(1H, dd, J₁=6.1Hz, J₂=3.0Hz), 4.18-4.29(2H, m), 4.45(2H, s), 5.17(1H, d, J=15.1Hz), 5.81(1H, d, J=15.1Hz), 7.70(1H, s)

[실시예 17]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 88㎎ 및 3-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,12-b]티아졸 70㎎를 사용하여 표제의 화합물 1.2㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.12(3H, d, J=7.2Hz), 1.29(3H, d, J=6.4Hz), 3.07(1H, m), 3.51(1H, dd, J₁=6.1Hz, J₂=3.0Hz), 4.20-4.30(2H, m), 4.72(2H, s), 5.23(1H, d, J=15.2Hz), 5.81(1H, d, J=15.2Hz), 7.48(1H, s), 7.78(1H, s), 8.25(1H, s), 9.37(1H, s)

[실시예 18]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-[N-(2-아미노에틸)카르바모일]이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응의 트랩제로써 디메돈을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 145㎎ 및 3-[N-(2-알릴옥시카르보닐아미노에틸)카르바모일]이미다조[5,1-b]티아졸 340㎎를 사용하여 표제의 화합물 9.3㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.13(3H, d, J=7.4Hz), 1.29(3H, d, J=6.4Hz), 3.09(1H, m), 3.31(2H, m), 5.27(1H, d, J=15.1Hz), 5.82(1H, d, J=15.1Hz), 7.86(1H, s), 8.37(1H, s), 9.78(1H, s)

[합성예 10]

2-[(N,N-디메틸아미노술포닐)아미노]메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸

2-아미노메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 534㎎의 디클로로메탄 10㎖ 용액에 4-N, N-디메틸아미노피리딘 780㎎를 가한 후, N, N-디메틸술파모일클로라이드 0.69㎖을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 260분간 가열 환류했다. 다시, 4-N, N-디메틸아미노피리딘 780㎎과 N, N-디메틸술파모일클로라이드 0.69㎖를 가하고, 4시간 가열 환류했다. 반응액을 디클로로메탄 50㎖로 희석한 후, 증류수로 2회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거했다. 얻어진 잔사를 세파덱스 LH-20으로 정제함으로써 표제의 화합물 413.2㎎가 밝은 황녹색 고체로써 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.42(2H, s), 2.80(3H, s), 4.27(2H, d, J=5.8Hz), 4.64(1H, br. t), 7.08(1H, s), 7.86(1H, s)

MS(EI) : 274(M⁺)

[합성예 11]

3-알릴옥시카르보닐아미노이미다조[5,1-b]티아졸

(a) 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸-4-카르복실산)

2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸-4-카르복실산에틸 5.727g의 에탄올 100㎖ 용액에 2N-수산화 나트륨 수용액 20㎖을 가한 후, 실온에서 45분 교반했다. 2N-염산으로 pH5로 만든 후, 용매를 감압 유거했다. 에탄올 300㎖로 가열 용해하여, 염을 유거한 후, 용매를 감압 유거함으로써 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸-4-카르복실산 4.228g이 유백색 고체로써 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 1.41(9H, s), 4.39(2H, d, J=6.0Hz), 7.86(1H, br. t, J=6.0Hz), 8.34(1H, s), 13.0(1H, br. s)

MS(EI):258(M⁺)

(b) 4-알릴옥시카르보닐아미노-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸

2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸-4-카르복실산 4.228g의 건조 THF 210㎖ 용액에 트리에틸아민 2.74㎖을 가한 혼합 용액에 교반하 -12℃에서 클로로포름산에틸 1.94㎖을 2분동안 적하했다. 그 후, 반응액을 같은 온도에서 120분 교반했다. 아지화나트륨 1.316g의 냉수 50㎖ 용액을 가하여, 2℃에서 140분간 교반한 후, 반응액을 절반까지 감압 농축했다. 아세트산에틸 300㎖로 희석한 용액을 수세한 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용액을 감압 유거하여 얻어진 무색 분말을 건조 톨루엔 200㎖에 용해하고, 건조 알릴알코올 3.34㎖을 가했다. 이 혼합액을 교반하, 유온90℃에서 3시간 가열했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 오일을 아세트산에틸400㎖에 용해한 액을 수세, 무수 황산마그네슘 건조를 하여, 용액을 감압 유거함으로써 4-알릴옥시카르보닐아미노-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸 4.791g이 주황색 오일로써 얻어졌다.

NMR(CMSO-d₆)δ: 1.46(9H, s), 4.54(2H, d, J=5.8Hz), 4.70(2H, d, J=5.5HZ), 5.25-5.40(2+1H, m+br. s), 5.90-6.04(1H, m), 7.20(1H, br. s), 8.02(1H, br. s)

MS(EI):313(M+)

(c) 4-알릴옥시카르보닐아미노-2-(포르밀아미노)메틸티아졸

4-알릴옥시카르보닐아미노-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸 4.791g에 트리플루오로아세트산 24.0㎖를 가하고, 실온에서 50분간 교반했다. 용매를 감압 유거하여 얻어진 암적색 오일을 디클로로메탄 50㎖와 증류수 50㎖에 녹이고, 중탄산소다로 pH5로 만들었다. 실온에서 격렬하게 교반 하면서, 무수아세트산 7.2㎖과 포름산 14.4㎖의 혼합액을 15분 동안 적하했다. 중탄산소다로 다시 pH5로 만든 후, 그대로 2.5시간 교반했다. 다시, 무수아세트산 2.9㎖과 포름산 5.8㎖의 혼합액을 25분 동안 적하 후, 중탄산소다로 다시 pH5로 만들고, 그대로 2.5시간 교반했다. 클로로메탄 250㎖을 가하여 잘 진탕한 후, 침전물을 여취했다. 여액으로부터 유기층을 분리하고, 이것을 건조(황산마그네슘)하여, 여과했다. 이 여액과, 침전물을 디클로로메탄-메탄올의 혼합 용매로 용리한 액을 합하고, 용매를 감압 유거함으로써, 4-알릴옥시카르보닐아미노-2-(포르밀아미노)메틸티아졸 3.408g을 옅은 주황색 분말로써 얻었다.

NMR(CD₃COCD₃)δ: 4.63-4.68(4H, m), 5.22(1H, ddd, J₁=10.5Hz, J₂=3.0Hz, J₃=1.4Hz), 5.38(1H, dq, J₁=17.3Hz, J₂=1.7Hz), 5.93-6.06(1H, m), 7.21(1H, s), 7.94(1H, br. s), 8.30(1H, s), 9.35(1H, br. s)

MS(EI):241(M⁺)

(d) 3-알릴옥시카르보닐아미노이미다조[5,1-b]티아졸)

4-알릴옥시카르보닐아미노-2-(포르밀아미노)메틸티아졸 3.408g에 건조 톨루엔 17㎖을 가한 현탁액에, 옥시염화인 6.4㎖을 가하고, 유온 100℃에서 45분간 교반했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사에 디클로로메탄 200㎖과 0.1N-수산화나트륨 수용액 100㎖을 가하여, 교반하에 2N-수산화 나트륨 수용액으로 pH8.0으로 만들었다. 불용액을 유거 후, 여액으로부터 유기층을 분리했다. 수층을 다시 디클로로메탄 100㎖로 추출하고, 앞서의 유기층과 합쳐, 건조(황산마그네슘), 여과했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 황토색 분말을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 2.390g을 옅은 주황색 분말로써 얻었다.

NKR(CD₃COCD₃)δ: 4.69-4.72(2H, m), 5.25(1H, ddd, J₁=10.5Hz, J₂=2.8Hz, J₃=1.4Hz), 5.38(1H, dq, J₁=17.2Hz, J₂=1.6Hz), 5.95-6.08(1H, m), 6.89(1H, s), 7.04(1H, s), 8.20(1H, s), 9.43(1H, br. s)

MS(EI):223(M⁺)

[합성예 12]

3-(N-알릴옥시카르보닐-N-메틸)아미노이미다조[5,1-b]티아졸

3-알릴옥시카르보닐아미노이미다조[5,1-b]티아졸 111.6㎎인 무수 TFT 2.5㎖ 용액에, 교반하 5℃에서 1.68M-n-부틸리튬/n-헥산 용액 0.30㎖을 3분 동안 적하한 후, 용액을 실온에서 5분간 교반했다. 요오드화 메틸 0.040㎖을 가하고, 10분간 교반한 후, 건조 DMF 0.50㎖을 가하여 석출물을 용해하고, 다시 190분간 교반했다. 아세트산에틸 20㎖로 희석한 반응액을, 1/15M-인산 완충액(pH 7.0)로 세정하고, 무수 황산 마그네슘과 무수탄산칼륨으로 건조하여, 여과한 후, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔사를 세파덱스 LH-20으로 정제하여 표제의 화합물 94.0㎎를 유백색 분말로써 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ: 3.38(3H, s), 4.64(2H, br. d, J=5.3Hz), 5.20(2H, br. d, J=11.1Hz), 5.79-5.93(1H, m), 6.65(1H, s), 7.10(1H, s), 7.82(1H, s)

MS(EI):237(M⁺)

[합성예 13]

3-메톡시카르보닐아미노이미다조[5,1-b]티아졸

(a) 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-메톡시카르보닐아미노티아졸)

2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸-4-카르복실산 5.826g의 건조 DMF 50㎖ 용액에 트리에틸아민 1.53㎖와 디페닐인산아지드 2.37㎖을 가하고, 이 혼합액을 교반하여 유온 100℃에서 10분간 가열했다. 그 후, 즉시 빙냉하여 실온으로 되돌렸다. 건조 메탄올 2.0㎖을 가하고, 유온 80℃에서 30분간 가열한 후, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 아세트산에틸 100㎖로 희석하고, 15% 탄산칼륨 수용액으로 세정하여, 아세트산에틸층을 분리했다. 수층을 아세트산에틸 50㎖로 재추출하고, 앞서의 유기층과 합하여 다시 증류수, 포화 식염수로 계속해서 세정했다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거하여 얻어진 오일을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-메톡시카르보닐아미노티아졸 817㎎가 미적색 결정으로써 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 1.47(9H, s), 3.81(3H, s), 4.53(2H, br. d, J=5.7Hz), 5.258(1H, br. s), 7.20(1H, br. s), 7.89(1H, br. s)

MS(EI):287(M⁺)

(b) 2-(포르밀아미노)메틸-4-메톡시카르보닐아미노티아졸

2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-메톡시카르보닐아미노티아졸 776㎎에 트리플루오로아세트산 3.9㎖을 가하고, 실온에서 50분간 교반했다. 시약을 감압 유거하고, 얻어진 엷은 갈색 고체를 디클로로메탄 13.5㎖과 15% 탄산 칼륨 수용액 10㎖에 녹여, pH 10.0으로 만들었다. 빙냉하에서 심하게 교반하면서, 무수아세트산 2.55㎖과 포름산 1.27㎖의 혼합액을 10분에 걸쳐 적하했다. 탄산칼륨으로 pH6으로 만든 후, 수욕을 제거하고, 30분간 교반했다. 디클로로메탄 100㎖과 증류수 20㎖을 가하여 잘 진탕한 후, 유기층을 분취했다. 수층을 탄산칼륨으로 pH11로 만든 후, 디클로로메탄 100㎖로 2회 추출하여, 상기 유기층과 합하고, 건조(무수황산마그네슘과 무수탄산칼륨)하여 여과했다. 용매를 감압 유거함으로써, 2-(포르밀아미노)메틸-4-메톡시카르보닐아미노티아졸 581㎎를 담황색 분말로써 얻었다.

NMR(CD₃COCD₃)δ: 3.73(3H, s), 4.64(2H, d, J=6.3Hz), 7.20(1H, s), 7.91(1H, br. s), 8.29(1H, s), 9.24(1H, br. s)

MS(메탄-Cl):216(M⁺+1)

(c) 3-메톡시카르보닐아미노이미다조[5,1-b]티아졸)

2-(포르밀아미노)메틸-4-메톡시카르보닐아미노티아졸 560㎎에 건조 톨루엔 2.8㎖를 가한 현탁액에, 옥시 염화인 1.17㎖을 가하고, 유온 100℃에서 45분간 교반했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사에 교반하 디클로로메탄 30㎖과 15%탄산 칼륨 수용액 10㎖을 가하여 pH9.5로 만들고 유기층을 분취했다. 수층을 식염으로 염석 후, 다시 디클로로메탄 30㎖로 3회 추출했다. 상기 유기층액과 합하여, 건조(황산 마그네슘)하고, 여과했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 유백색 분말을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 417.5㎎를 무색 분말로써 얻었다.

NMR(CD₃COCD₃)δ: 3.79(3H, s), 6.88(1H, s), 7.04(1H, s), 8.20(1H, s), 9.37(1H, br. s)

MS(메탄-CI):198(M⁺+1)

[합성예 14]

(3-[N-알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노)술포닐]아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 및 3-[N-(N-알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노)술포닐-N-메틸아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸)

(a) 3-(N-알릴옥시카르보닐아미노)술포닐아미노메틸이미다조[5,1-b}티아졸

클로로술포닐이소시아네이트 0.87㎖의 건조 디클로로메탄 1.5㎖ 용액에 아르곤 분위기하 알릴알코올 0.68㎖을 -43℃에서 교반하 적하하고, -43∼-37℃에서 30분간 교반했다. 이 혼합액을, 3-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 766㎎과 트리에틸아민 1.40㎖의 건조 디클로로메탄 50㎖ 용액 아르곤 분위기하 -60℃에서 적하하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 증류수를 가한 후, 15% 탄산 칼륨 수용액과 2N-염산으로 pH6.0으로 만들고, 염석 후, 아세트산에틸로 5회 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리하여, 에탄올디에틸에테르로 재결정함으로써, 3-(N-알릴옥시카르보닐아미노)술포닐아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 1135㎎이 유백색 분말로써 얻어졌다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 4.34(2H, br. d, J=6.1Hz), 4.49(2H, br. dt, J=5.5Hz), 5.21-5.25(1H, m), 5.28-5.36(1H, m), 5.82-5.95(1H, m), 7.06(1H, d, J=0.6Hz), 7.07(1H, s), 8.22(1H, d, J=0.6Hz), 8.60(1H, br. t, J=5.9Hz), 11.5(1H, br. s)

MS(SIMS):317(M⁺1)

(b) 3-[(N-알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노)술포닐아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 및 3-[(N-알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노)술포닐-N-메틸아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-[(N-알릴옥시카르보닐아미노)술포닐아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 290㎎의 건조 DMF 4.6㎖ 용액에 교반하 1M-리튬 비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액0.96㎖을 -7∼-5℃에서 3분간에 걸쳐 적하하고, 같은 온도에서 40분간 교반했다. 요오드화 메틸 0.077㎖를 가하고, -4∼+6℃에서 200분간 교반했다. 아세트산에틸 50㎖로 희석한 후, 5% 중탄산소다수와, 포화 식염수로 계속해서 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에 유거했다. 얻어지는 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리하고, 저극성 성분인 48.9㎎를 엷은 황색 분말로써 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.82(3H, s), 3.38(3H, s), 4.63(2H, s), 4.72-4.75(2H, m), 5.32-5.38(2H, m), 5.91-6.04(1H, m), 6.75(1H, s), 7.14(1H, s), 8.21(1H, s)

MS(EI)344(M⁺)

또, 고극성 성분인 3-[(N-알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노)술포닐아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 98.5㎎를 유백색 분말로써 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ: 3.24(3H, s), 4.37(2H, s), 4.60(2H, dt, J₁=5.8Hz, J₂=1.3Hz), 5.28-5.39(2H, m), 5.82-5.95(1H, m), 6.80(1H, s), 7.12(1H, s), 8.09(1H, s)

MS(SIMS):331(M⁺+1)

[합성예 15]

3-(N-메톡시카르보닐아미노)술포닐아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸

클로로술포닐이소시아네이트 0.175㎖의 건조 디클로로메탄 0.35㎖ 용액에 건조 메탄올 0.081㎖을 욕조 온도 -55℃에서 교반하 적하한 후, 20분간 교반했다. 석출물을 건조 디클로로메탄 2.0㎖로 용해하고, 이 혼합물을 3-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 153㎎과 트리에틸아민 0.28㎖의 건조 디클로로메탄 10㎖ 용액에 내온 -47℃에서 2분에 걸쳐 적하하고, 그 후 -47∼-35℃에서 60분간 교반했다. 1/15M-인산 완충액 10㎖을 가한 후, 5% 중탄산 소다수로 pH 7.5로 만들고, 염석 후, 디클로로메탄 30㎖로 5회 추출했다. 수층을 1N-염산으로 pH6으로 만든 후, 아세트산에틸 30㎖로 5회 추출하고, 이것과 디클로로메탄 추출액을 합하여, 무수황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하에 유거했다. 얻어진 잔사를 메탄올로 재결정함으로써, 표제의 화합물 87.4㎎가 밝은 황색 결정으로써 얻어졌다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.56(3H, s), 4.33(2H, br. d, J=4.7Hz), 7.06(1H, s), 7.07(1H, s), 8.22(1H, s), 8.53(1H, br. s), 11.4(1H, br. s)

MS(FD):290(M⁺)

[합성예 16]

3-(메탄술포닐아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 204㎎를 디클로로메탄 4㎖에 용해하고, -10℃에서 N, N-디이소프로필에틸아민 0.255㎖, 메탄술포닐클로라이드 0.114㎖을 가하여 10분간 교반했다. 반응액에 디클로로메탄 3㎖ 및 반포화탄산수소나트륨 3㎖를 가하여, 결정을 여취하고, 디클로로메탄과 물로 세정하여 표제의 화합물 275㎎를 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 2.95(3H, s), 4.39(2H, d, J=5.9Hz), 7.07(1H, s), 7.13(1H, s), 7.81(1H, t, J=5.9Hz), 8.21(1H, s)

[합성예 17]

3-(N,N-디메틸미노)술포닐아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 210㎎를 디클로로메탄 4㎖에 용해하고, 실온에서 4-디메틸아미노피리딘 202㎖과, N,N-디메틸술파모일클로라이드 0.179㎖를 가하여 2.5시간 교반했다. 반응액에 반포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 용액을 감압 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 177㎎를 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 2.63(6H, s), 4.33(2H, d, J=6.0Hz), 7.07(1H, s), 7.12(1H, s), 7.92(1H, t, J=6.0Hz), 8.22(1H, s)

[합성예 18]

3-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b}티아졸

3-아미노메틸이미다조[5,1-b}티아졸 770㎎를 DMF 15㎖에 용해하고, -60℃에서 N-디이소프로필에틸아민 4.78㎖와, 술파모일클로라이드 1.04g을 가하여, -30℃∼-20℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 물 30㎖에 용해하여 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 7.5로 만들었다. 다이아이온 HP-20 레진으로 정제한 후, 메탄올로 결정화를 하여, 표제의 화합물 636㎎를 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 4.25(2H, d, J=6.3Hz), 6.85(2H, s), 7.06(1H, s), 7.09(1H, s), 7.31(1H, t, J=6.3Hz), 8.23(1H, s)

[합성예 19]

5-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b}티아졸

합성예 18과 마찬가지로하여, 5-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 112㎎을 사용하여 표제의 화합물 120㎎를 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 4.32(2H, d, J=6.42Hz), 6.77(2H, s), 6.95(1H, s), 7.20(1H, t, J=6.4Hz), 7.24(1H, d, J=4.2Hz), 7.83(1H, d, J=4.2Hz)

[합성예 20]

7-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b}티아졸

합성예 18과 마찬가지로 하여, 7-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 396㎎을 사용하여 표제의 화합물 136㎎를 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 4.11(2H, d, J=6.4Hz), 6.60(2H, s), 6.94(1H, t, J=6.4Hz), 7.17(1H, d, J=4.1Hz), 7.82(1H, d, J=4.1Hz), 8.11(1H, s)

[합성예 21]

3-N-(아미노술포닐-N-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b}티아졸

(a) 3-N-(메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸

메틸아민 염산염 120㎎의 메탄올 0.5㎖ 용액에 수산화칼륨 46㎎과 3-포르밀이미다조[5,1-b]티아졸 90㎎을 가하여, 실온에서 6.5시간 교반했다. 시아노수소화 붕소나트륨 64㎎를 가하여, 실온에서 17시간 교반한 후, 용매를 감압 유거했다. 잔사에 물 20㎖를 가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 용매를 감압 유거하여 3-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 47.6㎎를 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.48(3H, s), 3.91(2H, s), 6.62(1H, s), 7.08(1H, s), 8.11(1H, s)

(b) 3-(N-아미노술포닐-N-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-(메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 47㎎을 DMF 1㎖에 용해하고, -45℃에서 N,N-이디소프로필에틸아민 0.305㎖과, 술파모일클로라이드 100㎎를 가하여, 실온까지 승온하면서 8시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 물 10㎖ 및 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, pH 9.0으로 만들어 디클로로메탄으로 4회 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제했더니 표제의 화합물 37.4㎎가 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.78(3H, s), 4.40(2H, s), 6.77(1H, s), 7.10(1H, s), 8.22(1H, s)

[합성예 22]

3-(N-알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-(메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸과 3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸의 약 1:1의 혼합물 207㎎에 디클로로메탄 10㎖과 물 3㎖를 가하고, 빙냉하, 클로로포름산알릴 0.092㎖을 가했다. 탄산수소나트륨 용액을 가하여, 수층을 pH8.5로 조정하면서 빙냉하 30분간 교반했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 다시 1회 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제했더니, 표제의 화합물 73.6㎎가 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.90(3H, s), 4.65(4H, m), 5.20-5.40(2H, m), 5.87-6.05(1H, m), 6.69(1H, s), 7.11(1H, s), 8.14(1H, s)

[합성예 23]

3-(N-포르밀-N-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-(N-포르밀-N-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 294㎎의 디클로로메탄 6㎖ 용액에, 미리 무수 아세트산 0.25㎖과 포름산 0.50㎖을 50℃에서 5분간 반응시켜 둔 혼합액을 빙냉하에서 가하여, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 교반하 무수탄산칼륨으로 알칼리화한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 174㎎가 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.91(0.6H, s), 2.93(2.4H, s), 4.58(0.4H, s), 4.69(1.6H, s), 6.77(1H, s), 7.10(0.8H, s), 7.30(0.2H, s), 7.88(0.2H, s), 8.09(0.8H, s), 8.17(0.8H, s), 8.37(0.2H, s)

[합성예 24]

(3-[N-아미노술포닐-N-(2-히드록시에틸)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 및 3-[N-아미노술포닐-N-(2-아미노술포닐옥시에틸)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸

(a) 3-[N-(2-히드록시에틸)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸)

2-아미노에탄올 0.181㎖의 메탄올 2㎖ 용액에 4N-염산/디옥산 용액 0.25㎖ 및 3-포르밀이미다조[5,1-b]티아졸 76㎎를 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 시아노수소화붕소나트륨 42㎎를 가하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 4N-염산/디옥산용액 0.25㎖을 가하여, 실온에서 15시간 교반했다. 용매를 감압 유거하고, 잔사에 무수탄산칼륨 수용액을 가하여 pH 0.8로 만들고, 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔사를 세파덱스 LH-20으로 정제함으로써, 표제의 화합물 61㎎이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.80-2.88(2H, m), 3.66-3.75(2H, m), 3.99(2H, s), 6.65(1H, s), 7.09(1H, s), 8.12(1H, s)

(b) 3-[N-아미노술포닐-N-(2-히드록시에틸)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 및 3-[N-아미노술포닐-N-(2-아미노술포닐옥시에틸)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-[N-(2-히드록시에틸)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 410㎎를 DMF 6㎖에 용해하고, -30℃에서 트리에틸아민 1.40㎖과, 술파모일클로라이드 491㎎를 가하여 -30∼-20℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 물에 용해하여, 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 7.5로 만들고, 다이아이온 Hp-20 레진 및 세파덱스 LH-20으로 정제했다. 세파덱스 LH-20의 전반의 분획으로 부터, 3-[N-아미노술포닐-N-(2-히드록시에틸)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 59㎎가 얻어졌다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.10-3.18(2H, m), 3.33-3.40(2H, m), 4.45(2H, s), 4.75(1H, t, J=5.0Hz), 7.07(3H, m), 7.23(1H, s), 8.18(1H, s)

세파덱스 LH-20의 후반 분획으로부터, 3-[N-아미노술포닐-N-(2-히드록시에틸)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 85㎎가 얻어졌다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.35-3.44-(2H, m), 3.96-4.02(2H, m), 4.47(2H, s), 7.08(1H, s), 7.22(1H, s), 7.27(2H, s), 7.48(2H, s), 8.15(1H, s)

[합성예 25]

3-옥사모일메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-옥사모일메틸이미다조[5,1-b]티아졸 255㎎의 에탄올 12㎖의 용액에, 옥사민산 에틸 586㎎를 가하여, 실온에서 4일간 교반했다. 생성된 결정을 여취하고, 에탄올로 세정하여, 표제의 화합물 319㎎을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 4.48(2H, d, J=6.1Hz), 7.03(H, s), 7.05(1H, S), 7.86(1H, s), 8.15(1H, s), 8.25(1H, S), 9.44(1H, t, J=6.1Hz)

[합성예 26]

3-히드록시아세트아미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 296㎎의 THF 4㎖ 및 메탄올 4㎖ 용액에, 글리콜산 162㎎과, 1-히드록시벤조트리아졸 26㎎과, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 439㎎를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 유거하고, 메탄올로 세정하여 여액을 감압 농축했다. 잔사에 디클로로메탄 및 탄산칼륨 수용액을 가하여 결정을 여취했다. 여액의 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 다시 5회 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 용액을 감압 유거했다. 얻어진 결정을 앞서의 결정과 합하여, 아세트산에틸로 결정화했다. 결정에 물 20㎖ 및 1N-염산 2.7㎖을 가하여, 불용물을 유거했다. 여액에 무수탄산칼륨을 용해하고, 생성된 결정을 여취한 후, 디클로로메탄 및 물로 세정하여, 표제의 화합물 267㎎을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.87(2H, d, J=5.8Hz), 4.47(2H, d, J=6.0Hz), 5.57(1H, t, J=5.8Hz), 7.00(1H, S), 8.26(1H, t, J=6.0Hz)

[합성예 27]

2-아세톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸

a) 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-5-포르밀티아졸

클로로말론디알데히드 5.5g(순도 65%)의 DMF 33㎖ 용액에 탄산칼슘 4.7g과, 브롬화나트륨 4.8g (N-t-부톡시카르보닐아미노)아세토티오아미드 5.8g을 가하여, 60℃에서 11시간 교반했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸 300㎖에 용해하고, 포화중탄산소다수로 2회, 10% 식염수로 1회 세정했다. 그 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 유거했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸)-5-포르밀티아졸 4.57g이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 1.48(9H, s), 4.66(2H, d, J=6.2Hz), 5.33(1H, br. s), 8.32(1H, s), 10.00(1H, s)

b) 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-5-히드록시메틸티아졸

2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-5-포르밀티아졸 4.12g의 메탄올 25㎖ 용액에 수소화붕소나트륨 330㎎를 빙냉하에 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하, 용매를 유거하고, 물 40㎖를 가하여, 아세트산에틸(80㎖로 3회)로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압 유거했더니, 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-5-히드록시메틸티아졸 2.17g이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 1.47(9H, s), 2.21(1H, br, s), 4.57(2H, d, J=6.0Hz), 4.83(2H, d, J=4.1Hz), 5.30(1H, br. s), 7.54(1H, s)

c) 5-아세톡시케틸-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸

2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-5-히드록시메틸티아졸 2.17g의 피리딘 20㎖-디클로로메탄 10㎖ 용액에 무수아세트산 6㎖를 가하고, 실온에서 17시간 방치했다. 감압하, 용매를 유거하고, 얻어진 잔사를 클로로포름 120㎖에 용해하여, 물로 1회, 10% 식염수로 2회 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압 유거하고, 5-아세톡시메틸-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸 2.47g을 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ: 1.47(9H, s), 2.08(3H, s), 4.59(2H, d), 5.23(2H, m), 7.64(1H, s)

d)- 5-아세톡시케닐-2-(포르밀아미노)메틸티아졸

5-아세톡시메틸-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸 2.46g에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 8㎖을 가하여 용해하고, 실온에서 1시간 방치했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 빙냉하에 디클로로메탄 24.6㎖에 용해하며, 포화중탄산소다수 40㎖을 가하여 교반했다. 이 용액에, 미리 포름산 3.7㎖-무수아세트산 2.0㎖의 혼합액을 50℃에서 30분간 반응시킨 혼합산 무수물 용액과, 10% 탄산나트륨 수용액을 반응액이 pH 3.0-6.5의 범위가 되도록 빙냉하에서 적하했다. 유기층을 분리한 후, 남은 수층을 절반의 양까지 감압 농축하고, 클로로포름(15,㎖로 4회)으로 추출했다. 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압 유거했더니, 5-아세톡시메틸-2-(포르밀아미노)메틸티아졸 1.7g이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.08(3H, s), 4.77(2H, d, J=6.0Hz), 5.24(2H, br. s), 6.51(1H, br. s), 7.65(1H, s), 8.30(1H, s)

e) 2-아세톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸

5-아세톡시메틸-2-(포르밀아미노)메틸티아졸 1.74g의 톨루엔 8.7㎖ 용액에 옥시염화인 3.8㎖를 가하여, 100℃에서 2시간 교반했다. 감압하 용매를 유거하고, 잔사에 빙냉하에서 클로로포름 70㎖과 포화중탄산소다수 52㎖을 가하여 교반한 후, 유기층을 분리했다. 마찬가지로 하여 수층에서 클로로포름(26㎖로 2회)으로 추출했다. 유기층을 합한 포화중탄산소다수로 1회 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 974㎎가 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ:2.12(3H, s), 5.12(2H, d, J=0.8Hz), 7.07(1H, s), 7.47(1H, s), 7.96(1H, s)

[합성예 28]

2-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸

2-아세톡시메틸아미다조[5,1-b]티아졸 846㎎를 메탄올 17㎖-포화탄산칼륨수 용액 1㎖의 혼합액에 용해하고, 실온에서 1시간 30분 교반했다. 반응액을 여과하여, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 550㎎가 얻어졌다.

NMR(CD₃OD)δ: 4.64(2H, d, J=1.1Hz), 7.00(1H, s)_, 7.68(1H, s), 8.10(1H, s)

[합성예 29]

(2-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸)

(a) 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-5-푸탈이미드메틸티아졸)

2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-5-히드록시메틸티아졸 1.06g의 THF 20㎖ 용액에 아르곤 분위기하, 빙냉하에서 프탈이미드 959㎎과, 트리페닐포스핀 1.7g과, 디에틸 아조디카르복실레이트, 1.03㎖을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피, 이어서, 세파덱스 LH-20으로 정제함으로써, 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-5-프탈아미드메틸티아졸 1.02g이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 1.45(9H, s), 4.55(2H, d, J=5.55Hz), 5.00(2H, br. s), 7.71-7.75(3H, m),7.85-7.88(2H, m)

MS(SIMS):374(M^+_+1)

b) 2-프탈이미드메틸이미다조[5,1-b]티아졸

2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-5-프탈이미드메틸티아졸 1.64g에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 25㎖을 가하고, 실온에서 1시간 방치했다. 용매를 감압유거한 후, 잔사에 빙냉하에서 디클로로메탄 75㎖과, 포화 중탄산소다수로 1회 세정했다 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조 후, 여과했다. 용액을 감압 유거하고, 얻어진 잔사 997㎎를 디클로로메탄 9㎖에 용해하고, 여기에 미리 무수아세트산 0.446㎖-포름산 0.446㎖의 혼합액을 50℃에서 30분 가열 반응시킨 혼합산 무수물 용액을 빙냉하에서 가했다. 2시간 후, 반응액에 포화 중탄산소다수 9㎖를 가하고, 디클로로케탄으로 추출(9㎖로 2회)했다. 합쳐진 유기층을 포화 중탄산소다수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사 1.22g에 옥시염화인 8.9㎖을 가하여 100℃에서 1시간 가열 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 빙냉하에서 디클로로메탄 21㎖로 희석했다. 이 용액에 빙냉하에서 포화 중탄산소다수 9㎖과, 포화찬산칼륨 수용액 3.2㎖을 가하여 교반한 후, 유기층을 분리했다. 다시 수층에서 디클로로메탄으로 추출(27㎖로 2회)했다. 합쳐진 유기층을 포화 중탄산소다수로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용액을 여과하고, 용매를 감압 유거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피, 이어서 세파덱스 LH-20으로 정제함으로써, 2-프탈이미드메틸이미다조[5,1-b]티아졸 412g을 얻었다.

NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ: 4.96(2H, br. s), 7.42(1H, s), 7.79-7.88(2H, m), 7.88(1H, s), 7.90-7.93(2H, m), 8.52(1H, s)

MS(FD):283(M⁺)

c) 2-(아미노술포닐0아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸

2-프탈이미드메틸이미다졸[5,1-b]티아졸 406㎎의 에탄올 16㎖ 용액에, 무수히드라진 0.067㎖을 가하고, 90℃에서 1시간 30분 가열 환류했다. 반응액을 빙냉한후, 여과했다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디클로로메탄 8㎖로 희석하고, 1N-수산화 나트륨 수용핵으로 세정했다. 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조한 수, 여과하여 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔사 188㎎를 DMF 4㎖에 용해했다. 이 용액에, -60℃에서, 디이소프로필에틸아민 0.963㎖과, 술파모일클로라이드 212㎎를 가하여, -60℃에서 4시간 교반했다. 용매를 감압 유거하고, 다이아이온HP-20 레진에 의해 정제하여, 표제의 화합물 180㎎를 얻었다.

NMR(CD₃-OD)δ: 4.28(2H, br. s), 7.01(1H, s), 8.12(1H, s)

MS(EI):232(M⁺)

[합성예 30]

2-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸

a) 2-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸

2-프탈이미드메틸이미다조[5,1-b]티아졸 278.6㎎의 건조에탄올 10㎖ 용액에, 무수히드라진 0.046㎖을 가하여, 2시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하고, 생성된 결정을 여거한 후, 소량의 디클로로메탄으로 세정했다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 디클로로메탄 15㎖을 가하여, 1N 수산화 나트륨으로 알칼리화했다. 수층을 디클로로메탄으로 추출(20㎖로 10회)하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압 유거하여, 2-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 154.6㎎를 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ: 3.91(2H, s), 7.04(1H, s), 8.24(1H, s)

b) 2-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸

2-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 154.6㎎의 건조 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 미리 아세트산 0.14㎖과 포름산 0.28㎖을 50℃에서 15분간 반응시켜 둔 혼합액을 실온에서 가하고, 그대로 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물 2㎖을 가하고, 교반하에서 무수탄산칼륨으로 알칼리화했다. 디클로로메탄으로 추출(15㎖로 3회)한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과하고, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 118.4g이 무색 고체로서 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 4.52(2H, d. J=6.3Hz), 6.05(1H, br. s), 7.06(1H, s), 7.40(1H, s), 7.93(1H, s), 8.24(1H, s)

[합성예 31]

2, 5-디히드록시메킬이미다조[5,1-b]티아졸

a) 2-(에톡살릴아미노)메틸-5-에톡시카르보닐티아졸

2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-5-에톡시카르보닐티아졸4.00g에, 빙낸하, 트리플루오로아세트산 13㎖을 가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 용매를 감압하 농축 유거하고, 디클로로메탄 15㎖과 포화탄산수소나트륨 수용액 5㎖을 가하고, 다시 분말 탄산수소나트륨을 중성이 될 때까지 가했다. 여기에 디클로로메탄 10㎖에 용해한 클로로글리옥실산 에틸 32㎖을 탄산수소나트륨과 물을 가하여 반응액을 중성으로 유지하면서 10분간에 걸쳐 적하하고, 디클로로메탄으로 추출(10㎖로 5회), 및 물로 세정(20㎖로 1회)했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(에톡살릴아미노)메틸-5-에톡시카르보닐티아졸 3.65g이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 1.41(6H, s), 4.40(4H, m), 4.87(2H, d, J=6.4Hz), 7.85(1H, br. s) 8.16(1H, s)

MS(ESI): 287(M⁺+H)

(b) 2,5-디에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸)

2-(에톡살릴아미노)메틸-5-에톡시카르보닐티아졸 3.53g에 빙냉하 옥시염화인 20㎖을 가하여 15시간 가열 환류했다. 반응액을 냉각 후, 감압하 농축 건조하여, 물 20㎖과 디클로로메탄 20㎖를 가하여 녹이고, 빙냉하 탄산칼륨을 알칼리성이 될 때까지 가했다. 디클로로메탄으로 추출(10㎖로 4회)한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 2,5-디에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸 237g이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 1.40(6H, m), 4.42(4H, q, J=7.1Hz) 7.33(1H, s), 7.60(1H, s)

MS(ESI):269(M⁺+H)

c)2,5-디히드록시에틸이미다조[5,1-b]티아졸

2,5-디에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸 0.758g의 무수테트라히드로푸란 10㎖ 용액에, 1.5M-디이소부틸아루미늄히드리드/n-헥산 용액 9.4㎖을 가하여, -78℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 메탄올 10㎖을 가하고, 30분간 교반 후, 셀라이트로 여과했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 383.3g이 얻어졌다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 4.70(2H, d, J=5.5Hz), 4.76(2H, d, J=5.5Hz), 5.43(1H, t, J=5.5Hz), 5.65(1H, t, J=5.5Hz), 6.97(1H, s), 7.07(1H, s)

[합성예 32]

3-(알릴옥시카르보닐)메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-에톡시카르보닐메틸이미다조[5,1-b]티아졸 314.2㎎의 알릴알코올 6.2㎖ 용액에, 나트륨에톡시드 분말 30㎖을 가하여, 7시간 가열 환류했다. 반응액을 냉각후, 감압하 농축하여, 디클로로메탄으로 추출(10㎖로 4회)하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 240.4㎎가 무색 고체로서 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 3.82(2H, s), 4.65(2H, d, J=6.0Hz), 5.29(2H, m), 5.90(1H, m), 6.73(1H, s) 7.11(1H, s), 7.96(1H, S)

MS(EI): 222(M⁺)

[합성예33]

3-(히드록시아미노카르보닐)메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-에톡시카르보닐메틸이미다조[5,1-b]티아졸 204.3㎎의 에탄올 2㎖ 용액에 히드록실아민 염산염 108.2㎎과 나트륨에톡시드 분말 210.2㎎를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 빙냉하, 반응액에 1N-염산 0.4㎖을 가하여 중성으로 만들었다. 용매를 감압 유거하고, 다이아이온 HP-20 레진에 의해 정제하여, 표제의 화합물 140㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.75ppm): 3.80(2H, s), 6.94(1H, s) 7.06(1H, s), 8.07(1H, s)

MS(EI): 197(M⁺)

[합성예 34]

3-페닐이미다조[5,1-b]티아졸

합성예 10과 마찬가지로 하여, (N-t-부톡시카르보닐아미노)아세토티오아미드 1.9g 및 2'-브로모아세토페논 2.49g에 의해 표제의 화합물 1.32g을 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ: 6.78(1H, s), 7.17(1H, s), 7.52(3H, m), 7.65(2H, m) 8.18(1H, s)

[합성예35]

3-아세틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-(1-히드록시에틸0이미다조[5,1-b]티아졸 651㎎를 티클로로메탄 130㎖에 용해하고, 활성 이산화망간 9.77g을 가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 불용부를 유거하고, 디클로로메탄으로 세정했다. 여액을 감압하, 농축 건조하여, 표제의 화합물 550㎎를 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.58(3H, s), 7.17(1H, s), 7.80(1H, s), 8.78(1H, s)

[합성예 36]

2-카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸

2-에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸 294㎎를 2M-암모니아/메탄올 용액 8㎖에 용해하고, 실온에서 4일간 교반했다. 감압하 농축하고, 얻어진 잔사에 디클로로메탄 3㎖을 가하여 침전을 여취하고, 디클로로메탄으로 세정한 후, 감압하 건조함으로써, 표제의 화합물 226g을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 7.05(1H, s), 7.72(1H, br. s), 8.19(1H, br. s), 8.33(1H, s), 8.50(1H, s)

[합성예 37]

(3-(1-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸)

3-포르밀이미다조[5,1-b]티아졸 304㎎의 무수 THF 15㎖용엑에, 아르곤 분위기하, -78℃에서 3.0M-메틸마그네슘브로미드-디에틸에테르 용액 1㎖을 적하하고, 같은 온도에서 3.5시간 교반했다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 3회 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 296㎎가 무색 결정으로써 얻어졌다.

NMR(CD₃OD)δ: 1.65(3H, d, J=7.5Hz), 5.01(1H, q. J=7.5Hz), 6.61(1H, S), 6.97(1H, s), 8.09(1H, s)

[합성예 38]

2,3-비스(에톡시카르보닐)이미다조[5.1-b]티아졸

a) 4,5-비스(에톡시카르보닐)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸

2-클로로-3-옥소호박산디에틸 7.39g의 무수 DMF 100㎖ 용액에, (N-t-부톡시카르보닐아미노)아세토티오아미드 5.7g, 탄산칼슘 1.65g 및 브롬화나트륨 3.09g을 순차 가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 포화탄산나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산타트륨으로 건조 후, 여과하고 , 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 4,5-비스(에톡시카르보닐)-2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸니아졸 8.5g이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 1.47(9H, s), 4.36(2H, q, J=7.2Hz), 4.43(2H, q, J=7.2Hz), 4.60(2H, d, J=6.3Hz), 5.26-5.36(1H, br. s)

MS(EI):359(M⁺+1)

b) 2,3-비스(에톡시카르보닐)이미다조[5,1-b]티아졸

4,5-비스(에톡시카르보닐)-2-t-부톡시카르보닐아미노메틸티아졸 10.24g에 트리플루오로아세트산 30㎖을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축한 후, 포화탄화수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 8로 만들었다. 디클로로메탄 150㎖을 가하여, 심하게 교반하면서, 포름산 27㎖과 무수아세트산 13.5㎖을 미리 혼합하고 50℃에서 30분간 반응시킨 혼합물을 실온에서 가하고, 다시 1시간 교반했다. 유기층을 분리하고, 수층에서 다시 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 미정제의 4,5-비스(에톡시카르보닐)-2-(포르밀아미노)메틸티아졸에 톨루엔 30㎖ 및 옥시염화인 13.3㎖을 가하여, 100℃에서 80분간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한후, 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산칼륨 수용액을 가하여, pH를 약 8로 만들었다. 유기층을 분리하고, 수층에서 다시 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 여과했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 6.6g이 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 4.41(2H, q, J=7.2Hz), 4.49(2H, q, J=7.1Hz)7.16(1H, s), 8.43(1H, s)

MS(EI):269(M⁺+1)

[합성예 39]

(2,3-디히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸)

2,3-비스(에톡시카르보닐)이미다조[5,1-b]티아졸 268㎎의 무수 THF 5㎖용액에 아르곤 분위기하 -78℃에서 1.5M-디이소부틸알미늄히드리드/톨루엔 용액 1.33㎖을 적하하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액을 디에틸에테르 5㎖로 희석한 후, 물을 1.5㎖ 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 여과했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 148㎖이 무색 결정으로써 얻어졌다.

NMR(CD₃OD)δ: 4.70(2H, s), 4.78(2H, s), 7.04(1H, s), 8.20(1H, s)

MS(EI0:184(M⁺)

[합성예 40]

2,3-디카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸

2,3-비스(에톡시카르보닐)이미다조[5,1-b]티아졸 268㎎에, 실온에서 2.0M-암모니아/메탄올 용액 30㎖을 가하고, 같은 온도에서 하루 동안 교반했다. 생성된 침전을 여취하고, 감압하 건조함으로써, 표제의 화합물 188㎎을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 7.14(1H, s), 8.20-8.50(4H, m), 8.90-9.10(1H, br. s)

MS(EI):210(M⁺)

[합성예 41]

3-히드록시케틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸

a) 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-에톡시카르보닐-5-메틸티아졸

3-브로모-2-옥소부티르산에틸 24.6g의 무수 DMF 250㎖용액에, (N-t-부톡시카르보닐아미노)아세토티오아미드 21.5g 및 탄산 칼슘 6.9g을 가하여, 40℃에서 15시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-에톡시키르보닐-5-메틸티아졸 23.5g이 황색 결정으로서 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 1.41(3H, t, J=7.1Hz), 2.75(3H, s), 4.41(2H,q, J=7.1Hz), 4.55(2H, d, J=6.0Hz), 5.26-5.36(1H, br. s)

MS(EI):300(M⁺)

b) 3-에톡시카르보닐-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸

2-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-에톡시카르보닐-5-메틸티아졸 9.0g에 트리플루오로아세트산 30㎖을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해 pH를 약 8로 만들었다. 디클로로메탄 150㎖을 가하고, 심하게 교반하면서, 포름산 28.4㎖과 무수 아세트산 14.2㎖을 미리 혼합하여 50℃에서 30분간 반응시킨 혼합물을 실온에서 가하고, 다시 1시간 교반했다. 유기층을 분리하고, 수층에서 다시 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하여, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 미정제의 4-에톡시카르보닐-2-(포르밀아미노)메틸-5-메틸티아졸에 톨루엔 30㎖ 및 옥시염화인 14㎖을 가하여, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄으로 희석한 후, 탄산칼륨 수용액을 가하여 pH를 약 8로 만들었다. 유기층을 분리하고, 수층에서 다시 디클로로메탄으로 5회 추출하여, 합쳐진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 여과했다. 용매를 감압 유거하여, 3-에톡시카르보닐-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 5.43g을 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ: 1.46(3H, t, J=7.1Hz), 2.71(3H, s), 4.46(2H, q, J=7.1Hz), 7.08(1H, s)

MS(EI):210(M⁺)

c) 3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-에톡시카르보닐-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 2.10㎎의 메탄올 30㎖용액에, 수소화붕소나트륨 1.91g을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압하 용매를 유거하고, 물을 가하여, 디클로로메탄으로 5회 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 전류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 표제의 화합물 1.4g이 결정으로써 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.34(3H, s), 4.76(2H, s), 6.96(1H, s), 8.00(11H, s)

MS(EI): 168(M⁺)

[합성예 42]

3-(포르밀아미노)메틸-2-메틸이미다졸[5,1-b]티아졸

a) 3-프로탈이미드메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 962㎎과, 프탈이미드 1.68g과, 트리페닐포스핀 3.0g의 무수 THF 30㎖ 용액에 아르곤 분위기하 실온에서 디에틸아조 디카르복실레이트 1.8㎖을 적하 후, 그대로 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제함으로써, 3-프로탈이미드메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 1.7g을 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.61(3H, s), 4.93(2H, s). 7.01(1H, s), 7.73-7.76(2H, m), 7.86-7.89(2H, m), 8.27(1H, s)

b) 3-아미노메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-프탈이미드메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 1.7g의 건조 에탄올 30㎖ 용액에, 히드라진-수화물 0.42㎖를 가하고, 2시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉 하고, 생성된 결정을 유거하여, 소량의 냉메탄올로 세정했다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 디클로로메탄을 가하고, 1N-염산으로 추출한 후, 1N-수산화칼륨 수용액으로 알칼리화했다. 수층에서 디클로로메탄으로 추출한 유기층을 무수탄산나트륨으로 건조한 후 여과하고, 여액을 감압 유거함으로써, 3-아미노메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 820㎎이 녹색 분말로서 얻어졌다.

NMR(CDCl₃)δ: 2.35(3H, s), 4.00(2H, s0, 7.03(1H,s), 8.08(1H, s)

MS(EI): 167(M⁺)

c) 3-(포르킬아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-아미노메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 167㎎의 건조 디클로로메탄 5㎖ 용액에, 포름산 0.94㎖와 무수아세트산 0.47㎖을 미리 혼합하여 50℃에서 30분간 반응시킨 혼합물을 실온에서 가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화탄산칼륨 수용액을 가하여 알칼리화했다. 유기층을 분리하여, 수층에서 다시 디클로로메탄으로 5회 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후 여과했다. 용매를 감압 유거함으로써, 표제의 화합물 117㎎이 얻어졌다.

NMR(DMSO-d₆)δ; 2.36(3H, s), 4.46(2H, d. J=6.0Hz), 7.00(1H, s), 8.09(1H, s), 8.11(1H, s), 8.6-8.7(1H, br. s)

MS(EI): 195(M⁺)

[합성예 43]

3-(아미노술포닐)아미노메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸

3-아미노메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 334㎎의 건조 DMF 5㎖용액에 아르곤 분위기하 -40℃에서 트리메틸아민 0.84㎖을 적하한 후, 술파모일클로라이드 347㎎를 가하고, -40∼-10℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 물로 희석 후, 탄산 수소 나트륨을 사용하여 pH를 약 7.5로 만들고, 그대로 다이아이온 HP-20 레진에 넣음으로써, 표제의 화합물 110㎖이 담녹색 1분말로서 얻어졌다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 2.41(3H, s), 4.29(2H, d, J=6.3Hz), 6.95(2H, s), 7.09(1H, s), 7.29(1H, t. J=6.3Hz), 8.23(1H, s)

MS(FD):246(M⁺)

[실시예 19]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18-PREP를 사용한 것 이외는, 실시예 14와 마찬가지로하여, (1S, 5R, 6S)-6[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2 -엠-3-카르복실산알릴에스테르 3.5g 및 3-(아미로술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 2.78g을 사용하여, 표제의 화합물 683㎎를 얻었다.

NMR(C₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.08(3H, d, J=7.4Hz), 1.25(3H, d, J=6,3Hz0, 3.00-3.11(1H, s), 3.48(1H, dd, J₁=6.0Hz, J₂=3.0Hz), 4.18-4.27(2H, m), 4.55(2H, s), 5.24(1H, dM J=15.0Hz), 5.74(1H, d, J=15.0Hz), 7.51(1H, S), 7.76(1H, s)

[실시예 20]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-[2-(아미노술포닐)아미노에틸]이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈알릴화 반응의 트랩제로서 아닐린을 사용하고, 정제로 다이아이온 CHP-20P를 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 129㎎ 및 3-[2-[N-알릴옥시카르보닐-N-(아미노술포닐)아미노]에틸]이미다조[5,1-b]티아졸 233㎎을 사용하여, 표제의 화합물 18.4㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.11(3H, d, J=7.4Hz), 1.27(3H, d, J=6.4Hz), 2.99-3.10(1H, t, J=3.6Hz), 3.47-3.52(3H, m), 4.18-4.28(2H, m), 5.20(1H, d, J=15.1Hz), 5.80(1H, d, J=15.1Hz), 7.32(1H, s), 7.74(1H, s)

MS(SIMS): 470(M⁺+1)

[실시예 21]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일)메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 102.7㎎ 및 3-에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸 110㎎를 사용하여 표제의 화합물 3.6㎎를 얻었다.

NMR(D₂O)δ((H)OD)=4.80ppm): 1.13(3H, d, J=7.4Hz), 1.29(3H, d, J=5.0Hz), 1.45(3H, t, J=7.1Hz), 3.08(1H, m), 3.51(1H, dd, J₁=6.0Hz, J₂=3.0Hz), 4.20-4.30(2H, m), 4.53(2H, q, J=7.1Hz), 5.29(1H, d, J=14.8Hz), 5.84(1H, d, J=14.8Hz), 7.89(1H, s), 8.56(1H, s), 9.74(1H, s)

[실시예 22]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(메탄술포닐아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응의 트랩제로서 아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여 (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 162㎎ 및 3-(메탄술포닐아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 205㎎를 사용하여 표제의 화합물 2.5㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.11(3H, d, J=7.4Hz), 1.29(3H, d, J=5.0Hz), 3.10(1H, m), 3.20(3H, s), 3.52(1H, dd, J₁=6.0Hz, J₂=2.9Hz), 4.21-4.29(2H, m), 4.66(2H, s), 5.30(1H, d, J=14.9Hz) 5.76(1H, d, J=14.9Hz), 7.58(1H, s), 7.82(1H, s), 9.44(1H, s)

[실시예 23]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-[(N,N-디메틸아미노술포닐)메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응의 트랩제로서 아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 113㎎ 및 3-[(N,N-디메틸아미노술포닐)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 165㎎를 사용하여 표제의 화합물 4.9㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.08(3H, d, J=7.1Hz), 1.25(3H, d, J-6.3Hz), 2.75(6H, s), 3.06(1H, m), 3.48(1H, dd, J₁=5.8Hz, J₂=2.8Hz), 4.56(2H, s), 5.27(1H, d, J=14.7Hz), 5.74(1H, d, J=14.7Hz), 7.54(1H, s), 7.80(1H, s), 9.41(1H, s)

[실시예 24]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(N-2-히드록시에틸)카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 93㎎ 및 3-(N-2-히드록시에틸)카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸 80㎎를 사용하여 표제의 화합물 15㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.82ppm): 1.11(3H, d), 1.29(3H, d), 3.05(1H, m), 3.49(1H, dd), 3.58(2H, t), 3.77(2H, t), 4.19-4.27(2H, m), 5.25(1H, d), 5.83(1H, d), 7.82(1H, s), 8.33(1H, s), 9.75(1H, s)

[실시예 25]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-페닐이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 104㎎ 및 3-페닐이미다조[5,1-b]티아졸 86㎎를 사용하여 표제의 화합물 16.2㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.82ppm): 1.11(3H, d), 1.27(3H, d), 3.04(1H, m), 3.48(1H, dd), 4.17-4.24(2H, m), 5.17(1H, d), 5.83(1H, d), 7.56(1H, s), 7.62(3H, m), 7.72(2H, m), 7.80(1H, s), 9.54(1H, s)

[실시예 26]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 103㎎ 및 2-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 87㎎를 사용하여 표제의 화합물 3.3㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.09(3H, d, J=7.2Hz), 1.26(3H, d, J=6.5Hz), 3.04(1H, m), 3.48(1H, m), 4.17-4.25(1H, m), 4.80(2H, s), 5.17(1H, d, J=14.6Hz), 5.78(1H, d), 7.69(1H, s), 7.90(1H, s), 9.30(1H, s)

MS(SIMS):377(M⁺+1)

[실시예 27]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[2-(N,N-디메틸아미노술포닐)아미노메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 113.7㎎ 및 2-[(N,N-디메틸아미노술포닐)아미노]메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 128㎎를 사용하여 표제의 화합물 11.1㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.10(3H, d, J=7.1Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 2.48(3H, s), 2.79(6H, s), 3.02(1H, dd, J₁=5.8Hz, J₂=2.9Hz), 4.14-4.28(2H, m), 4.43(2H, d, J=15.4Hz), 5.16(1H, d, J-15.4Hz), 5.80(1H, d, J=15.4Hz), 7.70(1H, s)

[실시예 28]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(2-(아미노술포닐)메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 89.0㎎ 및 2-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 70㎎를 사용하여 표제의 화합물 7.5㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.09(3H, d, J=5.8Hz), 3.00-3.06(1H, m), 3.46-3.49(1H, m), 4.16-4.25(2H, m), 4.47(2H, s), 5.17(1H, d, J=14.8Hz), 5.75(1H, d, J=15.0Hz), 7.68(1H, s), 7.93(1H, s)

MS(SIMS):456(M⁺)

[실시예 29]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-아세톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 120㎎ 및 2-아세톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 97㎎를 사용하여 표제의 화합물 17.9㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.09(3H, d, J=7.4Hz), 1.26(3H, d, J=6.3Hz), 2.15(3H, s), 3.01-3.07(1H, m), 3.46-3.49(1H, m), 4.17-4.25(2H, m), 5.18(1H, d, J=14.9Hz), 5.30(2H, d, J=14.9Hz), 5.72(1H, d, J=14.9Hz), 7.70(1H, s), 8.04(1H, s)

[실시예 30]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[5-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 역상 HPLC(코스모실 5C1J8-MS)를 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 92.8㎎ 및 5-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 295㎎를 사용하여 표제의 화합물 3.4㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.14(3H, d, J=7.4Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 2.95(1H, m), 3.47(1H, dd, J₁=6.0Hz, J₂=3.1Hz), 4.10-4.27(2H, m), 4.85(2H, s), 5.16(1H, d, J=15.7Hz), 6.01(1H, d, J=15.7Hz), 7.60(1H, d, J=4.3Hz), 7.77(1H, s), 8.06(1H, d, J=4.3Hz)

[실시예 31]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 109.8㎎ 및 5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 231.7㎎를 사용하여 표제의 화합물 3.2㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.75ppm) : 1.08(3H, d, J=7,3Hz), 1.21(3H, d, J=6.5Hz),2.90(3H, m), 3.42(1H, m), 4.08-4.20(2H, m), 5.10(2H, s), 5.11(1H, d, J=15.5Hz), 5.89(1H, d, J=15.5Hz), 7.53(1H, d, J=4.1Hz), 7.69(1H, s), 8.01(1H, d, J=4.1Hz),

[실시예 32]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-아미노미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응의 트랩제로서 아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 외에는, 실시예 1과 마치가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 105.5㎎ 및 3-알릴옥시카르보닐아미노이미다조[5,1-b]티아졸 97㎎를 사용하여 표제의 화합물(이민형과의 평형 화합물) 1.2㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm), 1.04(1.2H, d, J=7.3Hz), 1.10(1.8H, d, J=7.4Hz), 1.25(1.2H, d, H=6.2Hz), 1.26(1.8H, d, J=6.3Hz), 2.86-3.08(1H, m), 3.45-3.50(1H, m), 3.74(0.8H, s), 4.12-4.28(2H, m), 4.93(0.4H, d, J=15.1Hz), 5.19(0.6H, d, J=15.1Hz), 5.49(0.4H, d, J=15.1Hz), 5.78(0.6H, d, J=15.1Hz), 6.32(0.6H, s) 7.66(0.6H, s), 7.68(0.4H, s), 9.27(0.6H, s)

[실시예 33]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[5-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 97.7㎎ 및 3-[(아미노술포닐)아미노옥시]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 101.3㎎를 사용하여 표제의 화합물 1.3㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.75ppm), 1.06(3H, d, J=7.0Hz), 1.21(3H, d, J=6.5Hz), 2.99(1H, m), 3.44(1H, m), 4.13-4.21(2H, m), 5.14(2H, s), 5.17(1H, d, J=15.0OHz), 5.73(1H, d, J=15.0Hz), 7.61(1H, s), 7.72(1H, s), 9.44(1H, s)

[실시예 34]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(N-아미노술포닐-N-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 83.1㎎ 및 3-(N-아미노술포닐-N-메틸아니노)메틸이미다조[5,1-b].티아졸 90.1㎎를 사용하여 표제의 화합물 6.9㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm), 1.08(3H, d, J=7.2Hz), 1.26(3H, d, J=6.3Hz), 2.78(3H, s), 3.07(1H, m), 3.49(1H, dd, J₁=5.6Hz, J₂=2.5Hz), 4.19-4.29(2H, m), 4.53(1H, d, J=15.8Hz), 4.59(1H, d, J=15.8Hz), 5.27(1H, d, J=15.0OHz), 5.70(1H, d, J=15.0OHz), 7.60(1H, s), 7.77(1H, s)

[실시예 35]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[2,3-프로파노이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 122.7㎎ 및 2,3프로파노이미다조[5,1b-1]티아졸 82.8㎎를 사용하여 표제의 화합물 16.7㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.57ppm), 1.05(3H, d, J=7.2Hz), 1.21(3H, d, J=6.4Hz), 2.60(2H, m), 5.09(1H, d, J=15.1Hz), 7.60(1H, s)

[실시예 36]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(1-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 155㎎ 및 3-(1-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸 107㎎를 사용하여 표제의 화합물 40.0㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm), 109(3H, d, J=7.2Hz), 1.24(3H, d, J=6.4Hz), 1.65(3H, d, J=6.6Hz), 3.01.-3.06(1H, m), 3.44-3.47(1H, m), 4.15-4.23(2H, m), 5.11-5.22(2H, m), 5.78(1H, d, J=14.9Hz), 7.41(1H, s), 9,46(1H, s)

[실시예 37]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-[N-(N-메틸아미노술포닐)-N-메틸아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈알릴화 반응의 트랩제로서 아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18-PREP를 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 80.0㎎ 및 92.0㎎를 사용하여 표제의 화합물 10.7㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm), 1.08(3H, d, J=7.1Hz), 1.27(3H, d, J=6.3Hz), 2.70(3H, S), 2.82(3H, s), 3.04-3.07(1H, m), 3.49(1H, q, J=3.0Hz), 3.52-3.68(1H, d, J-14.8Hz), 5.72(1H, d, J=15.9Hz), 4.74(1H, d, J=1539Hz), 5.28(1H, d, 14.8Hz), 5.72(1H, d, J=14.8Hz), 7.62(1H, s), 7.79(1H, s), 9.28(0.5H, s, D로 부분교환)

[실시예 38]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(N-메틸아미노)술포닐아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈 알릴화 반응의 트랩제로서 N-메틸아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18-PREP를 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 129.9㎎ 및 3-[N-알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노)술포닐아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 158㎎를 사용하여 표제의 화합물 31.2㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.08(3H, d, J=7.4Hz), 1.26(3H, d, J=6.4Hz), 2.61(3H, s), 3.00-3.11(1H, m), 3.48(1H, q, J=3.0Hz), 4.18-4.28(2H, m), 4.50(2H, s), 5.26(1H, d, J=14.8Hz), 5.75(1H, d, J=14.8Hz), 7.53(1H, s), 9.42(0.5H, s, D로 부분교환)

[실시예 39]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-디플루오로메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 97㎎ 및 3-디플루오로메틸이미다조[5,1-b]티아졸 70㎎를 사용하여 표제의 화합물 7.9㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.82ppm), 1.12(3H, d), 1.28(3H, d), 3.05(1H, m), 3.50(1H, dd), 4.18-4.29(2H, m), 5.22(1H, d), 5.87(1H, d), 7.19(1H, t), 7.85(1H, s), 8.10(1H, s), 9.67(1H, s)

[실시예 40]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-N-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 102㎎ 및 3-(히드록시이미조)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 70㎎를 사용하여 표제의 화합물 2.3㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm), 1.12(3H, d), 1.28(3H, d), 3.06(1H, m), 3.50(1H, dd), 4.18-4.30(2H, m), 5.25(1H, d), 5.81(1H, d), 7.84(1H, s), 7.88(1H, s), 8.40(1H, s), 9.81(1H, s)

[실시예 41]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[5-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 93㎎ 및 3-포르밀이미다조[5,1-b]티아졸 58㎎를 사용하여 표제의 화합물 3.2㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.82ppm) : 1.12(3H, d), 3.04(1H, m), 3.50(1H, dd), 4.19-4.30(2H, m), 5.27(1H, d), 5.88(1H, s), 7.92(1H, s), 8.90(1H, s), 9.88(1H, s), 9.97(1H, s)

[실시예 42]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-N-메틸메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈아릴화 반응의 트랩제로서 N-메틸아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18-PREP와 세파덱스 LH-20을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 103㎎ 및 3-(N-알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노)이미다조[5,1-b]티아졸 94㎎를 사용하여 표제의 화합물 5.1㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.06(3H, d, J=11.6Hz), 1.23(3H, d, J=6.5Hz), 2.59(2x1/3H, s), 2.66(3x1/3H, s), 2.91(3x2/3H, s), 2.97-3.07(1H, m), 3.47(1H, q, J=3.0Hz), 4.12-4.28(2H, m), 5.19(1H, d, J=14.9Hz), 5.77(1H, d, J=14.9Hz), 6.08(1x2/3H, s), 7.67(1H, s), 9.26(0.8H, s, D으로 부분 교환)

[실시예 43]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[2-(포르밀아미노)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 97.2㎎ 및 -(포르밀아미노)메틸이미다조{5,1-b]티아졸 73.0㎎를 사용하여 화합물 5.4㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.75ppm) : 1.04(3H, d, J=7.4Hz), 1.21(2H, d, J=6.4Hz), 2.99(1H, m), 3,43(1H, dd, J1=6.0Hz, J2=3.0Hz), 4.12-4.21(2H, m), 4.56(2H, s), 5.13(1H, d, J=15.0Hz), 5.70(1H, d, J=15.0Hz), 7.63(1H, s), 7.86(1H, s), 9.26(1H, s)

[실시예 44]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(N-알릴-N-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈 보호 반응의 트랩제로서 아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외에, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S. 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 80.5㎎ 및 3-(N-알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 76.3를 사용하여 표제의 화합물 2.9㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm), 1.09(3H, d, J=7.3Hz), 1.26(3H, d, J=6.3Hz), 2.40(3H, s), 3.04(1H, m), 3.29(1H, m), 3.48(1H, dd, J1=6.0Hz, J2=3.0Hz), 4.00(2H, s), 4.18-4.27(2H, m), 5.20(1H, d, J=14.9Hz), 5.34(2H, m), 5.78(1H, d, J=14.9Hz), 5.90(1H, m), 7.55(1H, s), 7.76(1H, s)

[실시예 45]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[7-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 79.5㎎ 및 7-(아미노술포닌)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 136㎎를 사용하여 표제의 화합물 1.3㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm) : 1.13(3H, d, J=7.2Hz), 1.26(3H, d, J=6.5Hz), 2.93(1H, m), 3.49(1H, dd, J1=5.9Hz, J2=2.8Hz), 4.16-4.28(2H, m), 4.51(1H, s), 5.19(1H, d, J=15.6Hz), 5.91(1H, d, J=15.6Hz), 7.56(1H, d, J=4.2Hz), 7.92(1H, d, J=4.2Hz)

[실시예 46]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[5-[(R)-1-(포르밀아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 102.2㎎ 및 5-[(R)-1-(포르밀아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸 292.4㎎를 사용하여 표제의 화합물 4.2㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.75ppm) : 1.15(3H, d, J=7.4Hz), 1.21(3H, d, J=6.3Hz), 1.60(2H, d, J=7.4Hz), 2.92(1H, m), 3.45(1H, dd, J1=6.0Hz, J2=2.9Hz), 4.07-4.20(2H, m), 5.08(1H, d, J=15.5Hz), 5.47(1H, q, J=7.4Hz), 6.15(1H, d, 15.5Hz), 7.56(1H, d, J=4.3Hz), 7.93(1H, d, J=4.3Hz), 8.08(1H, s)

[실시예 47]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(5-메틸티오이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응의 트랩제로서 N-메틸아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 72.2㎎ 및 5-메틸티오이미다조[5,1-b]티아졸 82㎎를 사용하여 표제의 화합물 1.9㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80㎎), 1.20(3H, d, J=7.4Hz), 1.26(3H, d, J=6.3Hz), 2.52(3H, s), 2.94(1H, s), 3.50(1H, dd, J₁=6.1Hz, J₂=3.0Hz), 4.14(1H, dd, J₁=10.2Hz, J₂=3.0Hz), 4,23(1H, m), 5.19(1H, d, J=15.4Hz), 6.03(1H, d, J=15.4Hz), 7.68(1H, d, J=4.3Hz), 7.91(1H, s), 8.10(1H, d, J=4.3Hz)

[실시예 48]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2,3-디히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈 보호 반응의 트랩제로서 N-메틸아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18-PREP를 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 117㎎ 및 2,3-디히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 88㎎를 사용하여 표제의 화합물 3.0㎎을 얻었다.

(NMR(D₂O)δ(HOD=4.08ppm), 1.11(3H, d, J=7.3Hz), 1.26(3H, d, J=6.4Hz), 3.02-3.08(1H, m), 3.48(1H, dd, J₁=6.0OHz, J₂=3.0OHz), 4.18-4.22(2H, m), 4.85(2H, s), 4.88(2H, s), 5.18(1H, d, J=14.8Hz), 5.79(1H, d, J=14.8Hz), 7.74(1H, s)

[실시예 49]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[2,5-디히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응의 트랩제로서 N-메틸아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 84.3㎎ 및 2,5-디히드록시이미다조[5,1-b]티아졸 209.0㎎를 사용하여 표제의 화합물 2.7㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.75ppm), 1.09(3H, d, J=6.9Hz), 1.21(3H, d, J=6.5Hz), 2.90(1H, m), 3.42(1H, m), 4.10-4.20(2H, m), 4.92(2H, s), 5.17(2H, S), 5.19(1H, d, J=15.7Hz), 5.97(1H, d, J=15.7H,z,), 7.54(1H, s), 7.77(1H, s)

[실시예 50]

(1S, 5R 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-카르복시메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응의 트랩제로서 N-메틸아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 98.8㎎ 및 30알릴옥시카르보닐메틸이미다조[5,1-b]티아졸 97.9㎎를 사용하여 표제의 화합물1.8㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.75ppm), 1.04(3H, d, J=7.4Hz), 1.21(3H, d, J=6.3Hz), 2.96(1H, m), 3.44(1H, m), 3.81(2H, s), 4.12-4.18(2H, m), 5.15(1H, d, J=15.0Hz), 5.76(1H, d, J=15.0Hz), 7.23(1H, s), 7.67(1H, s), 9.31(1H, s)

[실시예 51]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(히드록시아미노카르보닐)메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

XKF보호 반응의 트랩제로서 N-메틸아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 92.0㎎ 및 3-(히드록시아미노카르보닐)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 76.1㎎를 사용하여 표제의 화합물 6.2㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.75ppm), 1.02(3H, d, J=7.4Hz), 1.18(3H, d, J=7.0Hz), 2.89(1H, m), 3.17(2H, m), 3.41(2H, m), 4.10-4.18(2H, m), 4.85(1H, d, J=14.9Hz), 5.47(1H, d, J=14.9Hz), 6.83(1H, s), 7.29(1H, s), 8.00(1H, s)

[실시예 52]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(N-메톡시카르보닐아미노)술포닐아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응의 트랩제로서 N-메틸아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 84.1㎎ 및 3-(N-메톡시카르보닐아미노)술포닐아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 90.5㎎를 사용하여 표제의 화합물 1.7㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.75ppm), 1.06(3H, d, J=7.2Hz), 1.21(3H, d, J=6.3Hz), 3.18(1H, m), 3.43(1H, m), 4.14-4.22(2H, m), 4.48(2H, s), 5.18(1H, d, J=14.7Hz), 5.77(1H, d, J=14.7Hz), 7.47(1H, s), 7.73(1H, s), 9.40(1H, s)

[실시예 53]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(N-포르밀-N-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 119㎎ 및 3-(N-포르밀-N-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 87㎎를 사용하여 표제의 화합물 5.7㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.10(3H, m), 1.27(3H, m), 2.88(0.9H, s), 3.03(2.1H, s), 3.06(0.3H, m), 3.21(0.7H, m), 3.48(1H, m), 4.12-4.30(2H, m), 4.81(1.4H, s), 4.87(0.6H, M), 5.21(1H, m), 5.77(1H, m), 7.59(1H, s), 7.76(0.7H, s), 7.80(0.3H, s), 8.17(0.7H, s), 8.37(0.3H, s), 9.20(0.7H, s), 9.39(0.3H, s)

[실시예 54]

(5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[5-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 88㎎ 및 30(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 87㎎를 사용하여 표제의 화합물 14.2㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.82ppm): 1.26(3H, d), 1.86(2H, m), 3.41(1H, dd), 4.15-4.30(2H, m), 4.57(2H, s), 5.43(1H, d), 5.64(1H, d), 7.54(1H, s), 7.77(1H, s), 9.40(1H, s)

[실시예 55]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-[N-아미노술포닐-N-(2-히드록시에틸)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 83.9㎎ 및 3-[N-아미노술포닐-N-(2-히드록시에틸)아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 75㎎를 사용하여 표제의 화합물 2.1㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.07(3H, d, J=7.2Hz), 1.26(3H, d, J=6.4Hz), 3.07(1H, m), 3.35(2H, m), 3.49(1H, dd, J1=5,4Hz, J2=3.3Hz), 3.61(2H, m), 4.20-4.30(2H, m), 4,69(2H, m), 5,28(1H, d, J=14.5Hz), 5.68(1H, d, J=14.5Hz), 7.58(1H, s), 7.76(1H, s), 9.36(1H, s)

[.실시예 56]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-[N-아미노술포닐-N-[2-(아미노술포닐)옥시에틸]아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 73㎎ 및 3-[N-아미노술포닐-N-[2-아미노술포닐)옥시에틸]아미노]메틸이미다조[5,1-b]티아졸 83㎎를 사용하여 표제의 화합물 5.4㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.11(3H, d, J=7.4Hz), 1.26(3H, d, J=6.1Hz), 3.10(1H, m), 3.45-3.60(3H, m), 4.10-4.30(1H, m), 4.62((1H, d, J=15.3Hz), 4.71(1H, d, J=15.3Hz), 5.23(1H, d, J=15.0Hz), 5.75(1H, d, J=15.0Hz), 7.62(1H, s), 7.76(1H, s), 9.28(1H, s)

[실시예 57]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2,3-디카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

(2)의 공정의 용매로서 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논을 사용하고, 탈보호 반응의 트랩재로서 N-메틸아닐린을 사용하며, 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 97㎎ 밑 2,3-디카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸 84㎎를 사용하여 표제의 화합물 7.0㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.15(3H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d, J=6.4Hz), 3.06-3.13(1H, m), 3.49-3.52(1H, m), 4,20-4.30(2H, m), 5.22(1H, d, J=14.9Hz), 5.79(1H, J=14.9Hz), 7.86(1H, s), 9.45(1H, s)

[실시예 58]

(5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 43㎎ 및 이미다조[5,1-b]티아졸 31㎎를 사용하여 표제의 화합물 5.1㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.82ppm): 1.26(3H, d), 2.85(2H, m), 3.41(1H, dd), 4.15-4.28(2H, m), 5.38(1H, d), 5.63(1H, d), 7.55(1H, d), 7.72(1H, s), 7.94(1H, d), 9.35(1H, s)

[실시예 59]

(5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(5-히드록시메틸메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 43㎎ 및 5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 96㎎를 사용하여 펴제의 화합물 3.3㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.82ppm): 1.26(3H, d), 2.80(2H, m), 3.39(1H, dd), 4.12-4.25(2H, m), 5.18(2H, s), 5.42(1H, d), 5.74(1H, d), 7.60(1H, d), 7.75(1H, s), 8.07(1H, d)

[실시예 60]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-메토기카르보닐아미노이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응의 트랩제로서 N-메틸아닐린을 사용하고, 정제에 코스모실 40C18-PREP를 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 107.1㎎ 및 3-메톡시카르보닐아미노이미다조[5,1-b]티아졸 75.1㎎를 사용하여 표제의 화합물 23.4㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.09(3H, d, J=7.4Hz), 1.26(3H, d, J=6.3Hz, 2.99-3.10(1H, m), 3.48(1H, q, J=3.0Hz), 4.18-4.27(2H, m), 5.21(2H, d, J=15.0Hz), 5.78(1H, d, J=15.0Hz), 7.77(1H, s), 7.33(1H, s), 9.38(1H, s)

MS(FAB+): 421(M⁺)

[실시예 61]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-아세틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 104㎎ 및 3-아세틸이미다조[5,1-b]티아졸 95㎎를 사용하여 표제의 화합물 15.7㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.82ppm): 1.14(3H, d), 2.72(3H, s), 3.05(1H, m), 3.51(1H, dd), 4.20-4.30(2H, m), 5.28(1H, d), 5.87(1H, d), 7.89(1H, s), 8.83(1H, s), 9.95(1H, s)

[실시예 62]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[5-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 76㎎ 밑 3-메톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 53㎎를 사용하여 표제의 화합물 8.4㎎을 얻었다.

NMR(D2O)δ(HOD=4.82ppm): 1.13(3H, d), 1.31(3H, d), 3.08(1H, m), 3.47(3H, s), 3.52(3H, dd), 4.20-4.33(2H, m), 4.82(2H, s), 5.26(1H, d), 5.85(1H, d), 7.63(1H, s), 7.81(1H, s), 9.48(1H, s)

[실시예 63]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응의 트랩제로서 N-메틸아닐린. 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 120㎎ 및 3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 83㎎를 사용하여 표제의 화합물 12.0㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.09(3H, d, J=7.32Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 2.46(3H, s), 3.01-3.06(1H, m), 3.45-3.48(1H, m), 4.16-4.24(2H, m), 4.85(2H, s), 5.16(1H, d, J=15.0Hz), 5.76(1H, d, J=15.0Hz), 7.66(1H, s), 9.3(1H, s)

[실시예 64]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(3-옥사모일메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 114.2㎎ 및 3-옥사모일메틸이미다조[5,1-b]티아졸 105㎎를 사용하여 표제의 화합물 7.7㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.07(3H, d, J=7.3Hz), 1.26(3H, d, J=6.3Hz), 3.04(1H, m), 3.48(1H, dd, J1=6.0Hz, J2=3.0Hz), 4.08-4.28(2H, m), 4.75(2H, s), 5.23(H, d, J=14.6Hz), 5.72(1H, d, J=14.6Hz), 7.51(1H, s), 7.76(1H, s), 9.34(1H, s)

[실시예 65]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(포르밀아미노)메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응의 트랩제로서 N-메틸아닐린, 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 102㎎ 및 3-(포르밀아미노)메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 82㎎를 사용하여 표제의 화합물 18.0㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.08(3H, d, J=7.4Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 2.49(3H, s), 3.00-3.06(1H, m), 3.46-3.48(1H, m), 4.16-4.23(2H, m), 4.65(2H, s), 5.17(1H, d, J=15.0Hz), 5.73(1H, d, J=15.0Hz), 7.66(1H, s), 8.16(1H, s), 9.22(1H, s)

[실시예 66]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[3-(히드록시아세트아미도)메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 93.6㎎ 및 3-(히드록시아세트아미도)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 85㎎를 사용하여 표제의 화합물 3.1㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.09(3H, d, J=7.2Hz), 1.25(3H, d, J=6.4Hz), 3.05(1H, m), 3.48(1H, dd, J1=5.9Hz, J2=2.9Hz), 4.12(2H, s), 4.18-4.28(2H, m), 4.70(2H, s), 5.20(1H, d, J=14.9Hz), 5.76(1H, d, J=14.9HZ), 7.44(1H, s), 7.74(1H, s), 9.34(1H, s)

[실시예 67]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[2-메틸-3-(아미노술포닐)아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

탈보호 반응의 트랩제로서 N-메틸아닐린, 정제에 코스모실 40C18을 사용한 것 외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 128㎎ 및 3-(아미노술포닐)아미노메틸-2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 103㎎를 사용하여 표제의 화합물 4.0㎎을 얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.80ppm): 1.07(3H, d, J=8.1Hz, 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 2.48(3H, s), 3.02-3.08(1H, m), 3.46-3.49(1H, m), 4.18-4.25(2H, m), 4.51(2H, s), 5.22(1H, d, J=14.9Hz), 5.70(1H, d, J=14.9Hz), 7.68(1H, s), 9.27(1H, s)

[실시예 68]

(1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(분자내염)

실시예 1과 마찬가지로 하여, (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-알릴옥시카르보닐옥시에틸]-2-히드록시메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산알릴에스테르 107㎎ 및 2-카르바모일이미다조[5,1-b]티아졸 74㎎를 사용하여 표제에 화합물 7.4㎎얻었다.

NMR(D₂O)δ(HOD=4.82): 1.05(3H, d), 1.21(3H, d), 3.02(1H, m), 3.43(1H, dd), 4.13-4.22(2H, m), 5.18(1H, d), 5.74(1H, d), 7.72(1H, s), 8.51(1H, s)

[제제예]

[주사용 제제]

1바이알 중, 본 발명에 의한 화합물 1000㎎(역가)를 함유하도록 무균적으로 분주한다.

본 발명에 의함 250부(역가)

젖당 60부(역가)

스테아린산마그네슘 5부(역가)

[직장 투여용 소프트 캡슐]

올리브유 160부

폴리옥시에틸렌라우릴에테르 10부

헥사메타인산나트륨 4부

이것들로 이루어진 균일한 기재에 본 발명에 의한 화합물 25부(역가)를 가하여 균일하게 혼합하고, 250㎎/캡슐이 되도록 직장 투여용 소프트 캡슐에 충전한다.

[항균력 시험]

본 발명에 의한 화합물의 항균 활성을 통상법인 배수 희석법으로 측정된 각종 세균에 대한 최소 발육 저지 농도에 의해 평가했다.

그 결과는, 이하의 표와 같다.

* 메티실린 내성 황색 포도상 구균

화합물 A:(1S, 5R, 6S)-6-〔(1R)-1-히드록시에틸〕-2-(피리디늄-1-일)

메틸-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트

화합물:B:이미페넴/실라스타틴

[정맥내 투여에서의 급성 독성 시험]

마우스(ICR,숫놈) 1군 3마리에 의한 시험에서, 실시예 14는, 1500㎎/㎏를 투여한 결과, 모든 예에서 생존했다.

Claims (13)

1. 하기 식(Ⅰ)로 표시되는 카르바페넴 유도체 및 제약학적으로 허용되는 그 염.

   식중, R¹은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R², R³, R⁴, 및 R⁵는, 동일해도 상이해도 좋으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 카르복실, 포르밀, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N-(아미노 저급 알킬)카르바모일, N-(히드록시 저급 알킬)카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 아미노, N-저급 알킬아미노, N-저급 알킬-N-C_2-4알케닐아미노, 포르밀아미노, 히드록시 저급 알킬카르보닐아미노, N-저급알킬-N-포르밀아미노, 저급 알킬옥시카르보닐아미노, 저급 알킬옥시아미노, 우레이도, N-저급 알킬우레이도, 옥사모일, 저급 알킬술포닐아미노, (아미노술포닐)아미노, (여기에서, 두 개 있는 아미노기의 수소 원자는, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알킬옥시카르보닐, 또는 아미노술포닐옥시 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋다), (아미노술포닐) 아미노옥시, 히드록시이미노, 또는 아릴을 나타내며, 여기에서 상기 저급 알킬, 저급 시클로알킬, C_2-4알케닐, 또는 C_2-4알키닐기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 수산기, 니트로, 시아노, 카르복실, 포르밀, 저급알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, 저급알킬카르보닐, 저급알킬카르보닐옥시, 아미노,N-저급알킬아미노, N-저급알킬-N-C_2-4알케닐아미노, 포르밀아미노, 저급알킬카르보닐아미노, 히드록시 저급 알킬카르보닐아미노, N-저급알킬-N-포르밀아미노, 저급알킬옥시카르보닐아미노, 저급알킬옥시아미노, 우레이도, N-저급알킬우레이도, 옥사모일, 저급알킬술포닐아미노,(아미노술포닐)아미노(여기에서, 두 개 있는 아미노기의 수소 원자는, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알킬옥시카르보닐, 또는 아미노술포닐옥시 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋다), 구아니디노, N-저급알킬구아니디노, 이미노, 이미노 저급 알킬아미노, 히드록시이미노, 저급 알킬옥시이미노, 카르바모일옥시, 및 저급 알킬카르바모일옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋으며, 또는 R², R³, R⁴, 및 R⁵중 어느 두 개가 합쳐져, O 및 N을 하나씩 함유되어 이루어지는 5원환 복소 포화한(여기에서, 이 환은 옥소(=O)로 치환되어 있어도 좋다)을 나타내거나 또는 R², R³, R⁴, 및 R⁵중 어느 두 개가 합쳐져, C_3-6알킬렌을 나타낸다(여기에서, 이 알킬렌기의 하나 이상의 메틸렌기는, -NH－，－O-,-S-, 또는 -CO-로 치환되어 있어도 좋다.)
2. 제1항에 있어서, R², R³, R⁴, 및 R⁵가 수소 원자인 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그 염.
3. 제1항에 있어서, R²가 히드록시메틸인 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그 염.
4. 제1항에 있어서, R²가 카르바모일인 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그 염.
5. 제1항에 있어서, R²가(포르밀아미노)메틸인 화합물 및 제약학적으로 허용되는그 염.
6. 제1항에 있어서, R²가 카르바모일인 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그 염.
7. 제6항에 있어서, R², R³, R⁴, 및 R⁵가 수소 원자인 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그 염.
8. 제1항에 있어서, R³가 히드록시메틸인 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그 염.
9. 제8항에 있어서, R², R³, R⁴, 및 R⁵가 수소 원자인 화합물 및 제약학적으로 허용 되는 그 염.
10. 제1항에 있어서, R³가(아미노술포닐)아미노메틸인 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그 염.
11. 제10항에 있어서, R², R³, R⁴, 및 R⁵가 수소 원자인 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그 염.
12. 제1항에 있어서 R⁴가 히드록시메틸인 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그 염.
13. 제1항 내지 12항 어느 한 항에 기재한 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 함유되어 이루어지는 항균제로 사용 할 수 있는 의약 조성물.