JPH02256683A - 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は新規なセファロスポリン誘導体、その製法及び
該化合物を有効成分とする抗菌剤に関するものである。 従来技術 従来、セフェム核の７位に２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基を
有する化合物は極めて多く合成され、それらの記載され
た公開技術としては１例えば、特開昭５２−１０２２９
３号１、同５２−１１６４９２号、同５３−１３７９８
８号、同５４−９２９６号、同５４−１５４７８６号、
同５４−１５７５９６号、同５５−１５４９８０号、同
５６−８６１８７号、同５７−５９８９５号、同５７−
９９５９２号、同５７−１９２３９４号及び同５８−１
７４３８７号公報等が挙げられ、ダラム陽性菌及び緑膿
菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）
を含むセファロスポリン耐性のダラム陰性菌に対しても
活性を示し、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルを有
することが示唆されている。 しかしながら、これらの化合物はシュードモナスエルギ
ノーサ（ＰｓｅｕｄｏｍＯｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）、シュードモナスセパシア（ＰｓｅｕｄｏｍＯｎａ
ｓ　ｃｅｐａｃｉａ）、シュードモナスマルトフィリア
（Ｐｓｅｕｄｏ■ｏｎａｓ　’ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ
）及びアシネトバクタ−カルコアセティカス（Ａｃｆｎ
ｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）等
のブドウ糖非発酵ダラム陰性桿ｆｉ（ｇｌｕｃｏｓｅ　
ｎｏｎ−ｆｅｒ＋ａｅｎｔａｔｉｖｅ　ｇｒａｍ−ｎｅ
ｇａｔｉｖｅ　ｒｏｄｓ）に対して十分とは言えない。 また、セフェム核の７位に２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基を
、セフェム核の３位に芳香族複素環チオメチル基を有す
る化合物は多数合成され、それらの記載された公開技術
としては、例えば特開昭５１−１４９２９６号、同５２
−１１６４９２号、同５３−３４７９５号、同５４−９
２９６号、同５４歩４４６９５号、同５９−１２８３９
１号、同５９−１６７５７６号及び同６０−４１６８２
号公報等が挙げられるがセフェム核の３位に無置換又は
置換フェニル芳香族複素環チオメチル基を有する・セフ
ァロスポリン誘導体は特開昭５４−９２９６号公報に開
示されているにすぎない、特開昭５４−９２９６号公報
はセフェム核の３位置換基として求核性残基等を有する
メチル基、例えば置換基を有してもよい芳香族複素環チ
オメチル基等が示唆され、複素環基としては例えばチア
ゾリル基、オキサシリル基、チアジアゾリル基、オキサ
ジアゾリル基などが例示され、更に複素環チオメチル基
には１個若しぐはそれ以上で置換されていてもよいアリ
ール基、゛例えばフェニル基等によって置換されていて
もよいと広範囲に渡って一般的に記載されている。゛複
素環チオメチル基の複素環核に１個若しくはそれ以上で
置換されていてもよいアリール基として、例えば無置換
又は置換フェニル基が示唆され、多数の置換基が一般的
に記載されている。しかしながら、フェニル置換芳香族
複素環チオメチル誘導体については、無置換又はモノ置
換フェニル複素環チオメチル誘導体のみが例示され１合
成されているにすぎず（特開昭５４−９２９６号公報の
実施例２４，４０，４１，１８７及び１９９参ＩＩ）、
これらの化合物の抗菌活性データーは全く記載されてい
ない、特にフェニル核に隣接する２個の水酸基又はアセ
トキシ基を有する２、３−又は３゜４−ジ置換フェニル
基、芳香族複素環チオメチル基を有するセファロスポリ
ン誘導体は合成はおろか出願明細書における開示も示唆
も全くなされていない。 又、セフェム核の３位にベンゼン環縮合芳香族複素環チ
オメチル基を有する化合物も多数合成され、それらの記
載された公開技術としては、例えば特開昭５２−１２５
１９０号、同５４−９２９６号、同５４−１１７４９３
号、同５５−１９２６７号及び同５５−３５０９６号公
報等が挙げられる。 特開昭５２−１２５１９０号公報はセフェム核の３位に
適当な置換基を有していてもよい複素環チオメチル基、
例えばベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサシリル基、
ベンゾチアゾリル基等を開示しているが、これらの化合
物は全く合成去れておらず、又置換基として水酸基を有
していてもよいという示唆は全くなされていない。 特開昭５４−９２９６号公報はセフェム核の３位置換基
として求核性残基等を有するメチル基、例えば置換基を
有していてもよいベンゼン環縮合芳香族チオメチル基等
が示唆され、該複素環基としては例えばベンゾチアゾリ
ル基、・ベンゾオキサシリル基、ベンゾイミダゾリル基
、インドリル基等が例示され、ｙ！に複素環チオメチル
基には１個若しくはそれ以上で置換されていてもよいと
広範囲に渡って一般的に記載されている。しかしながら
、該公報のベンゼン環縮合芳香族複素環チオメチル基の
ベンゼン環についてのみ示唆され１合成されているにす
ぎず（特開昭５４−９２９６号公報の実施例５８，９１
，１３３．１７６．１８４，１８５，１９０，２０２参
照）、該化合物の抗菌活性データーは全く記載されてい
ない、特にベンゼン環縮合複素環チオメチル基のベンゼ
ン環に隣接する２個の水酸基又はアセトキシ基を有する
セファロスポリン誘導体は合成はおろか出願明細書にお
ける開示も示唆も全くなされていない。 特開昭５４−１１７４９３号公報は３位に炭素数３〜６
のアルキル基を有するチアジアゾリルチオメチル基、ト
リアゾリルチオメチル基、ベンゾチアゾリルチオメチル
基等が開示されているが、無置換ベンゾチアゾリルチオ
メチル基が一合成されているにすぎず［特開昭５４−１
１７４９３号公報の実施例１１（６６）参照］、又置換
基として水酸基にづいては全く示唆されていない。 特開昭５５−１９２６７号公報は３位に適当な置換基を
有していてもよい複素環チオメチル基が開示されている
が、置換基として水酸基については全く示唆はなく、無
置換のベンゾイミダゾリルチオメチル基が合成されてい
るにすぎない［特開昭５５−１９２６７号公報の実施例
１０（１０）、１１．’１６（１４）参照］。 特開昭５５−３５０９６号公報は３位に低級アルキル基
を有していてもよい複素環チオメチル基について言及し
ているにすぎない。 発明が解決しようとする問題点 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く使
用され有用性の高い薬剤である。 しかしながら、近年、ブドウ糖非発酵ダラム陰性桿菌、
特に緑膿菌は免疫ノＪ低下した患者から、難治性感染症
の起炎菌としで、しばしば分離されている。従って、こ
れらの菌に対して改善された抗菌力を有する抗菌剤の開
発が望まれている。 問題を解決するための手段 本発明は優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリン
誘導体を提供することを目的とし、セフェム核の３位に
置換フェニル芳香族複素環チオメチル基又は置換ベンゼ
ン環縮合の芳香族複素環チオメチル基を、セフェム核の
７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
置換オキシイミノアセトアミド基を有する新規なセファ
ロスポリン誘導体について鋭意研究した。その結果、フ
ェニル核に隣接する２個の水酸基又はアセトキシ基を導
入したジ置換フェニル芳香族複素・環チオメチル基を、
又は縮合ベンゼン核に隣接する２個の水酸基又は津アセ
トキシ基を導入したジ置換ベンゼン環縮合の芳香族複素
環チオメチル基を有する本発明化合物は文献未記載の新
規化合物であり、ダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対し
て優れた抗菌力を有し、特にシュードモナスエルギノー
サ、シュードモナスセパシア及びアシネトバクタ−カル
コアセティカス等のブドウ糖非発酵ダラム陰性桿菌を含
むダラム陰性菌に対して強い抗菌力を有し、またβ−ラ
クタマーゼ（β−１ａｃｔａｓａｓｅ）に対する優れた
安定性及びβ−ラクタマーゼ誘導体（β−１ａｃｔａｍ
ａｓｅｉｎｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ）がほとんどないこと
を見出し、本発明を完成した。特にフェニル核が無置換
、モノヒドロキシ置換、モノアセトキシ置換、又はジメ
トキシ置換の化合物（参考例の化合物）に較べ、耐性の
ダラム陰性菌、特に緑膿菌を含むブドウ糖非発酵ダラム
陰性桿菌に対して、強い抗菌力を有する二と、及びβ−
ラクタマーゼに対する安定性に優れていることを見出し
た。 生亙 本発明は一般式 （式中、Ｒ１は水素原子又はアセチル基、Ｒ１は水素原
子、カルボキシル基又はカルボキシメチル基、Ｙは硫黄
原子又は酸素原子、Ｚは硫黄原子、酸素原子又は低級ア
ルキル基により置換されていてもよいイミノ基を示す）
の基を意味する］で表される化合物、その無毒性塩又は
生理的に加水分解可能な無毒性エステル、その製法及び
該化合物を有効成分として含有する抗菌剤に関する。 （以下余白） ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい、直鎖状又は分
岐状の低級アルキル基、環状の低級アルキル基、低級ア
ルケニル基（但し、１−カルボキシ−１−ビニル基は除
く）、低級アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又
は２二′ピロリドン−３−イル基、Ｑは一般式 次に本明細書に記載された記号及び用語について説明す
る。 一般式（＋）の化合物の置換基Ｒは置換基を有していて
もよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アル
ケニル基（但□し、トリカルボキシ−１−ビニル基は除
く）、低級アルキニル基、環状の低級アルキル基、アラ
ルキル基、フェニル基又は２−ピロリドン−３−イル基
を意味する。 Ｒが置換基を有する場合゛−１その置換基として。 炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数１〜４のア
ルコキシ基、アセトキシ基、カルボキシル基５カルバモ
イル基、カルボキシメチル基、スルホ基、スルホメチル
基、置換フェニル基及びフッ素原子。 塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子の群より選ばれる
置換基を１個若しくは同一または異なって２個以上有す
ることができる。 置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐状の低級アル
キル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のア
ルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、５ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ジフルオロメチル基、２
−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、　
２，２．２−トリプルオロエチル基、カルボキシメチル
基、ｌ−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基
、ｌ−カルボキシ−１−メチルエチル基等が挙げられる
。 置換基を有していてもよい環状の低級アルキル基として
は、炭素数３〜６個の環状のアルキル基を意味し、例え
ば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、ｌ−カルボキシシクロプロビ
ル基、ｌ−カルボキシシクロブチル基、ｌ−カルボキシ
シクロペンチル基等が挙げられる。 置換基を有していてもよいアルケニル（但し、ｌ−カル
ボキシ−１−ビニル基は除く）基とは、炭素数２−６個
のアルケニル基を、置換基としてベンゼン核を有する場
合には炭素数６以上のアルケニル基を意味し、具体的に
は、ビニル基、１−プロペニル基。 インプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ｌ
。 ３−ブタジェニル基、アリル基、　１．１−ジメチルア
リル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、３−メチル
−２−ブテニル基、２−カルボキシ−１−ビニル基、ｌ
−カルボキシ−１−プロペニル基、２−カルボキシ−１
−プロペニル基、３−カルボキシ−１＝プロペニル基、
ｌ−カルボキシ−２−メチル−１−プロペニル基、ｌ−
カルボキシアリル基、２−カルボキシアリル基、３−カ
ルボキシアリル基、ｌ−カルボキシ−３−ブテニル基、
ｌ−力ルボキシ−３−メチル−２−ブテニル基、α−カ
ルボキシスチリル基、β−カルボキシスチリル基、スチ
リル基、１−（置換フェニル）ビニル基、または２−力
ルボキシ−１−（置換フェニル）ビニル基等が挙げられ
る。 但し、フェニル基は、置換基として例えば、水酸基、ア
セトキシ基、メトキシ基、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、カルボキシメチル基、スルホ基、スルホメチル基
及びフッ素原子、塩素原子。 臭素原子等のハロゲン原子の群より選ばれる置換基を１
個若しくは同−又は、異なって２個以上有することがで
きる。 特に好ましい例としては、ビニル基、インプロペニル基
、２−メチル−１−プロペニル基、アリル基。 １．１−ジメチルアリル基、１−カルボキシ−２−メチ
ル−１−プロペニル基、２−カルボキシアリル基、スチ
リル基、α−カルボキシスチリル基等が挙げられる。 置換基を有していてもよい低級アルキニル基としては、
炭素数２〜６のアルキニル基を意味し、具体的には、エ
チニル基、ｌ−プロピニル基、２−プロピニル基、１．
ｌ−ジメチルプロピニル基、２−カルボキシエチニル基
、１−カルボキシプロピニル基、３−カルボキシ−１，
１−ジメチルプロピニル基等が挙げられる。 置換基を有していてもよいフェニル基としては、例えば
、フェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロ
キシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−アセ
トキシフェニル基、３−アセトキシフェニル基、４−ア
セトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロ
ロフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボ
キシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、３
．４−ジアセトキシフェニル基等が挙げられる。 置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例え
ば、ベンジル基、３−ヒドロキシベンジル基、４−ヒド
ロキシベンジル基、３−アセトキシベンジル基、４−ア
セトキシベンジル基、２−カルボキシベンジル基、３−
カルボキシベンジル基、４−カルボキシベンジル基、２
−カルボキシメチルベンジル基、３−カルボキシメチル
ベンジル基、４−カルボキシメチルベンジル基、２−ス
ルホベンジル基、３−スルホベンジル基、４−スルホベ
ンジル基、２−スルホメチルベンジル基、３−スルホメ
チルベンジル基、４−スルホメチルベンジル基、３−カ
ルボキシ−４−ヒドロキシベンジル基、３，４−ジヒド
ロキシベンジル基、３．４−ジアセトキシベンジル基、
α−カルボキシベンジル基、α−カルボキシ−３−ヒド
ロキシベンジル基、α−カルボキシ−４−ヒドロキシベ
ンジル基、α−カルボキシ−３−アセトキシベンジル基
、α−カルボキシ−４−アセトキシベンリル基、α−カ
ルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジル基、α−カル
ボキシ−３゜４−ジアセトキシベンジル基等があげられ
る。 基Ｑは、−取代 （式中、Ｒ′は水素原子又はアセチル基、Ｒ″は水素原
子、カルボキシル基又はカルボキシメチル基、Ｙは硫黄
原子又は酸素原子、Ｚは硫黄原子、酸素原子又は低級ア
ルキル基により置換されていてもよいイミノ基を示す）
で表される基を意味する。 即ち、Ｑは隣接する水酸基又はアセトキシ基を有する、
ジ置換フェニル芳香族複素環基又はジ置換ベンゼン環縮
合の芳香族複素環基を意味し、該芳香族複素環基はカル
ボキシル基又はカルボキシメチル基を有していてもよい
。 該ジ置換フェニル基としては１例えば２，３−ジヒドロ
キシフェニル基、３．４−ジヒドロキシフェニル基、２
．３−ジアセトキシフェニル基、３．４−ジアセ［・キ
シフェニル基等を示し、特に３，４−ジヒドロキシフェ
ニル基又は３．４−ジアセトキシフェニル基が好ましい
。 該ジ置換フェニル芳香族複素環基としては１例えば、５
−（ジ置換フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル基、５−（ジ置換フェニル）−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル基、４−（ジ置換フェニル）
チアゾール−２−イル基、４−（ジ置換フェニル）−５
−カルボキシチアゾール−２−イル基−４−（ジ置換フ
ェニル）−５−・カルボキシメチルチアゾール−２−イ
ル基、５−（ジ置換）フェニル−４−カルボキシチアゾ
ール−２−イル基、５−（ジ置換フェニル）−４−カル
ボキシメチルチアゾール−２−イル基、４−（ジ置換フ
ェニル）オキサゾール−２−イル基、４−（ジ置換フェ
ニル）−５−カルボキシオキサゾール−２−イル基、４
−（ジ置換フェニル）−５−カルボキシメチルオキサゾ
ール−２−イル基、５−（ジ置換フェニル）オキサゾー
ル−２−イル基、５−（ジ置換フェニル）−４−カルボ
キシオキサゾール−２−イル基、５−（ジ置換フェニル
）・−４−カルボキシメチルオキサゾール−２−イル基
等が挙げられ、特に５−（ジヒドロキシフェニル）−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（ジア
セトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル基、５−（ジヒドロキシフェニル）−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル基、５−（ジアセトキシ
フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２〜イル基
、４−（ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル
基、４−（ジアセトキシフェニル）チアゾール−２−イ
ル基、４−（ジヒドロキシフェニル）−５−カルボキシ
メチルチアゾール−２−イル基、４−（ジアセトキシフ
ェニル）−５−カルボキシメチルチアゾール−２−イル
基、５−（ジヒドロキシフェニル）−４−カルボキシチ
アゾール−２−イル基、５−（ジアセトキシフェニル）
−４−カルボキシチアゾール−２−イル基、５−（ジヒ
ドロキシフェニル）オキサゾール−２−イル基、５−（
ジアセトキシフェニル）オキサゾール−２−イル基等が
好ましい。 該ジ置換ベンゼン縮合の芳香族複素環基としては、例え
ば５，６−シ置換ベンゾイミダゾール−２−イル基、５
，６−ジ置換−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イ
ル基、５，６−シ置換ベンゾオキサゾール−２−イル基
、５，６−シ置換ベンゾチアゾール−２−イル基等が挙
げられる。 本発明化合物の原料化合物である一般式（ｍ）Ｈ５−Ｑ ［ｍｌ ［式中、Ｑ’は一般式 Ｃ式中、Ｒ＠は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ“は水
素原子、保護されていてもよい、カルボキシル基又はカ
ルボキシメチル基、Ｙは硫黄原子又は酸素原子、Ｚは硫
黄原子、酸素原子又は低級アルキル基により置換されて
いてもよいイミノ基を示す）の基を意味する］で表され
る化合物は文献未記載の新規化合物であり、セフェム核
の３位に該ジ置換フェニル芳香族複素環チオメチル基又
は該ジ置換ベンゼン環縮合の芳香族複素環チオメチル基
を有するセファロスポリ＞誘導体は合成されていない。 また、−取代［１１のオキシイミノ基における部ォ、造
、よ、２１性体（２ワｌ及びアツ、ッ性体（Ｅ配置）が
存在し、一般にシン異性体が優れた抗菌活性を示し、本
明細書における置換オキシイミノ基は全てシン異性体で
ある。Ｅ／Ｚ命名法はジャーナルオブジアメリカンケミ
カルソサエティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、
第９０巻、５０９頁（１９６８年）に記述される。 一般式［１１の化合物は常法により、その無毒性塩又は
生理的に加水分解可能な無毒性エステルとすることがで
きる。 一般式［１１の化合物の無毒性塩としては医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、セフェム核の４位のカルボ
キシル基、セフェム核の７位の２−アミノチアゾール基
、及びＱ及び！又はＲに置換したカルボキシル基、スル
ホ基等の酸性残基、又はアミノ基等の塩基性残基におけ
る塩類を挙げることができる。 塩基との付加塩としては１例えばナトリウム塩。 カリウム塩等のアルカリ金属塩１例えばカルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩。 例えばアンモニウム塩又はトリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩。 Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、エタノール
アミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ブロカイレ塩、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリ
ン塩、イソキノリン塩等の有機アミン塩、アルギニン塩
、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩が挙げられる。 酸との付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素
酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩。 プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩
、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩、例
えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ペンゼーン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン
酸塩１例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のア
ミノ酸塩等が挙げられる。 一般式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、セフェム核の
４位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用的
なものを意味し１例えばアセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基、１
−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基等のアルコキ
シカルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、例えば
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−
イルメチル基等の５−置換−２−オキソ−１，３−ジオ
キソ−ルー４−イルメチル基が挙げられる。 本発明により提供される一般式［１］の化合物として好
ましい例としては、以下のものが挙げられる。 （１）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（
３，４−ジヒドロギシフェニル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］チオメチル〜３−セフェム−４
−カルボン酸（２）３−［５−（３，４−ジアセトキシ
フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
コチオメチル−７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフェム−４−カルボン酸（３）７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミトコ−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（４）３−［５
−（３、４−ジアセトキシフェニル）−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イルコチオメチル−７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミトコ−３−セフェム−４−カルボン酸（
５）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−［５
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェ・
ムー４−カルボン酸（６）７β−［２−アリルオキシイ
ミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−［：５−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（７）７β−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−プロパ
ルギルオキシイミノアセトアミド］−３−［５−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−Ｆ；３．４−オキサジア
ゾール２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（８）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセぐア
ミド］−３−［５−（３。 ４−ジヒドロキシフェニル）　１，３．４−オキサジア
ゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボ、酸（９）７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （１０）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［：５−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （ｌｌ）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ベンジルオキシイミノアセトアミド］−３−
［５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（１２）７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（３゜４−ジヒドロキ
シベンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸 （１３）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（α−カルボキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （１４）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸 （１５）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（４−ヒドロキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミトコ−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （１６）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル
オキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−（３，４ニ
ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 （１７）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（４−カルボキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−ｉ、３．４−オキサジアゾール−２−イルコチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （１８）７β−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシベンジルオキジイミノ）ア
セトアミド］−３−［５−（３、４−ジヒドロキシフェ
ニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （１９）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（４−カルボキシメチルベンジルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−１，３゜４−オキサジアゾール−２−イ
ルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （２０）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−フェノキシイミノアセトアミＦｌ−３−［５
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オ
キサジアゾール・−２−イル］チオメチルー３−セフェ
ム−４−ガｔボン酸（２１）７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシメチル
ベンジルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［：５−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３゜４−オキ
サジアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸 （２２）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（α−カルボキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （２３）７β−［２−（２−アミノチア−ゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（２４）３−［５−（３、４−ジアセト
キシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルコチオメチル−７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−セフェム−４−カルボン酸（２５）７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ
アセ１≦〆ミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］
チオメヂルー３−セフェム−４−カルボン酸（２６）３
−［５−（３，４−ジアセトキシフェニル）−１，３，
４−チアジアゾール−２−イルコチオメチル−７β−Ｃ
２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン
酸（２７）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３
−［５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，
４−チアジアゾール−２−イルコチオ誠チルー３−セフ
ェム−４−カルボン酸（２８）７β−［２−アリルオキ
シイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−、イルコチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（２９）７β
−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２−プ
ロパルギルオキシイミノアセトアミド］−３−［５−（
３。 ４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（３０）７β−［：２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ベヒドロキシフェニル）−１，３，
４−チアジアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（３１）７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（３゜４−ジヒドロキ
シベンジルオキシイミノ）アセトアミトコ−３−［５−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 （３２）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−、
イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキージ
イミノ）アセトアミトコ−３−［５−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （３３）７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミトコ−３−［５−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （３４）７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシメチルベンジルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−１，３゜４−チアジアゾール−２−イル
コチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （３５）７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（α−カルボキシベンジルオキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［５−（３、４−ジヒドロキシフェ
ニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （３６）７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベ
ンジルオキシイミノ）アセトアミトコ−３−［５−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 （３７）７β−［２＝（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［，４
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアジアゾール−
２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （３８）３−［：４−（３，４−ジアセトキシフェニル
）チアゾール−２−イルコチオメチル−７β−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミドコー３−セフェム−４−カルボン酸 （３９）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−
［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）デアゾール−
２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （４０）７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［
４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２
−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （４１）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド
］−３−［４−（３゜４−ジヒドロキシフェニル）チア
ゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（４２）７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミトコ−３−［４−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イルコチオメチ
ル−３−ｔフエムー４−カルボン酸（４３）７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カ
ルボキシ−１−シクロプロポキシイミノ）アセトアミド
］−３−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チア
ゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 （４４）７β−［２−（２−アミ、フチアゾール−４−
イル）−２−ベンジルオキシイミノアセトアミド］−３
−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール
−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 （４５）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３゜４−ジヒドロキシベンジルオキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［４−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）チアゾール−２−イルコチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 （４６）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［４−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イ
ルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （４７）３−（：４−（３，４−ジアセトギシフェニル
）チアゾール−２−イルコチオメチル−７β−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイー
ミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸 （４８）７β−１：２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−４−カルボキシチアゾール−２−イル
コチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （４９）７β−［２−（２−アミノチア−ゾール−４−
イル）−２−（α−カルボキシベンジルオキシイミノ）
アセトアミトコ−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−４−カルボキシチアゾール−２−イルコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （５０）７β−［：２−（２−アミノチア５ゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４〜カルボキ
シチアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（５１）７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
ｊ−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４
−カルボキシチアゾール−２−イルコチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（５２）７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオ
キシイミノアセトアミド］−３−［５（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−４−カルボキシチアゾール−２−イ
ルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （５３）７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−カルボキ
シチアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（５４）７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−プロバルギルオキシイミノア
セトアミドト３−［５−（３゜４−ジヒドロキシフェニ
ル）−４−カルボキシチアゾール−２−イルコチオメチ
ル−３−セ、フエムー４−カルボン酸（５５）７β−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジ
ルオキシイミノアセトアミド］−３−［５−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−４−カルボキシチアゾール−
２−イル］チオメチル・−３−セフェム−４−カルボン
酸（５６）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−カルボキシ
メチルチアゾール−２イル］チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（５７）７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−トコ−３−［４−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−カルボキシメチ
ルチアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸 （５８）３−［４−（３，４−ジアセトキシフェニル）
−５−カルボキシメチルチアゾール−２−イル］チオメ
チル−７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸 （５９）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［４−（３，４−ジヒドロ
・キシフェニル）−５−カルボキシメチルチアゾール−
２−イルコチオメチル−３＝セフェム−４−カルボン酸 （６０）３−［４−（３，４−ジアセトキシフェニル）
−５−カルボキシメチルチアゾール−２−イルコチオメ
チル−７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイミ
ノ）アセトアミトコ−３−セフェム−４−カルボン酸 （６１）３−［４−（３，４−ジアセトキシフェニル）
−５−カルボキシメチルチアゾール−２−イルコチオメ
チル−７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（α−カルボキシベンジルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸 （６２）７β−［２−（２−アミノチア・ゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２
−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （６３）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミトコ−３−［：５
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２
−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （６４）７β−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（５−（３，４−ジヒドロ醐
ジフェニル）オキサゾール−２−イルコチオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 （６５）７β−＋２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシ
ベンジル）オキシイミノアセトアミド１−３−［５−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （６６）７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［訃（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）オキサゾール−２−イルコチオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 （６７）３−［５−（３，４−ジアセトキシフェニル）
オキサゾール−２−イルコチオメチル−７β−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミ
ノアセトアミド］＝３−セフェム−４−カルボン酸 （６８）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミ）？］−３−（５
，６−シヒドロキシベンゾイミダゾールー２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （６９）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（５，
６−シヒドロキシー２−メチルベンゾイミダゾール−２
−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （７０）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−
（５，６−シヒドロキシベンゾイミダゾールー２−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （７１）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミトコ−３−（
５，６−シヒドロキシベンゾイミダゾールー２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸、 （７２）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ
アセトアミド］−３−（５，６−シヒドロキシベンゾイ
ミダゾールー２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（７３）７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（５，６−ジヒ
ドロキシベンゾイミダゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸（７４）７β−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（＋−カルボ
キシ−１−シクロベンジルオキシイミノ）アセトアミド
）−３−（５，６−シヒドロキシベンゾイミダゾールー
２−イルコチオメチル−３！セフエム−４−カルボン酸 （７５）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（５，
６−シヒドロキシベンゾオキサゾールー２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （７６）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（５，６−シヒドロキシベン
ゾオキサゾールー２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸次に本発明化合物の製造法について説
明する。 −取代［１］の化合物は、以下に示す製造法Ａ又は製造
法Ｂのいずれかの方法で製造することができる。 製造法Ａ 一般式［ｒＶ］ ［式中、Ｒ”は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ４は置換
基を有していてもよい、直鎖上又は分岐状の低級アルキ
ル基、環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又は２−ピロ
リドン−３−イル基、Ｘは脱離基、Ｒ１は水素原子又は
カルボキシル保護基を示す（但し、Ｒ４の置換基は必要
に応じて保護されていてもよい）］で表される化合物又
はその塩に、−取代［ｌＩｒ１ Ｒ５−Ｑ’　　　　　　　　　［ＩＩｒ］［式中、Ｑ゛
は一般式 （式中、Ｒｏは水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ’は水
素原子、保護されていてもよい、カルボキシル基又はカ
ルボキシメチル基、Ｙは硫黄原子又は酸素原子、Ｚは硫
黄原子、酸素原子又は低級アルキル基により置換されて
いてもよいアミノ基を示す）の基を意味する］で表され
る化合物又はその塩を作用させて、−取代［１］ （式中、Ｒｏ、Ｒ４、Ｒ１及びＱｌは前記の意味を有す
る）で表される化合物となし、栗すれば保護基を除去す
ることにより１本発明化合物［１］を製造することがで
きる。 一般式［ＩＶ］のＸは脱離基を表し１．具体的には、塩
素、臭素及びヨウ素等のハロゲン原子、アセトキシ基、
カルバモイルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基、メ
タンスルホニルオキシ基、トリプルオロメタンスルホニ
ルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げ
られ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセトキ
シ基が好ましい。 （以下余白） 製造法Ｂ 一般式［ＶＩ］ ［式中、Ｒｏは水素原子又はカルボキシル保護基、Ｑ’
は一般式 （式中、Ｒ’は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒｏは水
素原子、保護されていてもよい、カルボキシル基又はカ
ルボキシメチル基、Ｙは硫黄原子又は酸素原子、Ｚは硫
黄原子、酸素原子又は低級アルキル基により置換されて
いてもよいイミノ基を示す）の基を意味するコで表され
る化合物又はその塩を、−取代［ｖ］ ［式中、Ｒ３は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ４は置換
基を有していてもよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキ
ル基、環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又は２−ピロ
リドン−３〜イル基、（但し、Ｒ４の置換基は必要に応
じて保護されていてもよい）］で表されるカルボン酸又
はその反応性誘導体によりアシル化して、−取代［■コ 又、Ｒ′がアセチル基である本発明化合物は、Ｒ“がア
セチル基である化合物［１１１］又は［ＶＩ］を用いて
前記製造法Ａ又はＢに準じて、製造することができるが
、又、Ｒ“が水素原子である化合物［１１］を常法によ
りアセチル化反応に付し、アセチル基を有する化合物［
１１１とし、要すれば該化合物の保護基を除去すること
によっても製造することができ、更にはＲ１が水素原子
である本発明化合物［Ｉ］を常法によりアセチル化する
ことによっても製造することができる。 （以下余白） （式中、Ｒゝ、　Ｒ’、　Ｒ’及びＱ゛は前記の意味を
有する）で表される化合物となし、要すれば保護基を除
去することにより、本発明化合物［Ｉコを製造すること
ができる。 次に本発明化合物［Ｉ］の製造法人及び製造法Ｂを詳説
する。 製造法Ａ 一般式［ＴＶ］の化合物と一般式Ｃｍ］のメルカプト誘
導体との反応は、例えば水、塩化メチレン、クロロホル
ム、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、又はこれら
の混合溶媒中で行うことができる。 一般式［ｍ］のメルカプト誘導体は、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銀塩
等の金属塩、又はトリエチルアミン塩、エチルジイソプ
ロピルアミン塩等の有機アミン塩として用いてもよい。 又メルカプト誘導体［］は、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド等のシリル化剤でシリル化して使
用することもできる。 反応は一般式［■］の化合物１モルに対して、メルカプ
ト誘導体［ＩＩＩ］を１〜２モル使用し、反応温度及び
反応時間は０〜４０℃で、Ｖ’、ｓ〜５時間である。 −取代［ＩＶ］のＸがアセトキシ基である化合物とメル
カプト誘導体［ｍ］との反応は、例えば水、リン酸緩衝
液、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又
はこれらの混合溶液中で行うことができる０反応は中性
付近で行うことが好ましく、反応温度は室温から９０℃
で、反応時間は１〜ＩＯ時間である。又本反応は、化合
物［ｒＶ］１モルに対して、１〜・２０モルのヨウ化ナ
トリウム等のヨウ化物、チオシアン酸ナトリウム等のチ
オシアン酸塩又はトリメチルベンジルアンモニウムプロ
ミド等の第４級アンモニウム塩等の存在下で行うことに
より促進される０本発明化合物［＋１は、要すれば一般
式［■コの化合物から保護基を除去することにより製造
することができる。 また、該化合物［ＩＶ］とメルカプト誘導体［ｍ］との
反応は、例えば酢酸、アセトン、アセトニトリル、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムア？ド、ヅメ。チルスルホキシド等の溶媒
中又はこれらの混合溶媒中、化合物［■］に対して、例
えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
、トリフルオロメタンスルホン酸、クロロスルホン酸、
三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテル錯体等の酸を
１〜５０モルの存在下、室温乃至６０℃で、１〜１０時
間行っても化合物［ＩＩ］を製造することができる。 なお、前記−取代におけるカルボキシル基、アミノ基及
び水酸基の保護基としては、β〜プラクム合成の分野で
通常使用されている保護基を適宜選択して使用すること
ができる。 保護基の導入及び除去方法は、その保護基の種類に応じ
て、例えばワイリイ（Ｗｉｌｅｙ）社より１９８１年に
発行されたティ　ダブリューグリーン（丁Ｊ、Ｇｒｅｅ
ｎａ）著のプロテクテイブーグルーブスインオーガニツ
ク　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、プレ
ナムプレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）社より１９７
３年に発行されたジェイ　エフダブリューマコミイー（
Ｊ、Ｆ、Ｗ：ＭｃＯ＊ｉｅ）著のプロテクティブグルー
ブスインオーガニックケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｌ
Ｉ＋１ｓｔｒｙ）等に記載されている方法を適宜選択し
て行うことができる。 カルボキシル保護基とじ゛ては、例えばし−ブチル基、
　２，２．２−トリクロロエチル基、アセトキシメチル
基、プロピオニルオキシメチル基、ピパロイルオキシメ
チル基、！−アセトキシエチル基、■−プロピオニルオ
キシエチル基、；Ｌ−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル基、フタリジル基、ベンジル基。 ４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル
基、４−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（
４−メトキシフェニル）メチル基、５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメチル基、トリ
メチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げ
られ、特にベンズヒドリル基、ｔ−ブチル基、シリル基
等が好ましい。 アミノ保護基としては、例えばトリチル基、ホルミル基
、クロロアセチル基、トリプルオロアセチル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチル
メチルシリル基等が挙げられる。 水酸基の保護基としては、例えば２−メトキシエトキシ
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基
、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、
アセチル基、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリル
基、　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、又は例えば
保護基が互いに結合して形成する、メチレンアセタール
、エチレンアセタール、ベンジリデンアセタール等の環
状アセタール、メトキシメチリデン、メトキシエチリデ
ン等のオルトエステル、イソプロピリデンケタール等の
環状ケタール、環状の炭酸エステル等が挙げられる。 保護基の除去方法を具体的に説明すると、例えば、トリ
チル基、ホルミル基、し−ブトキシカルボニル基、ベン
ズヒドリル基、ｔ−ブチル基、２−メトキシエトキシメ
チル基等の保護基の除去は、例えば塩酸、ギ酸、トリフ
ルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の無機酸又は有機酸等で行うことができ、特にト
リフルオロ酢酸が好ましい、尚、酸としてトリフルオロ
酢酸を使用する場合には、アニソール、チオアニソール
又はフェノールを添加することにより反応は促進され、
更に、副反応も抑制される０反応は例えば。 水、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン、ベン
ゼン等の反応に関与しない溶媒中、又はこれらの混合溶
媒中で行うことができる１反応温度及び反応時間は化合
物［■］及び本発明の化合物［ｌ］の化学的性質、保護
基の種類に応じて適宜選択し、特に水冷ないしは加温程
度の緩和な条件で行うのが好ましい。 製造法Ａの原料化合物ＣＩＶＩは以下のようにして製造
することができる。 一般式［■］の化合物は、７−アミノ−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体［例えば。 特開昭５０−７６０８９号、同５６−８６１８７号公報
又はザジャーナルオブアンチィバイオテイクス（Ｊ、Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、３８巻、　１７３８頁（１９
８５年）の方法に拳じて製造］、７−アミノセフアロス
ボラＣ−又はそのエステルに一般式［Ｖ］のカルボン酸
又はその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、混合
酸無水物、活性エステル等）を反応させて製造すること
ができる。 基Ｘがヨウ素原子である［ＩＶ］の化合物は、例えば特
公昭５１−２７６７９号公報及びシンセティク　コミュ
ニケイションズ（Ｓｙｎｔｈ、　Ｃｏ＊ｍｕｎ、）、第
１６巻、１０２９〜１０３５頁（１９８６年）に記載の
方法に準じて、基Ｘが塩素原子である一般式［ＩＶ］の
化合物を例えばアセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又は相関移動触
媒の存在下、水と有機溶媒の二層系で、水冷又は室温で
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化力・リウム等のヨウ化物と反
応させて製造するか、又はテトラヘドロン　レターズ（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、第２２巻、３
９１５頁（１９８１年）に記載の方法に準じて、基Ｘが
アセトキシ基である化合物［ＩＶ］を、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、
酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又
はそれらの混合溶媒中、ヨードトリメチルシランを作用
させて製造することができ、単離もしくは単離すること
なく次の反応に用いることができる。 一般式ＣＤＩ］で表される隣接する２個の水酸基又はア
セトキシ基を有するメルカプト誘導体は文献未記載の新
規化合物である。該化合物は以下の方法により製造する
ことができる。 ２−メルカプト−５−（３，４−ジ置換フェニル）−１
，３，４−オキサジアゾール誘導体は安息香酸ヒドラジ
ド誘導体にエタノール溶媒中１．水酸化カリウムの存在
下、二硫化炭素を反応させて製造することができる。 ２−メルカプト−５−（３，４−ジ置換フェニル）−１
，３，４−チアジアゾール誘導体は、次の（ｉ）又は（
ｉｉ）の方法により製造することができる。 （ｉ）３．４−ジ置換チオベンズアミドにピリジン溶媒
中、トリエチルアミンの存在下、硫化水素を反応させて
、製造する。 （ｉｆ）３−（３，４−ジ置換ベンゾイル−ｆ％チオカ
ルバジン酸カリウムに濃硫酸を作用させて製造する。 ２−メルカプト−４−（３，４−ジ置換フェニル）チア
ゾール誘導体はケミカルアブストラクス（Ｃｈｅｌｌ、
　ＡｂｓＬｒ、）、８４−４３６３９ｓ（１９７６年）
に記載の方法により合成した２−クロロ−３’、４’−
ジヒドロキシアセトフェノンにメタノール溶媒中、ジチ
オカルバミン酸アンモニウムを反応させて製造すること
ができる。 ４−カルボキシ−５−（３，４−ジ置換フェニル）−２
−メルカプトチアゾール誘導体はビベロナールを出発原
料としてオーガニック　シンセセズ（Ｏｒｇ、　５ｙｎ
ｔｈ、）、Ｃｏ１１．　Ｖｏｌｌ、１１．１１−１２頁
、　１−３頁及び５１９−５２０頁に記載の方法に準じ
て３−（３，４−ジ置換フェニル）ピルビン酸とし、該
化合物をブロム化して３−ブロモ−３−（３，４−ジ置
換フェニル）ピルビン酸とし、更に該化合物にジチオカ
ルバミン酸アンモニウムを反応させて製造することがで
きる。 ５−カルボキシメチル−４−（３，４−ジ置換フェニル
）−２−メルカプトチアゾール誘導体はベラトロールを
無水塩化アルミニウムの存在下に、無水コハク酸と反応
させて、３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）プロピ
オン酸とし１次いで臭化水素酸により脱メチル化して、
３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）プロピオン酸
とし、該化合物を無水酢酸と酢酸ナトリウムの存在下に
、エノールラクトン化した後、Ｎ−プロモコハク酸イミ
ド、次いでジフェニルジアゾメタンを反応させて、３−
（３，４−ジアセトキシベンゾイル）−３−ブロモプロ
ピオン酸エステルとし、更に該化合物をジチオカルバミ
ン酸アンモニウムと反応させて製造することができる。 ２−メルカプト−５−（３，４−ジ置換フェニル）オキ
サゾール誘導体はケミカルアブストラクス（Ｃｈｅｗ。 Ａｂｓｔｒ、　）、８４−４３６３９ｓ（１９７６年）
に記載の方法により合成した２−クロロ−３°１４′−
ジヒドロキシアセトフェノンにアジ化ナトリウムを作用
させてアジド化合物とし、該化合物を接触還元により２
−アミノ−３゛、４°−ジヒドロキシアセトフェノンに
誘導し、更にケミカルアブストラクス（ＣｈｅｌＩｌ、
　Ａｂｓｔｒ、）、６７−４３８０６ｔ（１９６７年）
に記載の方法に準じてエタノール溶媒中、ナトリウムエ
トキシドの存在下に二硫化炭素を反応させて製造するこ
イができる。 ２−メルカプトベンゾイミダゾール誘導体はベラトロー
ルを出発原料としてシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）
、　１０３３頁（１９７４年）及びオーガニック　シン
セセズ（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、）、Ｃｏ１ｔ、　Ｖｏ
ｌｌ、ＩＶ、５６頁（１９６３年）に記載の方法に準じ
て製造することができる。 ２−メルカプトベンゾオキサゾール誘導体はベラトロー
ルアルデヒドを出発原料としてジャーナルオブザソサイ
エティーバーキン　トランザクションズ（Ｊ、　ＣＨｅ
ｍ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１）、カナディア
ンジャーナルオブケミストリ−（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈ
ｅ＋＊、）、第４４巻、１８７９頁（１９６６年）及び
ジャーナルオブファーマシュティカルサイエンセス（Ｊ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓａｃ、　Ｊｐｎ、）、第７６巻、
１００２頁（１９５６年）に記載の方法に準じて製造す
ることができる。 ２−メルカプトベンゾチアゾール誘導体はベラトロール
を出発原料に用い、ニトロ化及び接触還元により３，４
−ジメトキシ−６−ニトロアニリンとし、該化合物をジ
アゾニウム塩とした後、カリウムＯ−エチルジチオカル
ボナートを作用させて、０−工チルー３．４−ジメトキ
シ−６−ニトロフェノルシチ、オヵルボナートとし、更
にエタノール溶媒中、塩化第一スズにより還元的に閉環
反応を行い製造することができる。 一般式［ｖ］の２−（２−アミノ、チアゾール−４−イ
ル）−２−置換オキシイミノ酢酸誘導体は、ケミカルア
ンドファーマシューテイカルブレチン（Ｃｈｅｗ、　Ｐ
ｈａｒｓｈ、　Ｂｕｌｌ、）、第２５巻、３１１５−３
１１９頁（１９７７年）、日本化学会誌、７８５〜８０
１頁（１９８１年）等に記載の方法に準じて２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸誘導体又
は２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ・酢酸誘導体を用いて製造することができ
る。 製造法Ｂ 一般式［ｒ１］の化合物は、−取代［ＶＩ］の化合物を
例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、塩化
エチレン、ベンゼン、酢酸エチル。 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の反応に悪影響を与えない溶媒中、又はこれらの混合
溶媒中で、−取代［Ｖ］のカルボン酸又はその反応性誘
導体（例えば、酸ハロゲン化物、混合無水物、活性エス
テル等）を反応させて製造することができる。 反応は一般式［ＶＩ］の化合物１モルに対し、−取代［
■］のカルボン酸又はその反応性誘導体１〜１．５モル
使用し、反応温度は一４０〜４０℃である。−取代ＥＶ
］の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を使用する場合
、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等脱酸剤の存在下で
行うのが好ましい。 酸ハロゲン化物形成反応は、カルボン酸［７１１モルに
対し、例えば塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、
五塩化リン、゛オキシ塩化リン、オキサリルクロリド、
ホスゲン等のハロゲン化剤を１〜１０モル、好ましくは
１〜１．５モル使用し、反応温度は一４０〜１００℃、
好ましくは一２０〜２０℃で、反応時間は１０〜１２０
分間で完結する。 混合酸無水物形成反応は、カルボン酸［７１１モルに対
し１例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤１−
１．２モルの存在下、例えばメチルクロロホルメート、
エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート
等のクロロホルメートを１〜１゜２モル使用し、反応温
度は＋−４０−２０℃、好ましくは−２０〜５℃で１反
応時間は１０〜６０分間である。 活性エステル形成反応は、カルボン酸〔７１１モルに対
し、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）
又はフェノール化合物（例えば、４−ニトロフェノール
、２，４−ジニトロフェノール、２，４゜５−トリクロ
ロフェノール等）を１〜１．２モル及びＮ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミドを１〜１．４モル使用し、
反応温度は一１０〜５０℃、反応時間は０．５〜２時間
である。 又、アシル化反応において、−取代［ｖコのカルボン酸
を遊離酸の形で使用する場合、Ｎ、Ｎ’〜ジシクロへキ
シルカルボジイミド等のカルボジイミド類、　Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド・オキシ塩化リン付加物等の縮合
剤の存在下でも、−取代［１１１の化合物を製造するこ
とができる。一般式［［Ｉ］の化合物から本発明化合物
［１］の製造は、前記製造法Ａに同じである。 製造法Ｂの化合物［ＩＶ］は、　Ｆｌ、ｙｎｎ著のセフ
ァロスボリンズアンドペニシリンズ、アカデミツクプレ
ス（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎｌ
ｃ日ｉｎｓ、Ａｃａｄｅａｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、　１５
１−１７１頁（１９７２年）等の記載の方法に準じて製
造することができる１例えば、７−アシルアミノ−３−
ハロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体（特
開昭５８−７２５９０号、同５８−１５４５８８号公報
に準じて製造）、７−アシルアミノセファロスポラン酸
誘導体又は７−アミツセフアロスボラン酸にスルカプト
誘導体［Ｉ［１］を反応させ°Ｃ１一般式［式中、Ｒ゛
及びＱ゛は前記の意味を有し、Ｒ１は水素原子又はアシ
ル基を示すコで表される化合物とし、要すれば脱アシル
化することにより製造することができる。 脱アシル化反応は既に当分野では公知であり、前記一般
式で表される化合物において、Ｒ”が例えばフェニルア
セチル基、フェノキシアセチル基又はアミノアジピル基
である場合には、特公昭４９−２０３１９号公報又は本
発明者等による特願昭６０−２９１４３１号に記載の方
法に準じて除去することができる０例えば、該化合物を
ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、５塩
化エチレン又はそれらの混合溶媒中、例えばピリジン、
トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウ
ム等の脱酸剤の存在下で、五塩化リン又はオキシ塩化リ
ンを一８０〜５０℃、好ましくは−６５−０℃で、０．
５〜２時間反応させた後、メタノール、エタノール、プ
ロパツール等の低級アルコールでで処理し１次で加水分
解することにより、化学的該Ｒ＠基を除去することがで
きる。又は該化合物を水あるいは水と例えばアセトン、
アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロプラン等の有機溶媒中において、室温下にペニシリン
Ｇアシラーゼ又は固定化ペニシリンＧアシラーゼをｐＨ
７〜８、好ましくはｐＨ７，５〜７．８で作用させるこ
とぜよっても、酵素的に該Ｒ”基を除去することができ
る。該酵素反応は温度１例えば水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン又はピリジン等を添加して、ｐＨを一定
に保持して行うのが好ましい。 次に本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌活
性を下記の寒天平板希釈法により測定した。ミューラー
ヒントンブロスＱｕｅｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔ。 ｎ　ｂｒｏｔｈ）中で一夜培養した各試験菌株の一白金
耳（接種菌量：１０”　ＣＦＵ／ｄ）をミューラーヒン
トンアガー（ＭＨａｇａｒ）に接種した。この培地には
抗菌剤が各濃度で含まれており、３７℃で１６時間培養
した後、最小発育阻止濃度（旧Ｃ；Ｉｔｇ／＋ａｉ！＝
）を測定した。 比較化合物としてセフォタキシム（ｃｅｆｏｔａｘｌｍ
ｅ）。 セフタジシム（ｃｅｆ　ｔａｚｉｄｉｉｅ）及びセフェ
ム核の３位に無置換、モノヒドロキシ置換、モノアセト
キシ置換又はジメトキシ置換フェニル芳香族複素環チオ
メチル基を有する化合物（参考例１−２４の化合物）を
用いた。その結果を下記表に示す。 ＭＩＣ （ｇ／献： １０”ＣＦＵ／威） ＊　３，５，６，７，９，１２，１３，１４．１５はβ
−ラクタマーゼ産生菌本発明の化合物は感受性及び耐性
のダラム陰性菌、特にジュードモナスエルギノーサ、シ
ュードモナスセパシア、シュードモナスマルトフィリア
及びアシネトバクタ−カルコアセティカス等のブドウ糖
非発酵ダラム陰性桿菌に対して、優れた抗菌活性を示し
た。 また、実施例１１．３４．４４．６１．６６及び７８の
化合物について、エンテロバクタ−ゝクロアカニ（Ｅｎ
ｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ）ＧＮ５７９７
に対するβ−ラクタマーゼ誘導能を測定した結果、β−
ラクタマーゼ誘導能は殆ど認められなかった。 一うクタマーゼ誘導能測定法 ミューラ−ヒ’Ｊトンプロス（ａ＋ｕｌｌｅｒ　Ｈｉｎ
ｔｏｎ　ｂｒｏｔｈ）１０−に試験菌エンテロバクタ−
クロアカニ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａ
ｅ）ＧＮ５７９７を植え付け、３７℃で一夜振盪する。 その菌液をミューラーヒントンブロス１０倍希釈になる
ように加え、混合した後、Ｌ字管に２Ｍ宛分注する。３
７℃で２時間振盪したの地、各濃度の薬剤（最終濃度；
５０ｇ／ｄ、　ｔｏＩ１ｇ７ｄ、ｌｌ１ｇ／ｍｇ）を無
菌的に１−添加する。薬剤を添加した後、１時間毎に各
り字管より５ｍｆｌ！サンプルを取り、これに５０１１
ＩＭアジ化ナトリウム水溶液０．１ｄを加え、４℃で１
０分間遠心分離（５５００Ｇ）　Ｌ、集菌する。 上清を捨て、５０１１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）５
−を加え、菌を分散した後、前記同様に遠心分離し、集
菌する。上清を捨て、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，
０）５−を加え分散した後、水冷下に超音波処理する。 その液を４℃で４０分間遠心分離（１６５００Ｇ）　Ｌ
、上清のβ−ラクタマーゼ活性を測定する。β−ラクタ
マーゼ活性はセフ７０リジン（ｃｅｐｈａｌｏｒｉｄｉ
ｎｅ）１００　ｔｔ　Ｍを基質とし、分光学的方法［Ａ
ｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　ＣｈｅＩｌｌｏ
ｔｈｅｒ、　、　１７　：３５５−３５８（１９８０）
］により測定する。蛋白測定はフェノール試薬を用いる
ローリイ法（Ｌｏｗｒｙ）［Ｊ、Ｂ１ｏ１／Ｃｈｅ１１
．．１９３，２６５−２７５（１９５１）］で行う。 （以下余白） エンテロバクタ−クロアカニＧＮ５７９７Ｇ二対するー
ラクタマーゼ誘導能測定結 基質： 誘導剤濃度： 装置時間； セファロリジン　１００　　μ８ ５０尾／− ｈｒ 又、本発明化合物は、薬物動態が良好な化合物である。 実施例５０の化合物を代表例として、マウスに皮下投与
した時の血中濃度を測定した。 ４週令ｄｄＹ系雄性マウス（体重１９〜２２ｇ）を−群
５匹とし、試験化合物を生理食塩水溶解し、２ｍｇ／−
の濃度に薬剤を調製する。マウスの体重１０ｇあたり薬
剤をＯ１■−皮下投与する。薬剤投与後、７，５分。 １５分、３０分、６０分、１２０分及び２４０分後に、
ヘパリン処理した注射筒で、マｆｊスの心臓より採血を
行う６各測定時における血中濃度は下表のとおりである
。尚、対照化合物として、セフタジジムを用いた。又、
プラズマで適当な濃度に希釈した試料の抗菌活性は、検
定菌としてモルガネラモルガニ４　（Ｍｏｒｇａｎｅｌ
ｌａ　ｍｏｒｇａｎｉｉ）ＩＦ０３８４３を用いてペー
パーディスク法で測定した。 上記の表の結果から明らかな様に本発明化合物は、すみ
やかに高い血中濃度が得られ、セフタジシムのそれに較
べ高く優れている。 従って、−取代［Ｉ］の化合物、その無毒性塩及び生理
的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有用
である。 本発明化合物は当分野で公知の固体又は液体の賦形剤の
担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適
した医薬製剤の形で使用することができる。 医薬製剤としては、注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤
１錠剤、カプセル剤１粒剤等の固形剤及び軟膏、半割等
の外用剤等が挙げられる。 また、これらの製剤には必要に応じて助剖、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用さ
れる添加剤が含まれていてもよい。 添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコース
、しよ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ油、エチ
レングリコール、しよ糖、　とうもろこし澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。 更には、本発明の化合物は抗菌剤として、特にシュード
モナスエルギノーサ、シュードモナスセパシア、シュー
ドモナスマルトフイリア及びアシネトバクタ−カルコア
セティカス等のブドウ糖非発酵ダラム陰性桿菌を含むダ
ラム陰性菌を起炎菌とするヒトの細菌感染症の治療に使
用することができる。投与量は患者の年齢、性別等の状
態によって異なるが１通常、１日当り１〜１００＋ｎｇ
／ｋｇの範囲で使用され、１日当り、５〜３０１１ｇ１
ｋｇで２〜４回に分けて投与するのが好ましい。 実施例 実施例１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 （Ａ）ベンズヒドリル３−ヨー′トメチル−７β−［２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）ｔ、ｏｇ（ｉ、ｔ＊１ｏ
ｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０＋ｎ１２に溶
解し、２−メルカプト−５−［３。 ４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］−
１゜３．４−オキサゾール０．３４ｇ（Ｌ　、　１ｉ１
１ｏ１　）を加え、室温にて、２時間攪拌する。減圧下
に溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００）で精製し、目
的物を含む溶出画分（酢酸エチル・ヘキサン−３：１）
を濃縮して、ベンズヒドリル３−（５−Ｃ３，４−ジ（
２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）チオメチル−７β−
［２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート（シン異性体）０．７３ｇ（収率６
１％）を泡状物として得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．２３（６Ｈ，
ｓ）、３．５０（６Ｈ，ｓ）。 ３．８０（４８，ｍ）、４．３０（２Ｈ，ｔ）　、５．
２３（ＩＨ，ｄ、、Ｉ’５Ｈｚ）。 ５．２５（４Ｈ，ｉ）、５．８２（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝５
及び７Ｈｚ）＋６．８０（ＩＨ，ｓ）、６．８８（ＬＨ
，ｓ）、７．００−７．９０（２８Ｈ，ｉ）。 ９．００（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、９，６２（ＩＨ，ｂｒ　
ｄ、Ｊ＝７■Ｚ）（Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物０
．７３ｇ（０，６５ａ＋ｍｏｌ　）を塩化メチレン３．
６ｄとアニソール０．７−に溶解し、０℃でトリフルオ
ロ酢酸３．６−を滴下し１次いで室温にて１時間攪拌す
る。減圧・下に溶媒を留去した後、水冷下にジエチルエ
ーテルを加え、生成する沈殿物を濾取する。この沈殿物
を水に懸濁し、飽和重曹水でｐ）１６．５に調製し、溶
解した後、不溶物を濾去する。この濾液をθモＳシリカ
ゲルカラムクロマトグラフ４−（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ
−１８，ケムコ社）に付し、目的物を含む溶出画分（１
０％メタノール水溶液）を減圧下に濃縮後、凍結乾燥し
て標記化合物１５６■ｇ（収率４０％）を得る。 ＭＰ：１７５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｄ：３４２０，１７６２．１６０２
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．５３（２Ｈ，
ｍ）　、３．８３（３１（、ｓ）４．３７（２Ｈ，ｇ＋
）、５．０Ｏ（ＩＨ，ｄ、ＪＩＩ５Ｈｚ）、５．５８（
］、Ｈ，ｍ）。 ６．７２（ＩＨ，ｓ）、６．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．１８（ＩＨ，ｂｒ　ｄ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２２（１１，ｂｒ　ｓ）実施例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］セファロスポラン酸・
ギ酸塩（シン異性体）１．２５ｇ（２−５０１１１ｉｏ
ｌ）と５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メ
ルカプト−１，３，４−オキサジアゾール０．６３ｇ（
３，０Ｏｖａｏｌ　）を水２５蛇に懸濁し、重曹により
ｐ　Ｈ６、５に調製する。この溶液にアセトン２５−を
加え、６５〜７０℃にて４時間攪拌する９反応溶液を減
圧下に濃縮し、濃縮した水溶液をＯＤＳカラムグロマト
グラフイー（ＬＣ−Ｓｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ社）
で精製し、目的物を含む溶出画分（４０％メタノール水
溶液）を濃縮して、標記化合物１１９Ｂ（収率７゜６％
）を得る１本品のＩＲ吸収スペクトル及びＮＭＲ吸収ス
ペクトルは実施例１の化合物のそれに全く一致する。 実施例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 （Ａ）ａ）７β−アミノ−３−［５−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸Ｉ
　、４８ｇ（３，５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１２＋ｎ
ｅに懸濁し、Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド３．４６ｄ（１４＋ｕ＋ｏｌ）を加え４５分間還
流した後、−１０℃に冷却する。 ｂ）酢酸エチル１．３ｍｆ！、に室温でオキシ塩化リン
０．４２ｍｇ（４，５ａｌｌｌｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド０．３５ｍｇ（４，５ｏ＋ｍｏｌ）を
加え、同温度で３０分間攪拌した後、塩化メチレン１２
ｍ１を加え、５℃に冷却する。 この溶液に２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）１．７
７ｇ（４ａｕ＋ｏｌ）を加え、５℃で２０分間攪拌する
。この溶液をａ）で調製した溶液に一度に加え、同温度
で１時間攪拌する１反応溶液を冷水２Ｍに注ぎ、有機層
を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に濃縮し、この油状残渣にエー
テルを加え、水冷下に３０分間攪拌して粉末状の３−［
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３゜４−
オキサジアゾール−２−イルコチオメチル−７β−［２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミドツー３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）２．８８ｇ（収率９７％）を得
る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｔ　：３４００．１７９０．１６
８０．１６００．１５８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、
　）δ：３．７０（２１（、ＡＢｑ）、３．９４（３Ｈ
，Ｓ）。 ４．３５（２ｔｌ　、ＡＢＱ　）、５　、１５（ＬＨ、
ｄ　、Ｊ’４．５Ｈｚ）、　５．７３（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ＝４．５及び９Ｈｚ、）、６．８７（ＩＨ，ｓ
）、７．０４（ＩＨ，ｄ。 Ｊ：ｌ０Ｈｚ）、７．１５−７．７０（１７Ｈ，ｓ）、
９．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ１１９Ｈｚ１０．４０（１０，
ｂｒ　ｓ）、１１．８５（３Ｈ，ｂｒ　５）（Ｂ）上記
反応（Ａ）で得た化合物１．４８ｇ（１，７５ｍｇ＋ｏ
ｌ　）に室温で９９％ギ酸９ｍ９及び濃塩酸０．７１ｄ
を加え、同温度で２．５時間攪拌する（ガム状不溶物か
ら、徐々に黄色懸濁液となる）、不溶物を濾別し、９９
％ギ酸１−で洗浄した後、濾液をジイソプロピルエーテ
ル１５０ｍ１；中に加える。室温で３０分間攪拌し、沈
殿物を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗浄（２０献、
２回）して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸・塩酸塩（シン異性体）０．９ｇ（
収率８０％）を得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｔ：３４００．１７８０．１７２
０，１６８０．１６３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ？１ＳＯ−ｄ、
　）δ：３．７３（２Ｈ，ＡＢｑ）、３．９７（３Ｈ，
ｓ）。 ４．３５（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
４．５Ｈｚ）、５．７７（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ＝４．５及び９Ｈｚ）、６．９３（ｉｌｌ　、
ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９７（１１１、ｓ）、７．１
０−７．４０（２Ｈ，ｍ）、９．８０（６１１，ｂｒ　
５）（Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物６７０ｍｇ（１
，０４ｇｍｏｌ）を水２７威に懸濁し、飽和重曹水でｐ
ＦＩ７にした後、濾過する。その濾液を水冷下に６Ｎ塩
酸でｐｉ（３とし、１時間攪拌した後、沈殿物を濾取し
、水洗（６ｍｇ、２回）、減圧下に乾燥して白色粉末の
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−，４ル）−
トメトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−１゜３．４−オキサジアゾ
ール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体）５１０ｍｇ（収率８１％）を得る
。 ＭＰ：１７５〜１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａ（：３４００，１７７０．’１６７
０．１６２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．
７３（２Ｈ，ＡＢｑ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）。 ４．３４＜２Ｈ、ＡＢｑ　）＋　５．１５（Ｉ　ＩＩ　
、ｄ　、、Ｊ＝４．５Ｈｚ　）　、５．７８（１１（。 ｄｄ、Ｊ＝４．５及び９１１ｚ）、６．７５（ｉＨ，ｓ
）、６．９０（１８，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ）、７．２０−７
．５０（２Ｈ，＋ａ）；９．２０−１０．００（２Ｈ，
ｂｒ　５）（Ｄ）上記反応（Ｃ）で得た化合物１２１ｍ
ｇ（０，２１１ＩＩｌｏｌ）を水ｌ。２１威に懸濁し、
炭酸水素ナトリウム２５．２ｍｇ（０，３ｍｍｏｌ）を
加え、濾過する。濾液を室温で１時間放置した後、析出
物を濾取し、水０．５ｍｇで洗浄、減圧下に乾燥して、
白色粉末の標記化合物４０１１１ｇ（収率３２％）を得
る。水晶のＩＲ吸収スペクトル及びＮＭＲ吸収スペクト
ルは実施例１の化合物のそれに全く一致する。 実施例４ ３−［５−（３，４−ジアセトキシフェニル）−１，３
，４−オキソジアゾール−２−イルコチオメチル−７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 （Ａ）ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β−〔２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミトコ−３−セラエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）１．０ｇ（１，１＋＋ｏｉ
ｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０−に溶解し
＋’　５−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−メ
ルカプト−１，３，４−オキサジアゾール０．３４ｇ（
Ｌ、１ａ＋ｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌する。 減圧下に溶媒を留去して得られる残渣に無水酢酸２．５
威とピリジン２．５ｍ２を加えて溶解し、室温にて１時
間放置する。再び減圧下に溶媒を留去し、得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラブイ−（ワコーゲルＣ
−３００）で精製し、目的物を含む溶出画分（酢酸エチ
ル・ヘキサン１１１＝１）を濃縮して、ベンズヒドリル
３−［５−（３，４−ジアセトキシフェニル）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イルコチオメチル−７β
−［２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）０．７４（収率６
３％）を泡状物として得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＩＳＯ−ｄ、　）δ：２．３６（６Ｈ，
ｓ）、３．８０（２＋１．Ｉ！１）。 ３．８６（３８，ｓ）、４．１０−４．６０（２Ｈ，ｍ
）、５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８０（Ｉ
Ｈ，ａ＋）、６．７７（）Ｈ，ｓ）、６．９０（ＩＨ，
ｓ）。 ７．１０−７．７０（２８Ｈ，ａ＋）、８．８０（ＩＨ
，ｂｒ　ｓ）、９．６０（ｌｔｌ。 ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８１１ｚ） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物０．７４ｇ（０，６
７１１１ｗｏＬ）を塩化メチレン４．０ｍ１．とアニソ
ール０．８ｎｆの溶液に溶解し、０℃でトリプルオロ酢
酸４．０ｍ９を滴下し、次いで室温にて１時間攪拌する
。減圧下に溶媒を留去した後、水冷下にジエチルエーテ
ルを加え、生成する沈殿物を濾取する。この沈殿物を水
に懸濁し、飽和重曹水でｐＨ６，５に調製した後、不溶
物を濾去する。この濾液をＯＤＳカラムクロマトグラフ
ィー（ＬＣ−３ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ社）に付し
、目的物を含む溶出画分（４０％メタノール水溶液）を
減圧濃縮後、凍結乾燥して標記化合物１４２ｍｇ（収率
３０％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１７０℃（分解） Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）ＣＸｄ：３４５０，１７７２．１６２
ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：２．３３（６Ｈ
，ｓ）、３．５６（２Ｈ，ＩＩ）３．８３（３１１、ｓ
　）、４．４０（２Ｈ、ｍ　）、５．００（ＩＨ、ｄ　
、Ｊ＝５１１ｚ）。 ５．６０（１１（、ｄｄ、Ｊ＝５及び８１１ｚ）、６．
７２（１８，ｓ）。 ７．５０（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝８１＋Ｚ）、７．ａ９ｃｉ■
、ｂｒ　ｓＬ７．９０（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、９．５０（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例５ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノアセトアミド］−３−［５−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−エトキシイミノ−２−（：
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）１．Ｏｇ（１，１ｍｍｏｌ）と
２−メルカプト−５−［３，４−ジ（２−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサゾール
０．３４ｇ（１、１ａ＋１ｏｌ）を用い、実施例１と同
様の操作を行い、標記化合物９５１１ｇ（収率１３．７
％）を得る。 ＭＰ：１６５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４００　、１７６０　、
１６７０　、１６１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）
δ：１．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈ２）。 ３．２０−３．９０（２１１，ｍ）、４．１０（２）Ｉ
、ｑ、Ｊ：８）ｉｚ）。 ５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．６２（ＩＨ，
ｍ）、６．７２（ＩＨ，ｓ）。 ６．８５（１１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（１１
，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）。 ７．２８（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） 実施例６ ３−［５−（３，４−ジアセトキシフェニル）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イルコチオメチル−７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−エトキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）２．０ｇ（２，１１ｎ＋ａｏｌ）
と５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカ
プト−１，３，４−オキサジアゾール０．８９ｇＣ４，
２２ａ＋ｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の操作を行い
、標記化合物２９１ｍｇ（収率２１．４％）を得る。 ＭＰ二１７５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｆ：３４３０，１７７２．１６２
ＯＮ　Ｍ　Ｒ（’ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：ｔ、ｚ３（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝ｓｎｚ）。 ２　、３３（６Ｈ、ｓ　）　、：３．６０’（２Ｈ、Ｉ
Ｉ　）、４．１２（２Ｈ、ｑ　、Ｊ＝８Ｈｚ）　＋４．
４３（２Ｈ，＋＋）、５．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）。 ５．６０（ＬＨ、ｄｄ　、Ｊ−５及び８Ｈｚ）、６．７
０（ＩＨ，ｓ）。 ７．２８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、７．５０（１８，ｄ、Ｊ
−１４＋１ｚ）。 ７．８８（１８，ｓ）＋７−８９（１１１＋ｂｒｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ）。 ９．４４（１）１．ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例７ ７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソプロポキシイミノアセトアミド］　−３−［５−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキ
サゾール−２−イルコチオメチル−３−セ、フェムー４
−カルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製
造ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β−［２−イソ
プロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）１　、Ｏｇ（１，０ｇ１
ａ＋ｏｌ）と２−メルカプト−５−［３，４−ジ（２−
メトキシエトキシメトキシ）フェニルコー１，３．４−
オキサジアゾール０．４０ｇ（１，２ｍｆｆ１゜１）を
用いて、実施例１と同様の操作を行い、標記化合物５６
ｍｇ（収率８．２％）を得る。 ＭＰ：１９５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ：３４３０，１７６２．１６１
５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．２２（６Ｈ
，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。 ３．５３（２Ｈ，ｓ）、４．１５−４．５０（３■、１
１１）。 ５．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．６２（ＩＨ，
ｍ）、６．６９（ＩＨ，ｓ）。 ６．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、７．２０〜７．４
０（３）１．ｉ）実施例８ ７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［５−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−アリルオキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミトコ−３−ヨードメチル−３−セ°フエムー４−カル
ボキシレート（シン異性体）１　、Ｏｇ（１、Ｏｍｍｏ
ｌ　）と２−メルカプト−５−［３，４−ジ（２−メト
キシエトキシメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキ
サジアゾール０．４０ｇ（１、２ｓｉｏｌ　）を用いて
、実施例１と同様の操作を行い、標記化合物１５０ｍｇ
（収率１８．２％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｊｄ：３４２０，１７６５，１６６
０．１６０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．
５４（２Ｈ，ｍ）、４．３８（２８，ｍ）　。 ４．６０（２■、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．００（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。 ５．０５−５．５０（２Ｈ，ｍ）、５．６０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５［１ｚ）。 ５．７０〜６．１０（ＩＨ，ａ）、６．７２（１８，ｓ
）、６．８３（１）１．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２２（
１Ｂ、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２９（１■＋ｓ）実施
例９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−プロピオニルオキシイミノ）アセトアミド］−
３−（５−（３゜４−ジヒドロキシフェニル）−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イルコチオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩（シン
異性体）の製造ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β
−［２−（２−プロピオニルオキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミト
コ−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）ｔ、Ｏｇ（１，Ｏ■ｏｌ）と２−メルカプト−５−Ｃ
３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル
］−１，３，４−オキサジアゾール０．４０ｇ（１，２
Ｂ１ｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の操作により、
標記化合物１１３Ｉ１ｇ（収率１６．６％）を得る。 ＭＰ＋１５５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ：３４４０，１？６５，１６７
５．１６１５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：２．
５０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）＋３．５０（２ｇ７ｍ）。 ４．３６（２Ｈ２■）、４．６７（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。 ５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．６０（ＩＨ，
ｎ）、６．７３（ＩＨ，ｓ）。 ６．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ１１７Ｈｚ）、７．２４（ＩＨ
，ｂｒ　ｄ、Ｊ１１７１１ｚ）。 ７．３５（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、９．５８（ＬＨ，ｂｒ　
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）（以下余白） 実施例１０ ７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシレートメトキシイミノアセトアミド］−３
−［５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イルコチオメチル−３−ｉ
フエムー４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シン
異性体）の製造ベンズヒドリル　７β−［２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミトコ−
３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）　１．ｏｇ（０，８８ｕｓｏ１）と２
−メルカプト−５−［３，４−ジ（２−メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾー
ル０．２８ｇ（０，８／３ｉｍｏｌ　）を用いて、実施
例１と同様の操作により、標記化合物１７２Ｉｌ１ｇ（
収率２９．９％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１８０℃（分解） ｒ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ：３４２０，１７６２．１６０
２Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．５５（２１
１，ｎ＋）、３．９０〜４．６０（３１＋、ｍ）、５．
０２（１１（＋ｄ、Ｊ：５ｔｌＺ）、５−６５（ｌＩ（
＋Ｉｌ）。 ６．８５（ＩＨ，ｓ）、６．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．３０（３１１，ｍ）実施例１１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−１，３゜４−オキサジアゾール−２−イル
コチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［２−（１−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）　１．２ｇ（１，０＋ｏａ＋ｏ
ｌ）と２−メルカプト−５−［３，４−ジ（２−メトキ
シエトキシメトキシ）フェニルコ−１，３，４−オキサ
ジアゾール０．３３ｇ（１，１１ａｍｏｌ）を用いて、
実施例１と同様の操作により、標記化合物２３８＋ｇ（
収率３４．４％）を得る。 ＭＰ：１８５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｆｆｌ：３４２０，１７７０．１６０
ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．３９（３Ｈ
，ｂｒ　ｓ）。 １．４７（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．５４（２１１，ｍ）
。 ４．０８（ｌｉｔ、ｂｒ　ｄ、Ｊ冨１２Ｈｚ）、４．５
０（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ：１２Ｈｚ）。 ５．０８（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．７０（ＩＨ
，Ｉ）、６．６９（ＩＨ，ｓ）。 ６．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２０（Ｉｌｌ
、ｂｒ　ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）。 ７．２７（ＬＨ，ｂｒ　ｓ） 実施例１２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルボキシレート−１−シクロプロポキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−１゜３．４−オキサジアゾール−２−イ
ルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［２＝（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）　１．０ｇ（０，９６ｍｍｏｌ
）と２−メルカプト−５−［３，４−ジ（２−メトキシ
エトキシメトキシ）フェニルコー１，３．４−オキサジ
アゾール０．３０ｇ（１、Ｏｎ＋ｎｏｌ　）を用いて、
実施例１と同様の操作により、標記化合物１４６ｍｇ（
収率２１．７％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１５５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｉｆｆｌ：３４２０，１７６５．１６
０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．１６（４
Ｈ，ｍ）、３．５８（２Ｈ，ｍ）。 ４　、１８　（ｌ　ＨＩｄ　ｒ　Ｊ　＝１２１１　ｚ　
）　、４　；　４５　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　：１２　Ｈ
ｚ　）　。 ５；０５（ＩＨ’、ｄ、第４Ｈｚ）、５．６５（ＩＨ，
ａ＋）。 ６．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．８３（ＩＨ
，ｓ）、７．２２（３Ｈ，ｍ）実施例１３ ７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ベンジルオキシイミノアセトアミド］−３−［５−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製
造 ベンズヒドリル７β−［２−ベンジルオキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）０．６５ｇ（０，６７１１
ＩＩｌｏｌ）と２−メルカプト−５−［３，４−ジ（２
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル］−１，３，４
−オキサジアゾール０．４１ｇ（１，３４ｍｍｏｌ　）
を用い、実施例１と同様の操作を行い、標記化合物３０
■（収率１２．４％）を得る。 ＭＰ：１７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃＪ　：３４００，１７６５，１６０
５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．４０（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ工１８ｔｌｚ）。 ３．６５（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ：１８１１ｚ）、４．３
９（２ｔｌ、ｍ）＋５．００（１１１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、５．１３（２１１，ｂｒ　ｓ）。 ５．６８（ｌｔｌ、ｌ１１）、　６．７４（１１１，ｓ
）、６．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）。 ７．３３（７１１４）。 （以下余白） 実施例１４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３，４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリ
ウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−＋２−［３
，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルオ
キシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）１．０．ｇ（０，８２ｍｍｏ
ｌ　）と５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−
メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール０．２５ｇ
（１，１ｍａ＋ｏｌ）を用い、一実施例１と同様の操作
により、標記化合物３４５ａ＋ｇ（収率５２％）を得る
。 ＭＰ：１７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｉ　：３４３０，１７６１．１６０
５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．６０（２
Ｈ，ｍ）、４．３９（２ｔｌ、ｍ）。 ５．０３（３Ｈ，ｍ）、５．６５（ＩＨ，ｍ）、６．７
０（ＩＨ，ｓ　）。 ６．７５（３Ｈ，ｍ）、７．２０（３Ｈ，ａ＋）、７．
４２（ｉＨ，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）。 実施例１５ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（α−カルボキシレートベンジルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナト
リウム塩（シン異性体）の製造 （Ａ）２−（α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベン
ジルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（シン異性体）　７３０ｍｇ（ｌ
ｉｓｏｌ）を塩化メチレン１０１ｉに溶解し、ベンズヒ
ドリル　７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート４１５ｍｇを加え、０℃に冷
却する。この溶液にＮ、Ｎ−ジメチルアニリン０．５７
＋ａｉ４　（４，５ｍｍｏｌ）を加えた後、オキシ塩化
リン０．１１ｍＫ（１，２＋ｕｏｏｌ）を滴下し、１時
間攪拌する１反応液をＩＮ塩酸、飽和重曹水及び飽和食
塩水で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣にエーテルを加える
ことにより、ベンズヒドリル　３−クロロメチル−７β
〜［２−（α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベンジ
ルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）１．１２ｇを得、ついで
これを精製することなく次の反応に用いる。 （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物５００ｍｇ（０，４
４ｍｍｏｌ　）をＮ。 トジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリ
ウム３３３ｍｇ（２，２２ｉ＋＋＋＋ｏｌ　）を加え、
５０分間攪拌後、２−メルカプト−５−［３，４−ジ（
２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］−１．３，
４．−オキサジアゾール１７２ｎ＋ｇ（０，４４ｍｍｏ
ｌ）を加え、２時間攪拌する。反応液に酢酸エチル３０
威を加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、ベン
ズヒドリル　７β−＋２−［［α−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−３，４−ジ（２−メトキシエトキシメト
キシ）ベンジルコオキシイミノ］−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミドｌ−３−（
５−［：３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）
フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルポキシレート（
シン異性体）４２０ｍｇを得、これを精製することなく
次の反応に用いる。 （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物４００ｍｇ（０，２
７ｍｍｏ１．）を実施例１（Ｂ）と同様の操作を行い、
標記化合物１１５ＩＩ１ｇ（収率５５％）を得る。 ＭＰ：１７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｆｆｌ　：３３００，１７６０，１
６００．１３９ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、Ｏ）δ：３．６０（
２Ｈ，’ｂｒ　ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。 ４．９８（０，５Ｈ、ｄ　、Ｊ＝４．５）１ｚ）　、　
５．０６（０，５Ｈ、ｄ　、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。 ５．３６（０，５Ｈ，ｓ）、５．４０（０゜５Ｈ，ｓ）
。 ５．５１　（０，５Ｈ、ｄ　、、Ｊ’４　、５Ｈｚ）、
５　、７２（０，５１＋　、ｄ　、　、ｂ４　、５８７
．）。 ６．７６（０，５１（、ｓ）、６．８６（０，５Ｈ，ｓ
）、７．１０−・７．３０（５！ｌ、ｍ）。 ７．４５〜７．６５（３１１，ｌｌ） 実施例１６ ７β−＋２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−［α−カルポキシレーｉ３，４−ジヒドロキシベンジ
ル）オキシイミノ］アセトアミドｌ−３４５−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−、イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ２−（［α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３，４
−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルコオキ
シイミノｌ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸（シン異性体）　４．８７ｇ（５，１９ａ
＋ｍｏｌ）とベンズヒドリル７β−アミノ−３−・クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート２．３
４　ｇ　（５，６４ＩＩｎｏｌ）を実施例１６と同様の
操作により、標記化合物１８４ｍｇを得る。 ＭＰ：１７０℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ：３４２０．１７６２，１６０
０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　８　：３．６０
（’２Ｈ，＋り、４．４０Ｃ２Ｈ，ｒａ）。 ４．９５（０，５１１、ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ　）、５．０
６（０，５Ｈ、ｄ　、Ｊ＝５）１ｚ　）　。 ５．１５（０，５１１，ｓ）、５．２１（０，５Ｈ，ｓ
）。 ５．５１（０，５＋１．ｄ、Ｊ＝５比）、５：５７（０
，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝５比）。 ６．５０−７．００（５Ｈ，ｍ）、７．２５（２１１，
ｍ）。 実施例１７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（４−ヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−クロロメチル−７β−＋２−［４
−（２−メトキシエトキシメトキシ）ペンジルズキシイ
ミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）２．０４　ｇ　（２ｍｍｏｌ　）と
２−メルカプト−５−［３，４−ジ（２−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾ
ール７７３ｍｇ（２ｍｍ−ｏｌ）を用い、実施例１と同
様の操作を行い、標記化合物５３０　ｇ　（収率３８．
０％）を得る。 ＭＰ：１７０℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａＢ：１７７０．１６２０，１５２０
，１３８５，１３６０．＋２８５゜１２５０　、１１８
０゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３，７０（２Ｈ，
ｂｒ　ｓ）。 ４．２５（１，１１，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．４５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４１ｈ、）。 ５．００（２１１，ｓ）、５．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｉ（ｚ）。 ５．７７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５及び８）１ｚ）、６．７
０（ＩＨ，ｓ）。 ６．７２（２Ｈ，ｄ、、Ｉ＝８Ｈｚ）、６．８８（ＩＩ
Ｉ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．２８（１，）Ｉ、ｄ、Ｊ＝誰）、７．３８（２Ｈ、
’ｔＪ＝誰）。 ７．４０（ＬＨ，ｓ）、９．６０（１８，ｄ、Ｊ＝８）
ｈ）。 （以下余白） 実施例１８ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
〜（３−カルボキシレート−４−ヒドロキシベンジルオ
キシイミノ）アセトアミド］−３−［５−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シシート・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−（２−Ｅ３−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−４−（２−メトキシエトキシメトキシ
）ベンジルオキシイミノ］−２−（２−１−リチルアミ
ノチアゾールー４−イル）アセトアミド）−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシシート（シン異
性体）１．２３ｇ　（１ｓｕｏｌ）と２−メルカプト−
５−（３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニル］−１，３，４−オキサジアゾール３８６ｍｇ（
ｌＩＩＩｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い
、標記化合物２３０ｍｇ（収率２９．３％）を得る。 ＭＰ：１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａ（：１７７０，１６２０，１５４０
，１３８０，１３６０，１２９０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、　）δ：３．４０（ＩＩ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）
。 ３．６８（ＩＨ，ｄ、ＪＪ８Ｈｚ）、４．４０（２１１
，ｂｒ　ｓ）。 ４．９８（２Ｈ，ｓ）、５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５）
ｈ）。 ５．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５比）、６．６０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８七）。 ６．８３（１１１，ｄ、Ｊ＝８ｍ）、７．２０（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８よ）。 ７．２２（１１１，ｄ、Ｊ＝８１（ｚ）、７．３０（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．７０（Ｉｌｌ、Ｓ）。 実施例１９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（４−カルボキシレートベンジルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナト
リウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［２−（４−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルベンジルオキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミドゴー
３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）５５０ｏｕ（０，４６１ｍｏｌ）と２
−メルカプト−５−［３゜４−ジ（２−メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル］−１゜３．４−オキサジアゾー
ル１７６ｍｇ（０，４６ｖ＋＋ｏｌ）を用い、実施例１
と同様の操作を行い、標記化合物５４■（収率１６％）
を得る。 ＭＰ：１６５℃（分解） ｒ　Ｒ（ＫＢｒ）ａＨ：１７６５　、１６００．１５４
０．１３９０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３
．３５（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−１８比）。 ３．６３（１１１，ｄ、Ｊ＝１８）１ｚ）、４．３０（
２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。 ４．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，
ｓ）。 ５．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５＋（ｚ）、６．７０（ＩＨ
，ｓ）。 ６．７７（１１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（ＩＩ
Ｉ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．２５（ＩＨ，ｓ）、７．２７（２８，ｄ、’Ｊ：８
Ｈｚ）。 ７．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８１−１ｚ）。 実施例２０ （Ａ）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（３−力ルボキシレートベンジルオキシイミノ
）アセトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−１，３，５−オキサジアゾール−２−イル
コチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ａ）７β−アミノ−３−［５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
コチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸４６５ｍ
ｇ　（１、１ａｕａｏｌ　）を塩化メチレン５−に懸濁
し、Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド１
．’０８ｄ（４，４ｓｕｏｌ）を加え、１時間還流して
溶解した後、−１５℃に冷却し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン０．９５−（７，５＋ｕ＋ｏｌ）を加え、同温度に
保つ。 ｂ）五塩化リン２２９＋ｎｇ　（１、’　１ａ＋ａ＋ｏ
ｌ　）を含む塩化メチレン溶液１０ｄを、−１０℃に冷
却し、２−（３−ベンズヒドリルオキシカルボニルベル
ジルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアシ
ール−４−イル）酢酸（シン異性体）７３０ｍｇ（１＋
ｕ＋ｏｌ　）を加え、−５℃で、３０分間攪拌する。こ
の塩化メチレン溶液を、ａ）で調製した溶液に滴下し、
−１０〜０℃で３時間攪拌する１反応液を減圧下に濃縮
し、残渣に酢酸エチルと水を加え、不溶物を濾別した後
１分液する。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮する。残渣
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲルＣ−３００、２０％アセトン・塩化メチレンで
溶出）にて分離精製し、７β−［２−（３−ベンズヒド
リルオキシカルボニルベンジルオキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）８７０
．（収率７６．７％）を泡状物として得る。 （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物８７０１１ｇに塩化
メチレン８威及びアニソール０．８−を加え水冷した後
、予め冷却したトリフルオロ酢酸８ｄを加え、室温で２
時間攪拌する１反応液にエーテル８０威を加えて沈殿物
を濾取する。この沈殿物を水１００ｄに懸濁し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７、２とし、逆相クロマ
トグラフ　イー（ＬＣ−５ａｒｂ　ＲＰ−１８，ｌｏｏ
ｍ　：水４゜Ｏ＠１．を通液した後、５〜１０％メタノ
ール水溶液で溶出）に付し、目的物を含む溶出画分を濃
縮、凍結乾燥して、標記化合物２５０ｍｇ（収率４２．
３％）を得る。 ＭＰ：１７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａＭ：１７７０，１６６０，１６１０
，１５６０．１４ｇ０，１３９０゜１３６０．１２８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．４５（ＩＦＩ
、ｄ打村地）。 ３．７２（ＩＨ，ｄ、ＪＩ１１８Ｈｚ）、４．３５（２
８，ｂｒ　ｓ）。 ５．００（１Ｂ、ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．１５（２＋１
．ｓ）。 ５．６４（１Ｂ、ｄ、Ｊ−５比）、６゜５８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８ｍ）。 ６．７２（ＩＨ，ｓ）、７．１０〜７．４０（４Ｈ，ｍ
）。 ７．７０〜７．９０（２１，ｓ） 実施例２１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（４−カルボキシレートメチルベンジルオキシイミノ
）アセトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−１゜３．４−オキサジアゾール−２−イル
コチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ２−（４−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチルベン
ジルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（シン異性体）３７２１Ｉｇ（０
，５ｔｓｏｌ　）と、７β−アミノ−３−［５−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸２１１ｇ（０，５ｔｓｏｌ）を用い。 実施例２０と同様の操作を行い、標記化合物６７■（収
率１７．１％）を得る。 ＭＰ：１７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）−二 １７７０、．１６２０，１５４０，１４８０，１３９０
，１３６０，１２９０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　
）δ：３．２６（２Ｈ，ｓ）。 ３．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１８Ｈｚ）、３．７０（ＬＨ
，ｄ、Ｊ−１８Ｈｚ）１４．３５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、
５．００（ＩＨ，ｄ、ＪＩＩ５Ｈｚ）。 ５．０６（２１，ｓ）、５．６０（ＬＨ，＋１Ｊ−５Ｈ
ｚ）。 ６．６８（ＩＨ、ｓ　）、６．７２（１Ｂ　、ｄ　、に
８Ｈｚ）。 ７．００〜７．３０（６１（、■）。 レート（シン異性体＞　３５０ｍｇ（０，５ミリモル）
及び５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メル
カプト−１，３゜４−オキサジアゾール１０５ｍｇ（０
，５ミリモル）を用い。 実施例１と同様の操作を行い、標記化合物４２■（収率
２６．８％）を得る。 ＭＰ：１６０℃（分解） Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ：３４３０，１７６５’、１
６４０，１５２０．１３８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
、　）δ：３，６６（２Ｈ，ＡＢｑ）、４．７０（２８
，ｓ）。 ５．２０（２８、ｄ　、Ｊ−４，５Ｈｚ）、５．７６（
１８，ｄ、Ｊ＊４．５ｔｌｚ）。 ７．０８（ＩＨ，ｓ）、７．２０−７．４０（８Ｂ、ｖ
）実施例２２ ７β−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−フェノキシイミノアセトアミド］−３−［５−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル３−クロロメチル−７β−［２−フェノ
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シ実施例２３ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−［２−（カルボキシレートメチル）ベンジルオキシイ
ミノ］アセトアミド）−３−［：５−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ２−［２−（ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル）
ベンジルオキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）７４４ｍｇ（
１，０ミリモル）と７β−アミノ−３−［５−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸４２２ｍｇ（１，０ミリモル）を用い、実施例２
０と同様の操作を行い、標記化合物２３４ｓ＋ｇ（収率
３Ｇ％）を得る。 ＭＰ：１７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ：１７７０，１６６０；）６０
０，１５４０，１４８０゜１３８０．１２８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．４０（２１，
５）１３．５０（２１，ｂｒ　ｓＬ４．３０（２Ｈ，ｂ
ｒ　ｓ）、５．０Ｏ（１Ｂ、ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）。 ５．２７（２Ｈ，ｓ）、５．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、６．７０（ＩＨ，ｓ）６．７３（１）１．ｄ、Ｊ
：８Ｈｚ）、７．００−７．３０（５Ｈ，＋ｓ）実施例
２４ ７β〜（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−［（α−カルボキシレートベンジル）オキシイミノ］
アセトアミド）−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−１，３゜４−オキサジアゾール−２−イルコ
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジ
ナトリウム塩（ジアステレオマーＡ及びＢ、シン異性体
）の製造参考例２６で得た７β−アミノ−３−（５−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸９．８ｇ（２３，２ミリモル）と２−α−
ベンズヒドリルオキシカルボニルベンジルオキシイミノ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸（シン異性体）１８．６ｇ（２５，５ミリモル）を
用いて実施例２０と同様の操作を行い、ＯＤＳカラムク
ロマトグラフィーにおいて。 ジアステレオマーＡを５％メタノール水溶液、ジアステ
レオマーＢＦＩＯ％メタノ゛−ル水溶液で溶出して、目
的物を含む溶出画分をｍ縮、凍結乾燥して、それぞれ６
２０ｍｇ（収率３，５％）及び４００ｍｇ（収率２．２
％）を得る。 高速液体クロマトグラフィ′−分析 カラム：ＯＤＳ（ＹＭＣ−ＰＡＣＫ　Ａ”３０２）　４
．６Ｘ１５０ｍａ＋移動相：４５％ＭｅＯＨ−０，ＯＩ
Ｍ’Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ３，０） 流速　：１．２ｄノーｉｎ 検出　：ＵＶ　２８０ｎｉ ジアステレオマーＡ：５．９分 ジアステレオマーＢ　：８．３分 ジアステレオマーＡ ＭＰ：１９５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ：１７７０．１６１５，１５３
５．１３９５Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、Ｏ／ＤＳＳ）δ：３．４
０（２■、ＡＢＱ）、４．０８（２Ｈ，ＡＢＱ）５．０
７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．５５（ＩＨ，Ｓ
）、５．６８（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．９５（ＩＨ，ｓ）、７．１−７
．６（８Ｂ、ｓ）ジアステレオマーＢ ＭＰ：１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｄ：１７６５，１６１０；１５３５
，１４０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、Ｏ／ＤＳＳ）δ：３．３０
（２Ｈ，ＡＢｑ）、４．１５（２Ｈ。 ｂｒ　ｓ）、５．００（ＬＨ，ｄ、Ｊ＊４．’５Ｈｚ）
、５．５４（１８，ｓ）、５．６３（ＩＩ、ｄ、Ｊ−４
，５Ｈｚ）、６．９０（ＬＨ，ｓ）、７．１−７．６（
８１１，＊）（以下余白） 実施例２５ ７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミトコ−３−［５−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）　１．０ｇ（１，０７ａｖ＋ｏ
ｌ）と２−メルカプ）−５−［３，４−ジ（２−メトキ
シエトキシメトキシ）フェニルコー１，３．４−チアジ
アゾール０．４３ｇ（１，０７ｍｌｌ１ｏｌ　）を用い
、実施例１と同様の操作により得られるトリフルオロ酢
酸塩を水に懸濁し、飽和重曹水でｐＨ６゜５に調整した
後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（ＬＣ−Ｓｏｒｂ
　ＲＰ−１８，ケムコ社）に付し、　２０％メタノール
・水溶液で溶出し、目的物を含む溶出画分を濃縮、凍結
乾燥して、標記化合物１６ｋ（収率２４．３％）を得る
。 ｍｐ：１９５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｆｆｌ　　＋３４００．１７６５，１
６００．１５３５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．５
５（２Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｂ、ｓ）。 ４．５０（２Ｈ，ｍ）、５．０３（］、Ｈ，ｄ、Ｊ”５
Ｈｚ）、５．６０（ＩＨ，鵬）。 ６．７５（２Ｈ，ａ＋）、７．０８（ＩＨ，ｍ）、７．
２３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）実施例２６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３”［５−（３，４
−ジアセトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 （Ａ）ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート　（シン異性体）　１．０ｇ（１，０９
層ｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１Ｏ１０−
に溶解し、５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２
−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール０．３０　
ｇ　（１，３３ｍｍｏｌ）整加え、室温にて、２時間攪
拌する。反応液に、−無水酢酸１．０−とピリジン０．
８−を加え、室温にて１時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ワコーゲル・Ｃ−３００；酢酸エチル・ヘキサン＝３：
］、）で精製し、ベンズヒドリル　３−〔５−（３，４
−ジアセトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルコチオメチル−７β−［２−メトキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチア゛ゾールー４−イル
）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）０．７３ｇ（収率６０％）を泡状物と
して得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ！（Ｓｏ−ｄ、　）δ：２．３２（６１
１，ｓ）、３．８０（２８，ｍ）。 ３．８２（３Ｂ、ｓ）、４．１０−４．７０（２Ｈ，＋
ｓ）、５．２０（ｌＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．７２（
ＩＨ，ｍ）、６．７２（ＩＨ，ｓ）、６．９０（ＩＨ，
ｓ）。 ７．００−７．６０（２６Ｈ，ｍ）、７．７６（ＩＨ，
ｍ、）、７．８０（ＩＨ，ｓ）。 ８．７５（ＩＨ，ｍ）、９．５５（１１１，Ｉ）（Ｂ）
上記反応（Ａ）で得た化合物７２４＋ｇ（０，６６ｇｍ
ｏｌ　）を塩化メチレン３．５ｄとアニソール０．７−
に溶解し、水冷下にトリフルオロ酢酸３．５ｄを加え、
１時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣にエーテ
ルを加え、沈殿物を濾取する。この沈殿物を水に懸濁し
、飽和重曹水でｐＨ６，５に調整した後、ＯＤＳカラム
クロマトグラフィー（ＬＣ−Ｓｄｒｂ　ＲＰ−１８，ケ
ムコ社）に付し、４０％メタノール水溶液で溶出し。 目的物を含む溶出画分を濃縮、凍結乾燥して、標記化合
物１９１■（収率４０％）を得る。 ｍ　り　：　１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４３０，１７７０，１６
８０，１６ｉ５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：２
．３５（６■、Ｓ）、３．６０（２Ｈ，■）。 ３．９０（３１１，ｓ）、４．４０−４．８０’（２Ｂ
、ｉ）。 ５．０８（１１１，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、５．６６（１８
，ｄｄ、Ｊ＝５及び８Ｈｚ）１６．７６（１１１，ｓ）
、７．４６（ＬＨ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、７．８２（ＩＨ
，ｍ）。 ７．８８（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、９．５４（１８，ｄ、Ｊ
−８Ｈｚ）実施例２７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノアセトアミトコ−３−［５−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシ

【ノート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−〔２−エト
キシイミノ−２−（２−１−リチルアミノチアゾールー
４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−階しポ
キシレート（シン異性体）　８００ｍｇ（０，８６ｇｍ
ｏｌ）と５−［３，４−ジ（２−メトキシエトキシメト
キシ）フェニル］−２−メルカプト−ｉ、３．４−チア
ジアゾール０．５０ｇ（１，２４ｍｍｏｌ）を用い、実
施例１と同様の操作により得られるトリフルオロ酢酸塩
を水に懸濁し、飽和重曹水でｐＨ６゜５に調整した後、
ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（ＬＣ−Ｓｏｒｂ　Ｒ
Ｐ−１８，ケムコ社）に付し、３０％メタノール水溶液
で溶出し、目的物を含む溶出画分を濃縮、凍結乾燥して
、標記化合物６１■（収率１Ｏ６８％）を得る。 ｍｐ：１９５℃（分解） ｒ　Ｒ（ＫＢｒ）Ｃ：ｊＡ：３４２０，１７６０，１６
６０．１６１ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１．２３
（３１（、ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ，ｍ）　
、４．１３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４６（２８
，ｓ）、５．０５（ＬＨ，ｄ、Ｊ’５Ｈｚ）、５．６２
（ＩＨ，ｍ）、６．７０（１Ｂ、ｓ）、６．７２（ＩＨ
，ｓ）、７．０８（ＬＨ，＠）、７．２０（１８，ｂｒ
　ｓ）実施例２８ ７β−［２−（２−アミノチアゾ―ルー４−イル）−２
−二トキジイミノアセトアミド］−３−［５−（３，４
−ジアセトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−エト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）８００ｍｇ（０，８６ｍ５ｏｌ
）と２−メルカプト−５−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−１，３，４−チアジアゾール３００ｔａ　ｇ　
（１，３３ｍａ＋ｏｌ）を用い、実施例２６と同様の操
作により得られるトリフルオロ酢酸塩を水に懸濁し、飽
和重曹水でｐＨ６，５に調整した後、ＯＤＳカラムクロ
マトグラフィー（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ−１８゜ケムコ
社）に付し、４０％メタノール水溶液で溶出し、目的物
を含む溶出画分を濃縮、凍結乾燥して、標記化合物１０
６■（収率１６．６％）を得る。 ｍｐ：１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｆ　：３４３０，１７７５，１６
７５，１６２０．１５４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、
　）δ：１．２２（３Ｂ、ｔ、Ｊ１１６Ｈｚ）、２．３
２（６Ｈ，ｓ）、３．５０（２Ｈ，ｍ）、４．１２（２
Ｈ，ｑ、Ｊ・６Ｈｚ）、４．２０−４．７０（２Ｂ、ｓ
）、５．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ１１５＋１ｚ）、５．６５
（１８，ａ＋）。 ６．７２（ＬＨ，ｓ）、７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ冨５）
１ｚ）、７．８２（Ｉｌｌ、ａ＋）　。 ７．８７（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、９．４８（１Ｂ、ｍ）実
施例２９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−［５−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−イソ
プロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミトコ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）８００ｍｇ（０，８３ｍ
ｍｏｌ）と５−（３゜４−ジヒドロキシフェニル）−２
−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール２００ｍ　
ｇ　（１，０７Ｉ１ｍｏｌ　）を用い、実施例１と同様
の操作により得られるトリフルオロ酢酸塩を水に懸濁し
、飽和重曹水でｐＨ６，５に調整した後、ＯＤＳカラム
クロマトグラフィー（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケ
ムコ社）に付し、２６％メタノール水溶液で溶出し、目
的物を含Ｃ／溶出画分を濃縮、凍結乾燥して＋６記化合
物３０ｍｇ（収Ｑ（６，７５％）を得る。 ｍｐ：１８５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｉｉ　：３４００，１７６０，１６
００．１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１
．２０（６１１，ｔ、Ｊ−６１１ｚ）、３．５２（２ｒ
ｌ　、ｍ　）、４　、１０−４　、７０（３１１、ｓ　
）、５．０８（ＩＩＩ　、ｄ　、に５＋１ｚ）。 ！’ｉ、６０（ｉｌｌ、ｓ）、６．７０（Ｉｌｌ、ｓ）
、６．７５−７．２６（２！Ｉ、ｍ）。 ７．３２（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ） 実施例３０ ７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−アセトアミド］−３−［５−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル３チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキジルート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［２−アリルオキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）８００１１ｇ（０、８３ｍ
５ｏ　１　）及び２−メルカプト−５−［３，４−ジ（
２−メトキシエトキシメトキシ）　７　ｘ　：、、　ｋ
ツー１．３　、；Ｉｆ　７ジアゾー）Ｉｉ３４０ｍｇ（
０，８３真蒙ｏ１）を用いて、実施例１とｆｉ１様の操
作により。 標記化合物ｘｚｏｍｇ（収率２１．６％）を得る。 ｍｐ：ｔ９ｏ℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｉ　：３４３０，１７６０，１６
６０，１６００．１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、
　’）δ：３．５５（２１１９ｍ）、４．３０−４．７
０（２１１））、５．１０（１１１，ｄ、Ｊｇ５１１ｚ
）、５．２５（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）。 ５．４３（ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ）、５．６４（ｉｌｌ、ｄ
、Ｊｔ５１１ｚ）、５．８０−６．２０（１１１，ｍ）
、６．６０−７．２０（２１１，ｓ）、６．７４（１１
１，ｓ）。 ７．２６（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ） 実施例３１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−プロパルギルオキシイミノアセトアミド］−３−［５
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）の
製造ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−
プロパルギルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミトコ−３−セフェム
−４−カルボキシＬ／　−トＣシン、ｉ性ｄｏｓ＋ｇ（
０，８４ｍｍｏｌ）及び５−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ−
／し２００ｍｇ（０，８８ｍｍｏｌ）を用イテ。 実施例１と同様の操作により、標記化合物Ｈ４＋ｇ（収
率２０．２＄）を得る。 ｍ　ｐ　：　１６５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃＪ　：３４３０，１７６０．１６０
ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３，４３（１１
Ｌｂｒ　ｓ）。 ３．６０（２１１，ｍ）、４．５０（２１１，ｍ）、４
．７５（２１１，ｂｒ　　ｓ）。 ５．０６（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ１１５１１ｚ）、５．６０（
ｉｌｌ、ｄ、ＪＩＩ５１１ｚ）。 ６．６０−７．２０（１１１，ｓ）、６．７８（Ｉｌｌ
、ｓ）、７．２２（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）実施例３２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ベンジルオキシイミノアセトアミド］−３−［５−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）の製造 （Ａ）ベンズヒドリル　７β−［２−ベンジルオキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド］−３−ヨードメチノー涌セフーム−４
−カルボキシレート（シン異性体）８００糟ｇ（０，７
９置ｍｏｌ）及び２−メルカプト−５−［３，４−ジ（
２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］−１，３，
４−チアジアゾール３１８ｍｇ（０，７９■請ｏ１）を
用いて、実施例１と同様の操作により。 ベンズヒドリル　７β−［２−ベンジルオキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（５−［３，４−ジ（２−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）２７８■ｇ（収率２７％）
を泡状物として得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．２３（６■、
ｓ）、３．５０（４１１，躍）。 ３．７８（６■＝ｍ）　＋４−１０−４．６０（２１１
，ａ）−５−２１（１１１，ｄ、Ｊ　１Ｉ５１１ｚ）、
５．２２（２１置、ｂｒ　　ｓ）、５．３２（４１１，
ｂｒ、　　ｓ）。 ５．８２（Ｉｌｌ、■）、６．７４（１１（、ｓ’）、
６．９１（ＩＩＩ、ｓ）。 ７．００−７．８０（３３１１，ｍ）、８．７７（ＩＩ
Ｉ、ｂｒ　ｓ）。 ９．６５（ｉｌｌ、ｂｒ　ｄ、ＪＩ１８Ｈｚ）（Ｂ）上
記反応（＾）で得た化合物２７８ｍｇ（０，２２ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン！、５就とアニソール０．３−に溶
解し。 水冷下にトリフルオロ酸−’ｉ′ｊｌを加え、１時間攪
拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え
、沈殿物を濾取して、標記化合物ｔ４ａｍｇ（収率９８
％）を得る。 ｍ　＋３　：　１７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３３８０．１７７５，１８
７５．１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３
．７２（２■、ｓ）、４．２（ｉ（２１１，ｂｒ　ｄ。 Ｊ＝１２１１ｚ）、４．６８（１１１，ｄ、Ｊ１１１２
＋１ｚ）、５．１６（ｉｌｌ、ｄ。 Ｊ＝５１１ｚ）、５．２２（２１１，ｂｒ　ｓ）、５．
’７４（ＩＩＩ、ｍ）。 ６．８０〜７．５０（９１１，■）、９．７２（ＩＨ，
ｍ）実施例３３ ７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３，４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［５−（３，５−ジヒドロキシフェニ
ル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルコチオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢
酸塩の製造ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−
（２−［３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）
ベンジルオキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフ゛ｆｂ
−４−カルボキシレート（シン異性体）　８００ｍｇ（
０，６５ｍ曽ｏ１）及び５−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾー
ル１４８ｇ　（０，３５ｍｍｏｌ　）を用いて、実施例
３２と同様の操作により、標記化合物（シン異性体）２
１４膳ｇ（収率９６％）を得る。 ｍ　ｐ　：　１６５℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）ａｉｉ　：３４００，１７７０，１６７
５．１５２５ＮＭＲ（Ｄに５ｏ−ｄ、）δ：３．７５（
２１１，ｍ）。 ４．２８’（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ、Ｊ冨１２１１ｚ）。 ４．６０（ＩＨ，ｌ＋ｒ　ｄ、Ｊ−１２ｉ１ｚ）、５．
００（２１１，ｂｒ　ｓ）。 ５−１８　（Ｌ　Ｈ＋　ｄ　＠　Ｊ　＋５　Ｈｚ　）　
４５．８０　（ｌ　Ｉｆ　ｇ　ｍ　）　＋６．６０〜７
．４０（７１１，■）、９．７０（ＩＩＩ、膳）実施例
３４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−１，３゜４−チアジアゾール−２−イルコ
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジ
ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［２−（１−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ドゴー３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）！　、Ｏｇ　（０，８５ｇｗｏ
ｆ　）及び２−メルカプト−５−［３，４−ジ（２−メ
トキシエトキシメトキシ）フェニル］−１，３，４−チ
アジアゾール０．３４　ｇ　（０，８４ｍｍｏｌ　）を
用いて、実施例１と同様の操作により得られるトリフル
オロ酢酸塩を水に懸濁し、飽和重曹水でｐＨ６，５に調
整した後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（ＬＣ−５
ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ社）に付し、１０％メタノ
ール水溶波で溶出し、目的物を含む溶出画分を濃縮、凍
結乾燥り、テ、標記化合ｅ１１４８Ｂ（収率４１．１％
）を得る。 ｍ　Ｉ）　：　１８５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）媚：３４３０．１７６０．１５９ＯＮ
　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．４４（３Ｈ，ｂ
ｒ　ｓ）、１．５０（３１１゜ｂｒ　ｓ）、３．５３（
２Ｈ，ｍ）、４．４２（２１１，ｉｉ）、５．０６（Ｉ
ＩＩ、ｄ、Ｊｌ１５Ｊｌｙ、）、５．７０（Ｉｌｌ　、
　ｓ）、６．７２（ＩＩＩ　、＊）　、６．７５（ＩＩ
Ｉ　、ｓ　）。 ７、ｘ５＜ｓｎ、ｍ）、７．２ｏ＜１ｕ、−Ｇ　ｓ＞実
施例３５ ７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルボキシレート−１−シクロプロポキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［５・−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−１゜３．４−チアジアゾール−２−イ
ルコチオメチル−３−セフェム−４〜カルボキシレート
・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４〜カルボキ
シレート（シン異性体）１．０　ｇ　（０，９６ｍｍｏ
ｌ　）及び２−メルカプト−５−［３，４−ジ（２−メ
トキシエトキシメトキシ）フェニル］−！、３．４−チ
アジアゾール０．３８　ｇ　（０，９４ｍｍｏｉ）を用
いて、実施例１と同様の操作により、標記化合物１３０
ｍｇ（収率２９．４％）を得る。 ｍ　ｐ：　ｉ７０℃（分解） ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４２０，１７６０．１５
９５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：０．９０オ、
４０（４１（、■）。 ３．２０〜３−３−８０（２１１＝　＋４．４２（２Ｈ
１ｓ）１５．０５（ＩＩＩ、ｄ、ＪＩＩ５１１ｚ）、５
．６６（ＩＩＩ、ｍ）、６．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９！
Ｉｚ）。 ６．８５（１１１，ｓ）、７．１３（ＩＨ，ａ）、７．
２３（ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ）実施例３６ ７β−＋２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−［：２−（カルボキシレートメチル）ベンジルオキシ
イミノ］アセトアミド］−３−［５−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルコチオメチル−３−セブエムー４−カルボキシレー
ト・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−（２−［２−（ペンズヒドリルオ
ギシカルボニルメチル）ペンジルオキシイミノコ−２−
（２−トリデルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド１−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）１．２３ｇ　（１，０ｓｓｏ
ｌ）及び５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−
メルカプト−１，３，４−チアジアゾール２７０ｍｇ（
１，２ｓｎｏｌ　）を用い、実施例１と同様の操作によ
り得られるトリフルオロ酢酸塩を水にＵ濁し、飽和重曹
水で円！６．５に調整した後。 ＯＤＳカラムクロマトゲランγ−（ＬＣ−５ｏｒｂ　Ｒ
Ｐ−１８、ケムコ社）に付し、　１０％メタノール水溶
液で溶出し、目的物を含む溶出画分を＊縮、凍結乾燥し
て、標記化合物１４５■ｇ（収率１８％）を得る。 −ｐ　：　１８５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉ！　：１７７０，１５９０，１５
３０，１３８０，１２８０，１１９ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、
Ｏ）δ：３．２０（１１１，ｄ、Ｊｓ１５１１ｚ）、３
．６０（２＋１　、ｓ　）、３．６７（ＩＩＩ　、ｄ　
、Ｊｌ１１５１１ｚ　）　、５．０２（Ｉｌｌ　、ｄ　
、Ｊ＝５１１ｚ　）５．３０（２１１、ｓ　Ｃ５，６５
（１！Ｉ　、ｄ　、ＪＩＩ５１１ｚ）　、６−９３（Ｉ
ＩＩ　、ｓ　）　。 ７．１０−７．４０（７ｉ１．■） 実施例３７ ７β−＋２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−［（α−カルポキシレー１・ベンジル）オキシイミノ
］アセトアミド１−３−［５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−１，３゜４−チアジアゾール−２−イルコ
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジ
ナトリウム塩（ジアステレオマーＡ及びＢ、シン異性体
）のＴｘＪ造（＾）ベンズヒドリル　７β−［２−［：
（α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベンジル）オキ
シイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］）−３−ヨードメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）８００ｍ
　ｇ　（０，６４１！！１０１　）及び２−メルカブト
−５−［３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）
フェニル）−１，３，４−チアジアゾール０．３２ｇ（
０，８０＋＊ｍｏｌ　）を用いて、実施例１と同様の操
作により、ベンズヒドリル　７β−（２−（（α−ベン
ズヒドリルオキシカルボニルベンジル）オキシイミノ］
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド）−３−（５−［３，４−ジ（２−メトキシ
エトキシメトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）を粗生成物として得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　δ：３．２５（６１１
，ｓ）、３．５０（４１１，ｓ）。 ３．８０（６１１，ｕ＋）、４．１０−４．８０（２Ｈ
，ｓ）、５．００−６．００（７１１，ｇ＋）、６．８
０−７．７０（３６８，５）（８）上記反応（Ａ）で得
た粗生成物を塩化メチレン５．０威とアニソール１．Ｏ
ｄに溶解し、水冷下に、トリプルオロ酢ｒｖＪ５．Ｏｍ
εを加え、１時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残
渣にエーテルを加え、沈殿物を濾取する。この沈殿物を
水に懸濁し、飽和重曹水で円１６．５に調整した後、Ｏ
ＤＳカラムクロマトグラフィー（ＬＣ−Ｓｏｒｂ　ＲＰ
−１８，ケムコ社）に付し、ジアステレオマー＾を５％
メタノール水溶液で溶出し、ジアステレオマーＢを１０
％メタノール水溶液で溶出し、濃縮、凍結乾燥して、そ
れぞれ１００＋ｏｇ（収率２０％）及び９８ｇｇ（収率
１９１）を得る。 高速液体クロマトグラフィー分析 カラム：Ｑ　Ｄ　Ｓ　（ＹＭＣ−ＰＡＣＫ　ＡＭ−３１
２）６Ｘ　１５０ｍｍ移動相：６０％ＭｅＯｌｌ−０．
引にリン酸緩衝液（ＰＩ［３，０）流速：１ｍ／ｓｉｎ 検出：ｕｖ　２５４ｍｍ ジアステレオマーＡ：３．３分 ジアステレオマーＢ：３．６分 ジアステレオマー轟 鵬ｐ：１９０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４２０，１７６０．Ｌ６
００，１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．
５２（２１１，飄）、４．１０〜４．８０（２■、ｍ）
、５．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、５．３６（Ｉ
Ｏ，ｓ）、５．４２（ＩＩＩ、ｓ）、　　６．５０（１
１１，膳）、６．８２（Ｉｎ、ｓ）、６．９０−７．７
０（７１１，鵬） ジアステレオマーＢ ｓａｐ　：　１９０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４００，１７６０，１６
００．１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ１４ＳＯ−ｄ、　）δ：
３．４０（２Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．７０（２１１、
ｍ）　、４．９８（ｉｌｌ　、ｄ　、Ｊ翼５１１ｚ）、
５．４２（ＩＩＩ　、ｓ　）、５．４５（１１１，ｍ）
、６．７０（１１１，ｓ）、６．９０（１１１，ｓ）、
７．０Ｏ−７，７０（７１１，ｓ） （以下余白） 実施例３８ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−［α−カルボキシレーｈ−３，４−ジヒドロキシベン
ジル）オキシイミノ］アセトアミド］−３−［５−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・ジナトリウム塩（ジアステレオマーＡ
及びジアステレオマーＢ、シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−（２−［［α−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−３，４−ジ（２−メトキシエトキシ
メトキシ）ベンジルコオキシイミノ］−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３
−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）８０（１ｍ　ｇ　（０，５６ｇｍｏｌ）
及び２−メルカプト−５−［３，４−ジ（２−メトキシ
エトキシメトキシ）フェニルツー１，３．４−チアジア
ゾール２２４ｍｇ（０，５６ｇｍｏｌ）を用い、実施例
３７と同様の操作を行い、ＯＤＳカラムクロマトグラフ
ィー　（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ社）にお
いて、５エメタノール水溶液で溶出し、ｅ４縮、凍結乾
燥して、ジアステレオマーＡ及びジアステレオマーＢを
それぞれ４６鵬ｇ（収率１０．１１）及び４０ｍｇ（収
率８．８％）を得る。 高速液体クロマトグラフィー分析 カラム：ＯＤ　Ｓ　（ＹＮＣ−ＰＡＣＩＩ　ＡＭ−３１
２）８Ｘ　１５０ｍｍ移動相：４０％Ｍｅ０１１−０．
０ＩＭリン酸緩衝液（Ｐｌｌ　３．０）流速：１ｍｌ！
／ｓｉｎ 検出：ＵＶ　２５４ｎｍ ジアステレオマームコ８．２分 ジアステレオマーＢ：１０．２分 ジアステレオマーＡ ■ｐ　：　１７５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＩＢｒ）ａｉｌ　：３４３０，１７６５，１６
００．１５４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、’）δ：３
．５５（２１１，易）、４．５０（２）１，１）。 ５．１５（２１１，興）、５．ＴＯ（１１り）、６．５
０〜７．３０（７１１，ｍ）ジアステレオマーＢ ■ｐ　：　１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４２０，１７６５，１６
００．１５４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３
．５０（２ｔｌ、ｌ）、４．４０（２Ｈ，■）。 ５．００（ＩＨ，ｍ）、５．２２（ｌｕ、ｍ）、５．５
０（１１１，ｓ）、６．６０−７．３０（７１１，１） 実施例３９ ７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イルコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリ
ウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セブエムー４−カルボキ
シレート（シン異性体）　１．０ｇ（１，１ｍ５ｏｌ）
と４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカ
プトチアゾール０．２３ｇ（１，１ｍｍｏｌ）を用いて
実施例１と同様の操作により得られるトリフルオロ酢酸
塩を水に懸濁し、飽和重曹水でｐｌ＋６．５に調整し、
不溶物を濾去する。この濾液をＯＤＳ逆相カラムクロマ
トグラフィー（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ社
）に付し、目的物を含む溶出画分（３０％メタノール水
溶液）を減圧下にに４縮。 凍結乾燥して標記化合物１６０Ｉ１ｇ（収率２４％）を
得る。 ＭＰ：１８５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４００，１７６２．１６
０２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３０品Ｂ、ｓ）、３
．８６（３１１，ｓ）。 ４．３６（１１１，ｄ、、Ｉ’１２１１ｚ）、４．５８
（ＩＨ，ｄ、ＪＩ１１２■ｚＬ５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−５１１ｚ）、５．５８（１１１，ｄｄ、Ｊｇ５及び８
１１ｚ）。 ６．７４（１ｆ［、ｓ）、６．８０（１８，ｄ、ＪｓＩ
８Ｈｚ）。 ７．１７（１８，ｂｒ　ｓ）、７．１８（ＩＨ，ｄｄ、
に２及び８１１ｚ）。 ７．３９（ＩＨ，ｄ、ＪＩＩ２Ｈｙ、）　、７．６３（
０１，ｓ）。 ９．５０（ｉｌｌ、ｂｒ　ｄ、ＪＩ１８１１ｚ）実施例
４０ ３−［４−（３，４−ジアセトキシフェニル）チアゾー
ル−２−イルコチオメチル−７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド】−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリ
ウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）１．０ｇ（１，１ｓ＋５ｏｌ）
と４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカ
プトチアゾール０．２３ｇ（１，１戴−ｏｌ）を用いて
、実施例４と同様の操作により、標記化合物２２５ｍ１
ｇ（収率２８．１’妬を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１７０℃（分解） Ｉ　ＲＯ［Ｂｒ）ａｉｌ　　：３４４０，１７６５．１
６２ＯＮＭＲ（Ｄに５ｏ−ｄ、　）δ：２．３０（６Ｈ
，ｓ）、３．５０（２１１４）。 ３．８５（３１１，ｓ）、４．３８（ＩＩＩ、ｄ、ＪＩ
Ｉ１２１１ｚ）　。 ４．６０（１１１，ｄ、Ｊ＝１２＋１ｚ）、５．００（
ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）。 ５．６０（１１１，ｄｄ、Ｊ１１５及び８１１ｚ）、６
．７２（ｉｌｌ、ｓ）。 ７．２０（２＋１．ｂｒ　Ｓ）、７．３２（ＩＩＩ、ｄ
、Ｊ−８１１ｚ）１７．８０（ＩＩＩ、ｌ＋ｒ　ｓ）、
７．８２（Ｉｌｌ、ｂｒ　ｄ、Ｊ−８１１ｚ）。 ８．０２（１１１，ｓ）、９．５０（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ
、ＪＩＩ８１１ｚ）実施例４１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−［４−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル
コチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−イソ
プロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）　１．０ｇ（１，１ｓｓ
ｏｌ）と４−（３゜４−ジヒドロキシフェニル）−２−
メルカプトチアゾール０．５ｇ（２，２ｇ＋＋ｍｏｌ）
を用いて実施例１と同様の操作を行い標記化合物１６１
ｍ１ｇ（収率２２．８％）を得る。 ＭＰ：１８５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｆ　：３４３０，１７６２．１６
０５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．２３（６
１１，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）。 ３　、５５（２１１、ｍ）、４　、３２（ＩＩＩ　、　
ｉ）、　４．４２（ＩＩＩ　、ｄ　、　ＪＩ１１５＋１
ｚ）　。 ４．６０（ＩＨ，ｄ、ＪＩ１１５１１ｚ）、５．０５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−５１１ｚ）。 ５．６５（１１１，ｄｄ、Ｊ−５及び８１１ｚ）、６．
７３（Ｉｌｌ、ｓ）。 ６．８２（１１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、７．２３（Ｉ
ｌｌ、ｂｒ　ｄ、Ｊ１１８＋１ｚ）。 ７．４０（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）、７．６２（１！ｌ、ｓ
）。 ９．４３（Ｉｌｌ、ｂｒ　ｄ、、Ｄ８１１ｚ）実施例４
２ ７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−４４−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イルコ
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナ
トリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨーダメチル−７β−［２−アリ
ルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミドツー３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）　１．０ｇ（１，１ｓｓｏ
ｌ）と４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メ
ルカプトチアゾール０．５ｇ（２，２■ｏｌ）を用いて
実施例１と同様の操作を行い、標記化合物１８２ｍｇ（
収率２６．９％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１７！’ｉ℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｔ　：３４２０，１７６０．１６
０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．５６（２
１１，ｓ）、４．５０（２１１，＋ｏ）。 ４．６２（２１１，ｂｒ　ｄ、Ｊｌ１５１１ｚ）、５．
０３（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）。 ５．２３（１１１，ｍ）、５．３０（Ｉｌｌ、ｂｒ　ｄ
、Ｊｌ！２４１１ｚ）。 ５．６３（１１１，−）、５．８０〜６．３０（１１１
，１１）、６．７５（Ｉｌｌ、ｓ）。 ６．８０（１１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、７．２０（ｉ
ｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝２及び８１１ｚ）。 ７．３６（１１１，ｄ、Ｊ＝２１１ｚ）、７．６２（１
１！、ｓ）、９．５４（Ｉｌｌ、ａ＋）実施例４３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−カルボキシレートメトキシイミノアセトアミトコ−３
−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール
−２−イルコチオメチル−３−セブエムー４−カルボキ
シレート・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［２−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルメトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−ヨードメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）　１．Ｏｇ（０，８８■ｏｌ）と４−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−メルカプトチアゾール０．２
３ｇ（１，１■−ｏｆ）を用いて実施例１と同様の操作
を行い、標記化合物１４９Ｉ１ｇ（収率２４．９％）を
ｆｔ）る。 ＭＰ：１７５℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）ａｉｌ　：３４３０，１７６２．１６０
２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．５２（２！Ｉ、ｓ
）、４．３０（２１１，＋１１）。 ４．４８＜２１１．ｍ）、５．０２（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝
５１１ｚ）、５．６２（１１１４）。 ６．７４（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、６．８２（ｌ
ｆｔ、ｓ）、　７．１０（Ｉｌｌ。 ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、７．３１（ＩＩＩ、ｂｒ　
ｓ）、７．５８（ＩＩＩ、ｓ）実施例４４ ７β−［：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［４−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）チアゾール−２−イルコチオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シ
ン異性体）の製造ベンズヒドリル７β−［２−（１−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］＝３−ヨードメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート　（シン異性体）　１．２ｇ（
１，０ｓｓｏｌ）と４−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−メルカプトチアゾール０．２３ｇ（１，１ｓ
ｓｏｌ）を用いて実施例１と同様の操作により標記化合
物１７０ＩＩｇ（収率２４．４％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｉ　：３４２０，１７６２．１５
９ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．７３（２ｔｌ、
＋ｉ）。 ４．２５（Ｉｌｌ、ｄ、ＪＩＩ＋３１１ｚ）、４．５０
（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ−１３１１ｚ）。 ５．１８（Ｉｌｌ、ｄ、ＪＩＩ５１！ｚ）、５．８２（
ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ：５及び８１１ｚ）。 ６．７８（１１１，ｄ、Ｊ：９１１ｚ）、６．８２（１
１１，ｓ）、７．２２（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ。 Ｊ＝９１１ｚ）、７．３２（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）、７．
７０（ＩＨ，ｓ）。 ９．４５（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）実施例４
５ ７β−［：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［４−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）チアゾール−２−イルコチオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（
シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−（１−ｔａｒｔ−ブトキシ
カルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
ツー３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）　１．０ｇ＜０．９６ｍｍｏｌ）
と４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカ
プトチアゾール０．２３ｇ（１，１１１１Ｉｏｌ）を用
いて実施例１と同様の操作により標記化合物６０ＩＩｇ
（収率８．５５％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｆ　：３４２０，１７６２．１５
９５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１．１５（４１１，
■）、３．４２（ＩＩＩ、ｄ。 Ｊ−１８１１Ｚ）、３．６６（Ｉｌｌ　、ｄ　、Ｊ−１
８１１Ｚ）　、４．４０（ＩＩＩ　、ｄ　。 Ｊ＝１２１１ｚ）、４．６２（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−１２１
１ｚ）、５．０２（ＩＩＩ、ｄ。 Ｊ＝５１１ｚ）、５．６０（１１１，ｉ）、６．８０（
ＩＩＩ、ｄ、に８１１ｙ、）。 ６．８５（ＩＩＩ、ｓ）、７．１６（１ｔＬｂｒ　ｄ、
Ｊ’８１１ｚ）。 ７．３６（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）、７．６１（１１１，ｓ
）実施例４６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ベンジルオキシイミノアセトアミドｍ１−３−［４−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イ
ルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
・ナトリウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［２−ベンジルオキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミドツー３−ヨードメチル−３−セーフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体）　１．０ｇ（！、Ｏｉ
ｍｏｌ）と４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２
−メルカプトチアゾール０．３７ｇ（１，５ｍ＊ｏｌ　
）を用いて実施例１と同様の操作により標記化合物６４
■（収率９．３％）を得る。 ＭＰ：１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４２０，１７６０．１６
１ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．４５（ｉｌｌ、
ｄ、Ｊ＝１８１１ｙ、）。 ３．６７（ＩＩＩ　、ｄ　、ＪＩ１１８１１ｚ）、４．
５２（２１１、ｓ　）、５．０５（ＩＩＩ　、ｄ　。 Ｊ−５１１ｚ）、５．１８（２１１，ｂｒ　ｓ）、５．
６６（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）。 ６．７７（１ｉ＋、ｓ）、８．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
１１ｚ）、７．１０〜７．５０（８１１，ｖ）、７．７
６（ＩＩＩ、ｓ）。 実施例４７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（３，４−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）チアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート・ナトリウム塩（シン異性体）
の製造ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−（２
−Ｃ３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベン
ジルオキシイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）　１．ｏｇ（０，８２
ｍｍｏｌ）と４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−メルカプトチアゾール０．３ｇ１，３＋＋ｍｏｌ）
を用いて実施例１と同様の操作を行い標記化合物２８５
■（収率４５．９％）を得る。 Ｍ　Ｐ　＋　１６０℃（分解） Ｉ　ｌ＜（ＫＢｒ）ｃｆｆｌ　　：３４３０，１７６２
．１６１ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．５５（２
１１，ｍ）、４．５２（２１１，ａ＋）。 ５．００（１１１，ｄ、Ｊｌ１５１１ｚ）、５．０４（
２１１，ｂｒ　ｓ）。 ５．６０（＋１１．ｍ）、６．７０（１１１，ｓ）、６
．７５（３１１，１１）。 ７．１８（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、７．３
６（２１１，Ｉ）。 ７．５９（１１１，ｓ）、９．３２（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ
、Ｊ＝８１１ｚ）実施例４８ ７β−［：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［４−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イルコチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナト
リウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［２−エトキシイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ドツー３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）　５１６＋＋＋ｇ（０，５４７
ミリモル）ト４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−メルカプトチアゾール１２３ａ＋ｇ（０，５０７ミ
リモル）を用い、実施例１と同様の操作を行いＯＤＳ逆
相カラムクロマトグラフィー（ＬＣ，−５ｏｒｂ　ＲＰ
−１８，ケムコ社）において３０％メタノールにて溶出
し、目的物を含む溶出画分を減圧下に濃縮、凍結乾燥し
て標記化合物１３３１１ｇ（収率３４゜９％）を４！）
る。 Ｍ　Ｐ　：　２００℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｆｆｌ　：３４３０，１７６５，１
６０５．１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：
　１．１２（３１１，Ｌ、Ｊ−７＋１ｚ）、３．６０（
２１１））、４．０８（２１１，ｑ、Ｊ＝７！Ｉｚ）、
４．３０（ＩＩＩ、ｂｒ　　ｄ、Ｊ−１２１１ｚ）、４
．５３（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ、Ｊｇ１２Ｈｚ）、４．９８
（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ：５１１ｚ）、５．５８（Ｈｌ　、ｄ
ｄ　、Ｊ１１５及び８Ｈｚ）、６．６８（ＩＩＩ、ｓ）
。 ６．７５（Ｉｌｌ、ｄ、、ｌ’９１１ｚ）　、７．１２
（ＩＩＩ、ｄｄ、ＪＩＩ２及び９１１ｚ）。 ７．３２（１１１，ｄ、ＪＩ＋２１１ｚ）、７．５７（
ＩＩＩ、ｓ）、９．４２（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ。 Ｊ＝８１１ｚ） 実施例４９ ３−［４−（３，４ジアセトキシフエニル）チアゾール
−２−イル］チＸメチル−７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウ
ム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−エトキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミト
コ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルホキシ
レー（シン異性体）１０．６ｇ（１１，２ミリモル）、
　４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカ
プトチアゾール３．５ｇ（１５，５ミリモル）、無水酢
酸１０．６ｄ（０，１１ミリモル）及びピリジン９．１
ｄ（０，１１ミリモル）を用い、実施例４と同様の操作
を行い、ＯＤＳ逆相カラムクロマトグラフィー（Ｌ（、
−５ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ社）において３０％メ
タノールにて溶出し、目的物を含む溶出両分を減圧下に
ｆ４縮、凍結乾燥して標記化合物２．８３ｇ（収率３３
．９％）を得る。 ＭＰ：１９０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＋ａｊ　＋３４３０．１７６５，１６
０５．１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１
．２１（３１１，ＪＪ−７１１ｚ）、２．３０（６Ｈ、
ｓ　）、３．３０−３．８０（２１１、ｓ　）、４．１
０（２１１、ｑ　、Ｊ＝７１１ｚ　）。 ４．４０（ｉｌｌ、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１２１１ｚ）、４．
６４（ｉｌｌ、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１２１１ｚ）５．０１　
（ｉｌｌ　、ｄ　、Ｊ＝５１１ｚ）、５．６０（ＩＨ、
ｄｄ　、Ｊ＝５及び８１１ｚ）。 ６．７０（１１１，ｓ）、７．１８（２１１，ｂｒ　Ｓ
）、７．３２（Ｉｌｌ、（１，Ｊ＝９１１２）７．８０
（１１１，ｓ）、７．８２（１１１，ｄ、オ９１１ｚ）
、８．０２（ＩＨ，ｓ）。 ９．４５（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ、Ｊ−８１１ｙ、）実施例
５０ トリナトリウム７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［４−カルボキ
シレート−５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チア
ゾール−２−イル］チオメヂルー３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）の製造 （＾）ベンズヒドリル７β−［２−（１−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）１１．９ｇ（１１ミリモル
）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｄに溶解し、ヨ
ウ化ナトリウム８．３ｇ（５５ミリモル）を加え、室温
で１時間攪拌する。 反応溶液に４−カルボキシ−５−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−２−メルカプトチアゾール３．０ｇ（１
１，１ミリモル）及びトリエチルアミン１．５５ｄ（１
，１，１ミリモル）を加え、同温度で４５分間攪拌する
。減圧下に溶媒を留去し、残直に酢酸エチル５００ｄ及
び水１５０ｄを加え、　２Ｎ塩酸でｐｌｉｌ、５とする
。有１．’ｉ　ＷＪを５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１
５０ｄ及び飽和食塩水１５０−で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣をシリ
カゲル力ラムグロマトグラフイ−（ワコーゲルＣ−３０
０、菖メタノール・クロロホルムで溶出）に付し、ベン
ズヒドリル７β−［２−（１−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）＝２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−［４−カルボキシ−５−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）チアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフ
ェム−４−・カルボキシレート（シン異性体）１２．２
ｇ（収率８４％）を得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｉ　：１７９０，１？３０，１６
９０，１５３０，１５００，１２８０゜１１８０．１１
６Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．５２（６１１
，ｓ）３．７５（２１！、ｂｒ　ｓ）。 ４　、２５（２１１、Ａｌ１ｑ　）、５．２１（Ｉｌｌ
　、ｄ　、Ｊ−４，５）Ｉｚ）、５．８０（Ｉ　ＩＩ　
。 ｄｄ、Ｊ＝４．５及び９１！ｚ）、６．６７（ＬＨ，ｓ
）、６．７５（ｉｌｌ、ｓ）。 ６．７７（２１１、ｓ　）、６．９０＜　ＩＩＩ　、　
ｓ　）　、６．９３（ＩＩＩ　、ｓ　）、７．３（３５
Ｈ。 ｓ）、８．７７（Ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ）、９．１５（ＩＨ
，ｂｒ　ｓ）。 ０．３３（Ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ）、９．３８（１１１，ｄ
、Ｊｌ１９１１ｚ）（Ｂ）上記反応（＾）で得た化合物
１２．１ｇ（９，２２ミリモル）を塩化メチレン５Ｍ及
びアニソール１０ｄに溶解し。 水冷下にトリプルオロ酢酸５０ｄを２５分間で滴下し、
室温で２時間攪拌する０反応溶液を減圧下に濃縮し、油
状残渣にジイソプロピルエーテル２００ｄ加え、不溶物
を濾取する。この不溶物をギ酸３６．３＋ｓ９に溶解、
次いで濃塩酸８．１−を加え、室温で１時間攪拌した後
、ジイソプロピルエーテル５００ｄ中に加え、１５分間
攪拌する。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテル５
０ａ＋ｔで洗浄、減圧下に乾燥して粉末状の標記化合物
の塩酸塩５．２３ｇ（収率８７％）を得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｆ　　：１７７０，１７２０，１
６８０，１６３０，１５３０゜１３７０．１２８０．１
１７Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１．５３（６１１，ｓ）
、３．７５（２１１，ＡＢｑ）。 ４．３４（２Ｈ、ＡＢｑ）、５．２２（ＩＩＩ　、ｄ　
、Ｊ＝４．５Ｈｚ）　、５．８７（ＩＩＩ　。 ｄｄ、お４．５及び９１１ｚ）、６．７７（２１１，ｓ
）、６．９０（ＩＩＩ、ｓ）。 ７．００（１１１，ｓ）、８．２０（５Ｈ，ｂｓ）、９
．６２（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）（Ｃ）上記反応（
Ｂ）でｔａｐだ塩酸塩６．０　ｇ　（７，フロミリモル
）を水８０艷に懸濁し、水冷下に飽和重曹水でｐ１１７
とし、不溶物を濾去する。濾液を逆相カラムクロマトグ
ラフィー（Ｌ（ニー５ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ社３
６０ｍｇ　、水で溶出）に付し、目的物を含む両分を濃
縮、凍結乾燥して、標記化合物３．９４　ｇ　（収率８
１％）を得る。 ＭＰ：２６０℃　（分解） １　１？（ＫＢｒ）ａｌ　　　：１７６０，１６７０，
１５９０，１５３０，１４００，１３６ＯＮＭＲ（Ｄ、
Ｏ）δ：　１．５０（６１１，ｓ）、３．６０（２１１
，ＡＢｑ）。 ４　、１９（２１１、ＡＢｑ　）、５．１７（ＩＩＩ　
、ｄ　、Ｊ＝４　、５１１ｚ）　、５．７７（ＩＩＩ　
。 ｄ、Ｊ＝４．５１１ｚ）、６．９１（２１１，ｓ）、６
．９７（ＩＩＩ、ｓ）、６．９９（ＩＩＩ、ｓ） 実施例５１ トリナトリウム７β−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（α−カルボキシレートベンジル）オ
キシイミノ］アセトアミド）−３−［４〜カルボキシレ
ート−５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾー
ル−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（ジアステレオマーＡ及びＢ；シン異性体）
の製造ベンズヒドリル７β−（Ｃ２−（α−ベンズヒド
リルオキシカルボニルベンジル）オキシイミノ］−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド）−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）１．５８　ｇ　（１，４ミリ
モル）、ヨウ化ナトリウム１．０５ｇ（７ミリモル）、
４−カルボキシ−５−（３゜４−ジヒドロキシフェニル
）−２−メルカプトチアゾール４１４■（１，５７ミリ
モル）及びトリエチルアミン０゜２１５ｄ（１，５４ミ
リモル）を用いて、実施例５０の方法と同様に処理して
、標記化合物のジアステレオマーＡをｚ４ｏｍｇｃ収率
２１．１％）及びジアステレオマー〇を２１０ｍｇ（収
率１８．６＄）を得る。 ジアステレオマーＡ Ｍ　Ｐ　＋　２７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｏｆ　：１７６０，１６６０，１５９
０，１５３０，１４００，１３８ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ
：３．３１（２＋１．ＡＢＱ）、４．１２（２１１，Ａ
ＢＱ）。 ５．０２（ｌｉｔ　、ｄ　、Ｊｌ１４．５１１ｚ　）、
５．５４（ｉｌｌ　、ｓ　）　、５．６６（ＩＩＩ　、
ｄ　。 Ｊ＝４．５１ｈ　）、６．９０（２１１、ｓ　）、６．
９９（２１１、ｓ　）、７．３８（５１１、ｒａ　）ジ
アステレオマーＢ Ｍ　Ｐ　：　２７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＩｌｒ）ａｉｆ　　：ｌ７６０，１６６０，
１５９０，１５３０，１４００，１３８ＯＮＭＲ（Ｄ、
Ｏ）δ：３．２７（２１１，ＡＢｑ）、４．１３（２１
１，ＡＢｑ）。 ４．０９（１１１，ｄ、Ｊ”４．５ｌ−ｔｘ）、５．５
４（ＩＨ，ｓ）、５．６２（ＩＩＩ、ｄ。 Ｊ：４．５Ｔｏ　）、６．９０（２１１、ｓ　）、６．
９７（２１１、ｓ）、７．３８（５１１，＋ｉ）実施例
５２ ジナトリウム７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドＥ−３−Ｃ
４−カルボキシレート−５−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）チアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート　（シン異性体）の製造ベ
ンズヒドリル３−クロロメチル−７β−［２−メトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）１．２６　ｇ　（１，５ミリモル）
、ヨウ化ナトリウム１．１２　ｇ　（７，５ミリモル）
、４−カルボキシ−５−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−メルカプトチアゾール４４４１１ｇ（１，６
５ミリモル）及びトリエチルアミン０．２３ｄ（１，６
５ミリモル）を用いて、実施例５ｏの方法と同様に処理
して得られる塩酸塩を飽和重曹水で中和し、逆相カラム
クロマトグラフィー（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケ
ムコ社、１８０ｍｇ、５％メタノール水溶液で溶出）に
付し、標記化合物３２０ｍｇ（収率ｚｏ、ｓ％）を１１
する。 Ｍ　Ｐ　：　２２０〜２３０℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ａｉｌ　：１７６５，１６６０，１６００，１５４０
，１４０５，１３９ＯＮＭＲ（Ｄ、０）δ：３．５７（
２１１，ＡＢｑ）、３．９７（３１１，ｓ）。 ４、１７（２１１、ＡＢｑ）　、５．１３ＣＩｌｌ　、
ｄ　、Ｊ−４，５１１ｚ　）、５．７３（ＩＩＩ　。 ｄ、Ｊｓ＋４．５１ｋ）、６．８８（２Ｈ，ｓ）、６．
９８（２１１，ｓ）（以下余白） 実施例５３ ジナトリウム７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［
４−カルボキシレート５−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）チアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−エトキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）　１．４２ｇ（１，５ミリモル）
、４−カルボキシ−５−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−メルカプトチアゾール４４４Ｉ１ｇ（１，６
５ミリモル）及びトリエチルアミン０．２３ｄ（１，６
５ミリモル）を用いて、実施例５０の方法と同様に処理
して得られる塩酸塩を飽和重曹水で中和し、逆相カラム
クロマトグラフィー（ＬＣ−Ｓｏｒｂ　ＲＰ−１８，１
８０＋ａ［＋、５％メタノール水溶液で溶出）に付し、
標記化合物３２０ｇ（収率３６．２％）をｆｉ）る。 Ｍ　Ｐ　：　２７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　　：１７６０，１６６０，１
６００，１５３０，１４１０．１３８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ
、０）δ：１．２８（３１１，ｔ、Ｊ＊７比）、３．５
８（２１１，ＡＢＱ）４．１１（２１１，ＡＢＱ）、４
．２５（２１１，Ｑ、Ｊ−７七）、５．息３（Ｉｌｌ、
ｄ。 Ｊ−４，５Ｈｚ）、５．７２（１１１，ｄ、Ｊ−４，５
比）、８．８５（２１１，Ｓ）。 ６．９５（２１１，ｓ） 実施例５４ ジナトリウム７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［４−カルボキシレート−５−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イルコチオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）の製造 ベンズヒドリル　３−クロロメチル−７β−［２−シク
ロペンチルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボキシレート８９０ｍｇ（１ミリモル）、ヨウ
化ナトリウム７５０Ｉ１ｇ（５ミリモル）、４−カルボ
キシ−５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メ
ルカプトチアゾール３００■（１，１ミリモル）及びト
リエチルアミン０．１５ｄ（１，１ミリモル）を用いて
、実施例５０の方法と同様に処理して得られる塩酸塩を
飽廂重曹水で中和し、逆相カラムクロマトグラフィー（
１，ｃ−５ｏｒｂ　Ｒ１’−１８゜ケムコ社、１８０ｄ
、５％メタノール水溶液で溶出）に付し、標記化合物１
５０Ｉ１ｇ（収率２１．５％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１６５〜１７０℃（分解）ＩＲ（にＢｒ）
ａｉｌ　：１７６０，１６５０，１６００，１５３０，
１４００，１３８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、Ｏ）δ：１．４〜
２．０（８０，ｓ）、３．５５（２１１，ＡＢｑ）。 ４．１６（２１１，ＡＢｑ）、４．８０（ＩＩＩ、ｂｒ
　ｓ）、５．１４（ｆｉｌ、ｄ。 ＪＷ４．５）ｈ）、５．７２（ｉｌｌ、ｄ、Ｊｌ１４．
５１ｈ）、６．８６（２１１，ｓ）。 ６．９２（ＩＩＩ、ｓ）、６．９６（１１１，ｓ）実施
例５５ ジナトリウム７β−［２−アリルオキシイミノ−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミドＥ−３
−Ｃ４−カルポキシレート−５−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）チアゾール−２−イルコチオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）の製造
ベンズヒドリル　７β−［２−アリルオキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）　１．３０ｇ（１，５ミリ
モル）、ヨウ化ナトリウム１．１３　ｇ　（７，５ミリ
モル）、４−カルボキシ−５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−メルカプトチアゾール４４４■ｇ（１
，６５ミリモル）及びトリエチルアミン０．２３ｍＭ（
１，６５ミリモル）を用いて、実施例５゜の方法と同様
に処理して得られる塩酸塩を飽和重曹水で中和し逆相カ
ラムクロマトグラフィー（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ−１８
，ケムコ社、１８０ｍｇ、５％メタノール水溶液で溶出
）に付し、標記化合物１６０ｍｇ（収率１４．５％）を
得る。 Ｍ　Ｐ　　：　２７０℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：１７６０，１６６０．１５
９５，１５３０，１４０５，１３８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ、
０）δ：３．５７（２Ｈ，ＡＢｑ）、４．０７（２Ｈ，
ＡＢｑ）。 ５．１７（１１１，ｄ、Ｊｍ４．５）１ｚ）、５．１−
５．５（５１１２ｍ）、５．７６（１１１，ｄ、Ｊ１１
４．５１ｋ）、６．９０（１１１，ｓ）、７．００（Ｉ
ＩＩ、ｓ）実施例５６ ジナトリウム７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド
］−３−［４−カルボキシレート−５−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）チアゾール−２−イルコチオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
の製造ベンズヒドリル　３−クロロメチル−７β−［２
−プロパルギルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）　１．３０ｇ
（１，５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム１．１３　ｇ　
（７，５ミリモル）、４−カルボキシ−５−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプトチアゾール４
４４ｍｇ（１，６５ミリモル〉及びトリエチルアミン０
．２３ｍＦ、（１，６５ミリモル）を用いて。 実施例５０の方法と同様に処理して得られる塩酸塩を飽
和重曹水で中和し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｌ
Ｃ−５ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ社、１８０ｎｉｉｌ
！、５％メタノール水溶液で溶出）に付し、標記化合物
４１０＋ｎｇ（収率４０．０％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　２７０℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：１７６０，１６６０，１６
００，１５３０，１４１０．１３８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（０，
０）δ：２．９７（ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ）、３．５５（２
１１，ＡＢｑ）。 ４．１７（２＋１．ＡＢｑ）、４．８１（２１１，ｓ）
、５．１６（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ’４．５）Ｌ）、５．７４
（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝４．５１＆、　）、６．８８（２１
１，ｓ）。 ６．９８（ＩＩＩ、Ｓ）、７．０３（ＩＨ，！＋）実施
例５７ ジナトリウム７β−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ベンジルオキシイミノアセトアミド］−
３−［４−カルホキシレー）−５−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）チアゾール−２−イルコチオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）の製
造ベンズヒドリル　７β−［２−ベンジルオキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミドツー３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体＞　１．３７ｇ（１，５
ミリモル）、ヨウ化ナトリウム１．１３　ｇ　（７，５
ミリモル）、４−カルボキシ−５−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メルカプトチアゾール４４４＋ｓ
ｇ（１，６５ミリモル）及びトリエチルアミン０．２３
ｄ（１，６５ミリモル）を用いて実施例５０の方法と同
様の処理により得られる塩酸塩を飽和重曹水で中和し、
逆相カラムクロマトグラフィー（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ
−１８，ケムコ社、１８０ｄ、５％メタノール水溶液で
溶出）に付し、標記化合物１４０ｍｇ（収率１０．２％
）を得る。 Ｍ　Ｐ　　：　２７０℃ ！　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　　：１７６０，１６６０，１
５９５，１５３０，１４０５．１３８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ
、Ｏ／ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．３４（２１＋、ＡＢ
ｑ）、４．１３（２＋１゜ＡＢｑ）、５．０３（１１１
，ｄ、ＩＩＩ４．５１１ｚ）、５．１９（２１１，ｓ）
、５．６７（１１１，ｄ、Ｊ＝４．５＋１ｚ）、５．８
６（２１１，ｓ）、５．９２（ｉｌｌ、ｓ）。 ５．９９（１１１，ｓ）、７．３５（５１１，１１）実
施例５８ ジナトリウム７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミ、ノアセトアミド］−４−
［４−（３゜４−ジヒドロキシフェニル）−５−カルボ
キシレートメチルチアゾール−２−イルコチオメチル−
３−セフェム−４−カルホキシレー＋−＜シン異性体）
の製造ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２
−メｌ〜キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）５２４ａ＋ｇ（０，５
６ミリモル）と参考例３７で得た４−（３，４−ジアセ
トキシフェニル）−５−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメチル−２−メルカブトチアゾール３００ｍｇ（０，
５６ミリモル）を用いて、実施例１と同様の操作により
得られるトリフルオロ酢酸塩を飽和ｍｖＩ水に溶かし、
酢酸エチルで洗浄する。水層を逆相カラムクロマトグラ
フィー（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ社）に付
し、　１０％メタノール水溶液で溶出し、目的物を含む
溶出画分靴濃縮、凍結乾燥して標記化合物８６Ｂ（収率
２１．１％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１８５〜１９０℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ａｉｌ　：３４２０，１７６０，１６００，１５３０
．１３９ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．５
２（４Ｈ，ａ）、３．８２（３１１，ｓ）。 ４．２６（１１１，ｄ、ＪＪ２１１ｙ、）、４．５５（
１１１，ｄ、Ｊ１１１２■ｚ）、５．００（１１１，ｄ
、Ｊ＝５．０１１ｚ）、５．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．
０Ｈｚ）、６．７６（ｉｌｌ、ｓ）、６．７８（ＩＨ，
ｄ、ＪＩＩ２０Ｈｚ）、６．９８（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ＝３．０及び２０１１ｚ）、７．２４（Ｉｌｌ、ｄ、
Ｊ冨３．０１１ｚ）実施例５９ トリナトリウム７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［４−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−５−カルボキシレートメチ
ルチアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（り及びトリナトリウム７β−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−
カルボキシレート−１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミド］−３−［４−（３゜４−ジアセトキシフェニル
）−５−カルボキシレートメチルチアゾール−２−イル
コチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（
■）の製造（シン異性体）（Ａ）ベンズヒドリル７β−
［２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−ヨードメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
１．０ｇ（０，８５ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１０ｉａＥに溶解し、４−（３，４−ジアセト
キシフェニル）−５−ベンズヒドリルオキシカルボニル
メチル−２−メルカプトチアゾール０．４５ｇ（０，８
４ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌する。減圧下
に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ワコーゲルＣ−３００、酢酸エチル：ヘキサン
＝１　：３）で精製し、目的物を含む溶出画分を濃縮し
て、ベンズヒドリル３（４−（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル
チアゾール−２−イルコチオメチル−７β−［２−（１
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミトコ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）６９２ｍｇ（収率５１％）を泡
状物として得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．５２（６１１
，ｂｒ　ｓ）、２．３０（６１１ｇ）３．７８（２１１
，■）、４．ｌｏ−４，４０（４１１，ｍ）、５．２５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ１１５．０１１ｚ）、５．９０（１Ｂ、
ｓ）、６．７０−７．８０（４９Ｈ，ｓ）、８．９０（
Ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ）、９．４８（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊｌ
ｌＩｌｌｚ）（Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物６９２
ｍｇ（０，４４ミリモル）を塩化メチレン３．０−とア
ニソール０．７ｄに溶かし。 水冷下にトリプルオロ酢酸３．Ｏｄを加え、１時間攪拌
する。減圧下に溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、
沈殿物を濾取する。この沈殿物を水に懸濁し、飽和重曹
水でｐ［１６，５に調整した後、逆相カラムクロマトグ
ラフィー（ＬＣ−３ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ社）に
付し、水で溶出することにより目的物を含む溶出画分を
集め、凍結乾燥して標記化合物（１）１３６−ｇ（収率
３８％）を得る。更に５％メタノール水溶液で溶出する
ことにより標記化合物（ｎ　）ｓ９ｍｇ（収率２２％）
を得る。 標記化合物（Ｉ） ＭＰ：１７５〜１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４００，１７６０，１５
８５，１５３５．１４０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、
　）δ：１．４０（３Ｈ，ｂｒ　ｇ）、１．４６（３１
（。 ｂｒ　ｓ）、４．２０（１１１，ｄ、Ｊ−１２１１ｚ）
、４．５４（！Ｉｒ、ｄ、Ｊ＝１２１１ｚ）５．０２（
ＩＩＩ　、ｄ　、Ｊ−５，０１ｌｚ）　、５．６８（Ｌ
Ｈ、ｓ）　、、６．７６（ｉｌｌ　、ｓ　）。 ６．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，０Ｈｚ）、６．９６（１
）Ｉ、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７．０１１ｚ）。 ７．１３（ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ） 標記化合物（ＩＩ） ＭＰ：１９５〜２００℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４２０，１７６０，１６
６０．１５９５，１５３５，１３７ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、　）δ：１．４０（３１１，ｂｒ　ｓ）、１
．４５（３Ｈ。 ｂｒｓ）、２．２８（６１１，ｓ）、４．１８（ｉｌｌ
、ｍ）、４．７０（ｉｌｌ、ｓ）。 ５．００（ＩＩＩ　１ｗ）、６．７０（ＩＩＩ　、ｓ）
＋７−１０−７．７０（３１１、ｍ）実施例６０ トリナトリウム７β−［：２−（２−アミノチアゾール
ー４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−シク
ロプロポキシイミノ）アセトアミトコ−３−［４−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−５−カルボキシレート
メチルチアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（菖）及び３−［４−（３，
４−ジアセトキシフェニル）−５−カルボキシレートメ
チルチアゾール−２−イルコチオメチル−７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カル
ボキシレート−１−シクロプロポキシイミノ）アセトア
ミド］−３−セフェム−４−カルボキシレ−ト（■）の
製造（シン異性体） ベンズヒドリル７β−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
】−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）１．Ｏｇ（０，９６ミリモル）と
４−（３，４−ジアセトキシフェニル）−５−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−メルカプトチアゾール０
．５１ｇ（０，９６ミリモル）を用いて、実施例５９と
同様の操作により得られるトリフルオロ酢酸塩を水に懸
濁し、飽和重曹水で１）１１６．５に、１！整した後、
逆相カラムクロマトグラフィー（ＬＣ−３ｏｒｂ　ＲＰ
−１８，ケムコ社）に付し、水で溶出することにより目
的物を含む溶出画分を集め、凍結乾燥して標記化合物（
１）６１ｍｇ（収率７．８％）を得、更に５１メタノー
ル水溶液で溶出することにより標記化合物（１１）１７
３ｍｇ（収率２ｏ％）を得る。 標記化合物（１） ＭＰ：１６５〜１７０℃（分解） Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４２０，１７６０，１６
００，１５３５．１４０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、
）δ：１．０５（２１１，ｍ）、１．１６（２１１，ｍ
）。 ５、ＱＯ（１１１，ｍ）、６．８０（ＩＩＩ、ｓ）標記
化合物（■） Ｍ　Ｐ　：　１６５〜１７０℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ａｉｌ　：３４２０，１７６０，１５９０．１５３５
．１４１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　６　：　
１．０６（２１１，ｓ）、１．２２（２１１，ｓ）。 ２−２８（６１１、ｓ）　、４．２０（ＩＩＩ＋ｍ）　
、４．６０（ＩＩＩ　９ｍ）　、４−９８（Ｉｌｌ　。 ｄ　、Ｊｌ１５．０１１ｚ）、５．５５（ＩＩＩ　、ｄ
　、Ｊ１１５．０ＩＩｚ）、６．８０（Ｉｌｌ　、　ｓ
　）＋７．２５（１１１，ｄ、に９．０ＩＩｚ）、７．
５５（０１，ｂｒ　ｓ）、７．５８（ＩＩＩ。 Ｉ） 実施例６１ トリナトリウム３−［４−（３，４−ジアセトキシフェ
ニル）−５−カルボキシレートメチルチアゾール−２−
イル］チオメチル−７β−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−［（α−カルボキシレートベンジ
ル）オキシイミノ］アセトアミド）−３−セフェム−４
〜カルボキシレート（ジアステレオマーＡ及びＢの製造
（シン異性体） ベンズヒドリル７β−（［２−（α−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルベンジル）オキシイミノ］−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）１．０ｇ（０，８２ミリモル）と４
−（３，４−ジアセトキシフェニル）−５−ベンズヒド
リルオキシカルボニルメチル−２−メルカプトチアゾー
ル０．４４ｇ（０，８２ミリモル）を用いて、実施例５
９と同様の操作により得られるトリフルオロ酢酸塩を水
に懸濁し。 飽和重曹水でｐＨ６，５に調整した後、逆相カラムクロ
マトグラフィー（ＬＣ−Ｓｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ
社）に付し、　５％メタノール水溶液で溶出し、ジアス
テレオマー八及びＢを分離し、それぞれの溶出画分を集
め、濃縮、凍結乾燥して標記化合物ジアステレオマーＡ
を１０３ｍｇ（収率１３％）及びジアステレオマーＢを
１６４ｍｇ（収率２１％）を得る。 高速液体クロマトグラフィー分析 カラム：ＯＤ　Ｓ　（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ＾Ｍ−３ｆ２）
６　Ｘ　１５０＋ａｍ移動相：６０％１Ｍｅ０１１−０
．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３，０）流速　：１．Ｏｓ
Ｑ、／ｓｉｎ 検出：ＵＶ　２５４ｎｍ ジアステレオマー八：１２ｍ１ｎ ジアステレオマーＢ：１３陶ｉｎ ジアステレオマーＡ Ｍ　Ｉ）　：　１８５−１９０℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢ
ｒ）ｏｉｌ　：３４２０，１７６０，１６００，１５３
５．１３８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：２．
２８（６１１，ｓ）、４．１５（ＩＩＩ、＋ｉ）。 ４．６５（Ｉ　Ｉ＋　、＠）　、５．００（ｉｌｌ　、
ｄ　、Ｊ１１５．０ＩＩｚ）、５．３０（ｉｌｌ　、　
ｓ　）。 ５．７０（１１１，１１）、６．７６（１１１，ｓ）、
７．００−７．７０（８１１，ｓ）ジアステレオマーＢ Ｍ　Ｐ　：　１８５〜１９０℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＩ３
ｒ）ａｌ　　：３４００，１７６０，１６００，１５３
０．１３８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　δ：２
．２８（６１１，ｓ）、４．１０−４．８０（２１１゜
ｍ）、５．００（１１１，Ｉ＋）、５．３８（２１１，
■）、６．８８（ｉｌｌ、ｓ）、７．００−７．７０（
８１１，ｓ） 実施例６２ ナトリウム７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２
−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β−［２−メトキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）ｘ、ｏｇ（１，ｔ１ミリモル）と
参考例３３で得た５−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−２−メルカプトオキサゾール０．２６０ｇ（１，２
ミリモル）を用いて。 実施例１と同様の操作により得られるトリフルオロ酢酸
塩を水に懸濁し、飽和重曹水でｐｌ！８．５に調整した
後、不溶物を濾去する。との濾液を逆相カラムクロマト
グラフィー（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ社）
に付し、目的物を含む溶出画分（２０％メタノール水溶
液で溶出）を集め、晶、凍結乾燥して標記化合物１８０
ｍｇ（収率２６．６％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１８５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：１７６０，１６００，１５
２０，１３９０，１３６０，１２８０．、０３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　’）δ：３．２０〜３．
６０（２Ｈ，ａ）。 ３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．３３（２１１，ｂｒ　ｓ）
、５．００（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−４，５１１ｚ）、５．６
０（１１ｉ、ｄ、Ｊｍ４．５１１ｚ）、６．７７（ＩＩ
Ｉ、ｓ）。 ６．８０−７．１５（３１１，ｍ）、７．３５（１■＋
ｓ）実施例６３ ナトリウム７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［５
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２
−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−エトキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）１．Ｏｇ（１，０６ミリモル）と
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプ
トオキサゾール０．２６０ｇ（１，２ミリモル）を用い
て、″Ａ施例１と同様の操作により得られるトリフルオ
ロ酢酸塩を水に懸濁し、飽和重曹水でｐＨ６，５に調整
した後、不溶物を濾去する。二の濾液を逆相カラムクロ
マトグラフ４−（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ−１８，ケムコ
社）に付し、目的物を含む溶出画分（２０１メタノール
水溶液で溶出）を隼め、ｃ４ｍ、凍結乾燥して、標記化
合物７０ｍｇ（収率ｌｏ、２％）を得る。 ＭＰ：１８５℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）ａｉｌ　：１７６０．１６２０，１５２
０，１３９０．１０４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、／
Ｄ、０）δ：１．２３（３１１，ｔ、Ｊｓ＋６．０１１
ｚ）。 ３、２５−３．７０（２１１、＋＊）、４．１３（２１
１＋Ｑ　、Ｊｇ６．０Ｉｌｚ）、４　、３３（２＋１　
、Ｂｒ　ｓ）　、５．００（Ｉｌｌ　、ｄ　、Ｊｌ１４
．５＋１ｚ）　、５．６２（Ｉｌｌ　、ｄ　、Ｊ：４．
５１１ｚ）、６．７５（１１１，ｓ）、６．８０−７．
１０（３１１，ｍ）、７．３５（ＩＩＩ、ｓ） 実施例６４ ジナトリウム７β−［ｚ−＜２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−（５−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−イルコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）の製造ベンズヒドリル７β−［２−（＋−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］＝３−ヨードメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（シン異性体）１．Ｏｇ（１，０６
ミリモル）と５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−メルカプトオキサゾール０．２１５８（ｉ、０４９
モル）を用いて、実施例１と同様の操作により得られる
トリフルオロ酢酸塩を水に懸濁し、飽和重曹水でｐｌ＋
６．５に調整した後、不溶物を濾去する。二の濾液を逆
相カラムクロマトグラフィー（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ−
１８，ケムコ社）に付し、目的物を含む溶出画分（７，
５％メタノール水溶液で溶出）を集め、ｖ５縮、凍結乾
燥して、標記化合物１００ｍｇ（収率１６．３％）を得
る。 Ｍ　Ｐ　：　１８０℃（分解） ＩＲ（にｌ５ｒ）ａｉｌ　：ｌ７６０．１６００，１５
３０，１４００，１３６０．１２８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、／Ｄ、０）δ：１．４２（３１１，ｓ）、１
．４７（３１１，ｓ）Ｊ＠４　、５１１ｚ）、５．６５
（ＩＩＩ　、ｄ　、ＪＩＩ４．５１１ｚ）、６．７５（
Ｉ　ＩＩ　、ｓ　Ｌ６．８０−７．１５（３１１，ｍ）
、７．３３（ＩＨ，ｓ）（以下余白） 実施例６５ ジナトリウム７β−１２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−［（α−カルボキシレート−３，１１−
ジヒドロキシベンジル）オキシイミノ］アセトアミド１
−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）オキサ
ゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）の製造 （＾）ベンズヒドリル７β−１２−［［α−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−３，４−ジ（２−メトキシエト
キシメトキシ）ベンジルコオキシイミノ］−２−（２−
１−ロチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
１−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）１．０ｇ（０，７５ミリモル）を
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０−に溶解し、ヨウ化
ナトリウム１２４ｍｇ（０，８３ミリモル）を加え、室
温で３０分間攪拌する。 反応溶液に５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２
−メルカプトオキサゾール０．１８５ｇ（０，８８ミリ
モル）を加え、室温にて３時間攪拌する１反応溶液に酢
酸エチルを加え、水及び飽和食塩水の順に洗浄、無水硫
酸ナトリウムで９！燥し、濾液な減圧下に濃縮する。残
渣をシリカゲルカラに≦ロマトグラフイー（ワコーゲル
Ｃ−３００、クロロホルム：メタノール−９８：２）で
精製し、目的物を含む溶出画分を減圧下に濃縮し、ベン
ズヒドリル７β−＋２（［α−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル−３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ
）ベンジルコオキシイミノ］−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−［５−
（１，４−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−
イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シンｙ４性体）０．８０ｇ（収率７１％）を得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｄ　：１７９０．１７３０，１６８
０，１５１０．１４５０，１２５０゜０Ｏ ＮＭＲ（Ｄに５Ｏ−ｄ、　）δ：３．１？（３１１，ｓ
）、３．２０（３１１，ｓ）。 ３．２５〜３．５０（６１１，ｍ）、３．６０−３．８
５（４１１，ｓ）。 ３．９５〜４．５０（２１１，會）、５．０５〜５．３
５（３１１，ｓ）。 ５．６５〜５．９０（２１１，ｍ）、６．７０−７．７
０（４５！Ｉ、ｍ）　。 ８．８５（１１１，ｉ＋）、９．１５（ＩＩＩ、ｂｒ　
５）（Ｂ）上記反応（Ａ）でａｔた化合物０．８０ｇ（
０，５３ミリモル）を塩化メチレン８ｄとアニソール０
．８ｍｆｔに溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸ｌｉｄを
加え、同温度で２．５エーテルを加え、沈殿物を濾取す
る。この沈殿物を水にＵ濁し、飽和重曹水でｐＨ６，５
に調整した後、不溶物を濾去する。この濾液を逆相カラ
ムクロマトグラブイ−（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ−１８，
ケムコ社）に付し。 目的物を含む溶出画分（３％メタノール水溶液で溶出）
を集め、濃縮、凍結乾燥して、標記化合物７０ｍｇ（収
率１６．５％）を得る。 ＭＰ：１８０℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）ａｉｌ　：１７６０，１６００，１５３
０，１３９０．１２８ＯＮ　ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／Ｄ
、Ｏ）δ：３．２５〜３．５０（２１１，膳）、４．１
０−４．４０（２１１，■）、５．０３（ＩＩＩ、ｍ）
、５．１５（ＩＩＩ、ｓ）、５．６３（１１１，ｍ）、
６．６５−７．１５（７１１，ｍ）、７．３２（１１１
，ｓ）実施例６６ ジナトリウム７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−シクロプ
ロポキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−イルコチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）の製１１）　＋　７．３３　（Ｉ　ＩＩ　、Ｓ
　）ベンズヒドリル７β−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）０．６５ｇ（０，６８ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム１２２＋ｓｇ（０，８１ミリモ
ル）及び５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−
メルカプトオキサゾール０．１４２ｇ（０，６８ミリモ
ル）を用いて、実施例６７と同様の操作により得られる
トリフルオロ酢酸塩を水に懸濁し、飽和重曹水でｐＨ６
，５に調整した後、不溶物を濾去する。この濾液を逆相
カラムクロマトグラフィー（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ−１
８，ケムコ社）に付し、目的物を含む溶出画分（３％メ
タノール水溶液で溶出）を集め、濃縮。 凍結乾燥して、ｅＡ記配化物２２ｍＨ（収率２．３％）
を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１７０℃（分解） １１（（にＢｒ）ａｉｉ　：１７６０，１６００，１５
３０．１４１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、／Ｄ、Ｏ）
δ：０．８０〜１．４０（４＋１．■）、３．３０−３
．７０（２１１，ｓ）、４．３０（２１１，ｂｒ　　ｓ
）、５．０２（ＩＩＩ、ｄ。 ＝１＝４．５１１ｚ）　、５−６０（ＩＩＩ　＋ｄ　＋
Ｊ”４　、５１１ｚ　）−６，７０−７、１５（４１１
。 実施例６７ ジナトリウム３−［５−（３，４−ジアセトキシフェニ
ル）オキサゾール−２−イルコチオメチル−７３−［２
−（２−アミノチア、ゾール−４−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−エトキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）０．４５ｇ（０，４８ミリモル）
、５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカ
プトオキサゾール０．１ｇ（０，４ａミリモル）、無水
酢酸１．０ｍＡ（１，０６ミリモル）及びピリジン０．
８６ｍ（１，０６ミリモル）を用いて、実施例２６と同
様の操作により得られるトリフルオロ酢酸塩を水に懸濁
し、飽和重曹水でｐｕｓ。 ５に、１ｉ１整した後、不溶物を濾去する。この濾液を
逆相カラムクロマトグラフィー（ＬＣ−５ｏｒｂ　ＲＰ
−１８゜ケムコ社）に付し、目的物を含む溶出画分（４
０％メタノール水溶液で溶出）を挺も、濃縮、凍結乾燥
して、Ｂ配化合物２３■ｇ（収率６．６％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１９０℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）ａ＋Ｉ　：１７６０，１６７０，１６１
０．！５３０．＋５００．１３７０゜２１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　／Ｄ、　Ｏ）δ：１．２
０（３１１，ｔ、Ｊ１１６．０ＩＩｚ）。 ２．３０（６１１，ｓ）、３．３５〜３．６５（２１１
，藁）、４．１３（２１１，Ｑ。 Ｊ雪６．０１１ｚ）、４．３５（２１１，ｂｒ　ｇ）、
５．０２（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ工４，５１１ｚ）５．６２（
１１［、ｄ、Ｊｘ４．５１１ｚ）、６．７５（１１１，
ｉ）、７．３０−７．７０（４１１，ｓ） 実施例６８ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（５，６−シヒ
ドロキシベンゾイミダゾールー２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩（
シン異性体）の製造 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７３−［２−メトキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）０．９３ｇ（１，０ミリモル）と
２−メルカプト−５，６−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）ベンゾイミダゾール３５７ｍｇ（１，０ミリモ
ル）を用いて、実施例１と同様の操作を行い得られるト
リフルオロ酢酸を水に懸濁し、飽和重曹水でｐＨ６，５
に調整した後、不溶物を濾去する。この濾液をＯＤＳカ
ラムクロマトグラフィー（ＬＣ−３ｏｒｂ　ＲＰ−１８
，ケムコ社）に付し、３０％メタノール水？８液で溶出
し、ｃ４Ｍ、凍結乾燥して、標記化合物１９６ｓ＋ｇ（
収率３３．８％）を得る。 Ｍｌ”：１７０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）−：３４００，１７７０，１６７５．
１６４ＯＮ　Ｍ　Ｉ＜　（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．
６０〜３．９０（２１１，ｉ）、３．８５（３１１，ｓ
）、４．３０（２１１，ｂｒ　ｓ）、５．１５（ｉｌｌ
、ｄ、Ｊ＝６！１ｚＬ５．７５（ＩＩＩ、ｍ）、６．７
４（Ｉｌｌ、ｓ　）、６．９６（２１１，ｓ　）、９．
５６（ＩＩＩ。 ｂｒ　ｄ、Ｊｇ８１１Ｚ） 実施例６９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３（５，６−ジヒド
ロキシー−２−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフル
オロ酢酸塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７０−［２−メトキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）１６８℃ｇ（０，１８ミリモル）
と２−メルカプト−５，６−ジ（２−メトキシエトキシ
メトキシ）−２−メチルベンゾイミダゾール６７ｍｇ（
０，１８ミリモル）を用いて、実施例３２と同様の操作
を行い、標記化合物７４−ｇを得る。 ＭＰ：１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉ　：３４００，１７７５，１６７
５．１６３５Ｎ〜Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．６
０（２１１４）、３．８０（３１１，ｓ）。 ３．８８（３１１，ｓ）、４．２２（２１１，ｍ）、５
．１５（ｌｌＩ、ｄ、Ｊ：５）ｈ）。 ５．７８（ＩＩＩ、ｓ）、６．７８（ｌｉｔ、ｓ）、７
．０２（２１１，ｓ）実施例７０ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソブロボキシイミノアセトアミトコ−３−（５，６
−シヒドロキシベンゾイミダゾールー２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウ
ム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β−［２−イソプ
ロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミトコ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）０．８７ｇ（０，９１ミリ
モル）と２−メルカプト−５，６−ジ（２−メトキシエ
トキシメトキシ）ベンゾイミダゾール３５７醐ｇ（１，
０ミリモル）を用いて、実施例１と同様の操作を行い得
られるトリフルオロ酢酸を水に懸濁し、飽和重曹水でｐ
Ｈ６，５に３１ａｔ、た後、不溶物濾去する。濾液をＯ
ＤＳカラムクロマトグラフィー（ＬＣ−Ｓｏｒｂ　ＲＰ
−１８，ケムコ社）に付し、溶出画分（３０％メタノー
ル水溶液で溶出）を減圧下に濃縮、凍結乾燥して、標記
化合物９９ｍｇ（収率２５％）を得る。 ＭＰ：１５０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｆｆｌ　：３４００，１７６０．１６
０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）ａ　：１．１７（６
１１，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、３．７０（２１１゜５）＝４
．２８（ＩＩＩ　、ｓ＋）　、４．４０−５．３０（２
１１、ｍ）　１５−０５（ＩＩＩ−ｄ　。 Ｊ１１６１ｋ）、５．６０（１１１，ｍ）、６．６１（
ＩＨ，ｓ）、６．７０（２１１゜ｂｒ　　ｓ）、９．３
８（Ｉｌｌ、ｍ）。 実施例７Ｉ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−（５，６−
シヒドロキシベンゾイミダゾールー２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム
塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β−［２−アリル
オキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミドゴー３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）０．８９ｇ（０，９３ミリモ
ル）と２−メルカプト−５，６−ジ（２−メトキシエト
キシメトキシ）ベンゾイミダゾール３３３−ｇ（０，９
３ミリモル）を用いて、実施例１と同様の操作により、
ａ配化合物１４０１１ｇ（収率２５．８％）を得る。 ＭＰ：１６５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３２８０，１７６０．１６
０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．７０（２
１１，＊）、４．５３（２１１，ｂｒ　ｄ。 Ｊ禽４七）、４．７０−５．１０（２Ｈ，−）、５．０
０〜５．５０（３１１，ａ＋）。 ５．６０（１１１，ｍ）、５．７０−６．１０（１１１
，ｓ）、６．６８（Ｉｌｌ、ｓ）。 ６．７２（２１１，ｂｒ　　ｓ）、７．１５（２１１，
ｂｒ　　ｓＬ９．３８（１１１，ｂｒ　　ｄ）実施例７
２ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−［２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ］アセト
アミド）−３−（５，６−シヒドロキシベンゾイミダゾ
ールー２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸・トリプルオロｉ！ｉ）：ｒ！ｉＩ塩（シン異性
体）の製造ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７β−［
：２−（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミドゴー３−セフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）０．９０ｇ（０，９０ミリモル）と２−メルカ
プト−５，６−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベ
ンゾイミダゾール３５０量ｇ（０，９８ミリモル）を用
いて、実施例３２と同様の操作により、標記化合物１５
５ｍｇ（収率２６゜７％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　２００℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４００，１７７５．１６
３０Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：２．１０〜２
．５０（２１１，■）、３．７２（４１１゜ｓ）、４．
３０（２１１，Ｌ＋ｒ　　ｓ）、４．７０（Ｉｌｌ、ｓ
＋）、ｉ’ｉ、＋８（ｌｉｔ、ｍ）。 ５．８０（１１１，ａ）、６．８０（１１１，ｇ）、６
．９８（２＋１．ｂｒ　ｓ）＋９．５８（ＩＩＩ、ｓ＋
） 実施例７３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（５，６−シヒドロキシベンゾイミダ
ゾールー２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−（１−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）１．５　ｇ　（１，３７ミリモル
）と２−メルカプト−５，６−ジ（２−メトキシエトキ
シメトキシ）ベンゾイミダゾール０．５９　ｇ　（１，
６５ミリモル）を用いて。 実施例３２と同様の操作により、標記化合物５１９ｇ（
収率６１．５％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１３０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　　：３４００，１７７０，１
６７５．１１３３５Ｎ　Ｍ　Ｉ＜　（ＤＭＳＯ−ｄ、　
）　δ　：１．４６（６１１，ｂｒ　　ｓ）、３．７５
（２１１，１１）。 ４−３１（２１１、ｓ）　、５−２３（ＩＩＩ　、ｄ　
ｙＪＩＩ５１ｈ　）、５．８２（Ｉ　Ｉｆ　、■）。 ６．７８（１１１，ｓ）、６．９９（２１１，ｓ）、９
．４５（ｌｌＩ、ｓ）実施例７４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルボキシ−１−シクロペンチルオキシイミノ
）アセトアミド］−３−（５，６−シヒドロキシベンゾ
イミダゾールー２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シン異性体）
の製造ベンズヒドリル７β−［２−（１−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−１−シクロペンチルオキシイミノ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド】−３−ヨードメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（シン異性体）１．１　ｇ　（０，
９１ミリモル）と２−メルカプト−５，６−ジ（２−メ
トキシエトキシメトキシ）ベンゾイミダゾール０．３３
　ｇ　（０，９１ミリモル）を用いて、実施例１と同様
の操作により、標記化合物７７■（収率１１．７％）を
得る。 ＭＰ：１７５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４２５，１７６０．１６
０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）５’：１．６２（４
！Ｉ、ｍ）、２．０８（４１１，＊）。 ３．７０（２１１，ｍ）、４．４０−４．９０（２１１
，ｓ）、５．０４←ＩＩＩ、ｄ。 Ｊ−５１１ｚ）、５．６９（１１１，ｍ）、６．７０（
１１１，ｓ）、６．７６（２１１゜ｂｒ　ｓ） 実施例７５ ７β−［２−（２−アミノチアゾール＋イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（５，６−シヒドロ
キシベンゾオキサゾールー２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４横ルボキシレート・ナトリウム塩（シン異
性体）の製造 ベンズヒドリル７β−［２−メトキシイミ／　−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
トコ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）１．０ｇ（１，ｏ７ミリモル）
と２−メルカプト−５，６−ジ（２−メトキシエトキシ
メトキシ）ベンゾオキサゾール３８０１ｇ　（１，０６
ミリモル）を用いて、実施例１と同様の操作により、標
記化合物１０６Ｕ（収率１６．６％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１８０℃（分解） Ｉ　１２（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４００，１７６０，１
６６５．ｆ６１ＯＮ、Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：
３．７２（２１１，ｍ）、３．８０（３１１，ｓ）。 ４．３５（２１１，■）、４．９６（１１１，ｄ、Ｊ：
５１１ｚ）、５．５５（ＩＩＩ、ｓ）。 ６．７０（ｌｉ＋、ｓ）、６．９２（ＩＨ，ｓ）、７．
００（Ｉｌｌ、ｓ）、７．２２（２１１，ｓ）、９．４
３（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ、ＪＩＩ８ｔｈ）実施例７６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−（５，６−シヒドロキシベンゾ
オキサゾールー２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボンキシレート・ジナトリウム塩（シン異性体
）の製造ベンズヒドリル７β−［２−（１−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−１−メトキシエトキシ）イミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）１．２　ｇ　（１，０
３ミリモル）と２−メルカブトー５．６−ジ（２−メト
キシエトキシメトキシ）ベンゾオキサゾール０．３７ｇ
（１，０３ミリモル）を用いて、実施例１と同様の操作
を行い、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーにおいて３０
％メタノール水溶液溶出により、標記化合物４０ｍｇ（
収率５．０６％）を得る。 Ｍ　Ｐ　４１８５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４００，１７７０．１６
３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭｓＯ−ｃｌ＊　）δ：１，４２（
６１１，ｍ）、３．７０（２１１，ｍ）。 ４．００〜４．６０（２１１、−）−５，０６（ＩＩＩ
ｄ、Ｊｓ５Ｔｌｚ）　、５．７５（Ｉ　ＩＩ　、ｍ）、
６．６６（ＩＩＩ　、ｓ　）、６．８９（ＩＩＩ　、ｓ
　）、６．９６（ｉｌｌ　、　ｓ　）。 ７．１８（ＩＩＩ、ｂｒ　　ｓ）、９．４０（ｉｌｌ、
ｍ）（以下余白） 参考例 参考例１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（５−フェニル
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸
塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）１．Ｏｇ　（１，１，ｍｍｏｌ
）と５−メルカプト−２−フェニル−１，３，４−オキ
サジアゾール０，１９ｇ（１，１ｉａｏｌ）を用い、実
施ＰＡ！と同様の操作を行い、標記化合物２２５Ｑ（収
率３６，６％）を得る。 ＭＰ：１５０℃（分解） Ｉ　１ｔ（ＫＢｒ）ａｌ：３３８０，１７８０，１６７
５，１６３５゜ＮＭＲ（Ｄに５Ｏ−ｄ、　）δ：３．７
５（２Ｈ，ｍ）。 ４．３０（ｉｌｌ、ｂｒ　ｄ、Ｊｌ＋１３１ｈ）、４．
４２（ｉｌｌ、ｂｒ　ｄ、ＪＪ３１１ｚ）。 ５．１８（１１１，ｄ、Ｊ−５１１ｚ）、５．７８（Ｉ
ＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝５及び８１１ｚ）。 ６．８６（１夏１．ｓ）、７．２７（１１１，１１）、
７．６０（２１１，履）。 ７．９６（２１１，ｍ）、９．７０（ＩＩＩ、ｂｒ　　
ｄ、Ｊｉ８１ｔｚ）。 参考例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド３−３−　［５−（４−
ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７８−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）１．０　ｇ　（１、ＩＩＩｎｏ
ｌ）と５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メルカプ
ト−１，３，４−オキサジアゾール０．２１ｇ（１，１
−一〇１）を用い、実施例１と同様の操作を行＆’　、
ｅＡ　ｉＷ　化合物４４４ｍｇ（Ｊｉｉ（率６４．７　
％　）　ｔｔ　ｆ！）　ル。 Ｍｌ）：１５５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ：３３７０，１７８０，１６７
５．１６１０゜ＮＭＲ（Ｄに５ｏ−ｄ、）δ：３．７２
（２１１，ｍ）、４．３６（２１１，ｍ）。 ５．２０（１１１，ｄ、第５１１ｚ）、５．８０（ＩＨ
，＋ｗ）、６．８７（ｉｌｌ、ｓ）。 ６．９６（２１１，ｄ、Ｊ−９１ｈ、）、７．８０（２
１１，ｄ、Ｊｓｏｌｉｚ）。 ！Ｊ、７２！：ｌ！ｌ、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８１ｈ）。 参考例３ ７β−１：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミトコ−３−（５−フェニル−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シン異
性体）の製造ベンズヒドリル　７β−［２−（１−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）１．０　ｇ　（０
，８５■ｏｌ）と２−メルカプト−５−フェニル−１，
３，４−オキサジアゾール０．１５　ｇ　（０，８５５
ｍ。 ｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い、標記化合物
ｆ　９５　ｍｇ　（収率Ｉ７．８％）を１０る。 ＭＰ：１７５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ：３４４０，１７６５．ｆ５９
８゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．４０（３
１１，ｂｒ　ｓ）。 １．４６（３１１，ｂｒ　ｓ）、３．６０（２１１，ｍ
）、４．４２（２１１，ｂｒ　ｓ）。 ５．０２（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ：５１ｈ）、５．６８（ＩＩ
Ｉ、ｍ）、６．７１（ＩＩＩ、ｓ）。 ７．１８（Ｉｌｌ、ｍ）、７．６０（２１１，ｍ）、７
．９５（２１１，ｍ）。 参考例４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−［５−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナト
リウム塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［２−（１−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）ｌ、Ｏｇ（０，８５＊５ｏｌ）
と５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メルカプト−
１，３，４−オキサジアゾール０、１６　ｇ　（０，８
５ｍ−ｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い、標
記化合物８４鴫（収率１４％）を得る。 ＭＰ：１７５℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）ａｉｌ：３４３０，１７６５．１６０Ｏ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：ｌ、４０（３Ｈ，
ｂｒ　ｓ）。 １、．４６（３１１，ｂｒ　ｓ）、３．５０（２１Ｌｍ
）、４．３８（２１１，ｂｒ　ｓ）。 ５．００（１１１，ｄ、ＪＩＩ５１ｋ）、５．６８（Ｉ
ＩＩ、−）、６．７１（ＩＩＩ、ｓ）。 ６．８８（２１！、ｄ、Ｊｓ９１１ｚ）、７．６８（２
１１，ｄ、Ｊ”９１１ｚ）参考例５ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（５−フェニル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２＝（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）８００ｍ　ｇ　（０，８６ｍｍ
ｏｌ）及び２−メルカプト−５−フェニル−１，３，４
−チアジアゾール１６７ｍｇ（０゜８６層５ｏｌ）を用
いて、実施例３２と同様の操作により。 ６　泥化合物３６’ｈａｇ（収率７１．２％）を得る。 Ｍ　Ｐ　＋　１６５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｎ　：３４００，１７８０，１６７
５．１６３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−（１，）δ：３．
８０（２１１，ｍ）、３．９０（３１１，ｓ）。 ４．３２（Ｉ　ＩＩ　、ｄ　、Ｊ窩１２１１ｚ　）、４
．６３（ＩＩＩ　、　ｄ　、　ＪＩ１１２１１ｚ　）、
５　、２０（ＩＩＩ　、ｄ　、Ｊｌ１５１１ｚ）　、５
．８２（Ｉ　ＩＩ　、ｓ　）、６．８６（ｉｌｌ　、　
ｓ　）、７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．９５（２１１，ｓ
）、９．７２（ｉｌｌ、ｂｒ　　ｄ、ＪＩＩ８１１ｚ）
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＮＳＯ−ｄ、　）δ：１．４５（６１１
，ｂｒ　ｓ）、３．８０（２１１゜ｍ）、４．２０〜４
．８０（２１１，−）、５．０６（Ｌｌｌ、ｄ＋Ｊ＊５
１１ｚ）、５．７０（＋１１．＋＊）、６．７５（１１
１，ｓ）、７．５８（３１１，醜）、７．９０（２１１
，■）参考例６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−（５−フェニル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シン異性体
）の製造ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［
２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）−２−（２−）リチルアミノチアゾ
ールー４−イル）アセトアミド３−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）８００ｍ　ｇ　（０，
６８ａｓｏｌ）及び２−メルカプト−５−プエニルー！
、３．４−チアジアゾール１３３■ｇ（０，６８ａｓｏ
ｌ）を用いて、実施例１と同様の操作により、標記化合
物１７１Ｉ１ｇ（収率３５％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１９０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　’３４３０＊１７６５，１６
００参考例７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（５−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・
トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）８００ｍ　ｇ　（０，６８＋ｍ
ｏｌ　）及び５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メ
ルカプト−１，３，４−チアジアゾール１８０ｍｇ（０
，１１１５ｉｎ＋ｏｌ）を用いて、実施例３２と同様の
操作により、標記化合物２７６ｍｇ（収率５３％）を得
る。 ＭＰ：１８０℃（分解） Ｉ　Ｉｔ（ＫＢｒ）ａｉｉ　：３４００，１７８０．１
１３？５，１６３０．１６００ＮＭＲ（Ｄ厩５ｏ−ｄ、
）δ：３．７８（２１１，腸）、３．９２（３１１，ｓ
）。 ４．３０（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−Ｉ４１１ｙ、）、４．６０
（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝■＋１７．）１５．２０（１１１，
ｄ、Ｊ冨５１１ｚ）、５．８０（ＩＩＩ、＊）、６．８
８（ＩＨ，ｓ）。 ６．９２（２１１，ｄ、Ｊ−９１１ｚ）、７．７５（２
１１，ｄ、Ｊ＝９１１ｙ、）参考例８ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルボキシレート−トメチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［５−（４−ヒドロキシフェニル
）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリウ
ム塩（シン異性体ンの製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−（１
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）８００■ｇ　（０，６８ｍｍｏ
ｌ）及び５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メルカ
プト−１，３，４−チアジアゾール２００ｍ（０，９５
−■ｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作により、標記
化合物２１８ｍｇ（収率４４％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１９５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＩｌｒ）ａ！　　：３４００，１７６０．１
６０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．８０（
２■、■）、４．２０〜４．９０（２１１、ｍ）　、５
．０８（ＩＩＩ　、ｄ　、Ｊｌ１５１１ｚ）　、５．７
８（ＩＩＩ　、ｉ＋）、６．７６（ｌｉｔ　、　ｓ　）
　、６．９０（Ｉ　Ｉｆ　、ｄ　、Ｊ１１９１１ｚ）、
７　、７０（２１１、ｄ　、ＪＩＩ９１１ｚ　）参考例
９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミドｌ−３−（４−フェニル
チアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ナトリウム塩（シンｙ４性体）の
製造ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）　１．Ｏｇ（１，１ｍ５ｏ
ｌ）と２−メルカプト−４−フェニルチアゾール０．３
１ｇ（１，０ｍ５ｏｌ）を用いて実施例１と同様の操作
により標記化合物１１７ｇ（収率６６４５％）を１）る
。 Ｍ　Ｐ　：　１７５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｉ：３４２０，１７６４．１６２Ｏ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．５７（２０，ｍ）、
３．８６（３１１，ｓ）。 ４．４８（ＩＩＩ、ｄ、ＪｌＩｔ２１１ｙ、）、４．６
０（ｉｌｌ、ｄ、ＪＩＩＩ２１１ｚ）。 ５．０４（１１１，ｄ、Ｊ富５１１ｚ）、ｆｉ、６０（
ＩＨ，ｄｄ、ＪＩＩ５及び８１１ＺＬ６．７３（１１＋
、ｓ）、７．２１（２１１，ｂｒ　ｓ）、７．３８（３
１１，ｍ）。 ７．９５（Ｉｌｌ　、−）、７．９９（ＩＩＩ　、ｓ　
）、９．５０（ＩＩＩ　、　ｂｒ　　ｄ　、ＪＩＩ８１
１ｙ、）参考例ＩＯ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミドコー３−［４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）チアゾール−２−イルコチオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩
（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）　１．０ｇ（１，ｌｖ＋＋ｏｌ
）と２−メルカプト−４−（４−ヒドロキシフェニル）
チアゾール０．３０ｇ（１゜４ａｓｏｌ　）を用いて実
施例１と同様の操作を行い標記化合物２０５　ｑ　（収
率３０．３％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１８５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　　：３４２０，１７６２．１
６０７Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．ｉ’１
６（２１１，ｗ）。 ４．４７（１１１，ｄ、Ｊ−１２１１ｚ）、４．６３（
ＩＩＩ、ｄ、Ｊｓ１２１１ｚ）。 ５．０８（１１１，ｄ、Ｊ−５１１ｚ）、５．６５（ｉ
ｌｌ、ｄｄ、Ｊ！５及びａｎｚ）。 １３．７９（ｉｌｌ、ｓ）、　　６．９０（ＩＩＩ、ｄ
、Ｊ−８１１ｚ）。 ７．２６（２１１−ｂｒ　　ｓ）、７．７２（ｉｌｌ、
ｓ）。 ７．７４（１１Ｌｄ、ＪＣ８１１ｚ）、９．５７（ＩＩ
Ｉ、ｂｒ　ｄ、Ｊｌ＋８１１ｙ、）参考例１１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルホキシレー）−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−（４−フェニルチアゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ジナトリウム塩（シン異性体）のＥｌ造 ベンズヒドリル　７β−［２−（１−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ドゴー３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）　１．２ｇ（１，０ａｓｏｌ）
と２−メルカプト−４−フェニルチアゾール０．３０ｇ
（１，５ｍ＋５ｏｌ）を用いて実施例１と同様の操作を
行い確記化合物１７０ｉｔｇ（収率１７％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３４３０，１７６５．１５
９５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１．４２（３１１，
ｂｒ　ｓ）。 １．５０（３１１，ｂｒ　ｓ）、３．５５（２１１，ｓ
）。 ４．３７（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ、Ｊ−１３１１ｚ）。 ４．６２（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ、ＪＪ３１１ｚ）、５．０
３（ｌｌｉ、ｄ、Ｊ１１５１１ｙ、）。 ５．７０（１１１，＠）、６．７１（１１１，ｓ）、７
．２０（２１１，ｂｒ　ｓ）。 ７．３９（３１１，ｍ）、７．９５（ＩＩＩ、ｄ、Ｊｓ
８Ｈｚ）、８．００（ｉｌｌ、ｓ）参考例１２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−［４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）チアゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩（シン異性体
）の製造ベンズヒドリル　７β−［２−（１−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミトコ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）　１．Ｏｇ（０，８５
ｓｓｏｌ）と４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メ
ルカプトチアゾール０．２７ｇ（１，３ｇａｏｌ）を用
いて実施例１と同様の操作を行い標記化合物３０麟ｇ（
収率５．３５％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１７０℃（分解） １１（（ＫＢｒ）ａａ　：３４４０，１７６２．１５９
６Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．４３（３１
１，ｂｒ　ｓ）。 １．５０（３１１，ｂｒ　　ｓ）、３．６０（２１１，
ｍ）。 ４．３６（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ、ＪＩＩ１２１１ｚ）。 ４．６０（１１１，ｒｌ、Ｊ−１２１１ｚ）、５．０３
（１１１，ｄ、ＪＩＩ５１１ｚ）。 ５．７０（ＩＩＩ　、ｍ）　、６．７３（ｌｉｔ　、ｓ
　）、６．８６（ＩＩＩ　、ｄ　、ＪＩＩ８１１ｚ）。 ７．２０（２１１，ｂｒ　ｓ）、７．６９（１１１，ｓ
）、７．７２（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ：８１１ｚ）参考例１３ ７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミトコ−３−［４−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イルコチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・トリフ
ルオロ酢酸塩（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−【２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）　１．０ｇ（１，１ｇｍｏｌ）
と４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メルカプ
トチアゾール０．２７ｇ（１゜ＩＩｌ■ｏｌ）を用いて
実施例３２と同様の操作により標記化合物２６２１Ｉｇ
（収率６２．３％）を得る。 Ｍ　ｌ’　：　１３５℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｆｆｌ　：３３７０，１７８０．１
６７５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．８０（２１１
，ｍ）、３．８２（３１１，ｓ）。 ３．８８（３１１、ｓ　）、３．９３（３１１、ｓ　）
＋　４　、２８（ＩＩＩ　、ｄ　、ＪＩ１１２１１ｚ）
　。 ４．５８（１１１，ｄ、ＪＪ２１１ｚ）、５．２０（１
８，ｄ、Ｊ１１５Ｈｚ）。 ５．８０（１１１，ｄｄ、Ｊ−５及び８１１ｚ）、６．
８８（ＩＩＩ、ｓ）。 ７．３０（１１１，ｄ、ＪｌＩ６１１ｚ）、７．５０（
ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）。 ７．５２（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝６ｎｚ）、８．９５
（１１１，ｓ）。 ９．７０（Ｉｌｌ、ｂｒ　ｄ、ＪＩＩ８１１ｚ）参考例
Ｉ４ トリナトリウム７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−カルボキ
シレート−５−フェニルチアゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）の製造ベンズヒドリル　７β［２−（１−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）１．０８．ｇ　（１，
０ミリモル）、ヨウ化ナトリウム０．７５　ｇ（５，０
ミリモル）、４−カルボキシ−５−フェニル−２−メル
カプトチアゾール２３７＋ｉｇ（１，０ミリモル）及び
トリエチルアミン０．１４ｄ（１，０ミリモル）を用い
て、実施例５０の方法と同様に処理して、標記化合物２
１２■（収率２７，４％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　２３０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＩ３ｒ）ａｉｌ　：１７６０，１６６０，１
５９５，１５３５，１４０５，１３７ＯＮＭＲ（Ｄ、０
）δ：１．５２（６１１，ｓ）、３．６１（２１１，Ａ
Ｂｑ）＋４．２３（２１１，ＡＢｑ）、５．１８（１１
１，ｄ、ＩＩＩ４．５１１ｚ）、５．８６（１１１，ｄ
、Ｊ−４，５１１ｚ）、６．９６（１１１，ｓ）、７．
４７（５１１，ｓ）参考例１５ ジナトリウム　７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（５−カルボキシレートメチル−４−フェニルチアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミドツー３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）１．０ｇ　（１，０７ミリモル
）及び５−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−２
−メルカプト−４−フェニルチアゾール０．４５ｇ（！
　、０８ミリモル）を用いて実施例１と同様の操作を行
い、標記化合物２７６ｍｇ（収率３７％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１９５−２００℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ａｉｌ　：３４２０，１７６０．１６００．１５３０
．１３８ＯＮＭＲ（ＤＪ’ｌ５Ｏ−ｄ、）δ：３，９２
（３１，ｓ）、４．３２（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ−１２１１ｚ
）、４．７８（１１１，ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）、５．１０
（１１１，ｄ、Ｊ−５，０＋１ｚ）、５．６８（１１＋
、＊）、６．８０（１１ｉ、ｇ）、７．３０−７．８０
（５１１，ｓ）、９．６０（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｉｍ６．
０１１ｚ）参考例１６ トリナトリウム　７β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（＋−カルボキシレート−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−（５−カルボ
キシレートメチル−４−フェニルチアゾール−２−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［：２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］・−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シンｙ４性体）１．２ｇ（１，０３ミリ
モル）及び５−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル
−２−メルカプト−４−フェニルチアゾール０．４３ｇ
（１，０４ミリモル）？用いて実施例１と同様の操作を
行い、標記化合物１７８ｍｇ（収率２２％）を得る。 ＭＰ：１８０〜１８５℃（分解） ■１セ０［Ｂｒ）ａｉｉ　：３４２０，１７６０，１５
９０，１５３５．１４０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ
：１．４８（３１１，ｂｒ　ｓ）、１．４８（３１１゜
ｂｒ　ｓ）、４．１０−４．７０（２１１，１１）、５
．１０（ｌｆｔ、Ｉｍ）、５．６８（ＩＩＩ。 ｍ）、６．７２（１１１，ｓ）、７．３０−７．８０（
５１１，ａ＋）参考例１７ ジナトリウム　７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［５−カルボキシレートメチル−４−（４−ヒドロキシ
フェニル）チアゾール−２−イル］チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミドツー３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）４５０ＩＩｇ（０，４８ミリモ
ル）及び５−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−
４−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル
］−２−メＪレカプトチアゾール２５０ｇ（０，４８ミ
リモル）を■１し１て実施例１と同様の操作を行い、標
記化合物１０１０５ＩＩ収率３１％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　Ｚｏｏ−２０５℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ａｉｌ　：３４２０，１？６０，１５９０，１５３５
．！３８５ＮＭＲ（Ｄに５ｏ−ｄ、　）δ：３．８５（
３１１，ｓ）、４．２５（ｉｌｌ、ｄ、ｊ１１１２１１
ｚ）、４．６２（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ”１２１１ｚ）、５．
００（１１１，ｄ、Ｊｌ１５．０ＩＩｚ　）、５．６８
（ＩＩＩ　、ｍ）、６．７２（ＩＩＩ　、ｓ　）、６　
、８０（２１１、ｄ　。 Ｉｍ８．０１１ｚ）、７．４６（２ｉ１．ｄ、Ｊ＝８．
０１１ｚ）、９．５５（１１１，ｉｌ）参考例１８ ジナトリウム　３−［：４−（４−アセトキシフェニル
）−５−カルボキシレートメチルチアゾール−２−イル
コチオメチル−７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）の製造
ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミドツー３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）１．０ｇ（１，０７ミリモル）
及び（４−アセトキシフェニル）−５−４−ベンズヒド
リルオキシカルボニルメチル−２−メルカプトチアゾー
ル０．５１ｇ（１，０７ミリモル）を用いて実施例１と
同様の操作を行い、ｔＸ　配化合物２０２ｍｇ　（収率
２５％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１８０〜１８５℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ａｉｌ　：３４２０，１７６０，１６００，１５３５
．１３８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：２．３
０（６１１，ｓ）、３．８３（３１１，ｓ）４、１０−
４．４８（２１１，ｍ）、５．０２（１１１，ｄ、Ｊ＝
５．０Ｉｌｚ）、５．６０（１１１，ｓ）、６．７８（
１１１，ｓ）、７．１８（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ”８．０ｌｌ
ｚ）＋７．７８（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝８．０ＩＩｚ）（以
下余白） 参考例１９ トリナトリウム　７β−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−カルボ
キシレートメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）チ
アゾール−２−イルコチオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［２−（１−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）５８４　ｌＩｇ（０，５０ミリ
モル）及び５−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル
−２−メルカプｈ−４−［４−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）フェニル〕チアゾール２５０１１ｇ（０，４
８ミリモル）を用いて実施例１と同様の操作を行い、標
記化合物１０４ｍｇ（収率２６％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１７０−１７５℃（分解）ＩＲ（にＩうｒ
）ａｉｌ　：３４００，１７６０，１５８５，１５３５
．１４０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．４
２（３１１，ｂｒ　ｓ）、１．４６（３１１，ｂｒｓ）
、４．１０−４．７０（２１１，＋ｍ）、５．００（Ｉ
ＩＩ、ｄ、Ｊ’５．０ＩＩｚ）。 ５．６６（１１１，ｄ、Ｊ寓５．０１１ｚ）、６．７５
（１１１，ｓ）、６．８６（２１１，ｄ。 Ｊ＝８．０１１ｚ）、７．４８（２１１，ｄ、Ｊａ＋８
．０１ｌｚ）参考例２０ トリナトリウム　３−［４−（４−アセトキシフェニル
）−５−カルボキシレートメチルチアゾール−２−イル
コチオメチル−７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（＋−カルボキシレート−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　７β−［２−（１−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）１．２ｇ（１，０３ミリモル）
及び４−（４−アセトキシフェニル）−５−ベンズヒド
リルオキシカルボニルメチル−２−メルカプトチアゾー
ル０．４９ｇ（０，４９ミリモル）を用いて実施例１と
同様の操作を行い。 標記化合物２４７＋ａｇ（収率２９％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１８０〜１８５℃（分解）ｒＲ（にＢｒ）
ｆｆｌ　　：３４２０，１７Ｇ０，１５９０１１５３５
，１４００．１３７ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）
δ：１．４４（３１１，ｂｒ　ｓ）、１．４８（３１１
，ｂｒｓ　）、　２．３２（６１１、＄　）、４．１０
−４．４８（２１１、麿）、５．０２（ｉｌｌ　、ｍ）
。 ５．６８（ｌｉｔ、ｍ）、６．８０−７．８０（５１１
，ｓ）参考例２１ ナトリウム　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
５−フェニルオキサゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）の製
造ベンズヒドリル　３−クロロメチル−７β−〔２−メ
トキシイミノ−２−（−２ｈリチルアミ、フチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）６００ｍｇ（０，７１ミリ
モル）、ヨウ化ナトリウム＋６０＋ｉｇ（１，０７ミリ
モル）及び２−メルカプト−５−フェニルオキサゾール
１３０１ｇ（０，７２ミリモル）を用いて実施例６５と
同様の操作を行い、標記化合物７０＋１ｇ（収率７．１
％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＸＩｌｒ）ａｉｌ　　：ｌ７６０，１６１０，
１５３０，１３９０．１３５０，１０４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
０Ｎ５０−ｄ、）δ：３．４０−３．６５［２１１，ｓ
）、３．８３（３１１゜ｓ　）、４．３２（２１１、ｓ
）、５．０３（１１１、ｄ　、Ｊ−４，５１１ｚ　）、
５．６３（ＩＩＩ　。 ｄ、Ｊ冨４．５１１７、）、６．８０（ＩＩＩ、ｓ）、
７．３０−７．７５（６１１，ｍ）参考例２２ ジナトリウム　７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド）−３−（５−フェニル
オキサゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）のｇＪ造 ベンズヒドリル　７β−［２−（１−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）８５０ｍｇ（０，７２ミリモル
）、及び２−メルカプト−５−フェニルオキサゾール１
３０■（０，７２ミリモル）を用いて実施例１と同様の
操作を行い、標記化合物７０■（収率１５．７％）を得
る。 Ｍ　Ｐ　：　１８０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　　：１７６０，１６００，１
５３０，１４７０，１４００．１３＋３０゜１１６０．
７６Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ？ｌ５Ｏ−ｄ、　／Ｄ、０）δ：　１．
４３（６１１、ｍ）　、３．３０〜３．７０（２１１゜ ＠　）　＋　４−３７　（２１１＊　ｍ　）　＋　５−
０３　（Ｉ　Ｉｔ　ｌ　ｄ　＊　Ｊ　雪４−５　ＩＩ　
ｚ　）　＋　５．６５　（Ｉ　ＩＩ　＋ｄ、Ｊ＝４．５
１１ｙ、）、６．７５（１１１，ｓ）、７．２５−７．
８０（６１１，Ｉｌ）参考例２３ ナトリウム　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［
５−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール−２−イ
ルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）の製造 ベンズヒドリル　３−クロロメチル−７β−［２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）８４０ＩＩＩｇ（１，０ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム２２５ＩＩｇ（１，５ミリモル
）及び５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メルカプ
トオキサゾール１９３ｍｇ（１゜０ミリモル）を用いて
実施例６５と同様の操作を行い、標記化合物５５Ｂｇ（
収率９．Ｏｌ）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　１９５℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）ａ！　：１７６０．１Ｂ２０，１５３０
，１５００．１０４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、１０
．０）　ａ　：３．３０−３．７０（２１１，ｓ）、３
．８３（３１１，ｓ）、４．３２（２１１，ｂｒ　ｓ）
、５．０１（ＩＩＩ、ｄ、ｌ１１４．５＋１ｚ）。 ５．６３（ｉｌｌ　、ｄ　、ｌ１１４．５１１ｚ）　、
６．７８（ｉｌｌ　、ｓ　）、６．８８（２Ｈ、ｄ　。 、１　冨９．０１１ｚ）　、７　、４０（ＩＩＩ　、　
ｓ　）　、７　、５０（２１１、ｄ　、Ｊｇ９，０ｌｌ
ｚ）参考例２４ ジナトリウム　７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシレート−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミトコ−３−（５−（４−ヒ
ドロキシフェニル）オキサゾール−２−イルコチオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）の製造ベンズヒドリル　７β−［２−（１−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）１．０ｇ（ｏ、ａ５ミ
リモル）及び５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メ
ルカプトオキサゾール１７３ｍ（０，８９ミリモル）を
用いて実施例１と同様の操作を行い、標記化合物３９１
１ｇ（収率７．３％）を得る。 ＭＰ：１９０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：１７６０，１６２０．１５
３０，１５００，１４００，１３６ＯＮＭＲ（Ｄに５Ｏ
−ｄ、／Ｄ、０）δ：１．４０（６１１，ｂｒ　ｓ）、
３．３５−３．６０（２１１，ｓ）、４．２５−４．５
５（２１１，ｍ）、５．０Ｏ（１１１，ｄ。 −Ｊ＝４．５１１ｚ）５　、６３（Ｉｌｌ　、ｓ　）　
、６　、６５−７　、００（３１１＋　ｍ　）　−７−
２０−７，５５（３１１，■） 参考例２５ ２−メルカプト−５−［３，４−ジ（２−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾ
ールの製造 （＾）プロトカテク酸メチル２．５　ｇ　（１４，９＋
５ａｏｌ）を塩化メチレン５０−に懸濁し、０℃にて、
エチルジイソプロピルアミン７．８４祇（４５ｍＩＩｏ
ｌ）を加え、均一溶液とする。２−メトキシエトギシメ
チルクロリド５，８献（４５＋ｕ＋ｏｌ）を滴下し、３
０分間攪拌後、反応液を水、０．５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶波及び飽和食塩水で順次洗浄する。水層をそれぞれ
塩化メチレンでさらに２回抽出し、有機層を合わせて無
水硫酸ナトリウムで＜１２燥後、減圧下に溶媒を留去し
て、３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）安、
仏香酸メチル５．１ｇ（収率９９％）を得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δ：３．３２（３１１，ｓ）
、３．３４（３１１，ｓ）。 ３．５５（４１１，ｍ）、３．８３（４１１，ｍ）、３
．８６（３１１，ｓ）。 ５．３２（４１１，ｍ）、７．１８（ｉｌｌ、ｄ、ＪＩ
Ｉ９１１ｚ）。 ７．６７（ＩＩＩ　、ｄｄ　、Ｊ＝２及び９＋１７．）
、７．７９（ＩＩＩ　、ｄ　、Ｊｌ１２１１ｚ）。 （１３）上記反応（Ａ）で得た化合物５．１　ｇ　（１
５ｇｍｏｌ）をメタノール１００ｄに溶解し、８０％抱
水ヒドラジン４０ｄ（３００＋ｉｍｏｌ　）を加え、１
時間加熱還流後、さらに８０％抱水ヒドラジン４０献を
加え、再び２時間加熱還流する６反応液を冷却後、水中
に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。！圧下に
溶媒を留去して、和製の３．４−ジ（２−メトキシエト
キシメトキシ）安、υ、香酸ヒドラジド４．２ｇを得る
。 （（１）８０％水酸化カリウム１．２７ｇ（１８ｍｗｏ
ｌ；水酸化カリウム１．Ｏｇと水０．２７ｄ）を含むエ
タノール溶液４２ｔａＱに、上記反応（１１）で１１１
だ化合物４．２ｇ（１２ｍ＊ｏｌ）及び二硫化炭素３．
６４ｍｇ（６１ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流する
。減圧下に溶媒を留去後、残渣を水に溶解し、ＩＮ塩酸
にてｐＨ１，５とし、酢酸エチルで３回抽出する。４１
４１１層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
＜Ｉ！を燥する。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００
、酢酸エチル：ヘキサン・３：１）に付し、標記化合物
３．０３　ｇ　（収率５２．３％）を得る。 Ｍ　ｒ’　：８４℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ：１６２０．１５８５　、１５
２０．１５００．１３６０．１２５０゜１１０５　、　
＋０００　、　＋１９５　。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．２７（６１１
，ｓ）、３．５１（４１１４）。 ３．８０（４１１，■）、５．３８（２１１，ｓ）、５
．３９（２１１，ｓ）。 ７．３２（１１１，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、７．５４（１
＋１．ｄｄ、Ｊ＝１．８及び６１１ｙ、）７．６２（Ｉ
Ｉｌ、ｄ、Ｊ：１．８１１ｚ）元素分析値：Ｃ，、ｌ−
１，、Ｎ、０．　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，４９，７
３；１１，５．７４；Ｎ、７．２５；Ｓ、８．３０実測
値（％）：Ｃ，４９，６６；Ｉ＋、５．８５；Ｎ、７．
１０：Ｓ、８．２４参考例２６ ７β−アミノ−３−［５−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルコチ
オメチル−３−セブエムー４−ガルポン酸の製造 （Ａ）水酸化カリウム１９．８　ｇ　（０，３５３ｍｏ
ｌ　）を水５．１＋ｍε及びエタノール８３０艷に溶解
し、３．４−ジヒドロキシ安、Ｑ、香酸ヒドラジド３９
．６　ｇ　（０，２３６ｍｏｌ）及び二硫化炭素９９ｍ
ｇ（１，６５＋ｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流する
。 水冷下に１．５時間攪拌した後、析出結晶を濾取し。 エタノール２００蛇で洗浄する。この結晶を水３Ｑに溶
解し２水冷下に６Ｎ塩酸にてｐＨ１，５とし、酢酸エチ
ルＩＱ及び４００ｄにて抽出する。有機層を合わせ、飽
和食塩水３ｏｏｄ（２回）で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、減圧上濃縮して２−メルカプト−５−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジ
アゾール４２．８　ｇ　（収率８６．５％）を得る。 Ｍ　Ｐ：　２２５〜２３０℃（分解） Ｉ　Ｒ（Ｋ１１ｒ）ａｉｆ：１６２５．１５９５．１５
１０，１４０５，１４７５，１３６５゜１３４０．１２
９０，１２２５．１１？５，１１２５．７１ＯＮ　Ｍ　
Ｒ（ＤＩ（Ｓｏ−ｄ、　’）δ：６．９２（Ｉｌｌ、ｄ
、Ｊ＝９１１ｚ）。 ７．２４（＋１１．ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、７．２８（１
１１，ｓ）、９．５３（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）。 ９．８０（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）、１４．４０（ｌｉｔ、
ｂｒ　５）（ｎ）アセトニトリル５２０ａ＋２に７β−
アミノセファロスポラン酸１６．３　ｇ　（６０ｍｓｏ
ｌ）、　２−メルカプト−５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール１３．９ｇ
（６ｆｌ＋ｇ＋ｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエ
ーテル錯体４５．４威（３６０ｍｇ＋ｏｉ）を加え、５
０℃にて３時間攪拌する６反応液を冷却した後、冷水４
５０ｍｇ中に注ぎ、室温にて１時間攪拌する。２５％ア
ンモニア水にてｐｌ＋２．０とし、５℃以下で１時間攪
拌後、沈殿物を濾取し、水及び酢酸エチルで洗浄、乾燥
して標記化合物２１．３ｇ（収率８４．１％）を得る。 Ｍｌ）：１８８〜１９３℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｉ’＋８０５＋１６２０．１５２
０＋１４８５，１４１５，１３５０゜１２９０．１１９
０．１１２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．６８（２１１
，ＡＢｑ）。 ４．３１（２１１，ＡＢｑ）、４．７８（１１１，ｄ、
ＪＩＩ４．５１１ｚ、）。 ４．９８（＋１１．ｄ、Ｊゴ４．５１１ｚ）、６．８９
（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）。 ７．２７（１１１，ｄ、Ｊ−９１１ｚ）、７．３３（１
１１，ｓ）参考例２７ ２−（〔α−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３，４
−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジルコオキ
シイミノ］−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−）酢酸（シン異性体）の製造 （Ａ）カテコール８８ｇ（０，８ａｏｌ）と４０％グリ
オキシル酸水溶液１０９．５ｇ（約０．５ａｏｌ）の懸
濁液に窒素気流中、氷冷ドに水酸化ナトリウム４８ｇ（
１，２−０１）を含む水溶液５００ｍ１を滴下後、４０
℃で５時間加温する１反応液を水冷下に６Ｎ塩酸でｐＨ
２，０とし、未反応のカテコールを酢酸エチルで抽出し
た後、水層を減圧下に乾固する。残渣をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド７００ｄに溶かし、炭酸カリウム２７６
ｇ（２ａｏｌ）、ヨウ化カリウム１０ｇ（６０ｗｍｏｌ
）及び塩化ベンジル２３０ｄ（２■ｏｌ）を加え、室温
で１５時間、更に４０℃で８時間撹拌する０反応液を氷
水１．５９に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水及び飽
和食塩水で洗浄する。抽出液を無水硫酸ナトリウムでｒ
ｔ＠シた後、減圧下に濃縮し、粗製の３．４−ジベンジ
ルオキシマンデル酸ベンジルを含む油状残渣を得る。こ
の残渣にメタノールＩＱ及び水酸化ナトリウム６０ｇを
含む水溶液２００＋＋１を加え、室温で５時間攪拌する
１反応液を減圧下に濃縮し、残渣に氷水ＩＱを加え、濃
塩酸にてｐＨ２，０とした後、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にに４１
１する。冷機、析出結晶を集め、イソプロピルエーテル
で洗浄して、３．４−ジベンジルオキシマンデル酸８３
ｇ（収率４５．５％）を得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ：３５００，１７０５，１５２
０，１４２５，１２７０，１２３５゜１１４０．１０９
５，１０３０．７３５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）
δ：４．９５（１１１，ｓ）、５．１０（４１１，ｓ）
。 ６．９９（２Ｈ，ｓ）、７．１７（ＩＨ，ｓ）、７．４
０（１０１１，ｂｒ　５）（Ｂ）上記反応（＾）で得た
化合物２　、ＯＯｇ（５、４９ｓ＋ｉｏ！　）をテトラ
ヒドロフラン２０ｍ　ｌに溶解し、１０％パラジウム炭
素触媒０．５０ｇを加え、室温で１．５時間接触水素添
加を行う、触媒を濾別し、濾故にジフェニルジアゾメタ
ン！、２０ｇ（６，１ｍａ＋ｏｌ）を加え、室温で１２
時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、５％重曹水で洗浄する。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、粗３．４−ジヒド
ロキシマンデル酸１．３８ｇ（収率７６％）を１１）、
精製することなく次の反応に用いる。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｏＭｓｏ−ｄ、）δ：５．０９（ＩＩＩ、
ｄ、Ｊ＝４１１ｚ）。 ５．８６（１１１，ｄ、Ｊ＝４１１ｚ）、６．６０〜６
．９０（３＋１．■）。 ６．７６（Ｉｌｌ、ｓ）、７．００〜７．６０（１０１
１，ｍ）（Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物６．９ｇ（
１９，７ｍｍｏｌ相当）を塩化メチレン１４０■■に溶
解し、ジイソプロピルエチルアミン１３．８ｍｇ　（７
９ｓ＋ｉｏ！　）を加え、０℃に冷却する。この溶液に
２−メトキシエトキシメチルクロリド８．９ｍｌ（７９
ｍｓｏｌ）を滴下し、１時間攪拌する。 反応液をＩＮ塩酸、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲル゛Ｃ−３００）に付し、目
的物を含む溶出画分（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）
を濃縮して、３．４−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）マンデル酸ベンズヒドリル６、Ｏｇ（収率５８％）
を得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．２２（６１１
，ｓ）、３．４５（４１１，ｍ）。 ３．７５（４１１４）、５．１８（２１１、ｓ　）、５
．２２（２１１、ｓ　）、５．２５（ＩＩＩ　。 ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、６．２２（１１１，ｄ、Ｊ＝５１
１ｚ）、６．７８（ＩＩＩ、ｓ）。 ６．９０−７．６０（１３１１，ｇｅ）（Ｄ）上記反応
（Ｃ）で得た化合物５．０ｇ（９，５ｇｍｏｌ）を塩化
メチレン１００＋Ｉｌに溶解し、ピリジン４．３５膳１
（５５，０ｉｎｏｌ）を加え、０℃で塩化チオニル１．
２Ｉｌｌ（１６，５ｉｎｏｌ）と塩化メチレン１２蕩１
の溶液を滴下する。３０分間攪拌した後、反応液を１０
％重曹水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を
乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラブイ−（ワコーゲル　Ｃ−３００）に付
し、目的物を含む溶出画分（酢酸エチル：ヘキサン＋＝
ｌ：１）を濃縮して２−クロロ−２−［３，４−ジ（２
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル］酢酸ベンズヒ
ドリル３．３５ｇ（収率６５％）を得、直ちに次の反応
に用いる。 （Ｅ）上記反応（Ｄ）で得た化合物９．Ｏｇ（１６，５
ａｖｏｌ）をＮ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍ　ｌに溶解し、この溶
液にＮ−ヒドロキシフタルイミド３．１ｇ（１９１ｏｌ
）及びトリエチルアミン２．６８ｍｌ（１９１１ｍｏｌ
）を含むＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３１ｍ１を
０℃で滴下し、次いで室温で１２時間攪拌する９反応液
を１０％重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ル　ｃ−ｓｏＯ）に付し、目的物を含む溶出画分（酢酸
エチル：ヘキサン−３：１）を濃縮し、Ｎ−（［α−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−３，４−ジ（２−メト
キシエトキシメトキシ）ベンジルコオキシ）フタルイミ
ド９．７５１Ｋ（収率８８％）を得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．２０（６１１
，ｓ）、３．３８（４１１，ｍ）。 ３．７０（４１１，ｓ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、５．
２０（２１１，ｍ）。 ５、９５（ＩＩＩ　、ｓ）、６．８３（Ｉ　ＩＩ　、ｓ
　）　、７．００〜７．５０（１３１１、ｍ）　。 ７．７８（４１１，５） （Ｆ）上記反応（Ｅ）で得た化合物９．７５　ｇ　（１
４，５ｔ＋ａｏｌ）を塩化メチレン１００ｍに溶解し、
８０％抱水ヒドラジン３．１２ｍ２（４９■ｍｏｌ）を
含むメタノール溶液４５威を０℃で滴下する０反応液を
１５分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、濾液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（ワコーゲル（１，−３００）にイ寸し、
目的物を含む溶出画分（酢酸エチル：ヘキサン＝ｌ：３
）を濃縮して、０−［α−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル−３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベ
ンジルコヒドロキシルアミン５．１ｇ（収率６５％）を
得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ？ｌ５Ｏ−ｄ、　）δ：３．２０（６１
１，５）−３，４８（４１１，ｍ）　＋３．７２（４１
１，ｓ）、５．１４（３１１，ｓ）、５．２２（２１１
，ｓ）。 ６．３８（２１１，ｂｒ　ｓ）、６．８０（Ｉｌｌ、ｓ
）、７．００〜７．５０（１３１１，ｍ）（Ｇ）上記反
応（Ｆ）で得た化合物５．１　ｇ　（９，４ｍ膳０１）
をメタノール５０ｄに溶解し、室温で２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸３．５
　ｇ　（８，５ｍ＋１ｏｌ）とメタノール４１ｄの懸濁
液を加える。１５分間攪拌後、生成する白色の沈殿を濾
取し、メタノールで洗浄、乾燥して標記化合物４゜８７
ｇ（収率５５％）を得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　’）δ：３．２０（６Ｈ
，ｓ）、３．３８（４１１，ｉ＋）。 ３．７２（４１１，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、５．
２６（２１１，ｂｒ　ｓ）。 ５．２６（２１１，ｂｒ　ｓ）、５．７７（ＩＩ、ｓ）
、６．８５（２１１ＩＩｌｓ）、６．９０−７．７０（
２８１１，ｍ）、８．８０（ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ）参考例
２８ ２−メルカプト−５−［３，４−ジ（２−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾー
ルの製造（Ａ）３．４−ジ（２−メトキシエトキシメト
キシ）ベンゾニトリル１５．０　ｇ　（５０，７＋ｍｍ
ｏｌ　）をピリジン１５．０ｍ２に溶解し、トリエチル
アミン７．５ｍ（５０ｇｍｏｌ）を加える。 この溶液に室温で、硫化水素ガスを６時間導入攪拌する
１反応溶液に西１酸エチル及び水を加え、有機層を分離
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、粗製の３，４−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）チオベンズアミド１８．８ｇ（収率１００％）
を得、精製することなく次の反応に用いる。 Ｉ　Ｉ＜（ＫＢｒ）ａｉｆ　：３３２０，３２００，２
９００，１６３５．１５１５（Ｂ）上記反応（＾）で４
１７だ化合物２．Ｏｇ（５，８＋ｍｏｌ）をエタノール
２０．Ｍに溶解し、抱水ヒドラジン０．４Ｍを加え、７
０℃で１時間攪拌する６反応溶液に水酸化カリウム０．
４０　ｇ　（５，７０ｍ５＋ｏｌ）及び二硫化炭１１．
３８＋ａｇ（ｔ８ｍｍｏりを加え、２０分間還流する。 減圧下に溶媒を留去し、残ｉｆｌを水に溶解し酢酸エチ
ルで洗浄する。水層を２Ｎ塩酸でｐｏ３．ｏに調整した
後、酢酸エチルで抽出し、無水Ｉｌ！酸ナトリウムでＱ
’ｔ　ｊ！する。 減圧下に、溶媒を５１去し、結晶残渣をエーテルで洗浄
して標記化合物０．９４　ｇ　（収率４０％）を得る。 Ｉ　Ｒ（Ｋｌ（ｒ　）ａｉｌ　’　３１６０１２５００
　＋　１６００　＋　１５８５１１！ｌ　１０　＋　１
４！’ｉ！’ｉＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３
．２５（６１１，ｓ）、３．５０（４１１，ｍ）３．７
８（４１１，ｍ）、５．３４（４１１，ｂｒ　Ｓ）、７
．２６（Ｉｌｌ、＋１．、Ｉ＝８１１Ｚ）７．３３（１
１１，ｄｄ、Ｊ−１及び８１１ｚ）、７．５２（ＩＩＩ
　、ｄ　、Ｊ＝Ｉ１１７．）Ｃ１゜Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ、
としての元素分析値（％）計算値：　Ｃ，４７，７５１
＋、５．５１　　Ｎ、６．９６　　Ｓ、１５．９３実測
値：　Ｃ，４７，７５Ｉｆ、５．４４　　Ｎ、６．９４
　　Ｓ、１５．７２参考例２９ ５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプ
ｌ−１゜３．４−チアジアゾールの製造 （Ａ）水酸化カリウム１０　ｇ　（１７８ｕ＋ｏｌ）を
エタノール４００ｄに溶解し、　Ｉｌｌ拌しながら、５
℃以下でプロトカテク酸ヒドラジド２０ｇ　（１１９ｍ
ａｏｌ）を加える５この溶液に、１０℃以下で二硫化炭
素２８．Ｏ祇を１０分間で滴下し、０〜ｌＯ℃で３０分
間攪拌した後、析出物を２取し、エタノールで洗浄、乾
燥して３−プロトカテクオイルジチオカルバジン酸カリ
ウム２５．３　ｇ　（収率７５．３％）を得る。 （Ｂ）上記反応（Ａ）でｆｌ）た化合物２５．３　ｇ　
（８９，６ｍｇ＋ｏｌ）を１０℃以下で濃硫酸１２５ｄ
に２０分間かけて少しずつ加えた後、　１０℃で２０分
間攪拌する０反応溶液を氷６００ｇ及び水３００　ｄ中
に少しずつ加えた後、更に１０分間攪拌し、沈殿物を濾
取する。この沈殿物をアセトン１２５−に溶解し、酢酸
エチル６００ｄ、水２０ｍ及び活性炭１ｇを加え、１５
分間攪拌する。活性炭を濾去した後、濾液を５ｚチオ硫
酸ナトリウム水溶液２００■ｅ、水１５Ｍ及び飽和食塩
水で順次洗浄する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
、結晶残渣をエーテルで洗浄して標記化合物３．６　ｇ
　（収率１７．８％）を得る。 ＩＲ（にＢｒ）ａｉｌ　：３６００−２０００．１６５
０．１６００゜１４３０．１３００．１２５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：６．８２（ＩＩＩ
、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０１（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝２
及び９１１ｚ）、７．１３（ＩＨ，ｄ、ＪＩＩ２１１ｚ
）。 ９．５０（２１１，ｂｒ　ｓ）、１４．３８（ＩＩＩ、
ｂｒ　ｓ）参考例３０ ４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプ
トチアゾールの製造 ２−クロロ−３°４−ジヒドロキシアセトフェノン１０
゜ｏｇ（５３，６ｍ５ｏｌ）をメタノール１００−に溶
解した後。 ジチオカルバミド酸アンモニウム５．９０　ｇ　（５３
，６ａｕ＋。 ｌ）を加え、室温で３０分間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残渣に水を加え、ｐｌ＋２．０に調製した後。 酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、ａｍｔ、、、結晶残渣をエーテルで洗浄し
て標記化合物８．８０　ｇ　（収率７２．９％）を得る
。 Ｍ　Ｉ）　：２３６℃（再結晶溶媒；酢酸エチル）Ｉ　
Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３２４０．１Ｂ１５，１５２５
．１４７ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：６．７
７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９■ｚ）＋６．９２（ＩＩＩ、ｓ）
、７．０３（Ｉｌｌ、ｄｄ、ＪＩＩ２及び９１１ｚ）。 ７．０８（ｆｉｌ、ｄ、Ｊ’２１１ｚ）、９．１５（１
１１，ｌ）元素分析値：Ｃ，Ｈ，ＮＯ，Ｓ、として計算
値（％）：Ｃ，４７，９８：１１，３．１３；Ｎ、６．
２１　；Ｓ、２８．４７実測値（％戸Ｃ，４８，０７；
Ｈ，３，０２；Ｎ、６．２２；Ｓ、２８．１６参考例３
１ ４−カルボキシ−５−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−２−メルカプトチアゾールの製造 （＾）ビペロナール６０．１ｇを出発原料としてオーガ
ニック　シンセセズ（Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、）、Ｃｏ１１．
ｖｏｌ、■、ｌ−３頁、１１−１２頁、５１９〜５２０
頁記載の方法と同様に処理して、３−（３，ＩＩ−メチ
レンジオキシフェニル）ピルビン酸４８゜３ｇ（収率５
８％）を得る。 ＩＲ（にＢｒ）ａＨ：１６７０，１５００．１４９０，
１４５０，１２５０，１０１０４ＯＮ　（ＤＭＳＯ−ｄ
、）δ：６．０３（２Ｈ，ｓ）、６．３８（Ｉｌｌ、ｓ
）。 ６　、８７（ＩＩＩ　、ｄ　、Ｊ−７，５１１ｚ）、７
　、２３（ｉｌｌ　、ｄ　、Ｊ＝７　、５１１ｚ）、７
゜（ＩＩＩ、ｓ）、９．０Ｏ（２Ｈ，５）（Ｂ）上記反
応（Ａ）で得た化合物１０．４ｇ（０−０５モル）を酢
酸エチル１００ｍｅ、に懸濁し、−１０℃で臭素２．５
６ｄ（０゜０５モル）を加え、同温度で３０分間攪拌す
る６反応溶液にエタノール２００ｄを加え、−１０℃で
ジチオカルバミン酸アンモニウム９．９２ｇ（０，０９
モル）を加え。 同温度で２０分間、室温で２時間攪拌する０反応溶液を
水浴中で４０分間冷却し、不溶物を濾去し、その不溶物
を酢酸エチル４０ｄで洗浄する。’ａＷｔ及び洗液を合
せ、減圧下に濃躇１する。残渣に水３５０ｍｆ；を加え
、８０℃で１８時間加熱した後、ガム状不溶物を熱時濾
別する。ｉｈｎ液を水冷下に６Ｎ塩酸でｐＨ１，５とし
、沈殿物を濾取し、水３０−で洗浄し、乾燥して黄色粉
末の標記化合物７．２３ｇｆｔ得る。 更に、上記ガム状不溶物をアセトン２０ｍｇに懸濁し、
不溶物を濾取、乾燥して２次品１．０２ｇを得る。 全収量８．２５ｇ（収率６６％）。 ■１り（にＢｒ）ｉ　：１７１０，１６９０，１５００
，１４００，１４５０，１４３０゜＋３２０．１２６０
，１０６０．１０１０４ＯＮ　（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：
６．１Ｏ（２１１，ｓ）、６．９７（２ｉｌ、ｓ）。 ７．１２（１１１，ｓ）、１２．０−１５．０（２１１
，ｂｒ　５）（Ｃ）上記反応（Ｂ）で得られた化合物６
．７９　ｇ　（０，０２４モル）を塩化メチレン１８０
ｍｇ、エタンチオール１３ｎｄ！に懸濁し、５℃で無水
塩化アルミニウム１６．０　ｇ　（０，１２モル）を加
え、同温度で４時間、１０℃で２４時間攪拌する。水冷
下に６Ｎ塩酸ｌＯＯ■ｇｆｔ滴下した後、同温度で１．
５時間ｔｎ拝する。不溶物を濾取し、水５０ｄ×２で洗
浄、乾燥して粗生成物５．３５ｇ３得、メタノール・水
の混合溶媒より再結晶して、黄色針状晶の標記化合物３
．９３ｇ（収率６１％）を得る。 Ｍ　Ｐ　：　２４５〜２４７℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ｃＪ　：ｌ７１０，１７００．１６＋０．１５２０，
１４８０，１３５０゜１３００、＋２５０．１２１０，
１１９０，１１２０，１０７０．１０１０ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、）δ：５．０Ｏ−７．５０（２１１，ｂｒ　
ｓ）、６．７９（２１１，ｓ）、６．００（１１１，ｓ
）、８．００−１０．０（２１１，ｂｒ　ｓ）Ｕ　Ｖ　
　　ａｍ（Ｅ　　　）：３０９．５（４８０）、３４０
．５（４８１）参考例３２ ４−（３，４−ジアセトキシフェニル）−５−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルメチル−２−メルカプトチアゾ
ールの製造 （Ａ）無水コハク酸７０ｇ（０，７ｍｏｌ）とベラトロ
ール９６゜６　ｇ　（０，７ｍｏｌ）を塩化メチレン２
０００ｄに溶解し、室温で無水塩化アルミニウム２３７
ｇ（１，７５ｍｏｌ）を加え、同温度で６時間攪拌する
０反応溶液を１５時間静置した後、攪拌しながら６Ｎ塩
酸１６００ｄを滴下し、更に１時間攪拌する。有機層を
分離し、水３００−を加え、飽和重曹水でｐＨ７，５と
し、水層な分離する。 水層を６Ｎ塩酸でｐＨ２，５とし、２日間冷蔵庫に放置
した後、析出結晶を濾取、水洗、乾燥して３−（３，４
−ジメトキシベンゾイル）プロピオン酸１０６．８　ｇ
　（収率６４％）を得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：３３６０，１７４０，１６
６５，１５９０．１５１５，１４１５゜１３３５．１２
７０，１１５０，１０２０．８００；′７７０，６１Ｏ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　：ｚ、５ｓ（ｚｕ、
ｔ、、ｒ冨６．０Ｈｚ）、３．２１（２Ｈ，ｔ、Ｊ麿６
．０１ｋ）、３．９３（３■、ｓ）、３．０５（３１１
，５）ｔ７．０４（ＬＨ，ｄ　、Ｊ−８，７１ｈ　）、
７．４５（１８、ｄ　、Ｊ−１，５Ｈｚ　）＋７．６７
（１１１，ｄｄ、Ｊ−１，５及び４．５比）、１１．０
〜１２．５（ｉｌｌ。 ｂｒ） （Ｂ）上記反応で得た化合物１０６　ｇ　（０，４４５
謬ｏＬ）に４８％臭化水素酸１０７０−を加え、５時間
煮沸還流する。 減圧下に溶媒を留去し、残渣に水１０００−を加え。 加熱溶解した後、活性炭処理し、濾液を一晩冷保して黒
褐色結晶を得る。この着色結晶を水１０００ｄに熱時溶
解し、２回活性炭処理した後、−晩冷保し、無色板状晶
の３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）プロピオン
酸３７．ｚｇ（収率３９．８％）を得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｆ　：３４６０，３３７０，１７
４０，１６６０，１５９０，１４０５゜１３８０．１２
４５，１１６５，１１２５．８８５，８２０，６１ＯＮ
　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：２．５３（２■、ｔ
、Ｊ＝６．２）１ｚ）、３．ｌ２（２１１，５Ｊ冨６．
２１（ｚ）、６．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ１８．７＋（ｚ
）、７．３０−７．５０（２１１、ｍ）　、９．００−
１０．５０（２Ｈ、ｂｒ）　、　１１．３０−１２．８
０（ＩＨ，ｂｒ） （Ｃ）ｌ記反応（Ｂ）で得た化合物２．０ｇ　（９，５
２ｍ＋＊ｏｌ）に無水酢酸９．０威及び酢酸ナトリウム
０．７８　ｇ　（９，５■Ｉｌ。 ｌ）を加え、３０分間加熱還流する。減圧下に溶媒を留
去し、残渣に酢酸エチルを加え、５％重曹水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ｌｊａｋｏｇｅｌ　Ｇ−３００，２％メタノールｌ塩化
メチレン）で精製して４−（３，４−ジアセトキシフェ
ニル）−２（３１１）−フラノン１．３３ｇ（収率５０
％）を得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　：２．３０（６Ｈ，
ｓ）、３．５８（２１１，ａ）。 ６．２４（Ｉｌｌ、■）、７．３０−７．６０（３１１
，■）（Ｄ）上記反応（Ｃ）で得た化合物３００に＋（
１，０８ｍ５ｏｌ）をジオキサンｌ水（３：１）の混合
溶媒８ｍｇに溶解し、室温でＮ−ブロモスクシンイミド
１９３Ｎを加え、１５分間攪拌する１反応溶液を酢酸エ
チル中に注ぎ、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、その濾液にジフェニルジアゾメタン３００ｇ　（
１，５４■ｏｌ　）を加え、１時間攪拌する。溶媒を減
圧下に留去し。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏ
ｇｅｌ　Ｇ−３００，酢酸エチル：ヘキサン−１：３）
で精製して、　３−（３，４−ジアセトキシベンゾイル
）−３−ブロモプロピオン酸ベンズヒドリル３５０■（
収率６０％）を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：２．３３（６１１，ｓ）
、３．２０−３．８０（２１１゜ｍ）　、６．００（Ｉ
ｌｌ　、ｔ　＋Ｊ＝８−０１ｈ　）　、６．８０（ｉｌ
ｌ　、ｓ　）　、７−１０−７．６０（１３１１，ｓ） （［Ｅ）」二記反応で得た化合物７００ｍｇ（１，３０
ｍｔ＊ｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７．０−
に溶解し、水冷下にジチオカルバミド酸アンモニウム１
４３ｍｇ　（１，３０ｓｉｏ！　）を加え１５分間攪拌
する。溶媒を減圧下に留去し。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏ
ｇｅｌ　Ｃ−３００，酢酸エチル：ヘキサン−１：２）
で精製して、標記化金物４７０■（収率６８％）を得る
。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｎ　：３４００，３２４０，１７５
０，１７３５，１５００，１４７０゜１３７０．１２６
０，１２００，１１６０．１０１０５ＯＮ　（ＤＭＳＯ
−ｄ、）δ：２．３０（６Ｂ、ｓ）、３．００（２１１
，ｗ）。 ４．４０（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、お７．０Ｈｚ）、６．７８
（１１１，ｓ）、７．１０−７．６０（１３１１，１） 参考例３３ ５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メルカプ
トオキサゾールの製造 （＾）２−クロロ−３’　、４’−ジヒドロキシアセト
フェノン１０　ｇ　（５３，６ミリモル）をアセトン５
Ｍに溶解し、ヨウ化ナトリウム６００１ｇ（４，０ミリ
モル）及びアジ化ナトリウム５．２３　ｇ　（８０，５
ミリモル）を加え、２４時間還流する１反応溶液中の不
溶物を濾去し、減圧下にｅ４＄Ｉ！する０反応溶液に酢
酸エチルを加え、水及び飽和食塩水の順に洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、油状
残渣をメタノール１００−及び濃塩酸１３．６ｄに溶解
し、　１０％パラジウム炭素触媒１．５ｇを加え、水素
ガス気流中、４０℃で５時間加熱攪拌する０反応溶液を
濾過し、濾液な減圧下に濃縮する。ａｍ残渣にアセトン
を加え、析出結晶を濾取して２−アミノ−３′、４°−
ジヒドロキシアセトフェノン塩酸塩５．５　ｇ　（収率
５０．４％）を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、１０．０）δ：４．４０（２１
１，ｓ）。 ６．９０（１１１，ｄ、Ｊ＝９．０１１ｚ）、７．３０
−７．５０（２Ｈ，＠）（Ｂ）上記反応（＾）で得た化
合物１．０　ｇ　（４，９ミリモル）を０．０４３Ｎナ
トリウムエトキシドエタノール溶液１７−に懸濁し、二
硫化炭素２．１ｄ（３５ミリモル）を加え、６０℃で２
０時間攪拌する０反応溶液を水５〇−中に注ぎ、　６Ｎ
塩酸でｐＨ１，５に調整し、１時間攪拌した後、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄
、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
して標記化合物７５０ｇ（収率７３１）を得る。 Ｍ　Ｐ：２Ｉ５〜８℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ　：１６４０，１６００，１５
２０．１５００，１３００．１１８０゜１２Ｏ ＮＭＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄ、／Ｄ、Ｏ）δ：６．７０−６
．９５（２Ｂ、＋ｅ）。 ７．００（１■、ｓ）、７．４２（Ｈｌ、ｓ）。 元素分析値：Ｃ，ｌｌ、ＮＯ，Ｓとして計算値：Ｃ，５
１，１２；　Ｉｔ、３．１２；　Ｎ、６．４３実測値：
Ｃ，５１，６７；　１１．３．３７；　Ｎ、６．６９参
考例３４ ２−メルカプト−５，６−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）ベンゾイミダゾールの製造 （Ａ）　４．５−ジメトキシ−１，２−ジニトロベンゼ
ンＬｏｇ（４４ミリモル）を４５％臭化水素酸１５０ｄ
に懸濁し、６ＩＬ′ｒ間煮沸還流する０反応溶液を室温
まで放冷し、水５００　ｄを加え、酢酸エチルで３回抽
出する。有機層をｌＯ％重曹水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで戟領し、減圧下に溶媒を留去する。結晶残液を
塩化メチレンで洗浄して、４．５−ジヒドロキシ１，２
−ジニトロベンゼン７ｇ（収率７９％）を得る。 ＮＭＲ（ＤＦＩＳＯ−ｄ、）δニア、４８（２Ｈ，ｓ）
、８．５０（２＋Ｉ、ｂｒ　５）（Ｂ）上記反応（Ａ）
で得た化合物２１１１ｇ（０，１４モル）を塩化メチレ
ン２８０−に懸濁し、室温でエチルジイソプロピルアミ
ン３０ｄ　（０，４２モル）を加え溶解する。 反応溶液に０℃で２−メトキシエトキシメチルクロリド
３０ｄ（０，４２モル）を滴下し、３０分間攪拌する。 反応溶液を水中に注ぎ、有機層をＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去して、４゜５−ジ（２−メ
トキシエトキシメトキシ）−１，２−ジニトロベンゼン
３９ｇ（収率７４％）を得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｄ　　：２９００，１５２５．１３
６２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．２３（６１１，
ｓ）、３．５０（４１１，１１）。 ３．７８（４１１，ｍ）、５．５８（４１１，ｓ）、８
．０１（２１１，５）（Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合
物９．５　ｇ　（２５ミリモル）をエタノール１８０−
に溶かし、ｌＯ％パラジウム炭素触媒ｉｇを加え、８０
℃で２時間接触水素添加を行う。 反応溶液に１０％パラジウム炭素触媒１ｇを追加し、同
一条件下に接触水素添加を行う（この操作を２回繰り返
す）、触媒を濾別し、ｉ＆１液を減圧下に′ｃ４縮する
。残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲルＣ−３００、酢酸エチル・ｌ＼キサンπ１：１）に
付し、目的物を含む溶出画分を濃縮して、４，５−ジ（
２−メトキシエトキシメトキシ）−２−ニトロアニリン
５．０７　ｇ　（収率５７％）を得る（不安定なため直
ちに次の反応に用いる）。 （Ｄ）上記反応（Ｃ）で得た化合物３．５　ｇ　（１０
ミリモル）をエタノール７０−に溶かし、１０％パラジ
ウム炭素触媒０．６ｇを加え、８０℃で１時間接触水素
添加する。 反応溶液に更に１０％パラジウム触ＩＡ０．６　ｇを追
加し、同一条件下に還元反応を行う（この操作を２回操
りチルジチオカルボナート１０ｇ（６，１ミリモル）及
び水３ｄを加え、３時間煮沸還流する。減圧下に溶媒を
留去し、残渣を水に溶がし、酢酸でｐＨ３，０に調整し
、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を乾燥し減圧下に
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−３００、酢酸エチル・ヘキサン・３：
ｌ）に付し、目的物を含む溶出画分をｖ：４縮して、２
−メルカプト−５，６−ジ（２−メトキシエトキシメト
キシ）ベンゾイミダゾール（収率６１％）を得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｄ　　’３２８０−１６２２．１４
７５＊１３３２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．２５
（６１１，ｓ）、３．３２（２１１，ｓ）。 ３．４８（４１！、膳）、３．７５（４１１，ｍ）、５
．２０（４１１，ｓ）。 ６．９４（２１１，ｓ） 参考例３５ ２−メルカプト−５，６−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）−１−メチルベンゾイミダゾールの製造（＾）
参考例３４（Ｃ）で得た４、５−ジ（２−メトキシエト
キシメトキシ）−２−ニトロアニリン１．５７　ｇ　（
４，５４ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
６−に溶かし、酸化銀２　ｇ　（８，６３ミリモル）及
びヨウ化メチル１０ｄ（１６０ミリモル）を加え、室温
で１時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３０
０、酢酸エチル・ヘキサン−１：１）に付し、目的物を
含む溶出画分を４ｍし、粗製の４，５−ジ（２−メトキ
シエトキシメトキシ）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリ
ン０．８５ｇｔ得る。 （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た粗生成物０．８５　ｇをエ
タノール１６−に溶かし、　１０％パラジウム炭素触媒
０．４　ｇを加え、８０℃で２時間接触水素添加を行う
、触媒を濾別した後、濾液にカリウムローエチルジチオ
カルボナート１　ｇ　（６，２５ミリモル）を加え、２
時間煮沸還流する１反応溶液を減圧下に濃縮し、残液を
水に溶かし、酢酸でｐＨ５，０にＩＩＩ！１シ、次いで
酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００、酢酸
エチル・ヘキサン−３：１）に付し、標記化合物６７Ｉ
１ｇｔｔ得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：３．４０（６Ｈ，ｓ）、３．
６０（４Ｈ，ｓ）。 ３．６８（３１１，ｓ）、３．８８（４Ｈ，＋ｓ）、５
．２７（２１１，ｓ）。 ５．３０（２Ｈ，ｓ）、７．０２（ＩＨ，ｓ）、７．０
８（ｉｌｌ、ｓ）参考例３６ ２−メルカプト−５，６−ジ（２−メトキシエトキシメ
トキシ）ベンゾオキサゾールの製造 （＾）３，４−ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）ベ
ンズアルデヒド５．４　ｇ　（１７ミリモル）を塩化メ
チレン２１６ｄに溶かし、８０％會−クロロ過安、１香
酸を加え、２０時間煮沸還流する６反応溶液を重曹水及
び飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧下に溶媒を留去して
Ｏ−ホルミルー３，４−ジ（２−メトキシエトキシメト
キシ）フェノール４．８５ｇ（収率８６％）を得、精製
することなく次の反応に用いる。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、／ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．３６（
６１１，ｓ）、３．５８（４１１、＋＊）、３．８２（
４ｉ１．ｓ）、５．２８（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、６．７３
（ｉｌｌ、ｄｄ。 Ｊ＝２及び９１１ｙ、）、７．０２（１１１，ｄ、Ｊｓ
２１１ｚ）、７．２９（ＩＩＩ、ｄ。 Ｊ−９１１７，） （Ｂ）上記反応（Ａ）で得た化合物４．８５ｇ（１４，
７ミリモル）をメタノごル４ｓ２に溶かし、１０％水酸
化ナトリウム７、Ｏｄ　（１７，６ミリモル）を加え、
室温で３０分間攪拌する１反応溶液を水ｉｏｏｏｗＪｔ
に注ぎ、酢酸エチルで洗浄する。水層を６Ｎ塩酸でｐｌ
＋５．．０に３１整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣を
酢酸８−に溶かし、１０℃で濃硝酸０．７０Ｔａ１．（
１１ミリモル）を加え、１時間攪拌する１反応溶液を酢
酸エチル中に注ぎ、水及び飽和重曹水で順次洗浄し、有
機層を乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００、酢酸エチル・
ヘキサン璽ｌ：３）に付し、目的物を含む溶出画分をｉ
ｌｌ縮して、４．５−ジ（２−メトキシエトキシメトキ
シ）−２−二トロフェノール１゜５１ｇ（収率２９．６
％）を得る。 Ｎ　ｖｔ　Ｒ（ＤＭｓｏ−ｄ、　）δ：３．２５（６１
１，ｓ）、３．５０（４１１，ｓ）。 ３．７６（４１，ｓ）、５．２３（４１１，ｓ）、６．
８７（Ｉｌｌ、ｓ）、７．７５（ＩＩ’。 （Ｃ）上記反応（Ｂ）で得た化合物１．５ｇ（４，３ミ
リモル）をエタノール３０ｄに溶かし、１０％パラジウ
ム炭素触媒０．５ｇを加え、７０℃で１．５時間接触水
素添加を行う、接触を濾別した後、ａ！ｌ液に二硫化炭
素０．３６ｇ（４，７３ミリモル）、８０％水酸化カリ
ウム水溶液０．３５ｇ（５，０ミリモル）及び水０．７
８−〇（４３ミリモル）を加え、１．５時間煮沸還流す
る。減圧下に溶媒を留去し。 残渣を水に溶かし、６Ｎ塩酸でｐｕｓ、ｏに調整した後
。 酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥、濃縮し。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−３００、酢酸エチル・ヘキサン−１：１）に付し
、標記化合物８５７ｍｇ（與率５５．５％）を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．２２（６Ｈ，ｓ）、
３．４６（４１１，ｓ）。 ３．７５（４１１、ｍ）、５．２３（４１１、ｓ）、７
．００（Ｉｌｌ　、ｓ　）、７．３４（ＩＩＩ　。 Ｓ） 用１蟇九四 本発明の化合物は文献未記載の新規化合物であり、感受
性及び耐性のグラム陽性菌及びグラム陰性菌、特に緑膿
菌を含むブドウ糖非発酵ダラム陰性桿菌に対して、強い
抗菌力を有し、β−ラクタマーゼに対する安定性に優れ
、又β−ラクタマーゼ誘導能が小さく、抗菌剤として有
用である。 特に、セフェム核の３位に隣接する２個の水酸基又はア
セトキシ基を有する、ジ置換フェニル芳香族複素環又は
ジ置換ベンゼン環縮合の芳香族複素環チオメチル基を有
する本発明化合物はフェニル核又は縮合ベンゼン核が無
置換、モノ置換又はジメトキシ置換の化合物（参考例の
化合物）に較べ、感受性及び耐性のグラム陰性菌に対し
て、予期せざる強い抗菌活性を示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい、直鎖状又は分
   岐状の低級アルキル基、環状の低級アルキル基、低級ア
   ルケニル基（但し、１−カルボキシ−１−ビニル基は除
   く）、低級アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又
   は２−ピロリドン−３−イル基、Ｑは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又はアセチル基、Ｒ＾２は水
   素原子、カルボキシル基又はカルボキシメチル基、Ｙは
   硫黄原子又は酸素原子、Ｚは硫黄原子、酸素原子又は低
   級アルキル基により置換されていてもよいイミノ基をを
   示す）の基を意味する］で表される化合物、その無毒性
   塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステル。
2. （２）一般式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＾３は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ＾４は
   置換基を有していてもよい、直鎖上又は分岐状の低級ア
   ルキル基、環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、
   低級アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又は２−
   ピロリドン−３−イル基、Ｒ＾５は水素原子又はカルボ
   キシル保護基、Ｘは脱離基を示す（但し、Ｒ＾４の置換
   基は必要に応じて保護されていてもよい）］で表される
   化合物又はその塩に、一般式［III］ ＨＳ−Ｑ＾１［III］ ［式中、Ｑ＾１は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾７
   は水素原子、保護されていてもよい、カルボキシル基又
   はカルボキシメチル基、Ｙは硫黄原子又は酸素原子、Ｚ
   は硫黄原子、酸素原子又は低級アルキル基により置換さ
   れていてもよいイミノ基を示す）の基を意味する］で表
   される化合物又はその塩を作用させて、一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＱ＾１は前記の意
   味を有する）で表される化合物となし、要すれば保護基
   を除去することを特徴とする、一般式（ I ）▲数式、
   化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい、直鎖状又は分
   岐状の低級アルキル基、環状の低級アルキル基、低級ア
   ルケニル基（但し、１−カルボキシ−１−ビニル基は除
   く）、低級アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又
   は２−ピロリドン−３−イル基、Ｑは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子又はアセチル基、Ｒ＾５は水素
   原子、カルボキシル基又はカルボキシメチル基、Ｙは硫
   黄原子又は酸素原子、Ｚは硫黄原子、酸素原子又は低級
   アルキル基により置換されていてもよいイミノ基を示す
   ）の基を意味する］で表される化合物、その無毒性塩又
   は生理的に加水分解可能な無毒性エステルの製法。
3. （３）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］ 〔式中Ｒ＾８は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｑ＾
   １は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾７
   は水素原子、保護されていてもよい、カルボキシル基又
   はカルボキシメチル基、Ｙは硫黄原子又は酸素原子、Ｚ
   は硫黄原子、酸素原子又は低級アルキル基により置換さ
   れていてもよいイミノ基を示す）の基を意味する］で表
   される化合物又はその塩を、一般式［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ ［式中、Ｒ＾３は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ＾４は
   置換基を有していてもよい、直鎖状又は分岐状の低級ア
   ルキル基、環状の低級アルキル基、低級アルケニル基、
   低級アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又は２−
   ピロリドン−３−イル基、（但し、Ｒ＾４の置換基は必
   要に応じて保護されていてもよい）］で表されるカルボ
   ン酸又はその反応性誘導体によりアシル化して、一般式
   ［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＱ＾１は前記の意
   味を有する）で表される化合物となし、要すれば保護基
   を除去することを特徴とする、一般式［ I ］▲数式、
   化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい、直鎖状又は分
   岐状の低級アルキル基、環状の低級アルキル基、低級ア
   ルケニル基（但し、１−カルボキシ−１−ビニル基は除
   く）、低級アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又
   は２−ピロリドン−３−イル基、Ｑは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又はアセチル基、Ｒ＾５は水
   素原子、カルボキシメチル基、Ｙは硫黄原子又は酸素原
   子、Ｚは硫黄原子、酸素原子又は低級アルキル基により
   置換されていてもよいイミノ基を示す）の基を意味する
   ］で表される化合物、その無毒性塩又は生理的に加水分
   解可能な無毒性エステルの製法。
4. （４）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい、直鎖状又は分
   岐状の低級アルキル基、環状の低級アルキル基、低級ア
   ルケニル基（但し、１−カルボキシ−１−ビニル基は除
   く）、低級アルキニル基、アラルキル基、フェニル基又
   は２−ピロリドン−３−イル基、Ｑは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又はアセチル基、Ｒ＾２は水
   素原子、カルボキシル基又はカルボキシメチル基、Ｙは
   硫黄原子又は酸素原子、Ｚは硫黄原子、酸素原子又は低
   級アルキル基により置換されていてもよいイミノ基を示
   す）の基を意味する］で表される化合物、その無毒性塩
   又は生理的に加水分解可能な無毒性エステルを有効成分
   として含有する抗菌剤。