TW425396B - Novel carbapenem derivatives - Google Patents

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TW425396B
TW425396B TW085102872A TW85102872A TW425396B TW 425396 B TW425396 B TW 425396B TW 085102872 A TW085102872 A TW 085102872A TW 85102872 A TW85102872 A TW 85102872A TW 425396 B TW425396 B TW 425396B
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methyl
alkyl
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amine
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TW085102872A
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Kazuhiro Aihara
Yuko Kano
Sohjiro Shiokawa
Toshiro Sasaki
Fumihito Setsu
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Meiji Seika Co
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Description

425396 , A7 B7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明係有關具有强力抗菌性與廣範圍抗菌譜之碳代 硫青徽索核烯衍生物，更詳而言係有關碳代硫青徽索核稀 環上2位具有取代或不取代之咪唑並〔5，1 - b〕瞎哩 錨- 6 -基甲基之新穎碳代硫青徽素核烯衍生物。 碳代硫青黴素核烯衍生物係具有强力抗菌性與遍及廣 範圍具抗菌譜，所以做爲有用性高之及一內醯胺劑被多方 硏究。臨床上已有 I ra i p e n e m , P a π i p e n e m , in e r 〇 p e n e m 被使 用0 惟由於Imipeneni對腎脫氫肽水解酶一 1 (以下稱爲「 DHP- — 1」）不安定，又，Panipenera則爲減輕腎毒性 ，兩藥劑均做爲合劑被使用。 近年來，由於1 /3位具有甲基之化合物對DHP— 1 具有高度之安定性，所以極盛行硏究開發其單劑。惟最近 上市之meropenein爲主之現今被開發之大多數化合物係化 學結構上於2位具有吡咯啶架構，並且抗菌上言，對今曰 在臨床上已成極大問題之二甲氧苯青徽素耐性黃色葡萄球 菌（MRSA)或青徽索耐性肺炎球菌（PRSP)，及 耐性綠膜菌，未必具有充分之抗菌性。所以極希望開發對 此耐性.菌更有效之藥劑。 特開昭61—151191號雖曾揭示碳代硫青徽素 核烯2 —位介有亞甲基之N -纖塩型碳代硫靑撇素核烯衍 生物，但5 + 5型之二環性雜環卻無任何具體記載，對咪 唑並〔5，1 一 b〕卩塞唑亦無任何記載。 另一方面，本發明人等曾發現頭孢素核烯環上之3位 (請先閲讀背面之注意事項再i f本頁) -裝· -* 線 本紙張尺度域用中國國家梂準（CNS )八4规格（210X297公釐） ^-4 25 3 9 6 A7 B7 五、發明説明（2 ) 具有新穎雜環咪唑並〔5，1 一 b〕瞜唑之頭孢素核烯衍 生物具優異之抗菌力與廣範圍抗菌譜（特願平0 5 _ 230573號及特願平06 - 211908號）〇 本發明人等兹成功地合成2位上具有取代或不取代之 咪唑並〔5，l_b〕Pf唑錨-6—基甲基的新穎碳代硫 青黴素核烯衍生物，並發現此等衍生物對革蘭陽性菌包含 綠膿菌之革蘭陰性菌具有廣泛且强力之抗菌活性，對/?-內醯胺水解酶（沒 —lactamase)產生菌或MR S A亦具 有極强之抗菌力。 因此本發明係以提供具有强力抗菌活性且具有廣範圍 抗菌譜之新穎碳代硫青黴素核烯衍生物爲目的。 又，本發明係以提供含有此碳代硫靑黴素核烯衍生物 之替藥組成物爲其目的。 另外，本發明還以提供包含投予此碳代硫青黴素核烯 衍生物之程序所成感染症之治療方法。 本發明之化合物係如下式（I )所示碳代硫青徽素核 烯衍生物，及製藥上可容許之其塩。 . . 訂 線 (請先閲讀背面之注$項系 本頁) f 經濟部中央標隼局負工消费合作社印装
本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐厂b ίί- 4 25 3 96 e Α7 _Β7___ 五、發明説明（3 ) (式中，R1表示氣原子或低級焼基、 R2，R3，R4及R5可相同亦可以不相同，分別 表示i原子、鹵素原子、，羥基、硝基、氰基、羧基 '甲醯 基、低級烷基、低級環烷基、C2〜C4烯基、c2—c4炔 基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧羰基、胺甲酿基 、N—低級烷基胺甲醯基、N -（胺低級烷基）胺甲醯基 、：N—(羥基低級烷基）胺甲醯基、羥胺羰基、低級烷親 基、低級烷羰氧基、胺基、N_低級烷胺基、N -低級焼 基一 N — C2〜C4烯胺基、甲醯胺基、羥基低級烷羰胺基 、低級烷羰胺基、N —低級烷基一 N —甲醯胺基、低級院 氧羰胺基、低級烷氧胺基、脲基、N -低級烷脲基、草醯 胺醯基、低級烷磺醯胺基、（胺磺醢基）胺基、（在此具 有二個胺基之氫原子可被低級烷基、羥基低級烷基、低級 烷氧羰基、或胺磺醯氧基低級烷基所取代）、（胺磺醯基 )胺氧基、羥亞胺基、或芳基， 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 在此上述低級烷基、低級環烷基、C2〜C 4烯基、或 C 2〜C 4炔基上之一個以上氫原子可被選自鹵素原子，翔 基、硝基、氣基、羧基、甲醯基、低級烷氧基、低級烷硫 基、低.級燒.氧羰基、胺甲醯基、N -低級烷基胺甲醯苯' 羥胺羰基、低級烷羰基、低級熔羰氧基、胺基、N -低級 焼胺基、N _低級燒基一 N _ C 2*〜.C 4嫌胺基、甲酿胺基 、低級烷羰胺基、羥基低級烷羰胺基、N -低級烷基一 N —甲醯胺基、低級烷氧羰胺基、低級烷氧胺基、脲基、N 一低級烷脲基、草醢胺醯基、低級烷磺醯胺基、（胺磺酸 本紙張尺度遑用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐厂亡- 425396 A7 B7 經濟部中央揉準局角工消费合作社印製 五、發明説明 ( 4 ) 1 J 基 ) 胺 基 ( 在 此 具 有 二 個 胺 基 之 氣 原 子 可 被 低 級 烷基 、 羥 1 i 基 低 級 院 基 低 級 院 氧 羰 基 > 或 胺 磺 醯 氧 低 級 烷 基所 取 代 I I ) 胍 基 Ν — 低 級 m 基 胍 基 、 亞 胺 基 亞 胺 基 低級 焼 胺 1 I 基 、 羥 亞 胺 基 、 低 級 燒 氧 亞 胺 基 胺 甲 醯 氧 基 > 及低 級 院 請 先 閱 1 | 基 胺 甲 醯 氧 所 成 群 之 基 所 取 代 9 t# 背 ίι 1 1 或 R 2 R 3 9 R 4及R 5 之 任何 二 個 **—* 起 表 示 分別 含 有 之 注 1 1 個 氧 及 氮 之 五 節 飽 和 雜 環 ( 在 此 此 環 亦 可 被 氧基 ( — 事 項 再 1 1 〇 ) 所 取 代） \ 或 R 2 R 3 ί R 4及R 5 之 任何 二 個一 起 表 τΚ i 1 I 示 C 3 一 ^ C 6伸 洗 基 ( 在此 此 伸 焼 基 之 — 個 以 上 亞 甲基 可 被 頁 1 1 — N Η — 一 0 — 、 — S — 或 — C 0 — 所 取 代 ) 0 1 I 上 述 式 ( I ) 之 化 合 物係 對 革 蘭 陽 性 菌 及 含 綠膿 菌 之 1 I 革 蘭 陰 性 菌 具 有 廣 範 圍 之 强 力 抗 菌 活 性 並 且 對 各種 /3 一 1 訂 i 內 醯 胺水 解 酶 產 生 困 或 Μ R S A 具 有 强 力 抗 菌 性 ，對 1 1 D Η Ρ 一 1 亦 具 極 高 之 安 定性 0 1 1 本 說 明 書 中 做 爲 基 或 基 之 一 部 的 厂 低 級 烷 基」 係 指 1 1 直 鏈 或支 鏈 狀 之 C 1 ^ -C 6 焼 基 1 較佳 係 C 1〜C 4 烷基 0 具 線 i 體 可 爲 甲 基 、 乙 基 丙 基 、 異 丙 基 、 正 丁 基 > 異丁 基 > 1 1 第 — 丁 基 等 0 又 > 厂 低 級 環 烷 基 J 係 最 好 爲 C 3 一 ^ C 3 環 烷 \ 1 | 基 〇 又 9 鹵 素 原 子 係 指 氟 原 子 氯 原 子 、 溴 原 子 '或 碘 原 1 1 子 0 另 外 9 厂 芳 基 J 係 指 苯 基 、 Μ 基 甲 苯 基 等 者。 1 1 式 ( I ) 1 II ||| 1 以 R 1所示低級烷基較佳係甲基 ，又 式 1 1 ( I ) 中 9 R 2 R 3 R 4及R 5 則 可 相 同 亦 可 不 同分 別 表 1 1 示 上 述 基 0 1 I 本 發 明 之 較 佳 實 施 形 態 中 > R 2 R 3 9 R 4或R 5 所 示 1 f 本紙張尺度適用中囷國家標季（CNS)A4規格（210X297公釐厂/- 4 2 F) 3 9 6 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（ 5 ) 1 | 低 級 烷 基 中 之 個 以 上 氫 原 子 可 被 取 代 ϊ 其 取 代 基 可 爲 選 1 1 自 鹵 素 原 子 、 羥 基 硝 基 、 氦基 > 羧 基 甲 醯 基 Λ 低 級 焼 1 I 氧 基 、 低級 硫 基 低 級 燒 氧 fSL 基 胺 甲 醯 基 ·> Ν — 低 級 V. 1 I 病 基 胺 甲 醯 苯 羥 胺 羰 基 、 低 級 燒 羰 基 低 級 熔 療 氧 基 請 先 閎 1 | 胺 基 、 N 一 低 級 焼 胺 基 Ν — 低 級 焼 基 一 Ν — C 2〜C 4 烯 讀 背 1 1 I 胺 基 \ 甲 醯 胺 基 > 低 級 焼 羰 胺 基 、 羥 基 低 級 燒 羰 胺 基 、 Ν 之 注 意 1 1 — 低 級 烷 基 一 Ν — 甲 醯 胺 基 、 低 級 焼 氧 羰 胺 基 、 低 級 焼 氧 孝 項 1 1 胺 基 % 脲 基 、 Ν 一 低 級 烷脲 基 草 醯胺 醯 基 > 低級 焼 磺醯 本 i 裝 I 胺 基 、 ( 胺 磺醯 基 ) 胺 基 ( 在此 具 有 二 個 胺 基 之 氫 原 子 可 頁 1 I 被低 級 院 基 % 羥 基 低 級 院 基 Λ 低 級 燒 氧 羰 基 X 或胺 礙酿 氧 1 I 低 級 院 基 所 取 代 ) > 胍 基 Ν 一 低 級 烷 基 胍 基 、 亞 胺 基 、 1 ί 1 亞 胺 基 低 級 燒 胺 基 Λ 羥 亞 胺 基 低 級 院 氧 亞 胺 基 、 胺 甲 醯 1 訂 t 氣 基 及 低 級 烷 基 胺 甲 醯 氧 所 成 群 之 基 0 1 1 尤 其 R 2及/或R 3 以 上 述 取 代 焼 基 爲 宜 0 最 理 想 的 取 1 1 代 焼 基 之 例 可 爲 鹵 素 原 子 羥 基 、 羧 基 、 甲 醯 基 X 低 級 燒 1 氧 基 > 低 級 焼 氧 羰 基 胺 甲 醯 基 低 級 院 羰 氧 基 、 甲 醯 胺 線 I 基 、 低 級 燒 氧 m 胺 基 羥 基 低 級 t完 ¥UJ Μ 胺 基 、 草 醯 胺 醯 基 1 I 低 級 烷磺 醯 胺 基 > Ν — 低 級 焼 基 一 Ν — 甲 醯 胺 基 、 ( 胺磺 1 1 I 醯 基 ) 胺 基 ( 在 此 具 有 二 個 胺 基 之 氣 原 子 可 被 低 級 院 基 1 1 1 羥 基 低 級 燒 基 低 級 院 氧 羰 基 Λ 或 胺 磺 醯 氧 低 級 院 基 所 取 1 1 代 ) ( 胺 磺 醯 基 ) 胺 氧 基 羥 亞 胺 基 及 胺 甲 醯 氧 基 〇 1 1 本 發 明 之 較 佳 例 係 R 2， R 3 » R 4及R 5 之 任 何 二 個 — 1 i 起 表 示 分 別 含 有 個 氧 及 氮 之 五 節 飽 和 雜 環 ( 在 此 ， 此 環 1 I 亦 可 被 氧 基 ( = 0 ) 所 取 代 ) % 或 R 2， R 3 > R 4及R 5 之 I 1 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4itts· ( 210X297/^jt ) ' 8 " A7 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 五、發明説明（6 ) 任何二個一起表示c 3 ^ -C 6 伸烷基 (在此此伸烷基之 — 個 以上亞甲基可被 — N Η — > —〇 — 、-S -或—C 0 — 所 取代）。具有此類環構造之化合物可爲例如R2及R3 爲表 示丙醯基之化合物 9 及 R 3及R 1 爲表示1 一氧基— 2 — 氮 雜丙醯基之化合物 Ο 具體言， 本發明式 ( I )之碳代硫青徽素核烯衍生物 可爲如下之化合物 0 1.(1 S 9 5 R 9 6 S ) 一 6 -〔 ( 1 R ) — 1 — 羥乙基〕一2 — ( 咪唑並 [ 5 * 1 —b〕噻唑鎌一 6 — 基 )甲基一 1 一 甲 基 一 1 一 碳代硫青徽索核-2 -烯 — 3 — 羧酸酯 2.(1 S 5 R 6 S ) — 6 -〔 ( 1 R ) 一 1 一 羥乙基〕一2 — ( 3 — 羥乙基咪唑並〔5 ，1— b ) 瞎唑 鎌—6 —基） 甲 基 — 1 — 甲 基- 1 -碳代硫青徽素核 一 2 —烯一 3 -羧酸酯 3.(1 S t 5 R 1 6 S ) — 6 -〔 ( 1 R ) 一 1 一 羥乙基〕_ 2 _ ( 3 一 胺甲醯基咪唑並〔5，1_ b ] 睡 唑錯一 6 -基 ) 甲 基 一 1 — 甲基 一 1 -碳代硫青徽素核 — 2 -烯一3 _ 羧酸酯 4.(1 S » 5 R ί 6 S ) — 6 -〔 ( 1 R ) — 1 — 羥乙基〕_ 2 — ( 3 — 甲基咪唑並 〔5，1 — b〕 H塞唑銳 -6 —基）甲 基 一 1 — 甲 基 —1 — 碳代硫育徽素核 — 2 — 烯—3 —羧酸酯 5.(1 S » 5 R ， 6 S ) - 6 - [ ( 1 R ) — 1 — 請 閲 讀 背 面 之 注 頁 訂 線 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-? 42539b A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 7 ) 1 | 羥乙 基〕 一 2 — [ 3 — ( 胺磺醯基 ) 胺甲基咪唑並 〔5， 1 1 1 - b〕 _唑錨 — 6 — 基 〕 甲 基 — 1 — 甲 基 — 1 - 碳代硫 1 I 青撇素核 — 2 — 烯 — 3 — 羧酸酯 S. 1 I 6 . ( 1 S > 5 R Ϊ 6 S ) 一 6 — ( ( 1 R ) -1 - 請 先 閲 1 1 1 羥乙基〕 — 2 — ( 3 — 脲甲基咪唑並 C 5 1 一 b 〕P塞唑 背 面 1 | 鐵- 6 - 基 ) 甲 基 一 1 — 甲 基 — 1 — 碳代硫青徽素核一 2 之 注 意 1 I -烯 -3 — 羧酸酯 ί 本 1 7 . ( 1 S f 5 R 9 6 S ) — 6 — [ ( 1 R ) -1 - 1 裝 羥乙 基〕 — 2 — C 3 — ( 2 — 羥 乙 基 ) 咪唑並 C 5 ，1 — 頁 1 1 b〕 Pt唑錨 — 6 — 基 ] 甲 基 — 1 — 甲 基 — 1 — 碳代硫青徽 1 I 素核 -2 — 烯 — 3 — 羧酸酯 8 . ( 1 S 5 R 9 6 S ) — 6 — 〔 ( 1 R ) 一 1 一 訂 羥乙 基〕 一 2 — [ 3 — N — ( 2 — 羥 乙 基 ) 胺甲醯基咪唑 1 1 並〔 5 ， 1 — b ) Ut唑錨 — 6 — 基 ) 甲 基 — 1 —甲 基-1 ! 1 一碳代硫青徽素核 — 2 — 烯 — 3 — 羧酸酯 1 1 9 . ( 1 S 5 R 6 S ) — 6 — [ ( 1 R ) -1 - 線 I 羥乙基〕 — 2 — ( 3 — 胺甲醯氧甲基咪唑並 C 5 ， 1 - b 1 I 〕瞎唑鏹 — 6 — 基 ) 甲 基 — 1 — 甲基 一 1 一 碳代硫青徽素 1 核_ 2 — 烯 — 3 — 羧酸酯 1 1 1 0 ( 1 S 9 5 R 6 S ) — 6 — C ( 1 R )-1 1 1 —羥乙基 — 2 — ( 3 — 乙氧羰基咪唑並 C 5 ，1 一 b〕 1 1 口塞唑錨— 6 — 基 ) 甲 基 一 1 一 甲 基 — 1 一 碳代硫青撇素核 1 1 -2 -烯 — 3 — 羧酸酯 1 | 1 1 ( 1 S > 5 R 6 S ) — 6 — 〔 ( 1 R )-1 1 1
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐厂1(J 425396 五、發明説明（8 一徑乙基〕一 〕噻唑鎌一 6 A7 B7 2 — (3 —甲醯胺甲基咪唑並〔5 * 1 — b 一基）甲基一1一甲基一1一碳代硫青撇素 核一 2 -烯一 3 —羧酸酯
S
5 R 一羥乙基〕一2 —（ 2 — 1 _b〕瞎嗤鎌一 6 —基 ，6S) —6—.〔（ 1R) — 1 羥乙基一3_甲基咪唑並〔5, )甲基一1—甲基_1 一碳代硫 青徽素核_ 2 —烯一3 -羧酸酯 請 先 閲 A 之 注 意 事 項 再 lS，5R，6S)-6-〔（lR)- 裝 •羥乙基〕_
-L 2 -咪唑並〔5，I 一 b〕瞎 一1一碳代硫青徽素核一 14'. ( 1 S * 5 R (胺磺醯基）胺甲基一3 —甲基 唑錨一 6 —基〕甲基一 1 一甲基 2 —烯—3 —羧酸酯 >6S)-6-C(lR)-l 訂 甲基一1一碳代硫青徽素核 基）甲基一 -羧酸酯 —羥乙基〕一2 —（2 —胺甲醯基咪唑並〔5，1 一 b 瞎唑錨一 6 — —2 —嫌一 3 (1 s
5 R 6 S ) - 6 - 〔 （ 1 R ) '線 幾濟部中央標準扃員工消费合作社印製 羥乙基〕 一羥乙基〕一2 —（ 5 —甲醯胺甲基咪唑並〔5 ，1— b 〕瞎唑銳一 6 —基）甲基一1 一甲基一1 —碳代硫青撇素 核一 2.-烯一 3 -羧酸酯 16. (1S，5R，6S)_6-〔（1R)-1 2 — (5 -羥甲基咪唑並〔5，1— b〕Ht 哩鑛一 6 -基）甲基_ 1 —甲基—1 —碳代硫青撇素核— 2-烯一3—羧酸酯
1 7 . (IS» 5 R
本紙張尺度遘用十闽國家揉準（CNS)A4规格（210x297公釐厂U 4 25 3 9 6 A7 B7 經濟部中央標隼局負工消费合作社印裝
五、發明説明（9 ) 一羥乙基〕一2 —〔5—（ （S) — 1 —甲醯胺基一 2 — 羥乙基）咪唑並〔5，1 一 b〕PS唑錨一6 -基）甲基一 1 一甲基—1 _碳代硫靑徽素核一 2 一烯—3 —羧酸酯 18. (IS* 5R» 6S) — 6~C (1R) — 1 一羥乙基〕~2 -（ 7—羥甲基咪唑並〔5，1 — b〕P塞 唑錨一6 —基）甲基一1 —甲基一 1 一碳代硫青徽素核一 2 —烯一 3 —羧酸酯 19. (5R，6S)— 6-〔（lR)—l-羥乙 基〕_2—（咪唑並〔5，l_b〕瞎唑錨_6 -基）甲 基—1 _碳代硫青黴素核—2 —烯一 3 —羧酸酯 20. (51?，65)—6—〔（1尺）一1一羥乙 基〕—2 — (3 —羥甲基咪唑並〔5 ，1 一 b〕Ui唑鎌一 6 -基）甲基一 1_碳代硫育徽素核一 2_烯一3 —羧酸 酯 21. (5R，6S)-6-〔（lR)— 1 — 羥乙 基〕_2_〔3 -（胺磺醯基）胺甲基咪唑並〔5 ，1-b〕瞎唑鏹一 6 _基〕甲基一 1 —碳代硫青徽素核_ 2 -烯一 3 _羧酸酯 本發明之式（I )化合物可成爲製藥學上可容許之其. 塩。該等埴可爲醫學上可容許之非毒性垴。較佳之做爲胺 基及/或咪唑並瞜唑錨華上的塩，可爲氟化S酸、塩酸、 溴化氫酸、碘化氫酸等鹵化氫酸塩 '硫酸塩' 硝酸塩、磷 酸塩、過氯酸垴、碳酸垴等無機酸塩、乙酸、三氯代乙酸 、三氰代乙酸、羥基乙酸、乳酸、檸樺酸、酒石酸、草酸 _______ I _ _________ ______________ 本紙張尺度適用中國11家梯率(CNS )八4規格（210 X 297公釐厂1U (請先Μ讀背面之注意事項ν 裝-- ¾本頁)
-*1T 線 425396 A7 B7 五、發明説明（10 ) ，苯甲酸、苯乙醇酸、丁酸、順丁烯二酸、丙酸、甲酸、 羥基丁二酸等羧酸、天門冬胺酸、麩胺酸等酸性胺基酸塩 、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸塩等，做爲羧基上之塩， 可爲鈉、鉀、鋰等鹼金屬塩、鈣、鎂等鹸土類金屬塩、銨 塩、三乙胺、三甲胺、二乙胺、吡啶、乙醇胺、三乙醇胺 、二環己胺、對胺基苯甲酸二乙胺基乙酯、苯甲胺、N — 甲基六氫吡啶、N —甲基嗎福啉、二乙基苯胺等有機胺塩 、賴胺酸、精胺酸、組胺酸等鹼性胺基酸塩等。 本發明之式（I )化合物最好依以下製程製造。 請 先 閲 讀 背 & 意 事 項 裝 訂 線 f 經濟部中央標隼局员工消費合作社印¾ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4見樁（210X297公釐Γ ' 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 425 3 9 6 A7 B7 五、發明説明（11
(II) (ϋ)
(IV) (iit) ⑴
(III)
(V)
本紙張尺度迷用中國國家梯準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）· 14 - ---------------ΐτ------' 線 (請先閎讀背面之注意事項再^本頁) π 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 4 25 3 9 6 at B7 五、發明説明（12 ) (上述製程中，：R1，R2，R3，R4及R5係如上述式（ I )中所定義，R 6表示氫原子，或羥基保護基（例如第 三丁基二甲基矽院基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、烯 丙氧基羰基、對甲氧基苯甲氧羰基、對硝基苯甲氧羰基） ，R 7表示羧基保護基（例如二苯甲基、苯甲基、對硝苯 甲基、對甲氧苯甲基、第三丁基、2 ，2 ，2 —三氯乙基 、烯丙基等）、W表示脫離基，較佳係鹵素原子、二苯磷 醯氧基、對甲苯磺醯氧基，甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基 等）。 製程（i )中可依公知之方法，在酸結合劑存在下， 藉由式（I I )之化合物與羥基之活化劑反應，即可極易 變爲式（I I I )之化合物。即，使式（I I )之化合物 ，與二苯基磷醯氯，對甲苯磺酿氣、甲磺醯氯，或三氟化 甲磺酸酐等，在三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、N，N — 二甲胺基吡啶等酸結合劑存在下，於惰性溶媒（丙酮、乙 腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧陸圜' N，N 一二甲基甲醯胺、六甲基磷二醯胺、甲苯、或此等之混合 溶媒）中，於-6 0°〜5 0°C溫度反應3 0分鐘〜5小 時。反應後藉由一般之後處理，即可得式（I I I )之化 合物。又，W爲鹵素之化合物則可以在其當量或過量之鹵 化鈉、鹵化鉀等情性溶媒（丙酮、乙睛、二甲基甲醯胺、 二氧陸園、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、六甲基磷 三醢胺、乙酸乙酯、二氮甲烷等）中處理二苯基磷醯氧物 本紙浪尺度適用中國躅家標準（<：奶）八4規/格（2丨0><297公釐厂^ ' (請先聞讀背面之注$項再\ (本頁) *τ ί - 425 3 9 6 a? B7 經濟部中央搮準局肩工消费合作社印製 五、發明説明（13 ) 即可得目的物。又，在三苯膦存在下，使式（I I )之化 合物與碘反應，即可得碘體。 製程（i ))中，式（I I I )化合物與式（IV) 化合物之反應係.在適當之溶媒（丙酮、甲·乙基酮、乙酸 乙酯、二氯甲烷、四氫呋哺、二氧陸圜、N，N —二甲基 甲醯胺、乙睛、六甲基磷三醯胺、甲苯、甲醇、乙醇等， 及此等之混合熔媒〉中，於一 2 0°C〜5 0°C，使式（ I I I )之化合物與當量或過量之式（I V)化合物反應 3 0分鐘〜4 8小時。其後經一般之後處理，即可得（V )之化合物。 製程（i i i )中，脫保謖化合物（V〉之保護基 R6,及R7,即可得本發明之式（I )所示化合物。除去 保護基R6,及R 7之脫保護反應可以配合所用之保護基種 類，依此技術分野中通常被熟知之方法進行。可在酸性條 件下脫保護其任一或全部時可以使用塩酸等礦酸、甲酸、 乙酸、檸様酸等有機酸，或氟化四丁基銨、氯化鋁等之路 易斯酸，又，在還原條件被除去時，則可藉由各種觸媒進 行接觸還原或使用鋅、鐵等金屬還原劑。又，R6爲烯丙 氧羰基.，R 7爲烯丙基時可使用各種鈀錯合物即能極輕易 地除去。 如此所得之式（I )化合物可以藉由使用非離子性之 微孔樹脂之層析術，或使用Sephadex等之凝膠過濾，逆 相管柱層析術，或結晶化等操作予以單離，精製。 上述式（II)之化合物可依公知之方法或依循其之 (請先聞讀背面之注 "本瓦) 本紙張尺度適用中國國家標窣（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）*丄〇 4 25 3 9 6 A7 B7 五、發明説明（14 ) 方法予以合成，具體言，可依文獻S. M. Schmitt, Sal z ra a η η , D . Η . Shih and B. G. Christensen, Antibiotics, il, 780 ( 1 988 )之記載合成。 N . 經濟部中央標準局月工消費合作杜印袈 本發 蘭陰性菌 _內醯胺 荀球菌（ D Η P — 人在內之 含有 效成份的 肌肉注射 外之動物 物可配合 脈注射、 劑、丸劑 性栓劑等 之賦形劑 性劑、.滑 防腐劑、 。可使用 糖、澱粉 、甲基織 凡士林、 明化合物 具有極廣 水解酶產 M R S A 1亦極安 動物的各 本發明之 醫藥組成 、皮下投 。所以以 其投予方 肌肉注射 、細粒劑 之任何製 、增置劑 澤劑、分 改味除臭 之無毒性 、明膠、 維素、或 甘油、乙 係對革蘭陽性菌， 範圍且强力之抗菌 生菌，還對甲氧苯 )亦有强抗菌力。 定。因此本發明化 種病原性細菌所引 化合物及其藥理上 物可以經口或非經 予、直腸投予、經 本發明化合物做爲 式做成適當之劑形 等注射劑、膠囊劑 、舌片劑等經口劑 劑形態。此等製劑 ，結合劑、濕潤化 散劑、緩衝劑、保 劑、無痛化劑、安 的上述添加劑有例 碳酸鎂、合成矽酸 其塩、阿拉伯橡膠 醇、丙二醇、檸檬 包含綠腆菌在內之革 活性。尤其對各種/3 資黴素鈉耐性黃色葡 另外，毒性低，對 合物可用於治療包含 起之感染症。 〗 可被容許之堉做爲有 口（例如靜脈注射、 皮投予）投予人及人 有效成份之醫藥組成 ，具體言，可作成靜 、錠劑、顆粒劑、粉 、直腸投予劑、油脂 可以使用一般被使用 劑、散解劑、表面活 存劑、溶解補助劑、 定化劑，依常法製法 如乳糖、果糖、葡萄 鎂、滑石、硬脂酸鎂 、聚乙二醇、糖漿、 酸、氯化鈉、亞硫酸 本紙張尺度遑用中國國家橾率（CNS > A4it格（210X297公釐）_ Π - 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 本 頁 ☆-‘4 25 3 9 6 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) 鈉、磷酸鈉等。 投予量係考慮用法，病人年齡、性別、症狀程度等予 以適當地決定，治療感染症時通常係成人每日每人約 1 0 Omg 〜2-0 0 Omg，較佳係 2 0 Omg 〜 1 0 0 Omg投予置，可以一日一次或分數次投服。 合成例1 2 —羥甲基一 3 —甲基咪唑並「5 ，l—bl睐唑 在1. 684g 2—乙氧羰基一3_甲基咪唑並〔 5，l-b〕JS唑之6 0mJ?乙醇溶液中加入1 5 6g 氫化硼鈉，於室溫攪拌4天。減壓下餾去溶媒，加入水’ 1¾二氯甲烷萃取二次。以無水硫酸鎂乾燥有機層，然後過 濾。減壓餾去溶媒，得1 N M R ( C D C ^ 3 ) $ 2 . 3 9 ( 3 Η，s : g標題化合物。 ---------装-- (請先閲讀背面之注意事項4 λ本頁) *1Τ 經濟部中央橾率局Λ工消费合作社印製 4 7 7 例 成 合 21 唑 H 2 /f\ o 7 H /l\ 7 o , f H 1A 4 s s s 5 s_t # 唑 I 某 甲 - 3 某 甲 \ly 某 胺 0 甲 b 5 \_/ # 唑 咪 基 甲 I 3 I 胺 醯 酞 I 2 frF pl 本纸張尺度逋用t固困家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐Γ Ί8 - -425 3 9 6 A7 _B7___ 五、發明説明（16 )
I 在5 0 5mg2 —羥甲基一3 —甲基咪唑並〔5 ，1 一 b〕睡唑，與6 6 2mg酞蘐亞胺，與1 1 8 Omg三 苯膦之1 OmjT無水四氫呋喃溶液中，於氬氣氛下，在室 溫下滴下0 . 7 0 偶氮二羧酸二乙酯後維持原狀於 室溫攪拌4 . 5小時。減壓下餾去溶媒，矽膠管柱層析所 得油狀物，繼而以Seph ad ex LH-20精製，得 3 8 9 . 3mg檸檬色結晶之'2 -酞醯亞胺基甲基一3 -甲基咪唑並〔5，1 一 b〕fli唑。. NMR (CDCia) ά : h/ , / 2 . 6 0 ( 3 Η，s )， 4.86 ( 2 Η > s )， 7 . 0 3 ( 1 Η，s )， 7.73-7.76 (2H，m)， 7.86-7.89) 2H»m)， 7 . 8 7 ( 1 H，s )。 經濟部中央標準局員工消费合作社印11 (請先閱讀背面之注意事續f .《本貢) MS (El) ： 2 9 7 ( M ') (b ) 2 —胺甲基一 3 —甲基咪唑並〔5 ，] Ί哼呼 在3 8 Omg 2 —駄醯亞胺基甲基一 3 —甲基咪哩並 〔5，1 一 b〕瞜唑之1 5mi?乾燥甲醇溶液中，加入 0 . 0 5 2mJ?無水胼，加熱回流6小時。冰冷反應後， 濾去生成之結晶，以少量之冷甲醇洗淨。減艇锓縮滅液， 本紙張尺度適用中國固家橾率（CNS )八4規格（210 X 297公釐Γ iy η 25 3 9 6 Α7 經濟部中央樣率局員工消費合作社印裝 Β7_ 五、發明説明（17 ) 所得殘渣中加入1 5mi二氯甲烷，以1 5mJ?2N塩酸 萃取後，以氫氧化鉀使其爲鹸性。以二氯甲烷自水層萃取 (以40mp3次），所得有機厝以無水硫酸鎂乾燥，過 濾。減壓餾去熔媒，得1 8 5mg 2-胺甲基一3-甲基 咪唑並〔5，Ι-b〕睡唑。 NMR (CDCj^a) S ： 2.36(3H，s)， 3.91 ( 2 Η，s )， 7 . Ο 7 ( 1 Η，s )， 7 . 8 2 ( 1 Η，s ) 〇 MS (El) ： 167 ( Μ * ) (c ) 2—(甲醯胺基）甲某一3 -甲基咪唑並〔5 ，1 -b ] _ 唑 預先於5 5°C下使0 . 2 6m5醋酐與〇 . 5 甲酸反應2 0分鐘成一混合液，於室溫中加入9 2mg 2 —胺甲基一3 —甲基咪唑並〔5，1-b〕瞎唑之5 m又乾燥二氯甲烷溶液，維持於室溫撹拌1小時。反應液 中加入2 m β水，攬拌下，以無水碳酸鉀使其成鹸性。以 無水碳酸鉀乾燥用二氯甲烷萃取（1 5mJ2三次）之有機 層，過濾後減壓皤去溶媒。以矽膠柱層析術精製所得粗成 物，得101.5mg無色針狀結晶之檩題化合物。 本紙浪尺度逍用中國國家揉率（CNS)八4現格（210X297公釐Γ _ ί請先閲讀背面之注意事項一本頁 裝· 訂 線 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 五、發明説明 ( 18 ) 1 f N Μ R ( C D C 3 1 1 2 4 3 ( 3 Η ， S ) 9 1 1 4 4 9 ( 2 Η t d J — 6 • 0 Η Z ) 9 1 i 6 3 3 ( 1 Η b Γ 鲁 S ) > 請 先 1 閲 1 7 0 6 ( 1 Η * s ) 9 讀 背 1 面 I 7 8 4 ( 1 Η 9 s ) 9 之 注 1 ! 意 1 8 2 6 ( 1 Η s ) 0 事 項 1 1 Μ S ( E I ) 1 9 5 ( Μ *) 鳥 本 1 裝 頁 1 I 合 成 例 3 1 1 I 3 一 ( N 一 烯 丙 氧 羰 苓 一 Ν _ ( 犄 ψ 醣 華 ) 昧 華 1 甲 華 咪 1 唑並 C 5 t 1 一 t? ) 嗶 畔 1 訂 1 於 Μ 氣 氛 下 > 於 — 5 1 °c 在 4 6 3 m g 3 — 羥 甲 基 咪 1 1 唑 並 C 5 1 一 b ) DI唑與 8 1 1 m g N — 烯 丙 氧 羰 基 1 1 一 N — ( 胺磺醯 基 ) 胺與 1 1 8 0 m g 三 苯 膦 之 5 m 9. 無 •ΜΑ I 水 四 氫呋哺 溶 液 中 ， 滴 下 0 7 1 m H 偶 氮 二 羧 酸 二 乙 酯 線 I 〇 其 後 於 — 5 1 °C — 3 7 9C 搅 拌 1 5 分 鐘 再 — 邊昇 溫 1 1 至 室 溫 一 邊攙 拌 7 0 分 鐘 ο 減 壓 餾 去 溶 媒 9 所 得 油 溶 解 \ 1 | 於 5 0 m 乙 酸 乙 酯 以 2 Ν — 塢 酸 萃 取 ( 3 0 0 m 一 1 1 次 ) 0 合在 — 起 之 水 層 以 2 0 ΤΪ1 乙 酸 乙 酯 洗 淨 〇 以 碳 酸 1 1 氣 鈉 中 和 ( P Η 7 ) 後 ΐ 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 ( 1 0 0 m 二 1 1 次 ) 〇 以 4ψττ. 水 硫 酸 鎂 乾 燥 後 過 m > 減 壓 餾 去 溶 媒 0 以 矽 膠 1 i 柱 餍 析 術 繼 而 以 S e pha de X L Η — 2 0 精製所得 油 狀 物 1 I ί 得 1 4 5 • 6 τη g 乳 白 色 不 定 形 物 之 檫題 之 化 合 物 〇 1 1 本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X29?公釐Γ - --425396 A7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 B7五、發明説明（19 ) NMR (CDC^a) s : 4 . 85 (2H，dt > J 1 = 5 . 9 H z » J 2 = 1 . 2 Η z )，5.01 ( 2 Η，s )， 5.36 — 5，.48(2H，m)， 5.93 — 6.07 (lH，m)， 6 . 7 0 ( 1 H，s )， 6 . 9 1 ( 1 H，s )， 7.1(2H，br.s)， 8 . 0 1 ( 1 H，s )。 MS ( F D ) :317 ( M * + 1 ) 合成例4 2 - [N —烯丙氣羰某一 N_ (胺某確醯某）胺某甲某一 3 —甲基咪唑並i5 ，1 一 blot唑 於氬氣氛下，於一 3 7°C在3 6 5mg 2 —羥甲基一 3-甲基咪唑並〔5，1 — b〕睡唑與586mg N -烯丙氧.鑛基一 N_ (胺磺醯基）胺與8 5 4mg三苯膦之 6 無水四氫呋喃溶液中，滴下〇 . 5 lmi偶氮 二羧酸二乙酯。其後於_3 7°C--2 0eC攪拌1 1 0分 鐘。減壓餾去溶媒，懸濁所得油狀物於5 Οπιβ二氯甲烷 ，以2Ν —塩酸萃取（15mi二次）。以2 0m5二氣 甲烷洗淨合起來之水層。以無水碳酸鉀使其爲鹸性後，以 ----Hi---裝-- 請先閲讀背面之注意事項4.¾本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國ϋ家標隼（CNS ) Μ规格（210X297公釐Γ ^ 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 425396 A7 __B7_五、發明説明（2G ) 二氯甲烷萃取（3 Omj?三次）。以半飽和食塩水洗淨合 起來之有機層，乾燥（無水硫酸鎂：無水碳酸鎂=1 : 1 後過濾，減壓餾去溶媒。以矽膠柱層析術，繼而以56?11&-d ex L Η — 2 0精製所得油狀物，得2 0 8 . 5 m g乳白 色粉末之標題之化合物。 NMR ( CD3C0CD3) δ : 2 . 4 9 ( 3 Η，s > ， 4.81(2H>dt>Ji=5.6Hz*j2= 1.4Hz)， 4 . 9 8 ( 2 Η，s )， 5.27 (lH»dq>Ji=10.5Hz»j2 = 1.4Hz)， 5 . 36 (lH»dq> Ji=16 . 7Hz » S 2 = 1 . 6 H z )， 5.98-6.11 (lH，m)， 6 . 9 6 ( 1 H，s )， 7.12(2H，br.s)， 7 _ 9 9 ( 1 H，s )。 MS (El) ： 3 3 0 { M * ) 合成例5 3 — f 2 — fN-烯丙氣搬某—N —（晬碴醯基）胺基〕 乙基咪唑並[5，1— b]睐唑 i紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4规格（210X 297公釐r W _ ----------^------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項4¾本頁) \ "Λ 2 5 3 9 6 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 五、發明説明（21 ) 於氬氣氛下，於—38°C在55 Omg 3-(2-羥乙基）咪唑並〔5，l — b〕噻唑與884mg N -烯丙氧羰基_N —（胺磺醯基）胺與1 2 8 6mg三苯膦 之1 0 m 5無水四氫呋喃溶液中，滴下0 . 7 7mi?偶氮 二羧酸二乙酯。其後於_3 8°C〜一3 2°C攬拌3 0分鐘 ，再一邊昇溫至〇°C，一邊攬拌1 0分鐘。減壓餾去溶媒 ，所得油溶解於5 OmJ?二氯甲烷，以2 N -塩酸萃取（ 2 OmJ?二次）。合在一起之水層以1 0m5二氯甲烷洗 淨。以無水碳酸氫鉀使其爲PH9，以二氯甲烷萃取（ 3 0mJ2二次），乾燥（無水硫酸鎂：無水碳酸鉀=1 : 1)，經過濾，減壓餾去溶媒。以矽膠柱層析術精製所得 油，得5 4 8mg乳白色不定形標題化合物。 NMR (CDC^a) ^ ： 3.12(2H，br.t)， 3,98-4.03 (2H，m)， 4.62-4.64 (2H，m)， 5.26 — 5.37 (2H，m)， 5. 76-5.89 (lH，m)， 6 5 8 ( 1 H，s )， 6.6 (2H，br.s)， 7 0 4 ( 1 H，s )， 8 . 1 2 ( 1 H ， s ) 請先閲讀背面之注意i項Vi. .¾本頁 本紙ϋ通用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐厂24 - I 4 2 5 3 9 6 A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消费合作杜印裝 五、發明説明（22) 合成6__ 脲某甲某映哗並f5 ，i — bl睐啤 在200mg3 —胺甲基咪唑並〔5，1 一 b〕瞜唑 與0 · 5g冰中，加lmi冰冷之水與〇 _ 5m5 5 N -埴酸，於8 0°C攪拌5分鐘。其中加入2 5 4mg氰酸 鈉，於同溫度攪拌1小時。冷卻溶液至室溫，以二乙醚洗 淨反應液一次。分離之水層中加入碳酸鉀使其爲鹸性，加 入甲醇充分攪拌，濾去不溶物。減壓下濃縮濾液後，於〇 4(：放置一夜，濾取析出之結晶。得到3 8mg 3 —脲甲 基咪唑並〔5，1 一 b〕噻唑。又，自Di a I ο η HP — 2 0樹脂之管柱層析精製濾取結晶之母液，得4 9 mg標題化合物。 NMR (DMSO-de) δ ： 4.37(2H»d>J = 6.0Hz)， 5.69(2H，br)， 6 . 5 9 ( 1 H，m )， 6 . 9 6 ( 1 H，s )， 7 . . 0 4 ( 1 H，s )， 7 · 2 0 ( 1 H，s )。 合成例7 3— N— (2 —羥乙某）胺甲醯某咪唑並〔5，1 一 b] II I II I 裝— I I — 訂 I 線 (請先M讀背面之注意事項13¾本育) ( 本紙張尺度遑用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐Γ Ό ^ 425396 A7 B7 一-----—- - --- -- — 五、發明说明（23 ) 在170mg 3 —乙氧羰基咪唑並〔5，1— b〕 pg哩之3mi2乙酵溶液中加入6 2mg乙醇胺，加熱固流 4小時。冷卻反應液後減壓下澳縮，以D i a Ion H P - 2 0樹脂之管柱層精製殘渣，得1 9 Omg標題化 合物。 NMR (DMSO — de) : 2.57(2H，t，J = 5.7H2)， 3.53(2H，t，J = 6.0Hz)， 7 · 1 1 ( 1 Η，s )， 8 . 0 9 ( 1 Η > s ) * 8 , 5 3 ( 1 Η，s )， 8.78(1H，s)。 MS (ΕΙ) ：211 (Μ*) 合成例8 經濟部中央橾準局負JL消Λ合作社印裝 (请先Μ讀背面之注$項I¾本頁) 3 —〔 N — ( 2 —烯丙氣羰某腌乙基）胺甲醯甚1咪唑並 〔5，1 — b Ί 睐唑 在.3 1 9mg 3 —乙氧羰基咪唑並〔5，l — b〕 瞜唑中加入7m又乙二胺，於室溫下撹拌3 0分鐘。減壓 下餹去乙二胺，進行甲苯共沸。殘渣中加入6 二氣甲 烷與6m$水，冰冷下加入0 . 9 5〇1又氛代甲酸。加入 碳酸氫鈉溶液，調整水層爲pH 8，一邊於冰冷下攪拌5 小時。分離有機餍，以二氣甲烷再萃取水層三次。以無水 本紙張尺度遴用中g國家梯準（CNS > A4規格（210X297公釐厂' 4 25 3 9 6 Α7 __Β7__ ""X、發明説明（24) 硫酸鎂乾燥有機層，過濾乾燥劑後，減壓餾去溶媒。以矽 膠柱層析精製所得殘渣，得3 1 1 mg標題化合物。 RΜ Ν 3 4 5 5 7 7 7 4 D 3 c 1 ο 6
\)/ 3 ΟΛ C 2 m f f Η \11/ 4 m /， 6 Η * 9 Η Η Η LO · τχ IX | 5 /Γ\ /\ /V 5-300 18 14 6 Η 5 δ Η m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) S ， * V/ τ s b f 9. 8 ο 7 Η
S 基 甲 胺 基Μ 氣 丙 嫌 9 ' 例' 成 合 3 並 唑 咪 基 甲 經濟部中失標隼扃員工消费合作社印製 1 — b ) _ 唑 冰冷3 0 7mg N —烯丙氧羰基甘胺酸之二 氯甲烷溶液，在其中加入2 8 7mg 1 _羥苯甲基三哩 ，與4.3 8mg 1 ，3 —二瑱己基碳二醯亞胺，冰冷下 搅拌2小時。在此溶液中加入2 3 6mg 3 —胺甲基咪 唑並〔5 ，1 一 b〕Pf唑之5mi2二氯甲烷溶液與1 〇 m H DMF，減Μ下餾去二氯甲烷。其後在室溫下攪持 溶液1 . 5小時。加入食塩水於反應液中，以乙酸乙酯萃 取3次。以無水硫酸鎂乾燥有機層，過瀘乾燥劑後，減壓 本紙張尺度適用中國國家揉準（0阳）八4規格（210乂 297公釐）-；^/ A7 B7 五、發明説明（25 ) 餾去溶媒。以矽膠柱層析術精製所得殘渣，得3 8 7mg 標題化合物。
c Dc /l\ RM N 3 4 5 5 6 6 7 7 8 例 施 實 2 d H 2 /IV 9 8 Ζ Η 9 5 -lmH s s TJ i. · i f » o ， H ( r ) ) Γ } d 2 5 b s sb s 9. /V y f f- 9 f. H 3 Η Η Η Η H OA- · Lf"3 i—ί -—I t—* i—i t—< /—\ -.ο I yi\ /V /V /l\ /_\ 1 I 5 8 4 0 8 4 51707070 Ζ Η 5 5 m \1/ \)/ I. 1--- -- _ - I 1:1 I - 1— ^!— ^ir (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 5 \_I 並 唑I農S i R 31
基I 6^ Μ 唑 1 *> b 一 RI ,^ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 基 甲 \J/ 基 基 甲 塩 內 子 分 /IV 酯 酸 羧 5 6 f R 5 下 I 氛 6 氣一 氬一 3 1 烯 i 2 - 核 素 撇 青 标 代 碳 5 基 1 乙 ί 氧 g羰 m氧 6 丙 9 烯 6 _ 在 1 OC I ο ) 3 R I 1 於 t 2 3 ο 4 - 入二 核加 I 素，4 黴中 g 青液m 硫溶 4 代烷 4 碳甲 2 I 氯與 1 二氯 -ΟΛ 醯 基 E 磷 甲 4 基 I 之苯 1 酯二 _ 丙 $ 基烯m 甲酸 6 羥羧 1 2 烯 基 胺 甲 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210Χ:297公釐Γ - 425 3 9 6 at ___B7 五、發明説明（26 ) 吡啶之1 mj?二氯甲烷溶液，於同溫度搅拌1小時。以 1 二氯甲烷稀釋後，加入5 mi?半飽和碳酸氫鈉水 溶液，携拌5分鐘。分離有機層，依序以〇 . in塩酸與 半飽和食塩水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥，過濾乾燥劑後， 加入4miDMF，減壓下餾去二氯甲烷，得磷酸酯體之 D M F溶液。 (2 )在上述（1 )所得磷酸酯體之DMF溶液全量 中依序加入4 2 6mg碘化鈉，與4 4 0mg 3 —羥甲 基咪唑並〔5，1 — b〕BS唑，遮光下於室溫搅拌4 5分 鐘。以2 0 Om义乙酸乙酯稀釋，以飽和食塩水洗淨三次 後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶媒。 (3 )在上述（2 )所得混合物之4 OmJ?二氯甲烷 溶液中，依序加入1 4 9mg三苯膦，3 6 3mg 2 -乙 基己酸鉀、0 . 3 1 2. ~乙基己酸及4 3 8mg 經濟部中央梯準局男工消費合作社印裂 (請先閲讀背面之注$項再填寫未頁) 四（三苯隣）鈀，於室溫撹拌2小時。反應液中加入5 0 mi?水，用力攬拌後分離有機層，以水萃取二次。減壓下 濃縮合起來之水層，予以凍結乾燥。以D I A_ I ON HP — 2 0柱靥析及Sepliadex LH — 2 0柱層析精製所 得混合物，得1 4 Omg標題化合物。 N M R ( D 2 Ο ) S ( iL〇 D = 4 . 8 0 p p m )： l〇9(3H，d，J = 7.2Hz)， 1-25(3H»d-J = 6.3Hz)， 3-04 ( 1 H，m )， 本紙張尺度適用中囷國家揉準（CNS )規格（210X297公釐Γ 29 - Α7 Β7 五、發明説明（27 ) 3.47 ( 1 Η 1 ( 2 Η 8 7 Η 1 9 1 Η 8 Ο ( 1 Η 4 7 ( 1 Η 7 5
H m ) m ) s ) d， d， s )
Hz) Hz) 4 3 ( 1 H 窗施例2 (IS，5R，6S)-6 —〔 （1R)— 1-羥乙基] —2-(咪唑並〔5 ，1— b]P案唑総—6 —基）甲基一 1 —甲基一 1 —碳代硫青徽素梭—2 -烯—3 —羧酸酯( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印袈 分子內惊） 與實施例1 一樣，使用9 lmg (IS，5R，6S )—6 —〔 （ 1R) - 1—烯丙氧基羰氧乙基〕_2_羥 甲基_ 1 一甲基一 1 一碳代硫青徽素核一 2 —烯_ 3 —羧 酸烯丙酯及1 5 5 mg咪唑並〔5，1— b〕U塞唑，得 21.6mg標題化合物。 N M R ( D 2 Ο ) ί ( 1LO D 1.14 (3H，d，J = 1.31(3H，d，J = 3 . 1 0 ( 1 H，m )， 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS > A4規格（2!0X297公釐） 8 0 p p m ) Hz)， Hz)， -cSU - 經濟部中央標準局爲工消費合作社印策 4 25 3 9 6 at B7五、發明説明（28 ) 3 . 52 (lH，dd，Ji=6 . 1 Η z > J 2 = 3.1Hz)， 4.20-4.30(2H，m)， 5.24 (lH，d，J = 15.0Hz)， 5.82 (lH，d，J = 15.0Hz)， 7.59(lH，d，J = 4.2Hz)， 7 7 2 ( 1 H，s )， 7.97(lH，d，J = 4.2Hz)， 9 . 4 1 ( 1 H，s )。 實施例3 (IS，5R，6S) - 6—〔 （1R) — 1—羥乙基] 一2— （3 —胺甲醯基咪唑並〔5 ，l_b]P塞唑6 —基）甲基—1 —甲某-1 —碳代硫音徽素梭一 2 —烯一 3 —羧酸酯（分子內撝） 與實施例1—樣，使用113mg (IS，5R， 6S) — 6 —〔 （1R) — 1 —烯丙氧基羰氧乙基〕-2 一羥甲基一 1 一甲基—1 —碳代硫青徽素核—2 —烯—3 —羧酸嫌丙酯及2 6 Omg 3-胺甲醯基咪唑並〔5，1 一 b〕Pt唑，得9 . 6mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) ^ ( iL〇 D 二 4 8 0 p p m ): 1 . 1 2 ( 3 Η，d )， 1 . 2 8 ( 3 Η，d )， 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS>A4規格（210X297公釐Γ Μ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r" 4 25 3 9 6 A7 經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 B7_ 五、發明説明（29 ) 3 . 0 5 ( 1 Η，m )， 3 . 5 Ο ( 1 Η > d d )， 4,15-4.30 (2H，m)， 5 . 2 5 ( 1 -Η，d )， 5.83(lH，d)， 7 . 8 2 ( 1 H » s )， 8 . 4 0 ( 1 H，s )， 9 · 7 7 ( 1 H，s ) 0 實施例4 (1S，5R，6S)— 6— i (1R)— 1 — 羥乙基] —2 — ί 5 —甲醯胺基）甲基咪唑並〔5 ，1— b]P拿唑 , 絡一6 -基]甲某-1 -甲基-1 -碳代硫青徽素核2 一烯_ 3 —羧酸酯（分子內捺） 與實施例1 一樣，使用142mg (IS，5R， 6S) — 6 —〔 （1R) —1 一烯丙氧基羰氧乙基〕一2 -羥甲基一1 -甲基一1 —碳代硫青撇素核一 2 —烯-3 —羧酸.嫌丙酯及3 5 Omg 5 —（甲醯胺基）甲基咪唑並 〔5，l — b〕卩塞唑，得1 0 . 9mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) { Η 0 D=4 . 80ppm): 1.12(3H，d，J = 7.2Hz)， 1.27(3H»d*J = 6.3Hz)，2 . 9 8 ( 1 H，m )， 本紙張尺度通用中囷國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-32 * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --7—装. tr 425396 A7 B7五、發明説明（3Q ) 3 · 48 (lH，dd，Ji=6 . 1 Η z » J 2 = 2 . 8 H z )， 44557788 例SI 施· 實 4 4 8 2 Η m 9 9 o 2 /f\ /—\ 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) s d d d s d s
Η Η Η HHH H H 1 /V 7 9 o 6 5 7 2
« i IX ΙΑ IX s 6 R 5 ζ Η 7 5 ζ Η 7 5 1 ζ Η 3 4 ζ Η 3
R 基 乙 羥 —2 —〔 5 — (2 —羥乙基）咪唑並ί 5 ，l-b]睐唑 鎌_ 6 —基）甲基-1 _甲基一 1 一碳代硫青徽素核_ 2 一烯一 3 —羧酸酯（分子內愔） 與賁施例1—樣，使用1 3 4mg ( 1 S，5R， 6S) -6 -〔 （1R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕—2 -羥甲.基—1 —甲基-1 -碳代硫青撇素核一 2 -烯—3 —羧酸烯丙酯及1 8 5mg 5— ( 2 -羥乙基）咪唑並〔 5，l_b〕ffi唑，得8 . 6mg標題化合物。 N M R ( D 2 〇）^ ( Η 0 D=4 . 80ppm)： 1.17(3H，d，J = 7.2Hz)， 本紙蒗尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 装- 訂 士‘ 4 2 5 3 y G a? _B7__ 五、發明説明（31 ) 1.28(3H，d，J = 6.4Hz)， 233455777 例 施 實 2 Η ι—< /1\ 8 9 ο 5 6 8 3 1 3 4 Η m m 4 ο 9 2 2 2 Η Η 9 ， m m Η τ—ι /ίν 2 1
ζ Η 7 5 IX 7 9 τ—^ IX /ί\ /ι\ 4 ο 5 7 6 9 Η Η Η Η
d S d ζ Η 7 5 <—^ ζ Η 4 ζ Η 4 \J/ \J/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ >衣 str
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R 並 唑 .咪 基 甲 - 3 I 基 甲 羥 ^3/ 1 2 噻 基 甲 \Jy 基 - 6 - 0 唑 基 甲 核 素 徽 青 硫 代 碳 酯 酸 羧 I 3 一Μ I 2: 盒 rj 內 子 分 例 施 實Μ R 5 S 1—4 /1\ gW 5 3 1 用 使 樣 經濟部中央橾準局負工消費合作社印褽 6 I \)/ s 6 基 甲 羥 基 甲
R 6 8 -X t—v 及 b 酯| 丙 1 &D- 烯， 酸 5 羧 t 一 並 唑 瞎 2 3 ! i 3烯 基一 乙 2 氧一 羰核 基素 氧撇 丙青 烯硫 - 代 1 碳 9 g得 m , 2 3 唑 咪 基。 甲物 - 合 3 化 一 題 基標 甲 S 羥 m 〇 2 D 2 ( 1 R * Μ 1 Ν
D ο H m p p Η d Η 4 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央橾準局男工消f合作社印製 if ^ 4 2 5 3 9 6 A7 B7 五、發明説明（32 ) 1.28(3H，d，J = 6.4Hz)， 2 . 4 9 ( 3 Η，s )， 3.04 ( 1 Η，m )， 3.49(lH，dd，J = 6.1Hz，3.0Hz )， 4.17-4.30 (2H，m)， 4 . 8 0 ( 2 H，s )， 5.18 (lH，d，J = 15.1Hz)， 5.82 (lH，d，J 二 15.1Hz)， 7 . 7 0 ( 1 H，s )， 9 . 3 6 ( 1 H，s )。 窗施例7 .(lS，5R，6S)-6-i (1R)—1-羥乙基 1 —2— (7—羥甲基咪唑並〔5 ，1— bid寒唑銪一6 — 基）甲基一1 —甲基—1 —碳代硫青徽素核—2 —烯—3 —羧酸酯（分子內捺） 與實施例1—樣，使用1 4 9mg ( 1 S，5R， 6S) — 6 —〔 （ 1R) —1—烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 一羥甲基一 1 —甲基一1 —碳代硫青徽素核一 2 _烯一 3 一羧酸烯丙酯及2 0 lmg 7_羥甲基咪唑並〔5 * 1 —b〕卩塞唑，得1 . 4 m g標題化合物。 N M R ( D 2 Ο ) δ ( H_〇 D = 4 . 8 0 p p m )： 本紙乐尺度通用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐Γ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 2 5 3 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7_五、發明説明（33 ) 1.14(3H，d，J = 7·4Ηζ)， 1.28(3H，d，J = 6.4Hz)， 2 . 9 6 ( 1 Η，m )， 3 . 50 (1-H，dd，Ji=6 . 1Hz，J2 = 2 . 9 H z )， 4. 16-4.28 (2H*m)， 4 , 9 0 ( 2 H，s )， 5.18(lH，d，J = 15.9Hz)， 5.88(lH，d，J = 15.9Hz)， 7.57(lH，d，J = 4.3Hz)， 7.93(lH，d，J = 4.3Hz)， 9 . 4 1 ( 1 H，s )。 啻施例8 (1S，5R，6S)_6 —〔 （1R)-1—羥乙基〕 —2 — ί 2_甲醯胺基）甲基一3 —甲基咪唑並〔5 ，1 —b 1 P寒唑锚一6 -基1甲基一1 —甲基一1 一碳代硫青 撇素核_ 2 _烯一 3 -羧酸酯（分子內捺） 與實施例1—樣，使用91 · 3mg (IS，5R， 6S) — 6 —〔 （1R) -1-烯丙氧基羰氧乙基〕一2 —羥甲基_ 1 _甲基_ 1 —碳代硫青徽素核—2 _烯一羧 酸烯丙酯及1 0 Omg 2_ (甲醯胺基）甲基_3_甲 基咪唑並〔5，1 — b〕瞎唑，得4mg標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CMS > A4規格（210X297公釐厂30 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 展， 訂 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 4 25 3 9 6 at B7 五、發明説明（34 ) N M R ( D 2 0 ) 5 ( iL〇 D = 4 . 8 0 p p m )： 1 , 1 1 ( 3 H，d，J = 7 . 4 H z )， 1.27(3H，d，J = 6.3Hz)， 2 , 5 1 ( 3 H，s )， 2.98-3.08 (lH>m)， 3.49(lH，dd，Ji=6.0Hz，J2= 3.0Hz)， 4.18 — 4.28 (2H，m)， 4 · 5 8 ( 2 H，s )， 5.17(lH，d，J = 15.1Hz)， 5.80(lH，d，J = 15.1Hz)， 7 . 6 8 ( 1 H，s )， 8 . 1 9 ( 1 H，s )。 實施例9 (IS，5R，6S)— 6 —〔 （1R)-1—羥乙基] 一 2 — (7 —甲基咪唑並f 5，1-blP塞唑銳一6 —基 )甲基一1_甲基一1—碳代硫音徽棄核_2_烯一3 — 羧酸酯（分子內惊） 與實施例1 一樣，使用103mg (IS，5R， 6S)—6 —〔 （1R)— 1—烯丙氧基羰氧乙基〕—2 —羥甲基一1 —甲基_ 1 —碳代硫青黴素核一 2 —烯—3 —羧酸烯丙酯及1 1 7mg 7 -甲基咪唑並〔5 ，1一 b〕卩塞唑，得7 . 8mg標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐Γ 37 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I)
'1T 經濟部中央梂隼局負工消費合作社印装 -4 25 3 9 b A7 _B7_五、發明説明（35 ) N M R ( D 2 Ο ) S ( Η_0 D=4 . 80ppm)： 1.15(3H，d，J = 7.4Hz)， 1.27(3H，d，J = 6.4Hz)， 2 4 5 ( 3 H，s )， 2 . 9 2 ( 1 H，m )， 3 · 50 (lH，dd，Ji=6 . 2 H z » ] 2 = 3.0Hz)， 4.14 — 4.30 (2H，m)， 5.15(lH，d，J = 15.7Hz)， 5.84(lH，d，J = 15.7Hz)， 7 . 53 (lH»d*J = 4 . 3Hz)， 7.87(lH，d，J = 4.3Hz)。 實施例1 0 (13，5尺，63)-6—〔'(1尺）一1—羥乙基〕 一 2— (3 —甲基咪唑並〔5，1 — b]P寒唑銳-6—基 )甲基一 1 —甲基一1 —碳代硫青徽素核一 2 —烯-3 — 羧酸酯：（分子內捺） 與實施例1 一樣，使用1 8 7mg ( 1 S，5R， 6S) — 6 —〔 （1R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕—2 —羥甲基—1 —甲基一 1 —碳代硫青徽素核一2 -烯一3 一羧酸烯丙酯及2 1 2mg 3 —甲基咪唑並〔5，1 一 b〕睡唑，得42 ·4mg標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐Γ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 :425 3 9 6 37 五、發明説明（36 ) N M R ( D 2 0 ) ί ( iL〇 D = 4 . 8 0 p p m )： 1.09(3H，d，J = 7.4Hz)， 1.23(3H，d，J = 6.3Hz)， 2 . 4 7 ( 3 H，s )， 3.01 ( 1 H，m )， 3.45(lH，dd，Ja=6.1Hz.J2= 3.0Hz)， 4.14-4.23(2H>m)， 5.15(lH，d，J = 15.1Hz)， 5.81 (lH，d，J = 15.1Hz)， 7.11 (lH，s)， 7 6 8 ( 1 H，s )， 9.35(lH，s)。 實施例1 1 (1S，5R，6S)_6 —〔 （1R)-1—羥乙基 Ί —2 -〔 3 —（ 2 —羥乙基）咪唑並〔5 ，1 一 唑 湓一 6.—基]甲基一1 —甲基-1 一碳代硫青徽素核—2 —烯一 3 —羧酸酯（分子內捺） 與實施例1—樣，使用8 7mg (IS，5R，6S )—6_〔 （ 1R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕一2_羥 甲基一 1 一甲基一 1 —碳代硫青徽素核_ 2 _烯_ 3 -羧 酸烯丙酯及1 0 Omg 3 — (2 —羥乙基）咪唑並〔5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（210X297公釐Γ ' --------------^装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .r 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 4 2 5 3 9 6 a? B7 五、發明説明（37 ) ，1— b〕噻唑，得2 5mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) δ ( Η 0 D = 4 . 8 0 ρ ρ m )： 1 . 1 0 ( 3 Η，d )， 1 . 2 6 ( 3 Η，d )， 3 , 0 2 ( 1 Η，m )， 3 . 1 3 ( 2 Η，t )， 3,47 (lH，dd)， 3 · 9 8 ( 2 Η，t )， 4. 15-4.30 (2H，m)， 5 . 1 8 ( 1 Η，d )， 5 8 0 ( 1 Η，d )， 7 2 6 ( 1 Η，s )， 7.72(lH，s)， 9 . 4 3 ( 1 Η，s )。 官施例1 2 (1 S > 5 R > 6 S ) - 6 - f (1R)— 1—羥乙某] —2 — _ ( 3 —胺甲醯某甲某咪唑並〔5 ，1 — b ]睐唑鎰 —6 —基）甲基一 1—甲基一 1—碳代硫音黴素核一2 — 烯一 3 —羧酸酯（分子內惊） 與賁施例1—樣，使用95mg (IS，5R，6S )—6 —〔 （ 1 R) — 1 -烯丙氧基羰氧乙基〕—2—羥 甲基一1 一甲基—1 _碳代硫青徽素核一 2 —嫌_ 3 —竣 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐Γ 4U ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 *17 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 --4 25 3 9 6 五、發明説明（38 ) 酸烯丙酯及7 Omg 3 —胺甲醯甲基咪唑並〔5 ，1一 b〕瞎唑，得4 .Img標題化合物。 N M R ( D 2 Ο ) ά ( E_〇 D = 4 . 8 0 p p m )： 1 0 9 ( 3 H，d )， 1 . 2 7 ( 3 H，d )， 3 . 0 3 ( 1 H，m )， 3.49(lH，dd)， 4 . 0 6 ( 2 H，s )， 4 . 15 — 4 . 30 (2H，m)， 5 . 2 3 ( 1 H，d )， 5 7 9 ( 1 H，d )， 7 . 4 3 ( 1 H，s )， 7.77(lH，s)， 9 . 4 3 ( 1 H，s ) 〇 寶施例1 3 (1S，5R，6S)— 6— [ (1R)-1—羥乙基] —2— 3 — ( 2 —胺甲醯氣乙基）咪唑並ί 5 ，1 — b ]P塞唑総_6_基]甲基_1_甲某_1_碳代硫青黴素 核一2 —烯一 3 —羧酸酯（分子內掄） 與實施例1—樣，使用95mg (IS，5R，6S )一 6 —〔 （ 1R) — 1 一烯丙氧基羰氧乙基〕一2 —羥 甲基_ 1 _甲基一1 一碳代硫青徽素核一2 —烯—3 —羧 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） ---------Η装------訂------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 25 3 9 6 A7 B7 五、發明説明（39 ) 酸烯丙酯及1 1 Onig 3_ ( 2_胺甲醯氧乙基咪唑並 〔5 ，l-b〕卩塞唑，得2 6 · 9mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) <5- { iL〇 D = 4 . 8 0 p p m )： 1 · 1 1 ( 3 H，d )， 1 . 2 7 ( 3 H，d )， 3.04 ( 1 H，m )， 3 · 2 7 ( 2 H，t )， 3.48(lH，dd)， 4.15-4.30 (2H，m)， 4 . 4 2 ( 2 H，t )， 5 · 2 0 ( I H，d )， 5 . 8 1 ( 1 H > d ) > 7.32(lH，s)， 7 . 7 3 ( 1 H，s )， 9 . 4 8 ( 1 H，s ) 〇 窗施例1 4 (1 S > 5 R » 6 S ) - 6 - [ (iR)-l —羥乙某 1 —2 — f 3_ (胳磺醯某）胺甲某咪唑並[5，l_b] P塞唑鏘一 6 —基]甲基一 1 一甲某—1 —碳代硫眘饊棄梂 —2 —烯—3 —羧酸酯（分子內惊） 與實施例1 一樣，使用9 1 . 3mg (IS，5R， 6S)_6 —〔 （1R)— 1 —烯丙氧基羰氧乙基〕一2 本紙浪尺度通用中國國家榇準（CNS > A4規格（210X297公釐Γ & - ----------^装-- \ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央樣準局男工消费合作社印製 425 3 96 a7 _B7_ 五、發明説明（4Q ) _趣甲基_ 1 _甲基_ 1 —碳代硫青徽素核_ 2 _嫌一3 _羧酸烯丙酯及1 4 5mg: 3_〔N -烯丙氧羰基—N —(胺磺醯基）胺基〕甲基咪唑並〔5 ，l — b〕噻唑， 得2 . 8 m g標題之化合物。 N M R ( D 2 0 ) ά ( £L〇 D=4.80ppm)： 1.08(3H，d，J = 7.4Hz)， 1.25(3H，d，J = 6.3Hz)， 3.00-3.11(lH，m)，3.48(lH， d d，J i = 6 . OHz，J 2 = 3 . 0 H z )， 4.18 — 4.27 (2H，m)， 4.55(2H，s)， 5.24 (lH，d，J = 15.0Hz)， 5 . 7 4 ( 1 H，d，J = 1 5 . 0 H z )， 7 5 1 ( 1 H，s )， 7 . 7 6 ( 1 H，s )。 實施例1 5 (1S.，5R，6S) — 6 —〔 （1R)— 1 — 羥乙基] —2 — (3 —脲甲基咪唑並〔5，l_b]瞎唑銳一6 — 某）甲某一 1 一甲某—1_碳代硫音黴棄核一2_烯一 3 —羧酸酯（分子內愔） 與寊施例1 一樣，使用135mg (IS，5R， 6S) — 6 —〔 （ 1 R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕_2 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐Γ 43 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•T 訂 425396 ^ D / 五、發明説明（41 ) —羥甲基_ 1 —甲基一 1 一碳代硫青黴素核一2 —烯一 3 8 7 3
並 唑 咪基 甲 脲。 f 物 合化 g 題 m標 gm 及 6 酯得 丙， 嫌唑 酸Is 殘 J 5
RM N 9 o /f\ 2 D o Λο Dο Η- 4 m P P ο 8 3 3 4 4 4 5 5 7 7 9 6 5 2 o 7 4 2 3
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H H IX /V 2 H 2 /l\ o 8 1 2 5 7
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z H w—I 5 1X z H 1 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 装 訂 -^ 經濟部中央標準局—工消费合作社印裝 例SI 施 實 6 5:
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Ri 乙羥 2 1卜I >_t- 2 5 >_*唑咪基 甲胺\1/基醯 ®. Μ b 錨唑瞜 基 甲 TJ基 基 甲 代碳 核 素 黴 音硫 烯 31 塩內 子 分 三 gm 4 3 2 用使 诗 QU 應反 護保脫除 丙基 甲亞苯 本紙承尺度適用中國®家標準（CNS ) A4規格（2[OX297公釐Γ 44 425396 A7 經濟部中央標準局貝工消資合作社印裝 B7五、發明説明（42 ) 酮）二鈀及5 9 . lmg四（三苯膦）鈀之二劑做爲觸媒 ，用0 . 1 4mJ?苯胺做爲捕集劑以外，其他均與實施例 1 一樣，使用 110 · 3mg (IS，5R，6S)-6 一〔（1R)— 1_烯丙氧基羰氧乙基〕—2 —羥甲基_ 1 一甲基一1 ~碳代硫青徽素核_ 2 _嫌一3 —竣酸嫌两 酯及19 6mg 2 —〔N_烯丙氧羰基一 N —（胺磺醯 基）胺基〕甲基一3 —甲基咪唑並〔5 ，1 — b〕P塞唑， 得14.2mg標題化合物。 N M R ( D 2〇 ) δ { 1LO D = 4 . 8 0 p p m )： 1.12(3H，d，J = 7.2Hz)， 1.27(3H，d，J = 6.4Hz)， 2 . 5 0 ( 3 H，s )， 2.9 8 - 3.0 9 ( 1 H > m )， 3 . 49 (lH，dd，Ji=6 . 1 H z 1 J 2 = 3.0Hz)，4.18-4.29 (2H，m)， 4 · 4 5 ( 2 H，s )， 5.17(lH，d，J = 15.1Hz)， 5.81 (lH，d，J = 15.1Hz)， 7 . 7 0 ( 1 H，s ) 〇 窗施例1 7 (1S，5R，6S)— 6-〔 （1R)— 1—羥乙基〕 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS)A4说格（210X297公釐Γ 4ίί " (请先聞讀背面之注意事項k .¾本頁) .裝. 訂 4 25 3 96 五、發明説明（43 ) _2 —〔 3 —（甲醯胺基）甲基咪唑並〔5 ，1 — bln窠 絲ί_ 6 —某1甲基一 1 —甲某一1 一碳代硫音徽棄核一 2 酯 酸 羧 I 3 I 嫌 搶 內 子 分 例， 施 實 與 樣
R IX ， 基 S 乙 1 氧 { 羰 b〇 基 m氧 8 丙 8 嫌 用 -
R 6 - 並 烯唑 - 咪 2 基 Ο _ 甲物 核基合 素胺化 徽醯題 青甲標 硫 i g 代 Im ^3 2 1 _ 1 SI -m 得 基 o , 甲 7 唑 I 及睡 1 醋3 - 丙 b 基烯 I 甲酸 1 2 3 5 S 羥羧 (請先閱讀背面之注意事項長，：烏本頁) -裝_
m P P ο 8 4 - D 〇 HI /f\ Λο \J/ 〇 2 D /_\ R M N
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2 IX 9 Η H 3 3 d 7 6 z z Η H 2 4 訂 3 3 7 o
H H iM /f\ 5 z H o 3 m d d z H 1 經濟部中央標準局M工消费合作社印製 4 4 5 5 7 8 9 o 2 H 2 y{\ 2 7 3 2 8 4 8 5 7 7 2 3 m H 2 /fv o 3
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Η Η Η H s d s s s s \]/ \Jr z z Η H 2 2 5 5 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 425 3 9 6 A7 B7 五、發明説明（ 官施例1 8 44 (lS，5R，6S)-6-i (1R) — 1—羥乙基] —2 —〔 3 — N — < 2 —胺乙基）胺甲醯基]咪唑並ί 5 ，：L — b ] _唑銳一6-基〕甲基-1-甲基一1 一碳代 硫青黴素核一2 —烯一3 —羧酸酯（分子內堉） 除使用雙甲酮做爲脫保護反應之捕集劑以外，其他則 與實施例1 一樣，使用145mg (IS，5R，6S) —6 —〔 （1R) — 1 —烯丙氧羰氧乙基〕—2 —羥甲基 —1 —甲基一1 _碳代硫青徽素核一 2 —烯_ 3 _羧酸烯 丙酯及3 4 0mg 3 —〔N_ <2—烯丙氧羰胺乙基） 胺甲醯基〕咪唑並〔5，l_b〕瞎唑，得9 . 3mg標 題化合物。 R Μ Ν 請 先 閲 讀 背 之 注 2 訂 經濟部中夬樣準局貝工消费合作社印袈 3 3 3 3 4 5 5 9 1 2 0 3 ο /V /ί\ 2 D 3 9 Η Η Η Η 3 3 12 Dο Η d d 7 6 4 4 m m 5 JU d Η 1 ζ Η 9 2 7 7 ο 2 7 2 2 8 2 4 Η 3 ο 2 Η 8 Η Η
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m P P \)/ \)/ ζ Η ο 6 Η Η ζ Η 1 5 ζ Η 1 5 ι-Η 本紙張尺度適用中國國家橾準（CMS) Α4规格（2丨ΟΧ297公釐） 425396 A7 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 B7五、發明説明（45 ) 7 . 8 6 ( 1 Η，s )， 8 . 3 7 ( 1 Η，s )， 9 . 7 8 ( 1 Η，s ) 〇 合成例1 0 2 —「（Ν，Ν —二甲胺碕醯基）胺基一3 —甲某眯皞並 f 51 - b Ί 晡唑 在534mg 2 —胺甲基一3 —甲基咪唑並〔5, 1 — b〕瞎唑之1 二氛甲烷溶液中加入7 8 Omg 4-N，N —二甲胺基吡啶後，加入0.69mJ? N ，N_二甲基胺磺醯基氯，於室溫攪拌1小時。其後加熱 回流2 6 0分鐘。另外，加入7 8 Omg 4 - N » N -二甲胺基吡啶與〇 . 6 9mi N，N-二甲基胺磺醯基 氛，加熱回流4小時。以5 Omj?二氯甲烷稀釋反應液後 ，以蒸餾水洗二次，以無水硫酸鎂乾燥後、過濾、減壓館 去溶媒。所得殘渣Sephadex LH—2 0精製，得 413 . 2mg淺黃綠色固體之標題化合物。 NMR (CDCJ?3) S ： 2 · 4 2 ( 2 Η，s )， 2 . 8 0 ( 3 Η，s )， 4.27(2H，d，J = 5.8Hz)， 4.64(lH，br.t)， 7 0 8 ( 1 Η，s )， -- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） iiL 為本頁) ’裝· 訂 經濟部中央標準局只工消费合作社印裝 4 2 5 3 9 6 A7 B7 - -- -五、發明説明（46) 7.86(lH，s)° MS(EI)：274 (M-) 合成例1 1 ' 3—烯丙氣羰腌基咪唑並[5，l—b〕嗶哩 (a ) 2- (N-第三丁氣羝胳某）甲基皤哩一 4 一羧酸 在5.727g 2 — (N —第三丁氧羰胺基）甲基 瞎唑一4 —羧酸乙酯之1 0 Om5乙酵溶液中加入2 0 m H 2Ν —氫氧化鈉水溶液，於室溫撹拌4 5分鐘。以 2 Ν —塩酸使其爲ρ Η 5後減壓餾去溶媒。加熱溶解於 3 0 Omj?乙醇中，濾去塢後，減壓餾去溶媒，得 4 _ 2 2 8 g乳白色固體之2 —（N —第三丁氧羰胺基） 甲基睡唑一 4 —羧酸。 ο SΜ D /1» RΜ Ν 1 4 Η
S d b s b 8 ,99, Η Η Η Η 2 οώ lx IX 1i ·· ( ( ( ( ) 9 6 4 0 1 3 8 3 · Ε . · · 3 ( 4 7 8 1 SΜ 6 Γ S ,.Μ r ( 2 I 基 胺 羰 氧 丙 烯 哩 基 甲 -----------餐------1T---------線 (請先閲讀背面之注意事項η/ .為本頁) ( ζ ,Η ) ο ζ · Η 6 ο II * J 6 ， Ν 第 基 胺 羰 氣 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）·奶· 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 425 3 9 6 A7 ____B7 五、發明説明（47 ) 撹拌下，於4.228g 2-(N-第三丁氧羰胺 基）甲基睡唑一4 —羧酸之2 1 OmJ?乾燥THF溶液中 加入2 _ 7 4mJ?三乙胺所成混合液中，於一1 2°C以2 分鐘滴下1 . 9 4mp甲酸乙酯。其後於同溫度撹拌_ 1 2 0分鐘反應液。加入1 . 3 1 6 gS氮化鈉之5 0 πιβ冷水溶液，於2°C攪拌1 4 0分鐘後，減壓濃縮反應 液至半量°水洗以3 0 Omi乙酸乙酯稀釋之溶液後，以 無水硫酸鎂乾燥有機層。減壓餾去溶媒所得無色粉末溶解 於2 0 Omj?乾燥甲苯中，加入3 . 3 4mj?乾燥烯丙酵 。於撹拌，在油溫9 0eC加熱3小時此混合液。減壓餾去 溶媒，水洗溶解所得油於4 0 OmJ?乙酸乙酯之液，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶媒，得4 . 7 9 1 g橘色油狀 物之4一烯丙氧羰胺基一2-（N-第三丁氧羰胺基）甲 基瞎唑。
AO t \Jr 6v)r d s I > OH s 9 M ( D 6 ( 4 R . Μ 1 N 4 4 5 5 7 8 H 2 /IV 4 5 o 5 o 9 o 2 d , H 2 5 5 Z Η 8 Ζ Η 5 5 6 o 4 4 o 2 1
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s * • M Γ ( b 3 Ϊ 1 H 3 1i · * ( ) 2 I ο E 本紙张尺度逍用中國困家標準（CNS ) A4規格（2lOX2?7公釐厂 A7 B7 425396 五、發明説明（48) { c ) 4 —烯丙氣羰胳某一2 —(甲醯胺基）甲某睐嗥 在4 . 791g 4 —烯丙氧羰胺基-2— (N —第 (請先閱讀背面之注$項再一">本頁) 三丁氧羰胺基）甲基睡唑中加入2 4 . Omi2三氟代乙酸 ，於室溫搅拌5 Q分鐘。減壓下餾去溶媒，所得深紅色油 溶解於5 Om$二氣甲烷與5 蒸餾水中，以碳酸氣 鈉使其爲PH5。於室溫用力攪拌下，以1 5分鐘時間滴 下7 . 醋酐與1 4 . 4mi2甲酸之混合液。再以碳 酸氬鈉使其爲PH5，搅拌2 . 5小時。再以2 5分鐘時 間滴下2 . 醋酐與5 . 甲酸之混合液後，再 以碳酸氫鈉使其爲PH5，再搅拌2 . 5小時。加入2 5 0 m又二氯甲烷經振盪後，濾取沈澱物。自濾液分離有機 層，經乾燥（硫酸鎂），過滴;之。以二氯甲院—甲醇混合 溶媒溶離出沈澱物，與此濾液合在一起，減壓飽去溶媒， 得3 4 0 8 g淡檀色粉未之4_嫌丙氧幾胺基—2_ ( 甲醯胺基）甲基睡唑。 經濟部中央標準扃貞工消费合作社印裂 NMR (CDaCOCDa) ά ： 4. 63-4.68 (4H，m)， 5 · 22 (lH，ddd，Ji=l〇 . 5Hz * J z= 3 . 0Hz > J3=l . 4Hz)， 5 · 38 (lH，dci，Ji=17 . 3Hz » J 2 = 1.7Hz)， 5.93-6.06 (lH，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（ 210X297公釐r bl - 4 25 3 9 6 a7 B7 經濟部中央梯隼局男工消费合作社印装 五、發明説明（49) 7 . 2 1 ( 1 Η，s )， 7.94(lH，br.s)， 8.30 ( 1 Η > s ) » 9 · 3 5 ( 1 Η，b r · s )。 M S ( E I ) : 2 4 1 ( M * ) (d ) 3 —烯丙氣羰胺某咪唑並〔5_，1 一 b〕啶赃 在3 . 4 0 8g 4 —嫌丙氧裁胺基-(甲酿胺 基）甲基噻唑中加入1 7mj乾燥甲苯所成懸濁液中，加 入6 · 4miZ磷醯氯，於油溫1 0 0eC攬拌4 5分鏟。減 壓餾去溶媒，所得殘渣中加入2 0 Omi二氯甲烷與 1 0 0 m ί 0 . IN —氫氧化鈉水溶液，攪拌下，以2 N -氫氧化鈉水溶液使其爲pH8 . 0。濾去不溶物後， 自濾液分離有機餍。再以1 0 0m5二氯甲烷萃取水層， 與上述有機層合在一起，經乾燥（硫酸鎂）、過濾、減艇 餾去溶媒，以矽膠柱層析精製所得黃褐色粉末，得 2 . 3 9 0 g淡橘色粉末之標題化合物。 NMR (CD3COCD3) δ : 4.69 — 4,72 (2H，m)， 5 . 25 (lH，ddd，Ji=10 . 5 Η z * J 2= 2 .8Hz > J3=l . 4Hz)， 5 . 38 (lH，dq，Ji=17 · 2 H z » Jz— 1 . 6 H z ) > 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐Γ · 1---------裝------訂------線 r ' {請先聞讀背面之注$項再广、本頁) 425396 A7 B7___ 五、發明説明（50 ) 5.9 5 — 6.8 0 ( 1 Η » m )， 6.89 ( 1 Η * s )， 7 Ο 4 ( 1 Η，s )， 8 . 2 Ο ( 1 Η，s )， 9.43(lH，br.s) MS (El ) :223 (M，） 合成例1 2 3—（N —烯丙氧羰某一n —申某）胺某咪唑並〔5 ，1 -b ) mm 在1 1 1 . 6mg 3 —烯丙氧羰胺基咪唑並〔5， 1 — b〕P*唑之2 . 5mS無水THF溶液中，於攪拌5 °〇下，以3分鐘時間滴入〇 . 3 Omi^ 1 . 6 8M正丁基 鋰/正己烷溶液後，於室溫攪拌溶液5分鐘。加入 0 . 0 4 Οτηβ碘化鉀，攪拌1 0分鐘後加入0 . 5 0 mj?乾燥DMF溶解析出物，再搅拌1 9 0分鐘。以1/ 15M —磷酸緩衝液（pH7 . 0)洗淨以20mJ2乙酸 乙酯稀釋之反應液，以無水硫酸鎂與無水碳酸鉀乾燥，經 過濾後，減壓餾去溶媒。以Sephadex LH-2 0精製所 得殘渣，得9 4 . Omg乳白色粉末之標題化合物。 NMR (CDC^3)夕： 3 . 3 8 ( 3 Η，s )， 4.64 (2H,br.d»J = 5.3Hz) » I __ 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格_( 210X297公釐Γ " ---------^------tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再V ί本頁) < 經濟部中央搮準扃負工消費合作社印製 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51) 5-20(2H*br.d»J = ll-IHz)， 5.79 — 5.93 (1H，m)， 6 . 6 5 ( 1 Η » s )， 7 . 1 0 ( 1 Η，s ), 7.82 ( 1 Η » s ) 〇 Μ S ( Ε I ) ： 2 3 7 ( Μ * ) 合成例1 3 3 —甲氧羰胺基咪唑並「f；，1 一 h 1嗛唑 (a ) 2 — （N —第三丁氬羰腌某）甲基一4 一甲氧羰胺 基卩窠唑 在2 · 5 8 3g 2 —（N —第三丁氧羰胺基）甲基 睡唑一 4_羧酸之5 OmJ?乾燥DMF溶液中加入 1 . 5 3ιβΡ三乙胺與2 . 3 氮化磷酸二苯酯， 攪拌下於油溫1 0 0 °C加熱此混合液1 0分鐘。然後立即 冰冷恢復爲室溫，加入2.Omi乾燥甲醇，於油溫80 °C加熱3 0分鐘後，減壓餾去溶媒。以1 0 Omp乙酸乙 酯稀釋殘渣，以1 5 %碳酸鉀水溶液洗淨，分離乙酸乙酯 層，以._ 5 0 m 乙酸乙醋再次萃取水層，與上述有機層合 在一起，再依序以蒸餾水，飽和食塩水洗淨。以無水硫酸 鎂乾燥，減壓皤去溶媒。所得油以矽膠層析精製，得 817mg檫題化合物。（粉紅色結晶） NMR (CDCJZa) S ： 本紙浪尺度適用令國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐r Μ n^i· Ln· —ftv tftl 1 :1 : i— - - 裝 (請先w讀背面之注$項1/¾本頁) ^" 線 42^^96 五、發明説明（52 ) 4 7 ( 9 Η 8 (3 Η (2 Η 2 8 ( 1 Η 2 Ο ( 1 Η 8 9 ( 1 Η s ) » s )， b r . d » b r . s ) b r . s ) b r . s )
Hz 請 先 閲 面 之 注 經濟部中央樣準局負工消费合作杜印衷 MS (El) ： 2 8 7 ( M * ) (b ) 2 — （甲醯胺某）甲某 在 776mg 2-(N，一第 —4 一甲氧羰胺基卩塞唑中加入3 . 室溫撹拌5 0分鐘。減壓餾去試藥 解於13.5mi二氯甲烷與10 溶液中使其爲Ρ Η I 0 . 〇。冰冷 1 0分鐘時間滴下2 . 5 5mJ?醋 之混合液。以碳酸鉀使其爲ρ Η 6 3 0分鐘。加入1 0 0 m 二氯甲 充分振盪後分離有機層。以碳酸鉀 以1 O.Omj?二氯甲烷萃取二次， ，經乾燥（無水硫酸鎂與無水碳酸 去溶媒，得5 8 Img淺黃色粉末 基_ 4 一甲氧羰胺基晡唑。 NMR (CDaCOCDa) 6 ： 二甲氣羰胺基睐哗 三丁氧 9 m H *將所 m 5 下用力 酐與1 後，自 烷與2 使水層 與上述 鉀）* 之2 — 羰胺基 三氟代 得淡褐 1 5 % 攬拌， .2 7 冰浴取 〇 m 5 爲ρ Η 有機餍 經過濾 (甲醯 )甲基 乙酸，於 色固體溶 碳酸鉀水 一邊以 m交甲酸 出，撹拌 蒸餾水， 1 1後， 合在一起 、減壓餾 胺基）甲 'T 項 養 裝 訂 '線 本紙*尺度適用中國固家標準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐Γ ' 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 IJ 5 39 6_^_ 五、發明説明（53 ) 3 . 7 3 ( 3 Η，s )， 4.64(2H，d，J = 6.3Hz)， 7 . 2 0 ( 1 H，s )， 7.91(1 H，br.s〉， 8.29 ( 1 H，s )， 9.24(lH»br.s) MS (夕夕 > —Cl) ： 2 1 6 ( M *+ 1 ). (c ) 3 —甲氣羰胺基咪唑並「5，1 一 b]睐唑 在560mg 2—(甲醢胺基）甲基一4一甲氧羰 胺基0*唑中加入2 . 乾燥甲苯成懸濁液，在其中加 入1 . 1 磷醯氯，於油溫1 0 OsC下攬拌4 5分鐘 。減壓餾去溶媒，攪拌下在殘渣中加入3 Omj2二氯甲烷 與1 Omj 1 5%碳酸鉀水溶液，使其爲pH9 . 5，分 離出有機層。以食塩予以塩析水層後，以3 Omj?二氯甲 烷萃取三次。與上述有機層合在一起，經乾燥（硫酸鎂） ，過濾、減壓餾去溶媒。所得乳白色粉末以矽膠層析精製 ，得417. 5mg無色粉末之標題化合物。 NMR ( C D a C 0 C D a ) S ： 3 . 7 9 ( 3 Η，s )， 6 . 8 8 ( 1 Η，s )， 7 · 0 4 ( 1 Η，s )， 8 · 2 0 ( 1 Η，s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐厂- ------------~^裝 . 訂 ϋ 線 (請先鬩讀背面之注意事項w/ .¾本頁) ( A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印«. B7五、發明説明（54 ) 9,37(lH，br,s)。 MS (夕夕>一匸1) ： 19 8 ( Μ * + 1 ) 合成例1 4 g _ f ( Ν _嫌氣羰基一 Ν-甲胺基）磺醯基〕胺甲甚 映唑並 , 1 — b〕|Ht 哩、及 3 —〔__(__N -（ N —嫌两 氣锻基一M —甲胺基）磁醯基一 N —甲胺基]甲基咪哩# . Γ 5 » 1 - b 1 < a ) :¾ - f M —烯丙氣羰胺基）磺醯胺基甲某咪唑#「 5，1 一 b〕瞎唑 在氬氣氛下，於0 87mP氯磺醯基異氯酸酯之 1 . 5m$二氯甲烷溶液中，於一 4 3aC攪拌下滴入 0 . 6 8m又稀丙醇，於—4 3eC--3 7°C攪拌3 0分 鐘。在氬氣氛一6 〇°C滴此混合液於7 6 6mg 3 —胺 甲基咪唑並〔5，Ι-b〕瞎唑與1 · 4 OmJ? 三乙胺 之5 0m5乾燥二氯甲烷溶液中，在同溫度攪拌1 . 5小 時。加入蒸餾水後，以15%碳酸鉀水溶液與2N—塩酸 使其成爲PH6 . 〇 ，塩析後以乙酸乙酯萃取五次。以無 水硫酸.錢乾燥有機層後，減壓饍去溶媒，所得殘渣以矽膠 層析分離自乙醇一二乙醇再結晶，得1 1 3 5mg乳白色 粉末之3 -（N -烯丙氧羰胺基）磺醯胺基甲基咪唑並〔 5，1 — b〕P塞唑。 NMR (DMSO-de) δ ： 本紙張尺度遑用中囷國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐Γ δΥ - 請先《請背面之注意事項wjL.pr本頁) -裝- -'1Τ 線 Λ25396 A7 B7 五、發明説明（55 34(2H，br.d，J = 6,lHz) 49 (2H，br.dt，J = 5.5Hz 5 5 5 7 7 8 8 18 2 2 2 8 5 5 2 6 3
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, ο Η II -i TJ mnlm \Jy \J/ ) 6 Η z s d f f Η H Tx 1X /[% /1% 7 2 o 2 Γ b t H 1 /TV o 6 z ，H \J/ 〇*> z H 5 6_ * TJo ， I ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項^,爲本頁)
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基 胺 醯 磺 \1/ 基 胺 甲 一 N I 某 羰 氣 丙0- N --511 5 \_· 並 唑 咪 某 3 及 哇0
烯 - N /IV - N 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 两氬羰基—N —甲胺某）碏醯某一 N —甲胺基〕甲基咪唑 並「5 ，1 一 b〕睐哗 攪拌下，於一 7〜一 5 °C以3分鐘時間在2 9 Omg 3 -〔 （N -烯丙氧羰胺基）磺醯胺基〕甲基咪唑並〔 5，1.一 b〕Pi唑之4 . 乾燥DMF溶液滴入 0 . 9 6 m 5 1M —雙（三甲矽烷基）醯胺鋰/THF 溶液，於該溫度攪拌4 0分鐘。加入0 . 0 7 甲基 换，於一4〜+ 6°C*拌2 0 0分鐘。以5 Omi?乙酸乙 醋稀釋後，依序以5 %碳酸氫鈉水與飽和食塩水洗淨。以 無水硫酸鎂乾燥有機層後，減懕餾去溶媒，所得殘渣以矽 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 425396 A7 經濟部中央樣準局属工消费合作杜印裝 B7五、發明説明（56 ) 膠餍析分離，得4 8 . 9mg淺黃粉末之低極性成份3 — 〔N_ (N —烯丙氧羰基—N —甲胺基）磺醯基一N -甲 胺基〕甲基咪唑並〔5，1— b〕瞎唑。 NMR (CDCJ?a) J ： 2 . 8 2 ( 3 Η，s )， 3 . 3 8 ( 3 Η，s )， 4 · 6 3 ( 2 Η，s )， 4.72-4.75(2H，m)， 5· 32-5.38 (2H，m)， 5.91 — 6.04 (lH，m)， 6 · 7 5 ( 1 H，s )， 7 . 1 4 ( 1 H，s )， 8 . 2 1 ( 1 H，s )。 MS (El) ： 3 4 4 { M * ) 又，得9 8 . 5mg乳白色粉末之高極性成份3 —〔 (N —烯丙氧裁基一N —甲胺基）磺醯胺基〕甲基咪唑並 〔5，.l— b〕瞜唑。 NMR (CDC^a) ά ： 3 . 2 4 ( 3 Η，s )， 4 . 3 7 ( 2 Η，s )， 4 . 60 (2H，dt * J i = 5 . 8 H z ，J a = 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐r Sy ' 請先閱讀背面之注意ί項一4"本頁) 裝_ 灯 經濟部中央揉準局員工消费合作社印装 -425396 ^ 五、發明説明（57 ) 1.3Hz)， 5 · 28-5 . 39 (2Η,ιη)， 5.82-5.95 (lH，m)， 6 8 Ο ( 1 Η，s )， 7.12 ( 1 Η，s )， 8 . Ο 9 ( 1 Η，s ) 0 MS (SIMS) :331 ( Μ ^ + 1 ) 合成例1 5 3 —（Ν_甲叙锶p葚）碰醯胺基甲基咪唑並〔5 ，1 — b 1 mm 在ο . 1 75mJ?氯磺醯基異齦酸酯之Ο * 35mJ2 乾燥二氯甲烷溶液中，於浴溫一 5 5 °C，搅拌下滴入 0 . 0 8 lmj?乾燥甲醇後，攪拌2 0分鐘。以2 _ 0 乾燥二氯甲烷溶解析出物，於內溫一 4 7 °C以2分鐘 時間在此混合液中滴入1 5 3mg 3 —胺甲基咪唑並〔 5 ，1 — b〕噻唑與0. 2 8m又之1 OmJ2乾燥二氯甲 烷溶液，其後在一 4 7〜—3 5 eC攪拌6 0分鏟。加入 1 0 mg 1/1 5M -磷酸緩衝液後，以5%碳酸氫鈉水 使其爲PH7 . 5，塩析後，以3 0mj?二氯甲烷萃取五 次。以1N —塩酸使水層爲pH6後，以3 Omj?乙酸乙 酯萃取五次，與二氯甲烷萃取液合在一起，以無水硫酸鎂 乾燥後，減壓下餾去溶媒，所得殘渣以甲醇予以再結晶， 得8 7 . 4mg淡黃色結晶之標題化合物。 本^紙張尺度遥用争國固家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐Γ ' I *-------Ϊ I 裝-- (請先閲讀背面之注意事項4s.lar本頁) 訂 線 s ^ 4 2 5 3 9 6 a7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（58) NMR (DMSO-de) S ： 3 . 5 6 ( 3 Η * s )， 4.33( 2 H >br.d»J = 4.7Hz) j 7 0 6 ( 1 Η，s )， 7 . 0 7 ( 1 Η，s )， 8 . 2 2 ( 1 Η，s )， 8.53(lH，br.s)， 11.4(lH，br.s)。 MS ( F D ) :290 (M*) 合成例1 6 3—(甲磺醯胺基）甲基咪唑並〔5，1 一 b]ffS唑 溶解204mg 3 —胺甲基咪唑並〔5 ，l—b〕 瞎唑於二氯甲烷，於一 1 0eC加入0 . 2 5 5m又 N —二異丙基乙胺，0 . 1 1 4m$甲磺醯氣，攪拌 1 0分鐘。反應液中加入3mj?二氯甲烷及半飽和 碳酸氫鈉水溶液，濾取結晶，以二氯甲烷與水洗淨，得 2 7 5 m g棵題化合物。 NMR (DMSO-de) δ ： 2.95(3H，s)， 4.39 (2H，d，J = 5.9Hz)， 7 . 0 7 ( 1 Η，s )， (請先閲讀背面之注意事項-r 裝·
•IT 線 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS > A4说格（210X297公釐Γ Gi 给、-4 253 9 6 A7 B7 五、發明説明（ 59 ) 7.13 ( 1 Η，s )， 7.81 ( 1 Η » t * J = 5.9Hz)， 8.21 ( 1 Η ， s )。 經濟部t夬標隼局負工消費合作杜印製 合成例.1 7 3 — (N，N~二甲胺基）磺Μ胳平甲；映啤咿「5，l_ —h ]睐唑 溶解2 1 Omg 胺甲基咪唑並〔5，1 一 b〕 瞎唑於4mJ2二氯甲烷中，於室溫加入2 0 2mg4_二 甲胺基吡啶，與0 . 1 7 N，N —二甲基胺碓醯 基氯，攬拌2.5小時。反應液中加入半飽和碳酸氫鈉水 溶液，以二氯甲烷萃取三次。以無水硫酸鎂乾燥有機層後 、過濾、減壓餾去溶媒。所得殘渣以矽膠層析精製，得 1 7 7mg檩題化合物。 NMR (DMSO-de) ί ： 2 . 6 3 ( 6 Η，s )， 4.33(2H，d，J = 6.〇Hz)， 7 . . 0 7 ( 1 H，s )， 7 . 1 2 ( 1 H，s )， 7.92(lH»t»J = 6.0Hz)， 8 . 2 ( 1 H，s )。 合成例1 ίΐ ---------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意^項再.r"本頁) ^ 本紙張尺度逋用中困國家揉準（CNS M4見格（2I0X297公釐） 425 3 96 a? B7 經涛部中央標準局負工消资合作社印製 五、發明説明（6ί)) 3_ (胺磺醯基）胺甲某咪唑並〔5 ，1 一 b ]睐唑 溶解770mg 3 —胺甲基咪唑並〔5 ，1 一 b〕 瞜唑於15mJ? DMF中，於一 60°C加入4 . 78 m 5 N，N —二異丙基乙胺，與1 . 04g胺磺醯基氯 ，於一 3 0°C--20 °C攬拌4小時。減壓濃縮反應液， 溶解於3 OmJZ水，以碳酸氫鈉水溶液使其爲pH7 . 5 。以DIA — I on HP- 2 0樹脂精製後，以甲醇予 以結晶化，得6 3 6 m g標題化合物。 NMR (DMSO-de) δ ： 4.25(2H，d，J = 6.3Hz)， 6. 85(2H，s)， 7 0 6 ( 1 Η，s )， 7 . 0 9 ( 1 Η，s )， 7.31(lH，t，J = 6.3Hz)， 8 . 2 3 ( 1 H，s )。 合成例1 9 5—（.胺磺醯基）胺甲基咪唑並ί 5 ，1 - b ]睐唑 與合成例1 8 —樣，使用1 1 2mg 5 —胺甲基咪 唑並〔5，Ι—b〕卩塞唑，得I20mg標題化合物。 NMR (DMSO-de) ： 4.32(2H，d，J = 6.4Hz)， -------------裝-- \ (請先閲讀背面之注意^項再，.^本頁) 訂
本紙張尺度適用中画國家橾準（CNS ) A4见格（2丨0X297公釐Γ W ' 4 2 5 3 9 6 at _B7 五、發明説明（61 ) 6 7 7 ( 2 Η，s )， 6 . 9 5 ( 1 Η ， s )， 7 7 0 4 2 2 Η Η Η IX /t\ 3 8 7 zzz Η Η Η 4 2 2 6 4 4 ο 2 例 成 合 7 5 \_t 並 唑 咪 基 甲 胺 基 醯0 胺 bl 9 3 3 1 用得 使， , 唑 樣瞜 13 8 b 1 I 例 1 成， 合 5 與C 並 唑 6 6 7 咪 基。 甲物 胺合 - 化 題 檫 gS m m -----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再：}r本頁)
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H s t d d s 6 4 4 線 例 成 合
NI 5 ^~ 並 唑 基 甲 \1/ 基 胺 甲 I N- 基 醯 磺 胺 b a 唑0 3 5 V_> 並 唑 基 Μ \)/ 基 胺 甲- Ν 唑 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2I0X29?公釐Γ 04 卜 425 3 96 A7 B7 五、發明説明（62 ) 在1 2 Omg甲胺撞酸塩之0 . 5tnj2甲酵溶液中加 入4 6mJ?氬氧心鉀與9 Omg 3 —甲醯胺基咪唑並〔 5，1 一 b〕瞎唑，於室溫攪拌I 7小時後，減壓皤去溶 媒。加入2 0 mi?水於殘渣中，以二氯甲烷萃取二次，以 無水硫酸鎂乾燥有機層後，過濾、減壓餹去溶媒，得 4 7 . 6 m g 3 —（甲胺基）甲基咪唑並〔5，1 — b 〕瞜唑。 NMR (CDCJ?3) S ： 2 . 4 8 ( 3 Η，s )， 3 9 1 ( 2 Η，s )， 6.62(iH，s)， 7 . 0 8 ( 1 H，s )， 8 . 1 1 ( 1 H，s ) 〇 (b ) 3 —（N —胺確藤基一N —甲胺基）甲基味邮並f 5，1 _ b ]睐唑 溶解47mg 3—(甲胺基）甲基咪唑並〔5,1 -b〕瞎唑於lmJZ DMF，於- 45°C加入 0 . 3 0 5 m ^ N，N —二異丙基乙胺與l〇〇mg胺 磺醯基氯，昇溫至室溫並予攪拌8小時。減懕濃縮反應液 ，加入1 0 m兑水及碳酸氫鈉水溶液，使其爲pH9 . 0 ，以二氣甲烷萃取4次。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，過 濾，減壓餾去溶媒。所得殘渣以矽膠柱層析精製，得 本紙張尺度遥用t國國家揉準（CNS) A4規格U10X297公釐Γ 05 " ~ (請先閱讀背面之注意事項f.lc本莧) •裝.
、1T 線. 經濟部中夬樣準局貞工消费合作社印装 五、發明説明（63) 3 7 4nig標題化合物。 NMR (CDCia) S : 2 . 7 8 ( 3 Η，s )， 4 . 4 〇 ( 2 Η » s ) * 6.77 ( 1 Η » s ) > 7 1 〇 ( 1 Η，s )， 8 . 2 2 ( 1 Η » s ) 〇 合成例2 2 _ 只一fN-烯丙氧羰基一 甲产萁）甲某咪嗤Jlfi〔 5 一 1 - h Ί睐唑 經濟部中央樣準局属工消费合作社印製 (請先Μ讀背面之注意事項真貧本頁) 在約1 : 1之2 0 7mg 3 —（甲胺基）甲基咪唑 .並〔5，l — b〕瞎哩與3~經甲基咪嗤並〔5，1 一 b 〕瞜唑之混合物中加入1 〇mp二氯甲烷與3mJ?水，冰 冷下加入0 · 〇 9 2mJ?氯代甲酸烯丙酯。加入碳酸氫鈉 溶液，調整水層爲PH8 . 5並於冰冷下攪拌3 0分鐘。 分離有機層，以二氯甲烷再萃取一次水層。以無水硫酸鎂 乾燥有機層後，過濾、減壓餾去溶媒。所得殘渣以矽膠柱 層析精製，得7 3 . 6mg標題化合物。 NMR (CDC53) S : 2 - 9 0 ( 3 Η，s )， 4 . 6 5 ( 4 Η，m )， 本紙張尺度通用中國國家梯準（CNS)A4规格（210X297公釐Γ & " 經濟部中央標準局另工消費佘作杜印製 ->•425396 a7 ___B7_五、發明説明（64 ) 5.2 0 — 5.4 0 (2H，m)， 5.87-6.05 (lH，m)， 6.69 ( 1 Η > s )， 7 . 1 1 ( 1 Η，s )，8.14 ( 1 Η，s )。 合成例2 3 3_ (N —甲醯胺基一N —甲胺基）甲基咪唑並「5 ，1 一 b ] P$ 唑 預先於5 0°C使0 . 2 5m5醋酐與0 . 5 Omi?甲 酸反應5分鐘成爲混合液’，冰冷下將其加入2 9 4 m g 3 — (N —甲胺基）甲基咪唑並〔5 ，1 — b〕Bt唑之6 mi二氯甲烷溶液中，於該溫度攪拌3 0分鐘。加入水於 反應液，攪拌下以無水碳酸鉀使其爲鹼性，以二氯甲烷萃 取二次。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，過濾、減壓餾去溶 媒。所得殘渣以矽膠柱層析精製，得1 7 4mg標題化合 物。 NMR (CDCJ?3) ά ： 2.91 (0.6H，s)， 2.93(2.4H，s)， 4.58 ( Ο . 4 Η · s )， 4.69(1.6H，s)， · 6 7 7 ( 1 Η，s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨ΟΧ297公釐r d ' (請先閲讀背面之注意事項再一,'v本頁) .裝.
IT -線· 4 25 3 9 6 Α7 Β7 五、發明説明（65) 7.10(0 7.30 ( 0 7.88(0 8.09(0 8.17(0 8.37(0 8 Η，s ) 2 Η，s ) 2 Η，s ) 8 Η，s ) 8 Η，s ) 2 H s ) ° 舍成例2 4 3 — ΓΝ -胺碰醯某—N —（ 唑並「5，1 — b 1睐唑，及3._ 胺某1甲某咪 卜了一释礎睡基一 N - (2 —腌碴醯氣乙某）胺基1甲基5 ^ b-
睐唑 (a ) 3 — 〔 N 筠Λ某）胺·棊匕-5·, 經濟部中央標隼局WC工消費合作杜印製 在 0 . 1 8 中，加入0 . 2 7 6 m g 3 — 溫搅拌3 0分鐘 拌3小.時後，加 溶液，於室溫攪 入無水碳酸鉀水 萃取三次。以無 溶媒。所得殘渣 m g檩題化合物 1 m 5 2 —胺基乙醇之甲醇溶液 5 m ^ 4N —塩酸/二氣陸圜溶液及 甲醯基咪唑並〔5 ，1 一 b〕瞎唑，於室 。加入4 2mg氰基氫化硼鈉*於室溫攪 入0 . 2 5mj? 4N -塩酸/二氧陸圜 拌15小時。減壓下餾去溶媒，殘渣中加 溶液，使其爲PH1 0 . 8 ，以二氯甲烷 水硫酸鎂乾燥有機層後，過濾、減壓餾去 以 Sephadex L Η — 2 0 精製，得 6 1 ----------Λ---------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再ilr本頁) ) 本紙張尺度逋用中國國家橾举（CNS ) Α4说格（210X 297公釐） "425396 五、發明説明（66 ) A7 B7 Λο \]/ 3 ηχ C D C /V R Μ Ν 2 3 3 6 7 8 ο 6 8 6 9 9 2 2 Η Η 1 /ϊ\ 5 6 9 ο 2 1 Η Η 8 8 5 7 2 2 Η Η m m
s s s S Ν-基醯 甲胺 I Ν \~- 3 基胺 \]/某 乙羥 (請先閱讀背面之注意事項再vi本頁) 5並唑咪 3及哩 Ds
基醯 甲胺- N 經濟部中失樣準局員工消费合作社印製 N_ ( 2—胺磺醯氣乙基）胺基]甲基咪唑並f 5 ，1一 b ]卩案唑 溶解410mg 3 —〔N_ (2 —羥乙基）胺基〕 甲基咪唑並〔5 ，l—b〕瞎唑於6m5 DMF中，於 —3 0°C加入1 · 4 Omi三乙胺與4 9 1^1々胺磺醯基 氯，於—3 0〜—2 0°C攬拌4小時。減壓濃縮反應液， 溶解於水，以碳酸氫鈉水溶液使其爲PH7 . 5，以 D I A - I Ο N HP — 2 0 樹脂及 Sephadex LH — 2 0精製。自Sephadex LH-2 0之前半餾份得5 9 m g 3 —〔N —胺磺醯基—N_ (2 -羥乙基）胺基〕 甲基咪唑並〔5，1-b〕瞎唑。 NMR (DMSO-de) S ： 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（2I0X297公釐）· by， 卜 425 3 96 A7 B7 五、發明説明（67 1 0 3 . 1 8 ( 2 Η m 33-3 . 40 ( 2H»m 4 5 ( 2 Η，s )， 7 5 ( 1 Η，t，J = 5 0 7 ( 3 Η m
Hz 2 3
H
H 自SephadexLH — 2 0之後半餾份得8 5mg 3 —〔N —胺磺醯基—N~ ( 2_胺磺醯氧乙基）胺基〕甲 基咪唑並 b〕瞎唑。 NMR (DMSO-de) ά ： Λ 35 — 3.44 (2H，m)， 96 — 4 . 02 (2Hsm)， 4 7 ( 2 H ， s )， 0 8 H ， s (請先閲讀背面之注意事項再- .裝|_ Jr本i 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印製 2 2 1 H ， s 2 7 ( 2 H，s )， 4 8 ( 2 H，s )， 1 5 ( 1 H，s )。 合成例2 5 3 -草醯胺醯甲基咪唑並「5 ，l-b]P$唑 本紙浪尺度遥用令國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70 - } - 425396 A7 ___B7__ 五、發明説明（68 ) 在255mg 3—胺甲基咪唑並〔5，1 一 b〕Di 唑之1 2m又乙酵溶液中，加入5 8 6mg草胺酸乙酯， 於室溫攪拌4天。濾取所生成之結晶，以乙醇洗淨，得 3 1 9 tn g標題，化合物。 NMR (DMSO-de) δ 4 . 4 8 ( 2 Η 7 . 0 3 ( 1 Η 0 5 ( I Η 8 6 ( 1 Η 15 ( 1 Η 8 . 2 5 ( 1 Η 9.44 ( 1 Η
d，J s )， s )， S )， S )， S )， t ，J
Hz
Hz 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 矿
I 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 合成例2 6 3 —羥乙醯胺某甲基咪唑並〔5 ，1 一 b〕睡唑 在296mg 3 —胺甲基咪唑並〔5，1 一 b〕Di 唑之4mi 1'只？及41115甲醇溶液中，加入16 2 m g乙醇酸，與2 6mg 1-羥苯並三唑，與4 3 9 mg 1，3 —二環己基碳二醯亞胺，於室溫撹拌1小時 。嫌去不溶物，以甲醇洗淨，減壓濃縮濾液。分離濾液之 有機屠··，以二氮甲烷再萃取五次水層°以無水硫酸鎂乾燥 有機層後，過濾、減壓餾去溶媒°所得結晶與上述結晶合 在一起，以乙酸乙酯結晶化。結晶中加入2 0 m i?水及 本紙張尺度遑用t國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0‘乂297公釐Γ Η A7 B7 425 3 96 五、發明説明（69 ) 2 . 7 m iZ IN —塩酸，濾去不溶物。溶解濾液於無水 碳酸鉀，濾取生成之結晶，以二氣甲垸及水洗淨，得 2 6 7 m g檫題化合物。 NMR (DMS〇-d6) S ： 3.87 (2H，d，J = 5*8Hz)， 4.47(2H，d，J = 6.0Hz)， 請 先 閱 面 之 注 Ϊ 5.57 (lH，t，J = 5 7 , 0 0 ( 1 H，s )， 7 . 0 5 ( 1 H，s )，8.26( 1 H，s )， 8.52(lH，t，J = 6
H 0 H z 裝 訂 合成例 2 —乙醯氬甲某咪唑並i 5，1 一 b]睐唑 (a ) 2 —（N —第三丁氣羰胺某）甲基一5-甲醯某睐 在5 . 5g (純度6 5%)氯代丙二醛之3 31115 D M F.溶液中加入4 . 7 g碳酸鈣，4 · 8 g溴化鈉，與 5 . 8g (N —第三丁氧羰胺基）乙醯硫代醯胺，於6 0 °C攪拌1 1小時。減Μ餾去溶媒，所得殘渣溶解於3 0 0 m文乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉洗二次，以10%食塩水 洗一次。其後以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓餾去溶媒 ，所得殘渣以矽膠管柱餍析精製，得4 . 5 7g 2 - { jj— - 線 經涛部中央糅準局負工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂率（CNS ) A4規格（210X297公釐Γ 經濟部中央標準局員工消免合作社印製 -4 2 5 3 3 6 a? _B7_ 五 '發明説明（7Q ) N —第三丁氧羰胺基）甲基—5 —甲醢基睡唑。 N M R ( C D C i? 3 ) ίί ： 1 , 48 (9Η，s)， 4.66 (2H，d，J = 6.2Hz) ， 5.33 (lH，br.s)， 8 . 3 2 ( 1 H，s )， 10.00 (lH，s) 〇 (b ) 2 — （N —第三丁氣羰胺基）甲基一5 —翔甲基睐 哩 冰冷下，在4 . 1 2g 2 — (N —第三丁氧羰胺基 )甲基一5 —甲醯基_唑之2 5mj甲醇溶液中加入 3 3 Omg氫化硼鈉，於室溫攪拌1小時。減壓下餾去溶 媒，加入4 0 m ί水，以8 0 m 乙酸乙酯萃取3次。以 無水硫酸鈉乾燥機層後，過濾、減壓餾去溶媒後得 2 . 1 7 g 2 — (N_第三丁氧羰胺基）甲基一 5 —羥 甲基_唑。 N M R ( C D C 3 ) ^ ： 1 . 4 7 ( 9 Η * s )， 2.21 (lH，br.s)， 4.57(2H，d，J = 6.0Hz)， 4.83(2H»d>J = 4.1Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[OX 297公釐Γ ^ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 25 ο Α7 Β7 五、發明説明（71 ) 5 . 3 Ο ( 1 Η b .s 5 4 1 Η ， s c ) 5 -乙醯氣甲基一2 — (N —第三丁氣羰胺基）甲 某睐唑 在2 .
S 一（N —第三丁氧羰胺基）甲基 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 5-羥甲基瞜唑之2 Om5吡啶一1 〇 mi?二氯甲烷溶液 中，加入醋酐，放置於室溫17小時。減壓下餾去 溶媒，將所得殘渣溶解於1 2 DmJ?氯仿，以水洗淨一次 ，以1 0 %食塩水洗淨二次後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾 '減壓餾去溶媒後得2 . 4 7g 5 -乙醯氧甲基—2 — (N —第三丁氧羰胺基）甲基噻唑。 NMR (CDCD ί ： 1 · 4 7 ( 9 Η，s〉， 2 . Ο 8 ( 3 Η，s )， 4.59 ( 2 Η，d )， 5 . 2 3 ( 2 Η，m )， 7 · 6 4 ( 1 Η，s 〉。 d ) 5 —乙醯氧甲基一 2 — （甲醯胺基）@ _ 冰冷下於 g 5 —乙醯氧甲基 (N - 第三丁氧規胺基）甲基噻唑中加入8πι5Η氟代乙酸，經 溶解放置於室溫1小時。減壓鍇去溶媒，冰冷、太沐 15 F將殘渣溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐Γ 74 - (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 425396 A7 B7 五、發明説明（72 ) 解於2 4 ，6m$二氡甲烷，加入4 Omj?飽和碳酸氫鈉 水。在此溶液中，於冰冷下滴入預先在5 下使3 · 7 mj?甲酸一 2 _ 〇mj?醋酐之混液反應3 〇分鐘所得混合 酸酐溶液，以及1 0 %碳酸鈉水溶液，使反應液成爲口 H 3 _ 0〜6 _ 5範圍。分離有機層後減懕濃縮所留下之水 層至半量’以氯仿（1 5rnj 4次）萃取，與有機層合在 —起以無水硫酸鈉乾燥，經過濾、減壓餾去溶媒，得
S 乙醯氧甲基一2—(甲醯胺基）甲基咪 唑 N M R ( C D C 3 ) β : 2 . 0 8 ( 3 Η » s ) 4 . 7 7 ( 2 Η，d， 5 . 2 4 ( 2 Η，b r 6 . 5 1 ( 1 H，b r
H {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 6 5
1 H 3 0 ( 1 H， 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 )2 —乙醯氣甲某咪唑並i ，1 - b〕Dt 脞 在1 . 74g 5-乙醯氧曱基_2_ (甲醯胺基） 甲基P塞唑之8 . 7111$甲苯溶液中加入3 · 8mp碟酿氣 ，於1 0 0°C撹拌2小時。減壓下餾去溶媒，冰冷下於殘 渣中加入7 Omi?氯仿與5 2mJ?飽和碳酸氫鈉水後，分 離有機層。同樣自水層以氯仿萃取（2 6mp二次）。與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4死格（2!OX297公釐） P 425396 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（73 ) 有機層合在一起以飽和碳酸氫鈉水洗淨一次以無水硫酸鈉 乾燥有機層後，過濾、減壓餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管 柱靥析精製，得9 7 4mg標題化合物。 NMR (CDC 又 3) : 2 . 1 2 ( 3 Η，s )， 5.12(2H，d，J = 0.8Hz)， 7 Ο 7 ( 1 Η，s )， 7 . 4 7 ( 1 Η，s )， 7 . 9 6 ( 1 Η，s ) 〇 合成例2 8 2 —羥甲某咪唑並ί 5，1— b]晡唑 將8 4 6mg 2 —乙醯氧甲基咪唑並〔5 ，1 — b 〕瞜唑溶解於1 7mJ2甲醇-飽和碳酸鉀之混合液 ，於室溫攪拌1.5小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液， 所得殘渣以矽膠管柱層析精製，得5 5 Omg標題化合物 0 NMR (CDaOD) ： 4.64 (2H，d，J = l.lHz)， 7 . 0 0 ( 1 Η，s )， 7 . 6 8 ( 1 Η，s )， 8 · 1 0 ( 1 Η，s )。 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐Γ 70 - (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 i t 4 2 5 3 9 6 a? _B7____ 五、發明説明（74 ) 合成例2 9 2 —(胺碴醯基）陡甲基咪唑並〔5 ，_ 1 一 b〕睡哩- (a ) 2 - (N -笛三丁氣羰胳某）甲基—5-酞酿亞胺 审某卩窠唑 在氬氣氛下，冰冷下在1 . 〇 6g 2_ (N —第三 丁氧羰胺基）甲基一 5 —羥甲基睡唑之2 OmJ2 THF 溶液中加入9 5 9mg酞醢亞胺，與1 . 7 g三苯膦， 1 . 〇3mJ2偶氮二羧酸二乙酯，於室溫搅拌1小時。減 壓館去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析，繼而Sephadex LH— 20精製，得1.02g 2_(N -第三丁氧羰 胺基）甲基一5—酞醯亞胺甲基瞜唑。 NMR (CDCj^a) $ ： 1 . 4 5 ( 9 Η，s > ， 4.55(2H，d，J = 5.5Hz)， 5-00(2H，br.s)， 7.71-7 .75 (3H，m)， 7 - 85-7 · 88 (2H，m)。 MS (SIMS) ： 374 (M*+l) (b ) i 一酞醯亞胺甲基咪唑並「5 ，l-hlnfr^ 冰冷下在1 · 6 4g 2 —（N—第三丁氧羰胺基） 甲基~ 5 —酞醯亞胺甲基晡唑中加入2 5rn$三氣代乙酸 家標準（CNS )戌4祕（21GX 297公釐"" - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i^ 訂 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 4 2 5 3 9 6 a? B7 五、發明説明（75) ，於室溫下放置1小時。減壓餾去溶媒後冰冷下於殘渣中 加入7 5m5二氯甲烷與2 飽和碳酸氫鈉水。以無 水硫酸鈉乾燥有機層後，過濾，減壓餾去溶媒。所得殘渔 9 9 7mg溶解於9 mj?二氯甲烷，再於冰冷下加入預先 在5 0°C使0 . 4 4 6mJ2醋酐一 0 . 4 4 6m5甲酸之 混合液加熱反應3 0分鐘之混合酸酐溶液於其中。2小時 後加入9 m 飽和碳酸氫鈉水，以二氛甲烷萃取（9mJ? 二次）。合在一起之有機層以飽和碳酸氫鈉水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥，經過漶，減壓餾去溶媒，所得1 . 2 2 g 殘渣中加入8 . 9 m 3磷醯氯，於1 0 0 加熱攪拌1小 時。減壓濃縮反應液，冰冷下以2 lmi?二氯甲烷稀釋所 得殘渣。在此溶液中於冰冷下加入9 m ί飽和碳酸氫鈉水 ，3 . 2m又飽和碳酸鉀水溶液，經搅拌後分離有機層。 再以二氯甲烷萃取（2 7mP二次）水層。以飽和碳酸氫 鈉水洗淨合在一起之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾 溶液，減壓下餾去溶媒，以矽膠管柱層析術，繼而以 Sephadex LH-2 0精製所得殘渣，得4 12mg 2 一酞醯亞胺甲基咪唑並〔5，1 一 b〕瞎唑。 N M R (CDC^a-CDaOD) ί : 4.96(2H，br.s)， 7.42 (lH，s)， 7.79-7.88 (2H，m)， 7 8 8 ( 1 H，s )， 本紙張尺度適用中國國家榇率（CNS) A4規冰（210X297公釐Γ川- ----------II— <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •V5 經濟部中央樣準局負工消费合作社印袈 4 2 5 3 9 6 A7 _______B7__ 五、發明説明（76 ) 7.90-7, 93(2H，m)， 8 . 5 2 { 1 Η * s ) 〇 MS ( F D ) ：2 8 3 ( M ") (c ) 2 —(胺磺醯胳某）胺甲某咪唑並〔5 ，i 一^ 1 瞎唑 在4 0 6mg 2~酞醯亞胺甲基咪唑並〔5，1 — b〕睡唑之1 6mJ?乙醇溶液中加入〇 . 〇 6 7mj?無水 阱，於9 0 t：加熱回流1 _ 5小時。冰冷反應液後過濾。 減壓濃縮濾液，以8 m j?二氯甲烷稀釋所得殘渣，以1 N 氫氧化鈉水溶液洗淨。以無水疏酸鈉乾燥有機層，過濾後 。減壓下餾去溶媒。所得1 8 8mg殘渣溶解於4mi? DMF。於一 6 0°C在此溶液中加入〇 . 9 6 3mi二異 丙基乙胺與2 1 2mg胺磺醯基氯，於—6 0 °C攪拌4小 時。減壓餾去溶媒，以D I A— I ON — 2 0樹脂精製， 得180mg檫題化合物 NMR (CD3〇D) δ ： 4. 28(2H，br.s)， 7 · 0 1 ( 1 Η，s )， 7 , 7 2 ( 1 Η，s )， 8 · 1 2 ( 1 Η，s )。MS (El) :232 (M + ) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（2fOX297公釐Γ ^ 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印装 d 25? 96 a? B7 五、發明説明（77 ) 合成例3 〇 2 —(甲酿呤某）甲某咪唑並〔5 ，1 一 hi P窠唑 (a ) 2 —胺甲基咪唑並〔5，1 一 b]嗦唑 在2 7 8 . 6mg 2 —酞醯亞胺甲基咪唑並〔5， Ι — b〕瞎唑之1 OmiZ乙醇溶液中加入0 . 0 4 6m5 無水阱，加熱回流2小時。冰冷反應液，濾去生成之結晶 ，以少量二氯甲烷予以洗淨。減壓濃縮，在所得殘渣中加 入1 5mi?二氯甲烷，以1N氫氧化鈉成爲鹼性。以二氯 甲烷萃取水層（20miZ 10次），以以無水硫酸鎂乾 燥有機層並過濾。減壓餾去溶媒得1 5 4 . 6mg 2 _胺 甲基咪唑並〔5，l — b〕l«唑。 NMR (CDC 又 3) β : 3.91 ( 2 Η，s )， 7 . 0 4 ( 1 Η，s )， 7 . 9 0 ( 1 Η，s )， 8 2 4 ( 1 Η，s )。 (b ) 2—（甲醯胺基）甲基咪唑並〔5 ，1-b ]晡唑 在154 · 6mg 2—胺甲基咪唑並〔5，l—b 〕PS嗖之3 m 乾燥二氯甲烷溶液中，於室溫加入預先在 5 0°C使0 1 4m又乙酸與0 . 2 8ηηβ甲酸反應1 5 分鐘所得混合液，於室溫攪拌1小時。加入2m {水於反 應液中，撹拌下以無水碳酸鉀使其爲鹸性。以二氯甲烷萃 ^纸張尺度適用中國國家標準（<：阳>人4規格（210><297公釐厂4^ ' (諳先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 (425396 A7 B7 經濟部中央梂準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（78 ) 取（1 三次），以無水硫酸鎂乾燥有機餍，經過濾 ，減壓餾去溶媒。所得粗生成物以矽膠管柱層析精製，得 1 1 8 . 4mg無色固體之標題化合物。 N M R ( C D C 5 3 ) $ ： 4.52(2H，d，J = 6.3Hz)， 6.05 (lH»br.s)， 7 . 0 6 ( 1 Η，s )， 7 . 4 0 ( 1 Η，s )， 7 . 9 3 ( 1 Η，s )， 8 . 2 4 ( 1 Η，s )。 合成例3 1 2 ，5 —二羥甲基咪唑並[5，1 — b]晡唑 (a ) 2 —(乙氣草醯胺基）甲基一 5.—乙氣羰P案唑甲基 咪啤並〔5，1 一 唑 冰冷下在4，00g 2— (N —第三丁氧羰胺基） 甲基一 5 —乙氧羰DS唑中加入1 三氟代乙酸，同溫 度下携.拌1小時。減壓下漉縮餾去溶媒，加入1 5 m j?二 氯甲烷與5mp飽和碳酸氫鈉水溶液，再加入碳酸氫鈉粉 末至成爲中性爲止。將溶解3 氯代乙醛醯酸乙酯之 1 Omi?二氯甲烷以加入碳酸氫鈉與水，使反應液保持於 中性下同時以1 0分鐘之時間滴下，以氯甲烷萃取（1 〇 m艾5次），以水洗淨（2 0 m i? 1 )次。以無水硫酸鎂 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐厂W ' 《請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ---—- 1 ---—- 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 P 425396 A7 B7 五、發明説明（79 ) 乾燥有機層、過濾後、減壓下鰌去溶媒。以矽滕管柱層析 術精製所得粗生成物得3 6 5 g 2 —（乙氣草酿胺基 )甲基一5 —乙氧羰基卩塞唑。 N M R ( C D C ^ 3 ) S ： 1 · 4 1 ( 6 Η，m )， 4.40 { 4 Η 9 m )， 4.87(2H，d，J = 6.4Hz)， 7.85 (lH，br.s) 8 . 1 6 ( 1 H » s ) 〇 MS (ESI) :287 (M*+H) (b ) 2，5 —二乙氣羰基咪唑並〔5，1 Ί ^ 冰冷下在3 5 3g 2-(乙氧草醯胺基）甲基― 5 —乙氧羰基噻唑中，加入2 0m$磷醯氧，加熱回流 1 5小時。冷卻反應液後減壓下濃縮乾固，加入2 水與2 Omj?二氯甲烷使其溶解，冰冷下加入碳酸鉀至成 爲鹸性爲止。以二氯甲烷萃取（10mp4次），以無水 硫酸銭.乾燥有機層、過濾後、減壓下餾去溶媒。以矽膠管 柱層析術精製所得粗生成物得2 . 3 7g 2 ，5 —二乙 氧羰基咪唑並〔5，1— b〕晡唑。 N M R ( C D C JZ a ) ά ： 1 · 4 0 ( 6 Η，m )， 本紙伕尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐Γ δϋ (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 Λ 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 /12 5 3 9 t： ^五、發明说明（8Q ) 4,42(4H，q，J = 7.1Hz) 7 . 3 3 ( 1 Η，s )，7 . 6 〇 ( 1 Η，s )。 MS(ESI) ：269 (M*+H) (c ) 2 ，5 —二羥甲某咪哗並ί 5 ^1— b 1嗦睞 在Ο . 758g 2 ，5 —二乙氧羰基甲基咪唑並〔 5，1 一 b〕l«唑之1 Omj?無水四氫呋喃溶液中，加入 9 . 4 m ί 1 · 5M —氫化二異丁基鋁/正己烷溶液， 於一 7 8 T攪拌2小時。反應液中加入1 OmJ?甲醇，搅 拌3 0分鐘後以矽藻土（celite)過濾，減壓下餾去溶媒 ，以矽膠管柱層析術精製所得粗生成物得3 8 3 _ 3mg 標題化合物。 NMR (DMSO-de) ： 4,70(2H，d，J = 5.5Hz)， 476 (2H，d，J = 5-5Hz)， 5.43(lH，t，J = 5.5Hz)， 5. 65(lH，t，J=_5.5Hz)， 6 . 9 7 ( 1 H，s )， 7,07(lH，s)。 合成例3 2 3_ (烯丙氬羰某）甲某眯唑並〔5 ，1— b]P塞唑 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家棹準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 425396 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7___五、發明説明（SI ) 在3 1 4 . 2mg3 —乙氧羰基甲基咪唑並〔5，1 —b〕睡唑之6 · 2mi烯丙醇溶液中，加入3 0mg乙 醇鈉粉末，加熱回流7小時。冷卻反應液後減壓下澳縮， 以二氯甲烷（1 0 m J2 4次）萃取，以無水硫酸鎂乾燥有 機層、過濾後、減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析術精製 所得粗生成物得2 4 0 . 4mg無色固體之標題化合物。NMR (CDCia) ί ： 3 , 8 2 ( 2 Η，s )，4.65(2H，d，J = 6.0Hz)， 5 . 2 9 ( 2 Η * m ) » 5.90 ( 1 Η，m )， 6 . 7 3 ( 1 Η，s )， 7 . 1 1 ( 1 Η，s )， 7 . 9 6 ( 1 Η，s )。 M S ( E I ) : 2 2 2 ( Μ * ) 合成例3 3 3 -（雜胺羰某）甲某咪唑並f 5，1-hlEl睞 在204.3mg 3—乙氧羰甲基咪唑並〔5， 1 一 b〕DS唑之2mj?乙醇溶液中，加入1 08 . 2mg羥 基胺塩酸塩與2102mg乙醇鈉粉末，於室溫攬拌2 小時。冰冷下在反應液中加入Q · 4 m V 1 N塩酸使其 爲中性。減壓餾去溶媒，以D IA — I ON HP — 2 084 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 訂 經濟部中央標準局員工清費合作社印装 4 25 3 96 A? B7 五、發明説明（82 ) 樹脂予以精，得1 4 0 m g標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) δ ( lL〇 〇 = 4 . 7 5 p p m )； 3 8 0 ( 2 H，s )， 6 . 9 4 ( 1 H，s )， 7 . 0 6 ( 1 H，s )， 8.07(lH，s)。 MS (El) :197(M” 合成例3 4 3 —苯基咪唑並i5，l-b]U寒唑 與合成例1 0 —樣，自1 . 9g (N —第三丁氧羰胺 基）乙醯硫醯胺及2 . 4 9g 2 溴化苯乙酮，得 1.32g標題化合物。 · NMR (CDCD 夕： 6 . 7 8 ( 1 Η，s )， 7 . 0 7 ( 1 Η，s )， 7 . 1 7 ( 1 Η * s )， 7 5 2 ( 3 Η，m )， 7 . 6 5 ( 2 Η，m )，8.18 ( 1 Η，s ) 〇 合成例3 5 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS >Α4規格（210X297公釐） -Λ S — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（83 ) 乙磕某咪唑並f 5，1 一 b]D$哗 溶解651mg 3— (1—羥乙基）咪唑並〔5, 1 — b〕l«唑於130mJZ二氯甲烷，加入9 . 77g活 性二氧化錳，於室溫攪拌4小時。反應完後濾去不溶部份 ，以二氯甲烷洗淨。減壓下澳縮乾固濾液，得5 5 Omg 檩題化合物。 N M R ( C D C 3 ) ί ： 2 . 5 8 ( 3 Η » s )， 7 , 1 7 ( 1 Η，s )， 7 . 8 Ο ( 1 Η，s )， 8 · 7 8 ( 1 Η，s ) 〇 合成例3 6 2 —胺甲醯某咪哗並f 5，1— h〕D案啤 .將294mg 2 -乙氧羰基咪唑並〔5 ，1 一 b〕 瞎唑溶解於8m5 2M —氨/甲醇溶液，於室溫撹拌4小 時。減壓下濃縮◊所得殘渣中加入3mj二氯甲烷，濾取 沈澱，以二氯甲烷洗淨後，經減壓下乾燥，得2 2 6mg 標題化合物。 NMR (DMSO-de) δ ： 7 . 0 5 ( 1 Η，s )， 7.72{lH»br.s)， 本紙張尺度通用中國國家揉準（CNS > A4規格（21 OX297公釐） -86 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 425396 A7 _____B7 _ 五、發明説明（84 ) 8 . 1 9 ( 1 Η，b r . s ) 8 . 3 3 ( 1 Η，s )， 8 . 5 Ο ( 1 Η，s ) ° 合成例3 7 3—（1—羥乙基）咪唑並〔5 ，1 一 b]晡唑 在304mg 3 —甲醯基咪唑並〔5，l_b〕[jg 唑之1 無水THF溶液中，於氬氣氛一 7 8°C下， 滴下lmj? 3 . 0M —溴化甲基鈉一二乙醚溶液，於同 溫度攪拌3 . 5小時。在反應液中加入氯化銨水溶液，以 乙酸乙酯萃取三次。以無水硫酸鎂乾燥有機層 '過濾後、 減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析術精製所得粗生成物得 2 9 6mg無色結晶之標題化合物。 NMR (CDaOD) ά ： 1.65(3H，d，J = 7.5Hz)， 5.01 (lH，q，J = 7.5H2)， 6.61 ( 1 Η，s )， 6 . 9 7 ( 1 Η，s )， 8 . 0 9 ( 1 Η，s )。 合成例3 8 .2 ，3 —雙（乙氧羰基）咪唑並〔5 ，l_b]P車唑 (a ) 4.，5 —雙（乙氣羰某）一2 — (N -第三丁氬羰 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐）
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁J
425396 A7 B7___ 五、發明説明（85 ) 胺基）甲基睐嗥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在7 . 3 9g 2 —氯一3 —氧代丁二酸二乙酯之 1 0 Om5無水DMF溶液中，依序加入5 . 7g (N — 第三丁氧羰胺基）乙醯硫醯胺，1 _ 6 5g碳酸鈣及 3 . 〇9g溴化鈉，於室溫搅拌5小時。以乙酸乙酯稀釋 反應液後以矽藻土過濾，以飽和碳氫鈉水溶液及飽和食塩 水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾後、減壓下餾去 溶媒。以矽膠管柱層析術精製所得粗留物，得8.5g 4 ，5 —雙（乙氧羰基）一2- (N_第三丁氧羰胺基） 甲基瞎唑。 NMR (CDC^a) ^ ： 1.36(3H，t，J = 7.2Hz)， 1.40(3H>t>J = 7.2Hz)， 1 . 4 7 ( 9 Η，s )， 4.36(2H，q，J = 7.2Hz)， 4.43(2H，q，J = 7.2Hz)， 4.60 (2H，d，J 二 6.3Hz)， 經濟部中央梂隼局負工消f合作社印製 5.26 — 5.36 (lH，br.s)。 MS (El) :359 ( M ~ + 1 ) (b ) 2 ，3 —雙（乙氣羝某）咪唑並i5 ， 在l〇.24g 4 ，5 —雙（乙氧羰基）—2 —第 三丁氧羰胺甲基瞎唑中加入3 0 mi三氟代乙酸，於室溫 本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） * 88 - 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 4 2 5 3 3 !：' A7 __B7_____ 五、發明説明（86 ) 攪拌1小時。減壓下澳縮反應液後加入飽和碳酸氫鈉水溶 液使其pH爲大約8。加入1 5 Omj?二氯甲烷，用力攪 拌，於室溫加入預先在5 0°C使2 甲酸與1 3 . 5 m J2醅酐反應3 0分鐘所得混合液，於室溫攪拌1小時。 分離有機層，自水層再以二氯甲烷萃取三次，合起來之有 機層以無水硫酸鈉笔燥後過濾、減壓下餾去溶媒。所得 3 Om艾未精製之4 ，5 —雙（乙氧羰基）一2—(甲醯 胺基）甲基瞎唑中加入3 OmV甲苯及1 3 . 3mJ?磷醯 氯，於1 0 0°C搅拌8 0分鐘。冷卻反應液至室溫後，以 二氯甲烷稀釋減壓下濃縮所得殘留物，加入碳酸鉀水溶液 使之成約PH8。分離有機層，再以二氯甲烷萃取4次水 層，與有機層合在一起以無水硫酸鎂乾燥後過濾、減壓下 餾去溶媒。以矽膠管柱層析術精製所得粗留物，得6 . 6 g稱題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N M R ( C D C i? 3 ) δ· 1 . 4 0 ( 3 Η ，t ， j = 7 . 2 H 2 ：)， 1 . 4 4 ( 3 Η » t ， j = 7 . 1 H 2 ；)» 4 . 4 1 ( 2 Η » q ^ j : 7 . 2 H 2 ：)， 4.. 4 9 ( 2 Η ，q » j = 7 . 1 H 2 ：)， 7 . 1 6 ( 1 Η，s )， 8 . 4 3 ( 1 Η，s )。 MS(EI):269(M‘+1) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐} 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 425 3 9 6 A7 _B7___ 五、發明説明（87 ) 合成例3 9 9. ，3 —二禪甲某咪唑並〔5 ，l—b]〇g唑 在2 6 8mg 2 ，3 —雙（乙氧親基）咪哩並〔5 ，：L — b〕瞎唑之5mj?無水THF溶液中，氬氣氛一 7 8°C下滴入1 . 3 1 . 5M —氬化二異丁基鋁/ 甲苯溶液，同溫度下搅拌1小時。以二乙醚稀釋反應液後 ，.加入1 . 5 m 5水。於室溫攪拌2小時後，使用矽藻土 過濾*以無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾後、減壓下餾去溶 媒。以矽膠管柱層析術精製所得粗留物，得1 4 8mg標 題化合物。 NMR (CD3〇D) ^ ： 4.70(2H，s)， 4 . 7 8 ( 2 Η，s )， 7 . 0 4 ( 1 Η，s )， 8 · 2 0 ( 1 Η，s )。 MS(EI)：184(M*) 合成例4 Γ) -2 _，3 —二Μ田胳基咪唑並[5，1 ~ b 1 Ρ案咮 在268mg 2，3 —雙（乙氧醯甲胺基）咪唑並 〔5 ，1 — b〕瞎唑中，於室溫加入30m5 2 . 0 Μ 一氨/甲醇溶液，於同溫度攪拌一天。濾取生成之沈澱， ^壓下乾燥，得18 8mg標題化合物。 本紙張尺度適用中國固家揉準（CNS) A4规格（210X297公釐） -90 - (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 4 25 3 9 6 A7 __B7__ 五、發明説明（88 ) NMR (DMSO-de) ί ： 7 . 1 4 ( 1 Η，s )， 8.2 0 — 8. 50 (4H，m)， 8,90 — 9.10 (lH，br.s)。 M S ( E I ) ： 2 1 0 ( M ~ ) 合成例4 1 3 —羥甲某一 2 —甲基咪唑並「5 ，1 —b ]晡唑 { a ) 2 —（N—第三丁氣羝胺甚）甲基一4 一乙氧羰基 一 5 -甲基噻唑 在2 4 . 6g 3 —溴一 2-氧代丁酸乙酯之2 5 0 無水DMF溶液中加入2 1 . 5g (N —第三丁氧羰 胺基）乙醯硫醯胺及6 . 9 g碳酸鈣，於4 0°C搅拌1 5 小時。以乙酸乙酯稀釋反應液後，使用矽藻土過濾，依序 以水，飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食塩水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥有機層、過濾後、減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱 層析術精製所得殘留物，得2 3 · 5g 2— (N —第三 丁氧羰胺基）甲基一 4 一乙氧羰基一5 —甲基U塞唑。 NMR (CDCJ^a) ά ： 1.41 (3H，t，J = 7.1Hz)， 2 . 7 5 ( 3 Η，s )， 4.41 (2H，d，J = 7.1Hz)， 本紙法尺度適用中國國家樣準（CNS) A4規格（2丨ox297公釐） yi * (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1 425396 $ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（89 ) 4.55(2H，d，J 二 6.0Hz)， 5.26-5.36 (lH，br.s)。 MS (El) :300 (Μ，） (b ) λ — 7.氬羰某一 2 -甲基咪唑並「5 ，1— 唑 在9 . 0g 2 - （N —第三丁氧羰胺基）甲基一 4 -乙氧羰基一 5 —甲基瞎唑中加入3 OmJ?三氟代乙酸， 於室溫攪拌1小時。減壓下濃縮反應液後，加入飽和碳酸 氫鈉水溶液使其約PH8。加入1 5 Omi?二氯甲烷，用 力搅拌，於室溫加入預先在5 0°C使2 8 甲酸與 14 . 2mp醋酐反應30分鐘所得混合液，於室溫搅拌 1小時。分離有機層，自水層再以二氯甲烷萃取4次，合 起來之有機層係以無水硫酸鈉乾燥後經過濾、減懕餾去溶 媒。在所得未精製之4 _乙氧羰基一 2 -（甲醯胺基）基 —5 —甲基瞎唑中加入3 Omj甲苯及1 4m$磷醯氯， 於1 0 0 eC攪拌1小時。冷卻反應液至室溫後減壓下濃縮 以二氯甲烷稀釋所得殘留物，加入碳酸鉀水溶液使P Η爲 大約8。分離有機層，自水層再以二氯甲烷萃取5次後， 以無水硫酸鎂乾燥合起來之有機層後過濾。減壓餾去溶媒 。得5 . 4 3g 3 —乙氣羰基一 2 —甲基咪唑並〔5 ， 1 一 b ]睡唑。 NMR (CDCD ά : (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)
*1T 良 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 '4 2 5 3 9 6 A7 B7 五、發明説明（90 ) 1.46(3H，t，J = 7.1Hz)， 2 . 7 1 ( 3 Η » s )， 4.46(2H*q»J = 7.1Hz)， 7.08 ( 1 Η，s )， 8 , 4 9 ( 1 Η，s )。 MS (El) :210 (M + ) (c ) 3 —羥甲基一2 —甲基咪唑並〔5 ，1-13]_唑 在2 . 1 0g 3 —乙氧羰基-2 —甲基咪唑並〔5 ，：L — b〕瞎唑之30mJ?甲醇溶液中加入1 . 9 lg氫 化硼鈉，於室溫搅拌2小時。減壓下餾去溶媒，加入水， 以二氯甲烷萃取5次。以無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾後 、減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析術精製所得粗生成物 ，得1 . 4 g黃色結晶之標題化合物。 NMR (CDC^s) S ： 2.34 ( 3 Η，s )， 4 7 6 ( 2 Η，s )， 6 . 9 6 ( 1 Η > s )， 8 . 0 0 ( 1 Η > s ) ° MS (El) ： 168 (M” 合成例4 2 3—(甲醯胺基）.甲基一 2 —甲基咪唑並〔5 ，1 一 bl 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 2J3 9 6， at B7 經濟部中夬標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（91 ) 嗦唑 (a ) 3 —酞醯亞陴甲某一2 —甲某咪唑並ί 5 ，1 一 h 〕Pt哗 在962mg 3.—羥甲基一 2 -甲基咪唑並〔5, 1— b〕噻唑，與1 · 6 8g酞醯亞胺，與3 . Og三苯 膦之3 Οτηί無水THF溶液中，於氬氣氛室溫下滴下 1 . 偶氮二羧酸二乙酯後，於室溫搅拌2小時。減 壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析術·精製所得殘留物，得 1 · 7 g 3 —酞醯亞胺甲基一 2 —甲基咪唑並〔5 ，1 —b〕睡哩。 NMR (CDCis) ά ： 2-61 ( 3 Η，s )， 4.93(2H，s)， 7 . 0 1 ( 1 H，s )， 7-73-7.76 (2H，m)， 7.86-7. 89 (2H，m)， 8 · 27 (1H，s) 〇 (b ) 3 —胺甲某一 2 —申某咪唑並〔5 ，l-b]P寒唑 在1 . 7g 3~酞醯亞胺甲基一 2 —甲基咪唑並〔 5，Ι-b〕瞎唑之3 OmiZ乾燥乙醇中，加入〇 · 4 2 mi?肼一水合物，加熱回流2小時。冰冷反應液，濾去生 成之結晶，以少量冷甲醇洗淨。減壓澳縮濾液，所得殘渣 <請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐】 94 經濟部中央橾準局®:工消費合作社印«. 425 3 96 at _B7___ 五、發明説明（92 ) 中加入二氯甲烷，.以1 N塩酸萃取後，以1 N _氫氧化鉀 水溶液使其爲鹼性。以二氯甲烷萃取水層，以無水硫酸鈉 乾燥有機層、過濾後，減壓下餾去濾液，得8 2 Omg綠 色粉末之3 —胺甲基一2 -甲基咪唑並〔5，1— b〕Pi 嗤。 NMR (CDCiZa) δ ： 2 · 3 5 ( 3 Η，s )， 4 . 0 Ο ( 2 Η，s )， 7,03(lH，s)， 8 . Ο 8 ( 1 Η，s〉。 MS (El) :167 (Μ” { c ) 3 —(甲醯胺基）甲基一 2 —甲基咪唑並〔5 ，1 一 b ]睐唑 在1 67mg 3_胺甲基一2 —甲基咪唑並〔5， 1 — b〕瞜唑之5mi?乾燥二氯甲烷溶液中，於室溫加入 預先在5 0°C使0 . 9 4mj?甲酸與0 . 4 7mJ?醋酐反 應3 0分鐘所得混合液，於室溫攪拌1小時。在反應液中 加入飽和碳酸鉀水溶液使其成爲鹼性。分離有機層，再以 二氣甲烷萃取水層五次，以無水硫酸鈉乾燥合起來之有機 層、過濾後、減懕下餾去溶媒，得117mg標題化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .^
.1T 本紙張尺度適用中國國家棋準（CNS > A4規格（210X297公釐j 95 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 25 3 SG a7 B7 ___—--—--1 2 3 4 5 6 7--------------- 五、發明説明（93 ) NMR (DMSO-de) d ： 2 · 3 6 ( 3 Η，s )， 4 . 46 (2H»d*J = 6 . 0Hz)， 7.00 ( 1 H > s ) > 8 . 0 9 ( 1 H，s )， 8 . 1 1 ( 1 H，s )， 8.6 0 - 8.7 0 (lH，br.s)。 MS (El) : 195 ( M * ) 合成例4 3 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -訂_ 良， 1 3—.(胺磺醯某）胺甲某一 2 —甲基咪唑並i 5 ，l — h_ 1曄唑 在334mg 3 —胺甲基_2 —甲基咪唑並〔5, 2 一 b〕瞎唑之5 _mj?乾燥DMF溶液中，於氬氣氛， -4 0°C滴入0 . 8 4m5三乙胺，加入3 4 7mg胺磺 3 醯基氯，於一4 0---1 0°C撹拌3 0分鐘。以水稀釋反 4 應液後，使用碳酸氫鈉使其爲pH約7 . 5 ，以DIA — ION HP — 2 0樹脂處理，即得1 1 Omg淺綠色粉 末之標題化合物。 5 NMR (DMSO-de) ά ： 2.41 ( 3 Η，s )， 6 4.29(2H，d，J = 6,3Hz)， 7 . 9 5 ( 2 H，s )， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）^ ~~' —vlo — 經濟部中央揉準局負工消費合作社印裝 4 25 3 9 6 a? B7___ 五、發明説明（94 ) 7 . 〇 9 ( 1 Η » s ) · 7.29 (lH，t，J = 6,3Hz)， 8 . 2 3 ( 1 Η，s ) 〇 MS ( F D ) ：2 4 6 { M * ) 啻旆例1 9 (1 A，5R，6S) - 6-〔 （1R) — 1~~ 經乙基〕 —2 —〔3—(胺磺醯某）胺申基咪唑並〔5，1— b〕 哗線一6 -基]甲某-〗_甲基一1 —碳代硫青徽素核 一 2_烯一3—羧酸酯（分子內塩） 除使用Cosmoseal 4 0C18 — PREP於精製以 外，其他均與實施例1—樣，使用3 _ 5g ( 1 S，5R ，6S) —6 —〔 （1R) — 1—烯丙氧羰氧乙基〕一2 —羥甲基一 1 _甲基-1 _碳代硫青撇素核_2 —烯_ 3 一羧酸烯丙酯及2 . 7 g 3—(胺磺醯基）胺甲基咪唑 並〔5，1— b〕瞜唑，得6 8 3mg標題化合物。 NMR ( D 2 0 ) ά ( Η 0 D=4 . 8〇ppm): 1.08(3H，d，J = 7.4Hz)， 1.25(3H，d，J = 6.3Hz)， 3.00-3.11 (lH，m)， 3_48 (lH，dd，Jl = 6.〇Hz，J2 = 3.0Hz)， 4. 18-4.27 (2H»m)， 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐） ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 425 3 96 A7 B7 五、發明説明（95 5 5 ( 2 Η 2 4 ( 1 Η 7 4 ( 1 Η 5 1 ( 1 Η 7 6 ( 1 Η s ) d . d， s ) s )
Hz)，Hz)， 實施例2 0 (1R)-1—羥乙基 1 ~ 2 ~ 1—3 —〔 2 —(胺痛醯基）胺甲基；I咪唑並〔5 ， 1 — b〕pj唑錨一 6 ~某〕甲基一 1 —甲基一 1 _碳代硫 青徽素核一 2 —烯—3 —羧醉酯（分子內搐） 除使用苯胺做爲脫烯丙基化反應之捕集劑，精製時使 用DIA— IONCHP — 2 0P以外，其他則與责施例 1 一樣，使用 129mg (1S，5R，6S)— 6 —〔 (1 R) — 1 -烯丙氧羰氧乙基〕一 2 —羥甲基一 1 一甲 基—1 一碳代硫青黴素孩—2 _烯_ 3 —羧酸烯丙酯及 2 3 3 m g 3 -〔2 —〔N —烯丙氧羰基—N—(胺磺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -·
,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醯基）胺基〕乙基咪唑並〔 1 8 . 4mg標題化合物。 ，1 — b〕P塞唑，得 N M R ( D 2 0 ) d ( Η 0 D - 4 , 1 . 11 (3H，d，J = 7. 1.27 ( 3 Η > d > J = 6 . 2.99 — 3.10 ( 1 Η * m 8 0 p p m ): Hz)， Hz)， 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 98 - 4 2 5 3 S 6 A7 B7 五、發明説明（96 ) 3 3 4 5 5 7 7 8 7 4
8 IX ο 2 2 3 4 Η Η Η 1 /f\ ο 8 2 4 3 7 τχ Η Η t 2 8 5 5 2 d Z Η 1 » CO \)/• m m II Η Η J 3 2 z Η IX 5 1 = ζ Η t—4 5 1 - J t
s S f ο SΜ I S /ι\ SΜ Μ /IV ο 7 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 施 實 s 6 t R 5 s t—t 6
R 基 乙 羥 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 —2— ( 3 —乙氧羰基咪唑並[5，l-b]P寒唑鏘-6 —基]甲基—1 —甲基一 1 —碳代硫青徽素核—2 —嫌— 3 —羧酸酯（分子內塢） 除精製時使用Cosmoseal 4 0C18以外，其他則 例 1 一樣，使用 102 . 7mg (IS，5R，6S) — 6_〔 （ 1R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕一 2—羥甲基 _ 1 _甲基_ 1 -碳代硫青徽素核一 2 —烯一3 —羧酸烯 丙酯及1 1 Omg 3 —乙氧羰基咪唑並〔5 ，1 一 b〕 P塞唑，得3 . 6mg標題化合物。 N M R { D 2 0 ) S ( K_〇 D = 4 . 8 0 p p m )： 1.13(3H，d，J = 7.4Hz)， 129(3H，d，J = 5.0Hz)， 本紙^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐）nn Λ 25° Au： Β7 五、發明説明(97 ) 1.45(3H，t，J = 7.lH2)， 3 . 0 8 ( 1 Η，m )， 3.51 (lH，dd，Ji=6,〇Hz， 3.0Hz)， 4.20-4.30 (2H，m)， 4.53(2H»q,J = 7.lHz), 5.29 (lH»d»J~l4 . 8H2)， 5.84(lH，d，J = l4.8Hz), 7 . 8 9 ( 1 H，s )， 8 . 5 6 ( 1 H，s )， 9.74(lH，s)。 -~ν請先閲讀背面之注意事項再填蹲本頁>
.、1T 官施例2 2
A ! ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 除使用苯胺做爲脫保護反應之捕集劑，除精製時使用 Cosmosea 1 4 OC1 8以外，其他則與實施例1 一樣，使 用 162mg (IS，5R，6S)— 6 —〔（1R.) — 1一烯丙氧基羰氧乙基〕—2—羥甲基一1—甲基一1 一 碳代硫青撇素核一 2 -烯—3 —羧酸烯丙醋及2 0 5mg 3_ (甲磺醯胺基）甲基咪唑並〔5 ’ 1 一 b〕EI塞哩’ 得2 . 5nig標題化合物。 本紙張尺度通用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） 4 2 5 3 9 6 A7 經濟部中央標隼局貞工消费合作社印裝 B7 五、發明説明（98 ) N M R ( D 2 0 ) d ( Η 0 D=4 . 80ppm)： l.ll(3H，d，J = 7.4Hz)， 1.29(3H，d，J = 5.0Hz)， 3 · 1 0 ( 1 H，m )， 3 2 0 ( 3 H，s )， 3.52 (lH，dd，Jl 二 6.0Hz，J2 = 2 . 9 H z )， 4·21 — 4.29(2H，m)， 4.66 ( 2 H，s )， 5.30(lH，d，J = 14.9Hz)， 5.76 (lH，d，J = 14.9Hz)， 7 . 5 8 ( 1 H，s )， 7.82(lH，s)， 9 . 4 4 ( 1 H，s )。 實施例2 3 (IS，5R，6S) —6—〔 （1R) -1-羥乙基] —2 —〔 3 — ί (N，N —二甲胺硪醯某）胺某1甲某咪 唑並〔5 ，1— 唑錨一 6 —某]甲基一1-甲基一 1 —碳代硫青徽素核一 2 —烯—3 —羧酸酯（分子內惊） 除使用苯胺做爲脫保護反應時捕集劑，除精製時使用 C 〇 s m q s e a 1 4 0 C 1 8以外，其他則與寅施例1 —樣，使 用 113mg (1S，5R，6S)— 6 —〔（1R.)- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）1Λ1 -1U i - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 425^96 A7B7 經濟部中央標孪局員工消費合作社印製 五、發明説明（99 ) 1-烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥甲基一 1-甲基一 1 — 碳代硫青徽素核一 2 -烯一 3 —羧酸烯丙酯及1 6 5mg 3 —〔 （N，N —二甲胺磺醯基）胺基〕甲基咪唑並〔 5，1— b〕睡唑，得4.9mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) β ( !L〇 D = 4 . 8 0 p p m )： 1.08(3H，d，J = 7.1Hz)， 1.25(3H，d，J = 6.3Hz)， 2 . 7 5 ( 6 Η，s )， 3 . Ο 6 ( 1 Η，m )， 3.48 (lH，dd，Jl = 5.8Hz，J2 = 2 . 8 Η z )， 4 . 5 6 ( 2 Η，s )， 5.27(lH，d，J = 14.7Hz)， 5.74(lH，d，J = 14.7Hz)， 7 . 5 4 ( 1 H，s )， 7 . 8 0 ( 1 H，s )， 9 . 4 1 ( 1 H，s )。 官施例2 4 (1S，5R，6S)— 6-i (1R)-1-羥乙基] —2 -〔 3 —（N-2 —翔乙基）胺甲醯基咪唑並ί 5 ， 1 — b ) 瞎哩鎌一6 —基]甲基一 1 —甲基一1 —碳代硫 音微素核一 2 —烯_ 3 —羧酸酯（分子內惊） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨0X297公釐） -ίϋί - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-425396 A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 B7五、發明説明（100 ) 與實施例1 一樣，使用9 3mg (IS，5R，6S )〔 （ 1R) — 1—嫌丙氧基裁氧乙基〕—2 —翔 甲基一 1 一甲基一1 一碳代硫青徽素核一 2 —烯一3 —羧 酸烯丙酯及8 Omg 3— (N — 2 —羥乙基）胺甲醯基 咪唑並〔5，1 — b〕卩塞唑，得15mg標題化合物。 N M R ( D 2 Ο ) ί ( 1LO D = 4 . 8 2 p p m )： 1 · 1 1 ( 3 H，d )， 1 . 2 9 ( 3 H，d )， 3 , 0 5 ( 1 H，m )， 3 . 4 9 { 1 H > d d )， 3 . 5 8 ( 2 H，t )， 3 7 7 ( 2 H，t )， 4.19-4.27 (2H，m)， 5 . 2 5 ( 1 H，d )， 5.83 ( 1 H > d ) » 7 . 8 2 ( 1 H，s )， 8 3 3 ( I H，s )， 9 7 5 ( 1 H，s )。 寶施例2 5 (lS，5R，6S)-6— i (1R)— 1 — 羥乙某 1 一2—（ 3 —苯基咪唑並ί 5，1— b 寒唑鏹—6—某 )甲基一 ：L —甲基—丨一碳代硫音黴棄核一 2 —烯一3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐），μ -Ιϋο - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
425396 A7 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 B7_五、發明説明（101 ) 羧酸酯（分子內馅） 與實施例1一樣，使用104mg (IS， 5R， 6 S) — 6 —〔 （1R)— 1 -烯丙氧基羰氧乙基〕—2-羥甲基一 1 _甲基一 1 —碳代硫青徽素核一 2 —烯—3 — 羧酸烯丙酯及8 6mg 3_苯基咪唑並〔5，l_b〕 瞜唑，得16.2mg標題化合物。 N M R ( D 2 Ο ) ίί ( lL〇 D = 4 . 8 2 p p m )： 1 1 1 ( 3 H，d )， 1 . 2 7 ( 3 H » d ) > 3 . 0 4 ( 1 H，m )， 3.48 (lH，dd)， 4.17-4.24 (2H，m)， 5 . 1 7 ( 1 H，d )， 5 8 3 ( 1 H，d )， 7 5 6 ( 1 H，s )， 7.62 ( 3 H，m )， 7.72 ( 2 H > m ) > 7 8 0 ( 1 H，s )， 9 . 5 4 ( 1 H * s ) 〇 官施例2 6 (lS，5R，6S)-6-i (1R)-1 - 羥乙基] —2 — (2 —羥甲某咪唑並ί5，1 — b〕P塞唑銳一6 — 本紙張尺度適用中國國家揉準（。阳）八4規格（210/297公釐」1() (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 2 5 3 9 6 at B7 五、發明説明（〗〇2 ) 基〕甲基一1 —甲基一 1 —碳代硫青徽棄梭一2 —嫌一 3 —羧酸酯（分子內捺） 例 施 賁 與 s 羥羧
樣 R 6 | ， 2 R _ LO'—\ ’ 基 S3 1 氧 ί 羰 b〇 基 ΠΊ氧 3 丙 ο 烯 1 I 用 1 - 及 1 酯得 一 丙 ， 基烯唑 甲酸« 3 基 甲 8 7 3 τηm
S I 並 核唑 素咪 撇基。 青甲物 硫羥合 代 I 化 碳 2 題 _ 標 2 5 烯 3
RM N 113 3 D 9 6 4 8 ( 0 2 0 4 ο 2
Dο HI /—\ SU m P P ο 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η Η Η H 3 3 11 d d m m \i/ V—/ z z Η Η 2 5 7 6 -訂_ 4 4 5 5 7 4 2 5
H m H 2 /IV o 8 7 1 8 7 s 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝
M 7 7 9 s 9 6 o 9
Η Η Η H H ) 1 s (M ο I 3 s 7 2 例 施 實 ζ Η 6 s o 7 } 7 s 3
M
6 I s 6 R
R 基 乙 羥 本紙張尺度通用中國國家梯準（CNS > A4規格（210 X 297公釐} 4 2 5 3 9 6 at B7五、發明説明（103 ) 21 21 Ν Ν 甲 胺 基 醯 磺 胺 甲 唑 5 0 唑0 /-S b 基 Μ 蓋基 31 Μ 烯 - 2 _ 核 素 徽 青 硫 代 碳 酯 酸 羧 內 子 分 例 施 實 與
S 6 基 乙 1 氧 -羰 g 基 m氧 丙 .烯 3 | τ—I r—I 1 一 用-/ 使 R 9, IX 樣< 7
S 5
R 核 N 素， 徽 N 青 ί 硫| 代 2 碳 I g 1Γη I 8 基 2 甲 1 - 及 1 酯 - 丙 基烯 甲酸 羥羧 _ i 2 3 2 甲 唑 ο 咪物 基合 甲化 - 題 3 標 I bo 基m 甲 1 ♦—V · 基 1 胺 1 )得 基， 醯唑 5 I 磺PI 嫌胺 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R M N
〇 2 D m P P ο 8 4 Η D 〇HI ri\ Xu 5 2 3 經濟部令央標準局負工消費合作社印裝 2 2 3 3 2 8 4
Η Η H H 6 /_\ 9 7 H /tv 2 o 7
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z H d d s s m d d \J/ \)/ 2 z Η H 1 3 7 6 z H 8 5 4 4 5 5 7 4 4 2 8 2
H m H 2 /l\ 3 4 6 1
H H 1 /V o 8 H 1 /V o 7 s d d 5 5
z H z H 4 s 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 106 - 425396 A7 B7 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明说明（ΙίΜ )9.35 (1H，s)。 實施例2 8 (1 S，5R，6 S ) — 6 ~ ί ( 1 R ) — I 一翔乙基] —2—〔（ 2 —(胺碕醯某）胺基]甲基咪唑並「5，1 一 b]P塞唑鎌一6 —基]甲基一1_甲基—1—碳代硫青 徽素梭一 2 —烯-3 —羧酸酯（分子內馅） 除精製時使用Cosmoseal 4 0C18以外，其他則與 實施例 1 一樣，使用 89 · Omg (IS，5R，6S) —6 —〔 （1R)— 1—烯丙氧基羰氧乙基〕一 2_羥甲 基_ 1 一甲基一 1 一碳代硫青徽素核_ 2 —烯一 3 -羧酸 烯丙酯及70mg 2 —(胺磺醯基）胺甲基咪唑並〔5 ，1 一 b〕_唑，得7 . 5mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) & ( 1L0 D = 4 . 8 0 p p m )： 1.09(3H，d，J = 6.5Hz)， 1. 26(3H，d，J = 5.8Hz)， 3.0 0 - 3.0 6 (lH，m)， 3.4 6 — 3.4 9 (lH，m)， 4.16 — 4.25 (2H，m)，4 . 4 7 ( 2 H > s ) »5.17(lH，d，J = 14.8Hz)， 5.75(lH，d，J = 15.0Hz)， 7 6 8 ( 1 H，s )， 本紙張尺度適用中國國家標準（(：奶）八4規格（210父297公釐）1^ -iu/ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 25 3 9 6 經濟部中央標準局舅工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（ι〇5 ) 7 . 9 3 ( 1 Η，s ) MS (SIMS) :456 (Μ” 實施例2 9 (IS，5R，6S)— 6—〔 （1R)-1 — 羥乙基] _2_ ( 2 —乙醯氧甲基咪唑並[5 ，1— blO塞唑鎌一 6 -基）甲基一1 —甲基一 1 一碳代硫青徽素梭-2 -烯 一 3 _羧酸酯（分子內惊） 與實施例1—樣，使用12 Omg (IS，5R，6 S) — 6 —〔 （ 1R) — 1-烯丙氧基羰氧乙基〕—2 — 羥甲基一1 一甲基—1 一碳代硫青徽素核—2 —烯—3 — 羧酸烯丙酯及9 7mg 2 —乙醯氧甲基咪唑並〔5，1 一 b〕卩塞唑，得17 , 9mg檫題化合物。 N M R ( D 2 0 ) S ( H 0 D=4 . 80ppm)： 1.09(3H，d，J = 7.4Hz)， 1.26(3H，d，j=6.3Hz)， 2 1 5 ( 3 H，s )， 3.01 — 3.07 ( 1 H > m )， 3. 46 — 3.49 (lH，m)， 4. 17-4.25 (2H，m)， 5.18(lH，d，J 二 14.9Hz)， 5 . 3 0 ( 2 H，s ) 5 . 72 (lH,d,J:=14 . 9Hz) » 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS> A4規格（21 OX297公釐」， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 425 3 9 C A7 B7 五、發明説明（l〇6 ) 7 . 7 Ο ( 1 Η，s )，8 , Ο 4 ( 1 Η，s )。 窗施例3 0 (1S，5R，6S)— 6-ί (1R)— 1,-羥乙基 1 一 2 — ί 5 —(胺碴醯基）胺甲某咪唑並〔5，1 -b 1 嗦唑鏘一 6 —基]甲基一1 —甲某一1 -碳代硫靑徽棄梭 —2_烯一3 —羧酸酯（分子內馅） 除精製時用逆相HPLC Cosmoseal 5C18 — MS以外，其他則與實施例1—樣，使用9 2 . 8mg ( IS，5R，6S) — 6 —〔 （1R)— 1—烯丙氧羰氧 乙基〕一 2 _羥甲基一1 —甲基—1 —碳代硫青黴素核一 2 -烯—3_羧酸烯丙酯及2 9 5mg 5—.(胺磺醯基 )胺甲基咪唑並〔5 * 1 - b〕Pi唑，得3 . 4mg標題 化合物。 N M R ( D 2 0 ) S ( H 0 D=4 . 80ppm): 1.14(3H，d，J = 7.4Hz)， 1.25(3H，d，J = 6.3Hz)， 2 . 9 5 ( 1 H，m )，3.47(lH>dd»Ji=6.0Hz»j2= 3.1Hz)， 4.10-4.27 ( 2 H * m )， 4 · 8 5 ( 2 H，s )， ϋ張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐），nn ' -iuy - (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
425396 B7
6 . 01 (lH，d，J = 15.7Hz) 7.60 (lH，d，J = 4.3H2)， 7 . 7 7 ( 1 H，s )， 8.06(lH，d，J = 4.3Hz)。 眚施例3 1
f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ^
除精製時使用Cosmaseal 4 0 C 1 8以外，其他則與 寅施例 1—樣，使用 1 09 . 8mg (is，5R，6S )—6 -〔 （1R) — 1 —烯丙氧基羰氧乙基〕一2_羥 甲基_ 1 _甲基一 1 —碳代硫青撇素核一 2 —烯一3 —羧 酸烯丙酯及2 3 1 · 7mg 5 —羥甲基咪唑並〔5 ’ 1 —b〕f«唑，得3 · 2mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) ^ ( iL〇 D = 4 . 7 5 p p m )： 1.08(3H，d，J = 7.3Hz)， 1.21(3H，d，J = 6.5Hz)， 2 9 0 ( 1 Η，m )， 3.42(lH*m)> 4.08-4.20 (2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -訂. 經濟部中&標準局負工消費合作社印製 110 - 4 經濟部中央搮準扃貝工消费合作社印製 2 5 3 9 6 A7 _B7_ 五、發明説明（108 ) 5 . 1 0 ( 2 Η，s )， 5.11 (lH，d，J = 15.5Hz)， 5.89 (lH»d»J = 15.5Hz)， 7,53(lH，d，J = 4.1Hz) ’ 7 · 6 9 ( 1 Η，s )， 8.01 (lH，d，J = 4.1Hz) 窗施例3 2 (lS，5R，6S)-6-「 （1R)—1-羥乙基〕 一2-（3 -胺基咪唑並「5，1— b]睡唑鎰—6 -基 )甲基一 1 —甲基一 1 —碳代硫青徽素核一2 —嫌一3二 羧酸酯（分子內塩） 除脫保護反應之捕集劑使用苯胺精製時使用CasmDse-al 4 0 C 1 8以外，其他則與實施例1 一樣，使用 105 .5mg (1S，5R，6S)— 6 —〔（1R) 一 1—烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥甲基_1_甲基_1 一碳代硫青徽素核一 2 -烯—3 —羧酸烯丙酯及9 7mg 3 -烯丙氧羰胺基咪唑並〔5，1 — b〕瞎唑，得1 . 2mg檩題化合物（與亞胺型平衡之混合物）。 N M R ( D 2 Ο ) δ ( Η 0 D=4 . 80ppm): 1.04 (1.2H*d，J = 7.3Hz)， 1.10(1.8H，d，J = 7.4Hz)， 1.25(1.2H»d*J = 6.2Hz)， 本紙張尺度遴用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）， -Ill - (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 2 5 3 S 6 A7 B7 五、發明説明（109 ) 2
X
Η ，d ，J
Hz 8 6 - 3.0 8 (lH，m) 45-3.50 (lH，m) 7 4 ( 0 . 8 H，s )， 12-4. 9 3(0. 19 ( 0 . 4 9(0. 7 8(0. 3 2(0. 6 6(0. 6 8(0. 17(0. 2 7(0. 2 8 ( 2 H，m 4 H ， d ， J =
H H H H H H H H
d，J d，J d ， J H z Hz Hz Hz (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 s s 實施例3 3
(IS
5 R 6 S ) - 6 - i ( 1 R ) 1 一羥乙基] ^ 經濟部十央樣準局員工消費合作社印製 _2 - ί 3 -「（胺磺醯基）胺氣基]甲基咪唑並ί 5 ， 1 — b 唑銳一6 —基]甲基一1—甲基—1—碳代硫 青徽素核一2 —烯—3 —羧酸酯（分子內搐） 除精製時使用Cosmoseal 4 0C18以外，其他則與 實施例 1-樣，使用 9 7 . 7mg (IS，5R，6S) —6 —〔（ 1R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕一2 —羥甲 基一 1 —甲基_ 1 一碳代硫青黴素核一 2 —烯一 3 —羧酸 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2〖0X297公釐） -112 經濟部中央標隼局負工消費合作社印装 425396 A7 B7 _ 五、發明説明（110 ) 烯丙酯及1 0 1 3mg 3 —〔胺磺醯基）胺氧基〕甲 基咪唑並〔5，1— b〕睡唑，得1 · 3mg標題化合物 〇 N M R ( D 2 0 ) c? ( i^O D = 4 . 7 5 p p m )： 1.06(3H，d，J = 7.0Hz)， 1.21 (3H，d，J = 6.5Hz)， 2 9 9 ( 1 H，m )， 3.44 ( 1 H，m )， 4.13-4.21 (2H，m)， 5 . 1 4 ( 2 H，s )， 5.17(lH，d，J = 15.0Hz)， 5.73(lH，d，J = 15.0Hz)， 7.61 ( 1 H，s )， 7 7 2 ( 1 H，s )， 9 . 4 4 ( 1 H，s )。 賨施例3 4 (1S，5R，6S)— 6 —〔 （1R)-1-羥乙基] 一 2 — Γ 3— (N —胺磺醯基一 N-甲胺基）甲基咪唑並 ί 5 ， l — 哩線一 6 —基]甲墓一 1 一甲基一1~ 碳代硫音黴素核一 2 —烯- 3 -羧酸酯（分子內指） 除精製時使用Cosmoseal 4 0C18以外，其他則與 賨施例 1—樣，使用 83 lmg (IS，5R，6S) 本紙張尺度速用中國國家揉準（CNS) A4規格（210X297公釐） -1 ίο - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本.頁) 訂 東. 4 25 3 9 6 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 五、發明説明（m ) —6 —〔 （ 1R) — 1_烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥甲 基一 1 一甲基一 1 —碳代硫青撇素核一 2 -嫌一 3 _竣酸 烯丙酯及9 0 . lmg 3 -（N —胺磺醯基—N_甲胺 基）甲基咪唑並〔5，1 一 b〕晡唑，得6 . 9mg標題 化合物 N M R ( D 2 0 ) ί ( Η 〇 D=4 . 80ppm): 1.08(3H，d，J = 7.2Hz)， 1.26(3H，d，J = 6.3Hz)， 2 . 7 8 ( 3 H，s )， 3 0 7 ( 1 H，m )， 2 . 5 H z )， 4.19-4.29 (2H，m)， 4.53(lH，d，J = 15.8Hz)， 4.59(lH，d，J = 15.8Hz)， 5.27(lH，d，J = 15.0Hz)， 5,70 (lH，d，J = 15.0Hz)， 7.60 ( 1 H，s )， 7 . 7 7 ( 1 H，s )。 官施例3 5 (lS，5R，6S)-6-〔 羥乙基 1 -2 -（2 ，3 -丙醯咪唑並「5，唑総—6 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） -114 - 4 25 3 9 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（112 ) 一基）甲基一1 —甲某一 1 _碳代硫音黴素核一 2 —烯— 3 -羧酸酯（分子內馅） 除精製時使用Cosmoseal 4 0C18以外，其他則與 實施例 1—樣，使用 1 22 . 7mg (IS，5R，6S )—6 —〔 （ 1R) _1 -嫌丙氧基幾氧乙基〕一2 —趣 甲基_ 1 —甲基一 1 _碳代硫青徽素核_ 2 _烯_ 3 ~羧 酸烯丙酯及8 2 . 8mg 2 . 3 —丙醯基咪唑並〔5 ， 1— b〕瞎唑，得8 2 . 8mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) S ( !L〇 D 二 4 . 7 5 p p m )： 1.05(3H，d，J = 7.2Hz)， 1.21 (3H，d，J = 6.4Hz)， 2 6 0 ( 2 Η，m )， 2 · 8 8 〈 4 Η，m )， 2 · 9 8 ( 1 Η，m )， 3 · 42 ( 1 Η > d d > J 1 = 6 . 1Hz » J 2 =3.0Hz)， 4-11-4，20(2H，m)， 5.09(lH，d，J = 15.1Hz)， 5.71 (lH，d，J = 15.1Hz)， 7 . 6 0 ( 1 H，s )。窗施例3 6 (IS，5R，6S)— 6-[ (1R)-1 —羥乙基] 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）π n c -1 Ιο · (請先閱讀背面之注意事項再‘ 裝· 線 4 2 5 3 9 6 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 _：_B7_ 五、發明説明（113) . 一 2 — ί 3— ( 1—羥乙基）咪唑並「5，1— b〕P窠唑 雒一 β _基）甲基一 1 _甲某一 1 一碳代硫音黴素梭一2 一烯一3 —羧酸酯（分子內捺） 除精製時使用Casmosea丨4 0 C 1 8以外，其他則與 實施例 1-樣，使用 155mg (1S，5R，6S) — 6 —〔 （ 1R) — 1_烯丙氧基羰氧乙基〕一2 —羥甲基 —1 _甲基一1 一碳代硫青黴素核_ 2 _烯_ 3 —羧酸烯 丙酯及107mg 3— (1—羥乙基）咪唑並〔5，1 一 b〕Df唑，得4 0 . Omg標題化合物 N M R ( D 2 0 ) ά ( Η 0 D=4.80ppm) .* l-09(3H，d，J = 7.2Hz)， 1.24(3H，d，J = 6. 4Hz)， 1 . 65 (3H，d，J = 6 6Hz)， 3.01〜3.06(lH，m)， 3.4 4 - 3.4 7 (lH，m)， 4.15 — 4.23 (2H，m)， 5.11-5.22(2H，m)， 5. 78 (lH»djJ = 14 . 9Hz)，7.41 ( 1 H，s )， 7 . 7 4 ( 1 H，s )， 9.46 ( 1 H » s ) 〇 竇施例3 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（21〇X297公釐）11Λ -116 - (請先閲讀背面之注意事項再. 裝-- .r頁)
、1T 經濟部中央橾準局員工消費合作‘社印製 4 2 5。ίΗ: Α7 ____ Β7__五、發明説明（114 ) (lS，5R，6S)~6-「（1R)-1-羥乙基 1 —2 —〔 3 —（ N — < Nf_.一甲胺磺醯某）一N —甲胺某] 甲基咪唑並〔5，睞躲一 6 —基）甲某一 1 — 甲基_ 1 —碳代硫青黴表榨一 2 —烯一3 -羧酸酯（分子 內馆） 除使用苯胺做爲脫烯丙基化反應之捕集劑，精製時使 用Cosmoseal 4 0 C 1 8 — P RE P以外，其他則與實施 例 1—樣，使用 80 . Omg (IS，5R，6S) — 6 _〔 （ 1R) — 1 一烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥甲基一 1 —甲基一 1 _碳代硫青徽素核一2 -烯一 3 —羧酸烯丙 酯及9 2 . 〇mg 3 -〔N — (N —烯丙氧羰基—N — 甲胺基）磺醯一 N —甲胺基〕甲基咪唑並〔5 ，1 _b〕 睡唑，得1 Q . 7mg檁題化合物。 N M R ( D 2〇 ) ά ( !L〇 D=4.80ppm)： l.〇8(3H，d，J = 7.1Hz)， 1 .27 乂 3H，d，J = 6.3Hz)， 2 . 7 0 ( 3 Η，s )， 2 . 8+ 2 ( 3 Η，s )， 3.04-3.07 (lH，m)， 3.49(1H，q，J = 3.0Hz)， 3.52-3.68 (lH»m)， 4.19 — 4.27(2H，m)， 4.66(lH，d，J = 15.9Hz)， (請先w讀背面之注$項再〆；}-本頁 .裝_ 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）八4此格（21〇父297公釐） 117 ' 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 ___B7_ 五、發明説明（115 ) 4.74(lH，d，J = l5.9Hz)， 5,28(lH，d，J = 14.8Hz)， 5.72 (lH*d»J = 14.8Hz)，. 7 . 6 2 ( 1 Η，s )， 7 . 7 9 ( 1 Η，s )， 9*28(0.5H»s» partially exchanged with D ) ° 寶施例3 8 (lS，5R，6S)-6-「羥乙基] —2 — ί 3— (N —甲胺基）碏两胳甲某咪唑並f5 ，1 —b〕睡唑鎌一6 —基]甲基—1 —甲基—1 一碳代硫青 徽素梭一2 —烯一 3 —羧酸酯（分+內掊） 除使用N -苯胺做爲脫烯丙基化反應之捕集劑，精製 時使用Cosmoseal 4 0 C 1 8 — ：P R E P以外，其他則與
實施例 1 一樣，使用 129 . 9mg (is, 5R，6S )一6 —〔 （ 1R) _1 —烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥 甲基_ 1 _甲基一1 一碳代硫青徽素梭一 2 —嫌一 3 —羧 酸嫌丙_及1 5 8mg 3 —〔 （N -嫌丙氧裁基—N — 甲胺基）磺醯胺基〕甲基咪唑並〔5 ，，得 3 1 . 2 m g標題化合物。 NMR (D2〇) i (IL〇D=4 . 8 Oppm)： l,08(3H，d，J = 7.4Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨OX297公釐) -118 - —--------裝— (請先閱讀背面之注意事項再：本頁) ，11 425 3 9 6五、發明説明（116 ) 6 2 2 3 3 4 4 5 7 7 9 1 6 ο ο 3 3 3 Η Η
S Ε , Η Z Η 4 Η /V 8 4 z Η ο 3 8 ο 1 5 6 5 2 7 Η Η Η
Η 2 ， { ) 8 S m 4 4 τχ ζ Η 8 ζ h 8 (請先閱讀背面之注意事項再. Η Ίχ /V 3 5 Η Ti /V 9 7
s S ,)本頁) 4 2
D S , Η 5 ο ο *n 9 3 例 施 實 R 5 61
R τ—I 基 乙 羥 21 5 >—·~ 並 唑 咪 基 甲 化 氣 二 I 31 錨 唑 基 甲 \Jr 基- 6 基 甲 Μ 1 2 I 核 素 徽 青 硫 代 碳 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 酯 酸 羧- 3 例 施 實 與 6 內 子 分 樣 9 7
R
， 基 S 乙 1 氣 ί羰 g 基 m氧 丙 烯 用 I 5
R 6 烯 C - 並 2嗤 _ 咪 梭基。 素甲物 撇化合 青氟化 硫二題 代 I 檩 碳 3 S- m 1 S 9 - m · 基 ο 7 甲 7 得 I 及 ， 1 酯唑 一丙« 基烯 1 甲酸 b 2 3 S 羥羧 5 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）-119 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裝 4 2 5 3 9 6 a7 B7 五、發明説明（117 ) N M R ( D 2 Ο ) ί ( iL〇 D=4 . 82ppm)： 1 . 1 2 ( 3 H，d )， 1 . 2 8 ( 3 H，d )， 3 . 0 5 ( 1 H，m )， 3.50 (lH，dd)， 4.18-4.29{2H»m)， 5 . 2 2 ( 1 H，d )， 5.87(lH，d)， 7 . 1 9 ( 1 H，t )， 7.85(lH，s)， 8 . 1 0 ( 1 H，s )， 9 · 6 7 ( 1 H，s )。 窗施例4 0 (15，5尺，63)—6—「（1!^)-1-羥乙某] —2 —〔 3_ (羥亞胺某）甲基咪唑並〔5，1— b1_ 唑鎌一 6 —基]甲某—1 一甲基_ 1 _碳代硫青徽素核一 2 —烯一3 —羧酸酯（分子內il) 與貧施例1 一樣，使用102mg (IS，5R，6 S ) — 6 — [ ( 1R) — 1—嫌丙氧基羯氧乙基〕—2_ 羥甲基一1 —甲基一1 —碳代硫青徽素核—2 _烯_ 3 — 羧酸烯丙酯及7 Gmg 3 —(羥亞胺基）甲基咪唑並〔 5，1— b〕卩塞唑，得2 . 3mg棋題化合物。 ------------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再j1本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） -12U 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（118 ) N M R ( D 2〇 ) <? ( tL〇 D=4 . 80ppm)： 1 . 1 2 ( 3 Η，d )， 1 . 2 8 ( 3 Η，d )， 3 . 0 6 ( 1 Η * m ) * 3 . 5 0 { 1 Η » d d )， 4.18-4.30 (2H，m)， 5 . 2 5 ( 1 H，d )， 5.81 ( 1 H，d )， 7 . 8 4 ( 1 H，s )， 7 8 8 ( 1 H，s )， 8 . 4 0 ( 1 H，s )， 9 . 8 1 ( 1 H，s )。 實施例4 1 (IS，5R，6S) — 6-i (1R) -1-羥乙基] 一 2 —（ 3 —甲醯基咪唑並〔5，1 — b]tl$唑糍一 6 — 基）甲基一1 一甲某一1—碳代硫音黴棄核一 2 —烯一3 一羧酸酯（分子內馅） 與實施例1-樣，使用9 3mg (IS，5R，6S> _6 —〔 （ 1R) _1—烯丙氧基羰氧乙基〕一2 —羥甲 基_ 1 _甲基_ 1 —碳代硫青黴素核一 2 —嫌一 3 -殘酸 烯丙酯及58mg 3 —甲醯基咪唑並〔5 ，l—b〕瞎 唑，得3 .2mg檩題化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再. •裝— 本f) 、η 線 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)M規格（210X 297公釐} -121 425396 A7 B7 五、發明説明（119 ) NMR (D2O) δ (H0D=4 P P m )
1 2 ( 3 H 2 9 ( 3 H 0 4 ( 1 H 1 9
1 H 4 . 1 H
8 8 ( 1 H 9 2 ( 1 H 9 0 ( 1 H 8 8
H d )， d )， m )， d d )， 0 ( 2 H > m d )， d )， s )， s )， (請先閱讀背面之注意事項孑 -裝- V-本 頁) 9 7 官施例4 〔~ 筠乙某 Ί 一2—（ 3— N —甲胺基咪唑並[_ 膝哇総— 1 S ，5 R ， 6 S ) - 6 訂 線 6 基）甲基—1 —甲基一1 —礙置撇-老-核一2 —嫌 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 一 3 —羧酸酯（分子內馅） 除使用N -苯胺做爲脫烯丙基化反應之捕集劑，精製 時用 Cosmo 4 0C1 8— PREP 與 Sephadex LH- 2 0以外，其他則與寊施例1—樣，使用1 0 ( 1S，5R，6S)_ 6—〔 （1R)_1—烯丙氧基羰 氧乙基〕一 2 —羥甲基一 1 一甲基—1 一碳代硫青徽素核 一 2 —烯一 3 —羧酸烯丙酯及5 . lmg 3 -（N -烯 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（2Ϊ0Χ297公釐」^ 425 3 9 A7 B7 五、發明説明（120 ) 丙氧羰基-N—甲胺基）咪唑並 5 . lmg稱題化合物。 ，：L — b〕睡唑，得 N M R ( D 2 Ο ) ( ϋ_0 D=4.80ppm)： I.06(3H，d，J = 11.6Hz)， 1.23 (3H，d，J = 6..5Hz)， 2.59 (2xl/3H，s)， 66 (3xl/3H，s)， 91 (3x2/3H，s)， 7 - 請 先 閱 讀 背 面 之 注
I r裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 47 (1H，q，J = 3.0Hz)， 1 2 - 4 . 2 8 ( 2 Η，m )， 19(lH，d，J = 14.9Hz)， 77(lH，d，J = 14-9Hz)， 08 (lx2/3H，s)， 6 7 ( 1 H，s )， .2 6 ( 0 . 8 H » s > partial 1y exchanged with D ) 窗施例4 3 (IS，5R，6S) — 6 —「（1R)— 1-羥乙某 1 —2—〔 2-(甲醯胺基）甲基咪唑並f 5 ，1— b]睐 唑錨一6 —某1甲某一1 —甲某一 I 一碳代硫靑黴素核一 2 —烯_ 3 —羧酸酯（分子內愔） 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 123 425396五、發明説明（121 ) A7 B7 經濟部中央棣準局員工消費合作社印装 除精製時使用Cosmoseal 4 0 C 1 8以外，其他則與 實施例 1—樣，使用 97 . 2mg (IS，5R，6S) —6 —〔（ 1R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕一2 —羥甲 基一 1 _甲基一 1—碳代硫青徽索核一 2 —烯一3 -羧酸 烯丙酯及7 3 · Omg 2 —（甲醯胺基）甲基咪唑並〔 5，1— b〕tli唑，得5 . 4mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) δ ( lL〇 D = 4 . 7 5 p p m )： 1.04(3H，d，J = 7.4Hz)， 1.21 (2H，d，J = 6.4Hz)， 2 . 9 9 ( X H * m ) > 3.43(lH，dd，Jl = 6.0Hz，J2 = 3.0Hz)， 4.12-4,21 (2H，m)， 4 . 5 6 ( 2 H，s )， 5.13(lH>d»J = 15.0Hz)， 5.70 (lH，d，J = 15.0Hz)， 7 6 3 ( 1 H，s )， 7 . 8 6 ( 1 H » s )，8.16 ( 1 H，s )， 9.26(lH，s)。 賨施例4 4 (IS，5R，6S) -6 — i (lR)— 1-羥乙某] 裝 訂 i 务(請先閲讀背面之注意事項再垆.i頁) 本紙張尺度通用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局男工消費合作社印裝 425 3 9 6 at ______B7__五、發明説明（l22 ) 一 2 —「3 — —烯丙某一N —甲胺基）甲基咪唑並〔 5 ，l-h1n$ie湓一 6~某Ί甲某一 1 一甲基一 1 一碳 代硫眘黴棄核_ 2 —嫌一 3 ~羧酸酯（分子內垴） 除使用苯胺做爲脫烯丙基化反應之捕集劑，精製時使 用Cosmoseal 4 0C18以外，其他則與實施例1—樣， 使用 80 , 5mg (IS，5R，6S) — 6—〔 （1R )—1 一烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥甲基一 1 一甲基一 1 一碳代硫青徽素核一 2 -烯一 3 —羧酸烯丙酯及 7 3 . 6 m g 3— (N —烯丙氧羰基一 N —甲胺基）甲 基咪唑並〔5，1— b〕噻唑，得2 . 9mg標題化合物 0 N M R ( D ζ 〇 ) δ ( H_〇 D = 4 . 8 0 p p m )： 1.09(3H，d，J = 7.3Hz)， 1.26(3H，d，J = 6.3Hz)， 2.40 ( 3 H，s )， 3 · 0 4 ( 1 H，m )， 3,29 ( 2 H，m )，3.48(lH*dd»Ji=6.0Hz»j2= 3.0Hz)， 4.00(2H，s)， 4.18-4.27(2H*m)， 5.20(lH，d，J = 14.9Hz)，5.34 ( 2 H，m )， 本纸浪尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐_) i _ (請先閱讀背面之注意事項再";.』本頁) <12 5 Ο Ο A7 B7 五、發明説明（123 ) dsss 9 9 f 9 Η Η Η Η τ* IX 1χ 1L /V /1% /V /V 8 0 5 6 7 9 5 7 ·_·· 5 5 7 7 Z Η 9 4 1 %J/ \/ tl/ 5 4例施 實 s 6 R 5 f s 1 61
R 基乙羥 2 7 5 Γ. i並唑咪基 甲胺 \Iy基0磺胺 b 基 甲 J基 I 6; i0唑睡 甲 核素徽青硫代碳 (請先閲讀背面之注意事項再栌本頁) r •装· 經濟部十央標準局負工消費合作社印製 —2 —烯一 3 —羧酸酯（分子內捺） 除精製時使用Cosmoseal 4 0 C 1 8以外.，其他則與 實施例 1 一樣，使用 79 . 5mg (IS，5R，6S) 一 6 —〔（ 1 R) _1—烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥甲 基一 1 一甲基—1 一碳代硫青黴素核一2 —烯—3 —羧酸 嫌丙酯及1 3 6mg 7~ (胺磺醯基）胺甲基咪唑並〔 5，Ι-b〕瞎唑，得1 . 3mg標題化合物。
R M N
ο 2 D m P P ο 8 4= D οHI /fv s 112 3
3 1X 6 2 3 9 9 /l\ /4\ 3 1
Η Η Η H d d z z Η H 2 5 7 6 z H 9 5 z H 8 2 6 1 4 8 2
H 本紙張尺度適用中國圃家搞準（CNS ) A4洗格（210x297公釐_) 126 425 3 9 6 A7 ______87 五、發明説明（124 ) 4 5 5 7 7 IX 5
9 1L 9 2 Η Η Η
S Η IX /V 6 5 2 2} H h Ζ 6 6η · 2 5 5 -114 Η /V 2 9 ζ Η 2 4 6 4 例 施 實
5 6 , R 5 , S 6_
RI 乙 Μ 2 5
R 某 胺 0 甲 並 唑 咪 基 -----------^-- <請先聞讀背面之注意事項再，.，y本頁) 5 基 用 J 基 - 6 I 0 唑 ί ^ 甚 甲 代硫青黴素核一 2 -嫌一 3 —錢酸醋（分子內馆） 除精製時使用Cosroosea丨4 0 C 1 8以外，其他則與 實施例 1—樣，使用 1 02 . 2mg (IS，5R，6S )_6 —〔 （ 1R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥 甲基一 1 一甲基一 1 一碳代硫青徽素核一 2 —烯_ 3 —羧 酸烯丙酯及292 . 4mg 5-〔 （R) _1—（甲醯 胺基）乙基〕咪唑並〔5，1— b〕瞎唑，得4 . 2mg 經濟部中央橾準局員工消费合作杜印製 物 合 化 題 標 RΜ Ν ί Η Η viz 3 3ο /_\ /_\ 2 D 5 1 (12
4 II DoHI m p p 5 7 ο 6 Η Η 1 /ι\ 2 9 2 t f 7 6 7 4
H z z H 3 z H 4 赘 本紙張尺度適用中國國家梂準（〇奶）人4規格<21(^297公釐）1(^ -lit 4253 9 6 經濟部中央橾率局員工消费合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（ιπ ) 3.45 (IH，dd，Jl = 6,〇Hz，J2 = 2 . 9 Η z )， 4.0 7 - 4.2 0 (2H，m) ， 5.08(lH，d，J = 15.5Hz)， 5.47 (1H，q，J = 7.4Hz)， 6 .15(lH，d，J = 15.5Hz)， 7.56(lH，d，J = 4.3Hz)， 7.93(lH，d，J = 4..3Hz)，8 . 0 8 ( 1 H，s ) ° 實施例4 7 (IS，5R，fiS)-6_i (1R) — 1—羥乙基] 一 2 —（5 —甲硫某咪唑並「5，l-b〕Pt唑総一 6 — 基）甲基一 1 一甲某一 1 一碳代硫眘黴素核_ 2 -烯一 3 —羧酸酯（分子內掐） 使用N -甲基苯胺做爲脫保護反應之捕集劑，使用 Cosmoseal 4 0 C 1 8於精製，其他則與實施例1 -樣， 使用 72 . 2mg (1S，5R，6S)— 6-〔 （1R )一 1 一烯丙氧基羰氣乙基〕一 2 —羥甲基一1 _甲基一 1 一碳代硫青徽素核一2 —烯一3 _羧酸烯丙酯及8 2 mg 5 -甲基咪唑並〔5，1— b〕瞎唑，得_1 . 9 m g標題化合物。 NMR (D2O) δ { Η 0 D=4 . 8 0ppm): 本紙張尺度適用中國困家揉华（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐）_ 425 3 9 6 A7 _B7 五、發明説明（126 ) 112 2 3 o 2 6 2 2 5 4 9 yi\ Jf\ /(\ 3 3 3
Η HHH
d d s S \1/ \Jr \—/ z Z Η Η 4 3 7 6 H ii /l\ o 5 \/ H \J/ H z 1 z 1 H ( H ( 0 4 0 3 . 1 · 2 3 3 4 4 KTT* J1 ί i THX ΤΓ ΤΓ ΤΓ lx 1x li IX /l\ /V /t\ /IV /L 9 3 8 1 0 1 0 6 9 1 5 6 7 7 8 8 4 例 施 货 s 6 R 5 f s d d d d md d d s d f f 2 一—> ΖΗ 1 6 ζΗ 2 ο 1* 2 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再Θ \頁) -裝- ζΗ 4 5 1 ζΗ 4 5 1 ζΗ 3 4 ζΗ 3
R 基 乙 翔 訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 —2 — (2，3 —二羥甲基咪唑並ί 5，1 — bl睐唑総 _ 6 —基）甲某_ 1 _甲基一 1 一碳代硫音撇棄核一2 _ 烯—3 -羧酸酯（分子內捺） 使用N -甲基苯胺做爲脫保護反應之捕集劑，使用 Cosmoseal 4 0C18於精製，其他則與實施例1-樣， 使用 117mg (IS，5R，6S) _6—〔 （1R) 一 1—烯丙氧基羰氧乙基〕一2 —羥甲基一 1-甲基一 1 本紙张尺度適用中國國家梯準（CNS > A4规格（210X297公釐」 4 25 3 9 6 A7 B7__ 五、發明説明（l27 ) (請先聞讀背面之注意事項再本頁) —碳代硫青徽素核一 2 —烯一 3 -羧酸烯丙酯及8 8mg 2 ，3 -羥甲基咪唑並〔5，1 一 b〕噻唑，得3 . 〇 m g標題化合物。 N M R ( D a 〇 ) δ ( H_〇 D=4 · 80ppm)： 1-11 (3H，d，J = 7. 3Hz)， 1.26 (3H»d»J = 6· 4Hz)， 3 . 02-3 . 0 8 (lH，m) * 3.48 (lH，dd，Ji=6-〇Hz，j2 = 3.0Hz)， 4.18-4.22 (2H，m)， 4 . 8 5 ( 2 H，s )， 4 . 8 8 ( 2 H，s )， 5.18(lH，d，J = l4.8Hz)， 5.79 (lH，d，J = l4-8Hz)， 7.74(lH，s)。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 官施例4 9 (1S*5R> 6S)-fi J—RJ, ,.-....1....—羥乙基〕 一 2 —（ 2 ，5 —二羥甲芊啤唑並—.〔--5，1 — b〕P塞唑銳 一 6 _某）甲基一1 —甲某一 1 一碳代硫靑黴素核—2 — 烯一 3 —羧醅酯（分子內馅） 使用N_甲基苯胺做爲脫保護反應之捕集劑，使用 Cosraoseal 4 0 C 1 8於精製，其他則與實施例1 一樣， 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ,1JU - 經濟部中央標準局貝工消合作杜印製 五、發明説明（128 ) 使用 84 . 3mg (lS，5R，6S)-6-〔 （1R )—1—烯丙氧基羰氧乙基〕一2_羥甲基一1一甲基一 1 _碳代硫青徽素核一 2 —烯—3 —羧酸烯丙酯及 2 0 9 . 0 m g 2 ，5 —羥甲基咪唑並〔5，l~b] («唑，得2 . 7mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) S ( H_〇 D=4.75ppm)： 1.09(3H，d，J = 6.9H2)， 1.21 (3H，d，J = 6.5Hz)， 2 . 9 0 ( 1 H，m )， 3.42 ( 1 H，m )， 4.10-4.20 (2H，m)， 4.92 ( 2 H，s )， 5 1 7 ( 2 H，s )， 5.19(lH，d，J = 15.7Hz)， 5.97 (lH，d，J = 15.7Hz)， 7 5 4 ( 1 H，s )， 7.77(lH，s)〇 窗施例5 0 (lS，5R，6S)-6-〔 （1R)— 1-羥乙基] —2- (3 —羧甲基咪唑並ί5，1-b]膝唑総一6 — 基）甲基_1 一甲基一 1 一碳代硫音撇棄梭一2-烯一 3 -羧酸酯（分子內搶） ---------裝------訂----^---線 {請先閲讀背面之注意事項f 本頁) ) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS) A4規格（210X29*7公釐） ' 101 425396 A7 B7 五、發明説明（1烈） 使用N —甲基苯胺做爲脫保護反應之捕集劑，使用 Cosmoseal 4 0 C 1 8於精製，其他則與實施例1 —樣， 使用98 .8mg (lS，5R，6S)—6-〔 （1R )~ 1 _烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 _羥甲基一 1 一甲基一 1 -碳代硫青黴素核一 2 -烯-3 -羧酸烯丙酯及 9 7 . 9 m g 3~烯丙氧羰甲基咪唑並〔5 ，1 一 b〕 睡唑，得1. 8mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) δ ( H_〇 D 1.04(3H，d，J: 2 1 ( 3 H，d，J = 9 6 ( 1 H，m )， 4 4 ( 1 H，m )， 8 1 ( 2 H ， s )， 7 5 p p m Hz)， Hz)， 請 先 聞 讀 背 面 之 注 3 訂 經济部中央標隼局負工消費合作社印製 竇施例 1 2 — 4 1 8 ( 2 H t m ) 9 1 5 ( 1 Η ， d J J = 1 5 . 0 Hz)， 7 6 ( 1 Η d J J = 1 5 . 0 Hz)， 2 3 { 1 Η 9 s ) f 6 7 ( 1 Η 3 s ) i 3 1 ( 1 Η 9 s ) 0 (lS，5R，6S)-6— f 羥乙基 1 一 2 -〔 3 — （羥胺羰基）甲某咪唑並〔5 ， 本紙張尺度遴用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 132 4 25 3 9 6 a? B7五、發明説明（130 ) 唑総—6 —基]-甲基一1 一甲基一 1 一碳代硫青徽素核 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 一 2 —烯一3 —羧酸酯（分子內掐） 使用N -甲基苯胺做爲脫保護反應之捕集劑，使用 Cosrooseal 4 0 C 1 8於精製，其他則與實施例1—樣， 使用 92 Omg (IS，5R，6S)— 6-〔 （1R )—1—烯丙氧基羰氧乙基〕一2 —羥甲基一 1 一甲基— 1 _碳代硫青徽素核一 2 —烯一3 —羧酸烯丙酯及 76 . lmg 3—(羥胺羰基）甲基咪唑並〔5 ，1 一 b〕瞎唑，得6 . 2mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) δ ( Η 0 D=4 . 7 5ppm): 1.02(3H，d，J = 7.4Hz)， 1.18(3H，d，J = 7.0Hz)， 2 8 9 ( 1 H，m )， 3 , 1 7 ( 2 H，m )， 3.41 ( 1 H，m )， 4.10-4.18 (2H>m)， 4 . 85 (lHsd»J = 14 . 9Hz)， 5.47 (lH，d，J = 14.9Hz)， 6 . 8 3 ( 1 H，s )， 7.29(lH，s)，8 . 0 0 ( 1 H，s )。 竇施例5 2 (請先閲讀背面之注意事項再〆？本頁) -裝. 訂 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 4 2 5 3 9 6 A7 ____B7_ 五、發明説明（131 ) (lS，5R，6S)-6 —「（1R)— 1—羥乙某 1 -2 - f 3 - ( N -甲氣羰胺某）碏磕胺甲某咪唑並〔5 經濟部中央揉隼局只工消费合作社印製 ，1 — bl瞎唑総一 6 —基]甲某一1 一甲基一1 一踉代 硫青微素核一 2 —烯_ 3 —羧酸酯（分子內馅ΐ 使用Ν —甲基苯胺做爲脫保護反應之捕集劑，使用 Cosmoseal 4 0C1 8於精製，其他則與實施例1 一樣， 使用84.1111§(13，5尺，63)—6—〔 ( 1 R > 一 1 一烯丙氧基羰氧乙基〕_ 2 —羥甲基一 1 一甲基一 1 一碳代硫青徽素核一 2 -烯—3 -羧酸烯丙酯及 9 0 . 5 m g 3 —（N —甲氧羰胺基）磺醯胺甲基咪唑 並〔5，1 — b〕噻唑，得1 . 7mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 )汐(tL,〇 D-4 . 75ppm)： 1.06( 3 Η » d » J = 7 . 2 H z )， 1.21(3H，d，J = 6.3Hz)， 3 · 1 8 ( 1 H，m )， 3 . 4 3 ( 1 H » m ) * 3 . 5 3 ( 3 H，s )， 4.14 — 4.22 (2H，m)， 4 . 4 8 ( 2 H，s )， 5 . 18 (lH，d，J = 14 · 7Hz) ， 5.77(lH，d，J = 14.7Hz)， 7 . 4 7 ( 1 H，s )， 7 . 7 3 ( 1 H » s )， (請先閲讀背面之注f項再i i本莧) 本紙張歧賴中關家鮮（CNS) (2獻歸着_) 425396 經濟部中央梯隼局員工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（l32 ) 9 . 4 0 ( 1 Η，s ) 〇 窗施例5 3 (lS*5R，6S)-6-〔 （1R)-1—羥乙基 1 —2 —〔 3 - (N -甲醯某-N —甲胺基）甲基咪唑並ί 5 ，l—b]_哔銳一6_基Ί甲基-1—甲基一 1—碳 代硫音徽素梭一 2 —烯一3 —羧酸酯（分子內惊） 除精製時使用Cosmoseal 4 0C18以外，其他則與 寅施例 1 一樣，使用 1 19mg (IS，5R，6S)— 6 —〔（ 1 R) — 1 —烯丙氧基羰氧乙基〕一2 —羥甲基 _ 1 _甲基一 1 —碳代硫青撇素核一 2 —烯_ 3 —羧酸烯 丙酯及8 7mg 3—（N —甲醯基一N_甲胺基）甲基 咪唑並〔5，1— t>〕Pi唑，得5 · 7mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) δ ( K_Q D = 4 . 8 0 p p m )： 1 . 1 0 ( 3 H，in )， 1 . 2 7 ( 3 H，m )， 2.88(0.9H，s)， 3.03(2.IH，s) » 3.06(0.3H，m)， 3.21 ( 0 . 7 H > m )， 3.48 ( 1 H，m )， 4.12-4.30 (2H，m)， 4.81(1.4H，s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐」 ' (請先閱讀背面之注意事項 —裝-- r本頁) 訂 tr 4 25 3 98 a? B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 五、發明説明（133 ) 4.87(0.6H，s)，5 2 1 ( 1 Η，m )， 5.77(lH，m)， 7 . 5 9 ( 1 Η，s )， 7.76(0. 7H，s)， 7.80 (0.3H»s)， 8.17(0.7H，s)， 8.37(0.3H，s)， 9.20 (0.7H，s)， 9.39(0.3H，s)° 實施例5 4 ' (5R，6S)-6— i (1R)-1-羥乙基 1 . —2— [ 3 —胺磺醯基）胺甲某咪唑#「5 ，1— b 唑総一 6 —某1甲某_ 1 -碳代硫音黴素梂一2 -烯-3 一羧酸酯（分子內馆） 與實施例1—樣，使用88mg (5R，6S) - 6 _〔 （ 1R) _1_烯丙氧基羰氧乙基〕—2—羥甲基_ 1 _碳代硫育黴素核一 2 -烯一 3 _羧酸烯丙酯及8 7 mg 3 —（胺磺酿基）胺甲基咪唑並〔5，1— b〕瞜 唑，得14 .2mg標題化合物。 N M R ( D 2 〇）S ( Η Q D=4 . 82ppm)： 1 . 2 6 ( 3 H，d )， 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規名·（ 210X297公釐），。产 -1 in - (請先閲讀背面之注意事項再；妒本頁) •裝_ 訂 線. 4 2b ^ - - A7 B7 五、發明説明（I34 ) 234455779 6 8 4
5 IX 2 4
Η H 3 m ， ，Η f ) 2 ) d ( m d ο H 2 /V 7 5 f. 9 Η H 11i ii /—\ /—\ 3 4 4 6 s d d s H TL yf\ 4 5 s s ， ， Η H -X iM /IV /l\ 7 o 7 4 \J/ \1/ \1/ \]/ <請先閲讀背面之注意事項再. .r頁) 5 5 例 施 實 s
6 I \J/ s 6 f R
R 基 乙 羥 -訂_ 2 31
N - 基 醯 磺 胺 I N 2 基 胺 \]y 基 乙 羥 並 唑 咪 基 甲 5 基 甲 U 基- 6- 0 唑 pi j—, b 基 甲 分 /ί\ 醋 酸 竣 I 3 I 烯- 2 I 核 素 徽 青 硫 代 碳 經濟部中央橾隼局貝工消费合作社印裂 子內惊） 除精製時使用Cosmoseal 4 0C18以外，其他則與 實施例 1 一樣，使用 83 . 9mg (IS，5R，6S) 一 6 —〔 （1R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥甲 基一1 一甲基—1 _碳代硫青黴素核_ 2 _烯一3 —羧酸 烯丙酯及7 5mg 3_〔N —胺磺醯基_N_(2 —羥 乙基）胺基〕甲基咪唑並〔5，1— b〕D塞唑，得2 . 1 m g檩題化合物。 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 425 3 9 6 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（135 ) N M R ( D 2 0 ) <y ( 1^0 D = 4 . 8 0 p p m )： 1 . 07 (3H»d» J = 7 . 2Hz)， 1.26(3H，d，J = 6.4Hz)， 3 . 0 7 ( 1 H，m )， 3 . 3 5 ( 2 H，m )， 3.49 (lH，dd，J i = 5 . 4 H z，J 2 = 3 . 3 H z )，3.61 ( 2 H，m )， 4.20-4.30 (2H»m)， 4 · 6 9 ( 2 H，m )， 5.28 (lH，d，J = 14.5Hz)， 5 ‘68 (lH，d，J = 14.5Hz)， 7 · 5 8 ( 1 H，s )， 7.76(lH，s)， 9 . 3 6 ( 1 H，s )。 窗施例5 6 (1S，5R，6S)— 6-i (1R)-1-羥乙基〕 ~ 2 —〔 3 ~〔N —胺礙酿基—N —〔 2 —(胺礎醯基） 氣乙基]胺基）甲基咪唑並ί 5，1— b]睐唑鎰_6 — 某1甲某—1 一甲某一1 一碳代硫靑黴素核—2 —烯—3 —羧酸酯（分子內堉） 除精製時使用Cosmoseal 4 0C18以外，其他則與 實施例 1—樣，使用 7 3mg (IS，5R，6S) —6 _.--------裝— (請先閲讀背面之注意Ϋ項再〆r頁)
、1T 本紙浪尺度適用中國國家搮準（CMS > Α4規格（210X297公釐）
經濟部中央標準局員工消f合作社印製 4253 9 6 at B7五、發明説明（136 ) —〔（1 R) —1—烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥甲基一 i —甲基一i —碳代硫育徽素核—2 —烯一3 —羧酸烯丙 酯及83mg 3 —〔N -胺磺醯基一 N —〔2_(胺醯 基）氧乙基〕胺基〕甲基咪唑並〔5 ，1 — b〕P塞唑，得 5.4mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) ( 1L0 D = 4 . 8 0 p p m )： 1.11 (3H，d，J = 7.4Hz)， 1 . 26 (3H，d，J = 6 . 1Hz)， 3 . 1 0 ( 1 H，m )， 3.45-3.60 (3H，m)， 4.10-4.30 (4H，m)， 4.62(lH，d，J = 15.3Hz)， 4.71 (lH，d，J = I5.3Hz)， 5.23 (lH，d，J = 15.0Hz)， 5.75(lH，d，J = 15.0Hz)， 7 . 6 2 ( 1 H，s )， ' 7,76(lH，s)，9 2 8 ( 1 H，s )。 窗施例5 7 (lS，5R，6S)-6-〔 （1R)— 1—羥乙基] —2— ( 2 ，3 —二胺甲醯基咪唑並[5 ，1 一 b ]瞎唑 銪一6~基）甲基一 甲基一1—碳代硫音徽素核一 2 本紙浪尺度適用中國固家橾準（CNS ) A4^格（210X297公釐） -1〇9 * ---------装------tT--------it \ ... (請先閱讀背面之注意事項再.！b本頁) , 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 5 Γ - ί； Α7 _Β7_五、發明説明（137 ) 一烯一 3 —羧酸酯（分子內掄） 除做爲（2 )步驟之溶媒使用1，3—二甲基一2 — 咪唑烷酮，使用Ν —甲基苯胺做爲脫保護反應之捕集劑， 使用Cosmos eal 4 0 C 1 8於精製，其他則與實施例1 —樣，使用97mg (1S，5R，6S)_6—〔 （1 R) — 1 —烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥甲基一 1—甲基 _ 1 一碳代硫青徽素核一 2 _烯一 3 —羧酸烯丙酯及8 4 mg 2 ，3 -二胺甲醢基咪唑並〔5，1— b〕Pl唑， 得7;Omg標題化合物。 N M R { D 2 0 ) δ ( H_〇 D = 4 . 8 0 p ρ τη )： 1.15(3H，d，J = 7.2Hz)， 1.30(3H，d，J = 6.4Hz)， 3.06-3.13 (lH，m)， 3.49-3.52 (lH，m)， 4.20-4.30 (2H，m)， 5.22 (lH，d，J = 14.9Hz)， 5.79 (lH，d，J = 14.9Hz)， 7 . 8 6 ( 1 H，s )， 9 . 4 5 ( 1 H，s )。 實施例5 8 (5R，6S)-6— i (1R)-1 — 羥乙基]一 2 — (咪唑並〔5，皤唑锚—6 —某）甲基一 1 一碳 (請先W讀背面之注意事項再.i, Λ*本頁) -裝·
.tT 本紙張尺度逋用中固國家揉準{ CNS ) Α4规格（2丨0Χ 297公釐）】_ 經濟部令央標準局員工消费合作社印裝 -— _B7_五、發明説明（138 ) 代硫音徽棄核一 2 —烯一 3 —羧酸酯（分子內捺） 與寊施例1 一樣，使用43mg (5R，6S) _6 _〔 （ 1R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕_2 —羥甲基一 1 一碳代硫育黴素核_ 2 -烯_ 3 —羧酸烯丙酯及5 . 1 mg咪唑並〔5，I_b〕Pi唑，得5 . lmg標題化合 物0N M R ( D 2 0 ) S ( lL〇 D = 4 . 8 2 p p m )： 1 · 2 6 ( 3 Η，d )， 2 . 8 5 ( 2 Η，m )， 3.4I(lH，dd)， 4.15-4.28(2H，m)， 5 . 3 8 ( 1 H，d )， 5 . 6 3 ( 1 H，d )， 7.55 (lH，d)， 7.72 ( 1 H * s )， 7.94 ( 1 H * d ) » . 9 . 3 5 ( 1 H，s )。 窗施例5 9 (5R，6S)-6 —〔 （1R)-1—羥乙基]—2 — (5-羥甲某咪唑並ί 5，1— bl唓唑M-6 —基）甲 某一 1 一甲某一 1 一碳代硫音黴棄梭一 2 —烯-3 -羧酸 酯（分子內馅） 本紙張尺度適用中國國家橾準（〇泌）八4規<格（210><297公釐）^1 14i _ . l·!— ^^1 ^^1 ! n - - m —I (請先閲讀背面之注意事項再y )本頁) 訂 4 25 3 9 6 a? Β7 經濟部中央橾率局員工消費合作社印裝 五、發明説明（139 ) 與實施例1—樣，使用4 3mg (5R，6S) —6 一〔（1R) — 1—烯丙氧基羰氣乙基〕一2 —羥甲基一 1—碳代硫青徽素核_2_烯_3_羧酸烯丙酯及9 6m g 5 -羥，甲基咪唑並〔5，l_b〕Og唑，得3 . 3m g標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) ά { H_〇 D=4 . 82ppm)： 1 . 2 6 ( 3 H，d )， 2 . 8 0 ( 2 H，m )， 3.39 (lH，dd)， 4,12 — 4.25 (2H，m)， 5 , 1 8 ( 2 H，s )， 5 . 4 2 ( 1 H，d )， 5 . 7 4 ( 1 H，d )， 7 6 0 ( 1 H，d )， 7 · 7 5 ( 1 H，s )， 8 . 0 7 ( 1 H，d )。 官施例6 0 (IS，5R，6S) - 6- ί (1R)-1—羥乙基 1 ~2_ (3_甲氣羰胺基咪唑並「5 ，l_b]P窠唑鎰一 6 —某）甲某一 1—甲基一 1 一碳代硫音黴棄核一 2 —烯 —3 _羧酸酯（分子內捺） 使用N —甲基苯胺做爲脫保護反應之捕集劑，使用 — ---------裝-- \ (請先閲讀背面之注意事項再/r頁) -^ 4 2 5 3 9 6 Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（140 ) Cosmoseal 4 0 C 1 8 — P RE P於精製，其他則與實施 例 1 一樣，使用 107 . Img (1S，5R，6S) — 6 —〔 （ 1R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕一2—羥甲基 一 1 一甲基一 1 一碳代硫育徽素核一 2 —嫌一 3 —羧酸嫌 丙酯及75.1mg 3—甲氧羰胺基咪唑並〔5， 1_ b〕瞜唑，得23 ·4mg檩題化合物。 N M R ( D 2 0 ) S ( H_〇 D = 4 . 8 0 p p m ): l.〇9(3H，d，J = 7.4Hz)， 1.26(3H，d，J = 6.3Hz)， 2.99-3.10 (lH»m)> 3.48 (1H，q，J = 3.0Hz)， 4.18-4.27(2H，m)， 5.21(lH，d，J = 15.0Hz)， 5.78(lH，d，J = 15.0Hz)， 7 . 3 3 ( 1 H，s )， 7 . 7 7 ( 1 H，s )， 9 . 3 8 ( 1 H，s ) 0 MS ( F A B + ) :4 21 (M-) 窗施例6 1 (1S，5R，6S)— 6 —〔 （1R)— I—郑乙基〕一 -2 — (3 —乙醯辛咪邮並ί 5 ，1 一 blU塞唑線—6—-基）甲某甲某一 1 一碳代硫音黴素核—.2 _烯一 -------------裝-- (請先55讀背面之注$項再‘\本莨) 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨ο X 297公釐」i 4 3 ' 4 2 5 : Ά Α7 _Β7_ 五、發明説明（141 ) _羧酸酯（分子內掄） 與實施例1 一樣，使用1 0 4mg ( IS，5R，6 S 羥羧 6
R 基 甲 基 甲 ,B3 ) 基 I 乙 2 氧_ 羰核 基素 氧黴 丙青 烯硫 - 代 1 碳 2 9 及 1 酯得 丙， 烯唑 酸pi 5 5 3 並 唑 咪。 基物 醯合 乙化 I 題 檩 gsm m 7 5 b m P P 2 8 4 If DοHI /V ίτ/ο 2 D /_\ RΜ Ν
4 IX 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1233455789 ο 3 3 3 Η Η Η Η d smdodd s s S 贯 , ϊ°1°f f f ? 9 Η · Η Η Η Η Η 311411111 /V /V /—、 I /V yf\ /tv. /ίν /V 2 5 1087935 70522888 9 2 6 例 施 實
s δ， R 5, s 1L 6 I---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再矿}本頁) 訂 Η Γη
R 基 乙 羥 線 21 唑迷 基 甲 氣 甲 I 3 5 6 I 0 唑 瞎 t—\ b 甲 \-/ 基 基 甲 烯 1 2 - 核 素 徽 音 硫 代 碳 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 144 - 425396 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（142 ) 3 _羧酸酯（分子內慌） 與賨施例1—樣，使用76mg (IS，5R，6S )—6 —〔（ 1R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥 甲基一 1 一甲基_ 1 _碳代硫青黴素核_ 2 —烯一 3 —羧 酸烯丙酯及5 3mg 3_甲氧甲咪唑並〔5 ，l_b〕 df唑，得8 , 4mg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) S ( Η 0 D = 4 . 8 2 p p m )： 1 . 1 3 ( 3 H » d )， 1.31(3H，d)， 3 . 0 8 ( 1 H，m )， 3 . 4 7 ( 3 H，s )， 3.52 (lH，dd)， 4.20 — 4.33 ( 2 H » m )， 4 · 8 2 ( 2 H，s )， 5 . 2 6 ( 1 H，d )， 5 . 8 5 ( 1 H，d )， 7 . 6 3 ( 1 H，s )， 7 , 8 1 ( 1 H，s )， 9 4 8 ( 1 H，s )。 窗施例6 3 (IS，5R，6S) —6 — i (1R)-1—羥乙某 1 -2 - (3 -翔甲基一2 -甲某咪哗並「5 ，l-b]P$ 本紙張尺度通用中國圉家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）， * 145 - (請先閱讀背面之注意事項再护--本頁) -裝- 訂 425 3 9 6 A7 B7 五、發明説明（〗43 ) 嗤鈴I 一_^_二基）甲某—1 —甲1 一碳代硫音撇素梭一 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 2 —烯—3_—羧酸酯（分子內ig) 使用N—甲基苯胺做爲脫保護反應之捕集劑，使用 Cosmoseal 4 0 C 1 8於精製，其他則與實施例1 一樣， 使用 120mg (IS，5R，6S) — 6-〔 （1R) —1 —烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥甲基一1 一甲基一 I 一碳代硫青黴素核—2 —嫌—3 —竣酸嫌丙醒及8 3 mg 3 —羥甲基一 2_甲基咪唑並〔5 ，1 一 b〕Ρί唑， 得12 .Omg檩題化合物。 N M R { D 2 0 ) e ( iL〇 D=4 . 80ppm)： l.〇9(3H，d，J = 7.3Hz)， 1.25 (3H»d»J = 6.3Hz)， 2 · 4 6 ( 3 H，s )， 3.01-3.06 (lH»m)， 3.45 — 3.48 (lH，m)， 4.16-4.24 (2H，m)， 4 · 8 5 ( 2 H，s )， 5.16(lH，d，J = 15.0Hz)， 5.76(lH，d，J = 15,0Hz)， 7 . 6 6 ( 1 H，s )， 9 , 3 3 ( 1 H，s )。 賣施例6 4 {請先閲讀背面之注$項具
It本頁) 裝- 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4说格（210X297公釐） 146 ο υ Α7 Β7 五、發明説明（144 )
S __!__6_S ) — 6 — [ ( 1 R ) — 1 _
二_2 —（ 3 —草醯胺醯甲某咪唑並「5 ，i _一_6 —基）甲基一1 一甲基一 1 一碳代硫齎, 嫌一3 —羧酸酯（分子內掊） 除精製時使用Ccsmoseal 4 0 C 18以外，其他則與 實施例1 一樣，使用1 1 4 . 2mg (IS，5R )一 6 —〔 （ 1R) — 1 一烯丙氧基羰氧乙基〕一 甲基一1 一甲基一1—碳代硫青撇素核_ 2 -烯一 酸烯丙酯及1 5mg 3 —草醯胺醯甲基咪唑並〔 —b〕Ui唑，得7 7mg標題化合物。 ，6 S 2 -羥 3 -羧 f請先閲讀背&之注意事項再一 ,·本頁) •裝· R Μ Ν o /IV 2 D 7 ( o 6 2
Η H d Dο Η， m P P ο 8 4 訂 7 6 Z Η 3 ζ Η 3 3 3 3 H 1 /V 4 o H r—I /_λ δ 4 ζ Η ο m d d ζ Η ο 2 -線 經濟部中央梯準局更工消費合作社印製 4 4 5 5 7 7 9 8 ο 4 Η 2 /V 5 7 Η 1 /ι\ 3 2 2 7 1 5 Η Η Η 1 J(v 6 7 4 3 Η m ， H 2 /V 8 2 s s s
4 IX 4 ζ ζ Η Η 6 6 本紙張尺度逋用中S國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）147 425396 A7 B7 五、發明説明（l45 ) 謇施例 (IS，5R，6S)-6—i (1R)-1 — 羥乙基〕 —2 —〔3 _ (甲藤胳革）甲基一 2 —甲基味啤並〔5， 1 一 b 唑総-6-基]甲基一 1 —甲某一 1 一碳代硫 眘徽棄梭一 2 -烯一 3 -羧酸酯（分子內塩） 使用N —甲基苯胺做爲脫保護反應之捕集劑，使用 Cosmoseal 4 0 C 1 8於精製，其他則與實施例1 一樣， 使用 102mg (lS，5R，6S)-6-〔 （1R) —1 一烯丙氧基羰氧乙基〕一2 —羥甲基一1 _甲基-1 一碳代硫青徽素核—2 —烯—3 —羧酸烯丙酯及8 2m g 3_(甲醯胺基）甲基一 2 —甲基咪唑並〔5，1 — b〕iS°i，得1 8 . Omg標題化合物。 N M R ( D 2 0 )夕（1L0 D = 4 8 0 p p m )： ^ 08 (3H，d，J = 7.4Hz)， 請 先 閲 背 面 之 注 項 再 本 頁 裝 訂 、線 經濟部中央橾準局—工消费合作社印製 張 紙 本 12334455 5 2 9 6 5 1 6 3 3 3 4
Η H
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H d s 6 o 8 4 2 » J /IV \1J/ ， 3 s d 2 ， ，
Η Η H z Η 3 6 mmm \f/ kmjr. \J/ z H o 5 1* d 2 H o 5 11 f f 隼 橾 家 國 國 中 用 遑 釐 公 7 29 48 “425 3 9 6 A7 B7 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印裝 五、 發明説明 (146 1 1 7 6 6 ( 1 Η， S ) 1 i 8 1 6 ( 1 Η， S ) I 1 1 9 2 2 ( 1 Η， S ) 0 1 1 請 先 1 閲 1 t# 1 1 寅 施 例 6 6 背 ιέ 1 I 之 1 ( 1 S 5 R $ 6 S ) —— 6 一 r { 1 R ) 一 1 -m 乙 棊 注 意 1 2 3 { 1乙 爾 胺 華 ) 甲 S 咪 哗 並 5 ，1 b ) 1 項 i 1 啤 唑 m 6 棊 )甲 華 1 甲 荸 1 碳 代 硫育 微 幸 1 馬 本 1 裝 頁 1 — 2 — 烯 — 3 — 殘酸 酯 ( 分 于 內 塢 ) i 除 精 製 時 使 用C。 s m OS e a 1 4 0 C 1 8 以 外 ，其 他 則 與 1 1 實 施 例 1 — 樣 使用 9 3 6 m S ( 1 S 3 5 R， 6 S ) 1 1 — 6 — ( 1 R )- 1 — 烯 丙 氧 基 羰 氧 乙 基 -2 — 羥 甲 訂 I 基 — 1 — 甲 基 — 1 - 碳 代 硫 青 徽 素 核 — 2 — 烯 -3 — 羧 酸 1 1 烯 丙 酯 及 8 5 m S 3 — ( 羥 乙 醯 胺 ) 甲 基 咪 哩並 C 5 % I 1 一 b ] ui 唑 9 得3 1 m g 標 題 化 合 物 〇 1 線 1 Ν Μ R ( D 2〇 ) δ (H_〇 D = l t £ 0 p r > m ) 1 I 1 - 0 9 ( 3 Η， d 1 j 二 7 2 Η Z ) f ! 1 1 • 2 5 ( 3 Η， d 9 j 一 6 4 Η Z ) 9 1 1 3 • 0 5 ( 1 Η， m ) 9 1 j 3 • 4 8 ( 1 Η， d d » J 1 = 1 . 9 Η 2 > J 2 二 1 I 2 • 9 Η Z )， 1 4 1 2 ( 2 Η， s ) ， 1 4 - 1 8 — 4 • 2 8 ( 2 Η ， m ) 1 1 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS > A4坑格（210X297公釐），^ -149 - 425396 A7 B7_ 五、發明説明（M7 ) 4 7 0 ( 2 Η，s )， 5.20(lH»d»J = 14.9Hz)* 5.76 (lH，d，J = 14.9Hz)， 7.44(lH，s)， 7.74(lH，s)， 9 . 3 4 ( 1 H，s )。 窗施例6 7 (IS，5R，6S) — 6_〔 （1R)-1—羥乙某 1 一 2 — f 2—甲某一 3 —（胺磺醯基）胺甲甚咪唑並f 5 ，1-bl成哔総-6-基]甲基-1-甲某-1一碳代 硫眘撇棄核—2 —烯一3 —羧酸酯（分子內饴） 使用N-甲基苯胺做爲脫保護反應之捕集劑，使用 Cosmoseal 4 0 C 1 8於精製，其他則與實施例1 一樣， 使用 128mg (1S，5R，6S)-6-〔 （1R) 一 1 一烯丙氧基羰氧乙基〕一 2 —羥甲基一1_甲基一 1 -碳代硫音徽索核一 2 -烯一 3 —羧酸烯丙酯及1 〇 3 mg 3-(胺甲醯基）胺甲基一 2 -甲基咪唑並〔5， 1— b〕P$唑，得4 . Omg標題化合物。 N M R ( D 2 0 ) ά ( Η 0 D=4 . 80ppm)： 1.07 (3H，d，J 二 8.1Hz)， 1.25(3H*d*J = 6.3Hz)， 2 . 4 8 ( 3 H，s )， 本纸浪尺度通用中國國家揉準（CNS ) ( 2丨OX 297公釐） __ I— I I I — I 裝— I I I I 訂 I — I I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再一,·本頁) ( 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 4 2 5 3 9 6 A7 B7 五、發明説明（148 ) 3. 02-3.08 (lH，m)， 3.46 — 3.49 (lH，m)， 4.18-4.25(2H»m)， 4.51 ( 2 Η，s )， 5.22 (lH，d*J = 14.9Hz) ， 5 .70 (lH，d，J = 14.9Hz)， 7 . 6 8 ( 1 H，s )， 9 . 2 7 ( 1 H，s ) 〇 窗施例6 8 (IS，5R，6S)-6-「（1R)-1-羥乙基] _2 — (2 —胺甲醯基咪唑並ί5 ，1 — b]睐唑総一6 —基）甲基一 1 一甲基_ 1 _碳代硫音黴素核一 2 —烯— 3 -羧酸酯（分子內搞） 與實施例1—樣，使用1 07mg (IS，5R，6 S) — 6 —〔（ 1R) — 1—烯丙氧基羰氧乙基〕一2 — 羥甲基_ 1 _甲基_ 1 一碳代硫青徽素核—2 —烯一3 — 羧酸烯丙酯及7 4mg 2 —胺甲醯基咪唑並〔5 ，1_ b〕瞎唑，得7. 4mg標題化合物。 N M R ( D 2 Ο ) ί ( ϋ_〇 D = 4 . 8 2 p p m )： 1 . 0 5 ( 3 Η，d )， 1 . 2 1 ( 3 Η，d )， 3.02(lH，m)， 本紙張尺度適用中國国家梯率（CNS >A4規格（210X297公釐）ir, -151 - —--------1------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意1Ε項-5L, 4'本頁) . ( P53 0 r A7 B7 五、發明説明（149 ) 3.43(lH，dd)， 4 . 13 — 4 . 22 (2H»m 5 . 1 8 ( 1 Η，d )， 5 7 4 ( 1 Η，d )， 7 . 7 2 ( 1 Η，s )， 8 . 5 1 ( 1 Η，s )。 (請先閲讀背面之注意事項再户.本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 本紙伕尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）152 4253 9 6 at B7 五、發明説明（150 ) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印策
獅 Ri R2 R3 R4 R5 1 CH3 會 H CHo0H 2 H H 2 H H H H 3 ί H conh2 H H 4 t H H CH2NHCH0 H 5 t H H ch2ch2〇s H 6 t CH OH ▲ E CH3 H H H 7 t H CH2〇H 8 t CH NHCHO CH3 H H 9 t H H H CH3 10 t H CH3 Ξ H 11 i H ch2ch2〇h H H 12 t H ch2conh2 H H 13 t H ch2ch2〇conh2 β H 14 t El ch，nhso，nh2 E H 15 t H CH2NHCONH2 H H 16 t ch9nhs〇7nh9 CH3 H H 17 t H CH2NHCHO H Ξ 18 t H CONHC WH2 H H 19 t H CH7NHS〇2NH2 H H 20 f H ch^ch2nhs〇2nh2 H H 21 t H COOC2H5 H H 22 t H CH9NHS〇9CH^ H H 23 t H CH/HSOqN (CHq) q H H 24 t H CONHCH2CH2〇H * Ξ H 25 f H Ph H H ----------裝— (請先閔讀背面之注意事項再一:i'本頁) 訂 本紙张尺度適用中國爾家梯準（CNS ) A4規格（2H)X297公釐」153 425396 A7 87 五、發明説明&51 ) 經濟部中央橾率局員工消費合作社印製 咖 Ri R2 R3 R4 R5 26 t CH2〇H H H H 27 t CH^NHS0oN (CH_) * 2 2 3 2 CH3 H H 28 t CH9NHS〇7NH2 H H H 29 t CE2〇COCH3 H H H H 30 t H CH^NHSO^NH^ H 31 t H H CH2〇H H 32 t H nh2 Q H 33 t H ch2〇nhs〇2nh2 H H 34 t H ch2n-s〇2nh2 H H 35 36 t I 細2): H CH. _> ^ \ -CH-CH3 I H H H H 37 t H OH CH2N-S〇2NHCH3 1 H H 38 t H Cfl3 CH^NHSO?NHCH^ H H 39 t H CHF2 Ξ Ξ 40 t H -CH-N-OH H H 41 t H CHO H H 42 t H NHCH3 H H 43 t CH2NHCHO H H Ξ H 44 t CH2N-CH2CH-CH2 H H 45 t H ch3 H Ή ch2nhs〇2nh2 46 ί H H NHCHO —3Y H 47 t H H SCH3 H 48 t ch2〇h CH OH E CH OH Ξ H 49 t H ch2〇h H 50 t CH2COOH H Ξ (^先閲績背面之注豸^項再‘本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X 297公釐） 154 425396 A7 B7 五、發明説明（152 )
mt^t R2 R3 R. 4 R5 51 t H CH2C0NH0H H H 52 t H CH?NHS〇2MHCOOCH3 H H 53 t H CH^N-CHO CH3 H H 54 H H ch2nhs〇2mh2 H H 55 CH3 H ch2n-s〇2mh2 CH2CH2〇H H H 56 t S · ch2ns〇2nh2 ch2ch2〇s〇2nh2 H H 57 t CONH CONH2 H E 58 H H H H H 59 H H E ch2〇h H 60 CH3 t H NHCOOCH3 H H 61 Ή COCH3 CH OCH H H 62 t H Ξ H 63 t CH3 CH2〇H 00 II II E H 64 t H CH2NHCCMH〇 H H 65 f CH3 CH2NHCH0 " 0 H H 66 t H n CH2NHCCH2〇H H H 67 t CH3 ch2nhs〇2nh2 H R 68 t H C0NH〇 1 \ H E 請先閱 面之 注 項再 ♦頁 裝 訂 經濟部中夬樣準局貞工消費合作社印裝 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4洗格（2丨OX 297公釐） -155 - L、4 253 9 6 A7 B7 五、發明説明（153 ) 製劑例 注射用製劑 無菌式地在1小藥瓶中注入本發明化合物使其含有 1 0 0 0 m g (效儍） 本發明 乳糖 硬脂酸鎂 投予It腸用軟應廳 橄欖油 聚氧乙烯月桂醚 六偏磷酸鈉 2 5 0份（效價） 6 0份（.效價） 5份（效價） 1 6 0份 1 0份 5份 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 在上述成份所成均勻之基劑中加入2 5份（效價）本 發明化合物，均勻地混合，將其塡充於投直腸用軟膠囊中 ，使每二膠囊成爲2 5 Omg。 抗菌力試驗 以常法之倍數稀釋法所測定本發明化合物對各種細菌 之阻止發育最小澳度做爲評估抗菌活性之依據。 結果如以下表所示。 -I I ! I I I I 訂 I I I I I |冰 (請先閲讀背面之注f項再广』本頁) 一 本紙張尺度通用申國國家梯率（CNS > A4規格（210X297公釐> -156 - 425396 A7 B7 五、發明説明（154 ) 實施例1L實施例8實施例1 4:寅施例6 8:化输 之化雜丨之化飾之化雜之化雜 A itm B S, aureos 209P JC-1 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 <0.025 S. aareos M126* 6.25 6.25 3.13 6.25 5D 25 l fitecalis W-73 6.25 3.13 3.13 6.25 12.5 1.56 E. coli NIHJ JC-2 0.20 0.20 0.10 IL20 0.39 0.10 K. pneumoniae PC1602 0.33 0.39 0.20 0.20 3.13 0.39 t coli 255 0.20 0.20 0.10 0,20 0.39 0.20 P. ralgaris GN76 1.56 1.56 0.78 11.78 12.5 3.13 a freandii GN346 0.20 0.20 0.10 0.10 0.39 0.20 E. cloacae GN7471 0.20 0.29 0.10 0.20 0.39 0.20 S. marcescens GN1085? 0.78 0.78 0.39 0.39 1.56 0.39 Ps, aeruginosa U-0148 6.25 6.25 1.56 3.13 δ. 25 1.56 Ps. aeruginosa E-2 6,25 6.25 0.T8 3.13 5.25 1.56 I ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項^?本頁)
•1T 經 部 t 央 棵 •準 局 員 X 消 合 作 社 印 % *甲氧苯青黴素鈉耐性黃色葡荀菌 化合物A : (1S，5R，6S) — 6—〔 （1R) — 1 一羥乙基〕 —2—(吡啶一 1 一基）甲基-1 一甲基碳代硫青黴素核 一 2 —嫌一 3 —钱酸醋 化合物B : Imipenera/Cirastine 練 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 157 · 425 3 9 6 A7 _B7_五、發明説明（155 ).投予靜脈內之急件番性試賒以鼠（I CR雄）一群3隻試驗，實施例1 4係投予 1500m/kg之結果，全部均存活。 I I - ^ 線' (請先閲讀背面之注意事項再ί'·本( 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2〖0Χ297公釐），c〇 1〇〇

Claims (1)

  1. 4
    第85102872號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年7月呈 1一種如下式（I)所示碳代硫青徽素核烯衍生物 或製藥上容許之鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R1表示氫原子或烷基、 R2表示爲氫•羥基Ci〜烷基，0：1〜〇4烷 基，胺甲醯基，甲醯胺Cj-Cd烷基，烷羰氧 Cl〜C4烷基，胺基磺醯胺Cl〜c4烷基（其中，胺基上 的取代基可爲Η，或Cl〜C4烷基）； R3表示爲氫，Ci〜.C 4烷基（其可有一個或二個鹵 素或羥基之取代基團），甲醯基，苯基，胺基，羧基Cj 〜C4烷基，烷氧C1〜C4烷基，烷胺 基，胺甲醯基，（：：〜0： 4烷氧羰胺基，Ci-Cd烷氧羰基 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇X297公釐）_ 1 - 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 1 C 1〜C 4烷羰基， 羥 基C 1〜 C 4烷 基，C 1〜 C 4 燒礎 醯 胺 C 1〜C 4烷基，羥 基 C广C 4烷羰 胺 C i 〜 C - t焼 基， 胺 甲 酸氧C 1〜c 4烷基 » 羥胺羰基C -C 4院基' 羥 亞胺 甲 基 ，Ν - C :〜C 4烷 基 —Ν — < ：：C 4烯胺基C 1〜C 4 燒 基 ’甲醯胺C C 4 院 基，Ν · -C 1 Λ “ C 4院基一 Ν -甲 醯 胺 基c c 4烷基， 脲 C C 4焼基 ，胺基磺酿 丨基 胺基 氧 C c 4烷基，胺羰 C C 4烷基， 胺碳醯基胺 :基 C C 4基（胺基上的取代基可爲Η • C ! 〜C 4烷基 ，羥基C a C4烷基，（^〜（：4烷氧羰基，胺磺醯氧Cl〜c4烷基 425396 (請先Μ讀背面之注意^項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 0 If II )’-CH2-NH-C — C — NH2，胺基 Ci〜C4 烷基 胺基羰基，羥基Cl〜C4烷基胺羰基；且R2和R3形成一 個飽和的五圓環（形成c3之伸烷基）； R4表示爲氫，羥基烷基，甲醯胺Ci—CA 烷基，CiwCd烷硫基，胺磺醯胺烷基： R5表示爲氫，Ci—Cd烷基，羥基烷基， 胺磺醯胺Ci〜C4烷基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或製薬上容許之 鹽，其中R2* R3，R4，及Rs爲氫原子。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物或製藥上容許之 鹽，其中R 2爲羥甲基· 4.如申請專利範圍第1項之化合物或製藥上容許之 鹽，其中R 2爲胺甲醯基· 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨〇Χ297公釐广Ζ - A8 B8 C8 D8 4 2 5 3 9 6 六、申請專利範圍 5·如申請專利範圍第1項之化合物或製薬上容許之 鹽，其中R 2爲（甲醢胺基）甲基* {請先閲讀背面之注意事項再填寫未頁) 6 .如申請專利範圍第1項之化合物或製薬上容許之 鹽，其中R3爲胺甲醯基· 7 .如申請專利範圍第6項之化合物或製藥上容許之 鹽，其中R 2，R 4及R 5爲氫原子* 8.如申請專利範圍第1項之化合物或製藥上容許之 鹽，其中R 3爲羥甲基。 9 .如申請專利範圍第8項之化合物或製藥上容許之 鹽，其中R2，R4及R5爲氫原子* 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物或製薬上容許 之鹽，其中R3爲（胺磺醯基）胺甲基· 11.如申請專利範圍第10項之化合物或製藥上容 許之鹽，其中R2，RdlR5爲氫原子* 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物或製藥上容許 之鹽，其中R 4爲羥甲基* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 . —種抗菌劑用之醫薬組成物，其特徵爲含有如 申請專利範圍第1項〜12項中之任一化合物與製薬上容 許之載體* 本紙張尺度逋用中國困家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐广3 - 公告本 廳利申請案 中文說明書修正頁 民國88年7月修正 申請曰期 85年 3月 9 案 號 85102872 類 别 OnvhWc A4 C4 425396 Μ 專利説 明書 發明 名稱 發明 中 文 英 文 新類之碩代硫青徽素核烯衍生物 Novel carbapenem derivatives sss 名 姓 粟飯原一弘 狩野優子 鹽川宗二郎 國 籍 ⑴曰本 (2)曰本 (3 曰本 (1)日本國神奈川縣横浜市港北匾師岡町t六Ο 明治製某株式会社薬品総合研究所内 裝 住、居所 (3)日本圃神奈川縣横浜市港北匾師岡町七六Ο 明治製某株式会社薬品総合研究所内 訂 姓名 (名稱） (1) 經濟部智坫^4 工消费合作社印製 線 人 請 中 三 國 籍 住，居所 (事務所）
    ⑴曰本 (1)日本國東京都中央匾京橋二丁目四番一六號 ⑴北里一郎 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4C格（210X297公釐） 四 稱
    不穎包 或新及 代的菌 取基性 有甲陽 具基蘭 上_革 位6對 2 |物 示錨生 所^衍 >瞜等 I 1此
    ft -NR5 H2 c R4人 R3 S 2 R (請先3讀背面之注意事項再填寫本X各櫊) 經濟部中夬揉隼局Λ工消f合作杜印装
    英文奁明摘要（發明U稱：NOVEL CARBAPENEM DERIVATIVES Ο) (57) AfaatracC · Novel carbapcncm derivatives represented by gcneml fonutila. (I) which have 4ft optionally subsucuted imidazo[5aUb]chiaz〇lium-6-ylm£thyl group at the 2-positxon. The compQundi have a broad and potent antibacterial activity oo Gram-positive bacteru and Grafn-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosn and show a potent antibacterial effect on various ^-laciamase-producing bacteria tad MRS Λ and aa extremely high DKP-1 scabilicy. 本紙ft尺度逋州中a明家梂丰（CNS ) A4規身·（ 210 X 297公釐） 4
    第85102872號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年7月呈 1一種如下式（I)所示碳代硫青徽素核烯衍生物 或製藥上容許之鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R1表示氫原子或烷基、 R2表示爲氫•羥基Ci〜烷基，0：1〜〇4烷 基，胺甲醯基，甲醯胺Cj-Cd烷基，烷羰氧 Cl〜C4烷基，胺基磺醯胺Cl〜c4烷基（其中，胺基上 的取代基可爲Η，或Cl〜C4烷基）； R3表示爲氫，Ci〜.C 4烷基（其可有一個或二個鹵 素或羥基之取代基團），甲醯基，苯基，胺基，羧基Cj 〜C4烷基，烷氧C1〜C4烷基，烷胺 基，胺甲醯基，（：：〜0： 4烷氧羰胺基，Ci-Cd烷氧羰基 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇X297公釐）_ 1 -
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