FI90428C

FI90428C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten griseoliinihappomonoesterijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90428C
Application number: FI885638A
Authority: FI
Inventors: Masakatsu Kaneko; Misako Kimura; Mitsuo Yamazaki; Makoto Kamokari; Tomihisa Yokoyama; Koichi Hirai; Susumu Sato; Takashi Yasumoto
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1987-12-02
Filing date: 1988-12-02
Publication date: 1994-02-10
Also published as: DE319316T1; FI90428B; EP0319316A3; EP0319316A2; KR890009936A; KR970004238B1; ES2012326A4; NO885375L; FI885638A; CA1331380C; NO885375D0; FI885638A0; GR890300157T1; DK675688A; DK675688D0

Description

.90428

Menetelmå lååkeaineina kåyttdkelpoisten griseoliinihappo-monoesterijohdannaisten valmistamlseksi

Fdrfarande f6r framstållning av monoesterderivat av griseolin-5 syra, vilka år anvåndbara som 1åkernedel 10

Esillåoleva kekslntd koskee sarjaa uusla griseoliinihappomonoesteri-johdannaisla, joilla on yllåttåen havalttu olevan arvokas kyky alentaa sllmånsisålstå palnetta.

15 Griseollinihappo on nukleosidl-tyypplnen yhdiste, jossa on adeniini- emås ja kaksi karboksyylihapporyhmåå. Se ja sen suoloja on ensimmålsen kerran esitetty, Inter alia. Eurooppapatentti-hakemuksessa No. 29 329A, mutta sen rakenne el ollut tuolloin tunnettu. Sen rakenne pal-jastettiin enslmåisen kerran US. patentlssa 4 460 765. Molemmissa 20 mainituissa julkalsulssa grlseolllnlhapon ja sen suolojen sanottlin inhibioivan syklisen adenosiini-3',5'-monofosfaatti (cAMP) fosfodi-esteraasln (PDE) aktilvisuutta ja siten omaavan erilaisia potentiaa-lisla vaikutuksia, eslmerkiksl sydån- ja verisuoni-kineettisenå ainee-/: ; na, astmantorjunta-alneena, pehmelden lihasten rentouttajana, tuleh- 25 duksenestoaineena, dlabeteksen kåsittelysså ja erilaisten ... psoriaristen kåsittelysså.

Griseoliinihapon rakennetta voidaan esittåå kaavalla (A): ' 30 35 2 90428 IH2

?H

5 A L )* 3 , n (Al c/ 4!/ °\ / ' “>w' 7ch oh is /\

HOOC OH

91 20 On huomattava, ettå luonnollinen griseoliinihappo, joka on luonnon biosynteesin tuote, saadaan stereospesifisestl. Tosiasiassa se on sekå 2'- ettå 7'-asemissa β-konfiguraatiossa. Edellåolevassa kaavassa (A) esitetty numerointisysteemi on sama, jota tåsså yhteydesså kåyte-tåån griseoliinihappojohdannaisten nimeåmiseen.

25

Senjålkeen on havaittu valikoima griseoliinihappojohdannaisia ja niitå on esitetty, inter alia, seuraavasti:

Eurooppa-patenttijulkaisussa No. 143557A esitetåån joukko johdannai-30 sia, joissa on substituentteja yhdesså tai useammassa 1-,6-,8-, 2'-, 4'-, 5'- ja 7'-asemissa ja joissa kaksoissidos 4'-5'-asemassa on valinnaisesti hydrattu. Tåsså kuvataan yleisin termein julkaisun kohteen yhdisteiden mono- ja diestereitå, mutta tosiasiassa siinå esitetåån spesifisesti vain valmistus ja kåytto diestereille, joiden 35 sanotaan olevan helpoimpia valmistaa.

Japanilainen patenttihakemus n:o 60-149394 (Kokai, pantu julkisesti 3 90428 1 nåhtåvåksi) kuvaa 7'-deoksigriseoliinihappojohdannaisia eikå siinå spesifisesti keskustella estereistå.

Eurooppa-patenttijulkaisu N:o 162 715A esittåå yhdisteen, johon tåsså g julkaisussa viitataan terraillå "dihydrodesokslgriseoliinihappo", mutta jota tåsså, sAilyttaaksemme yhdenmukalsuuden muihin nlmltyksiin, nimitetåån ”7'-deoksi-4',5'-dihydrogriseoliinihapoksi". Myos tåmån yhdisteen suoloja ja estereitå esitetaån, mutta monoestereistå ei ole mitåån spesifistå kuvausta.

10

Eurooppa-patenttijulkaisu N:o 200 522A esittåå prosessin tiettyjen griseoliinihappojohdannaisten valmistamiseksi eika siina spesifisesti keskustella estereistå.

jg Eurooppa-patenttijulkaisu N:o 214 708A esittåå sarjan griseoliinihap-po- ja 7'-deoksi-45'-dihydrogriseoliinihappojohdannaisia, joissa primåårisesti on perusyhdisteen adeniiniemåsosuus modifioitu. Jållcen estereitå esitetåån ja on selvåå, ettå diestereita suositellaan.

20 Olemme nyt loytåneet sarjan uusia yhdisteitå, jotka ovat tiettyjen tunnettujen griseoliinihappojohdannaisten monoestereitå ja joilla on yllattåvåsti havaittu potentiaalisesti axrvokasta silmåaktiivisuutta . ja joita ei ole aikaisemmin raportoitu tåmån luokan yhdisteisså.

Vaikka olemme havainneet, ettå griseoliinihapolla itsellåån ja tie-iV 25 tyillå diestereillå (mutta ei kaikilla diestereillå) on tåmån tyyp- pistå aktiivisuutta, griseoliinihappo ei kykene tunkeutumaan silmå-membraanin låpi eikå sitå voida siten antaa tiputuksen avulla. Jos sitå annettaisiin, sen pitåisi tapahtua ruiskeena, mikå on selvåsti epåsuotavaa tållaistå kåsittelymuotoa vårten. Esillåolevan keksinnon 30 yhdisteitå voidaan ottaa antaa tiputuksen avulla, niillå ei ole vaikuttavaa myrkyllisyyttå ja ne ovat hyvin tehokkaita silmåhåirioiden kåsittelysså. Niillå diestereillå, joilla on tåtå aktiivisuutta, on toisin kuin monoestereillå rajoitettu liukoisuus sen tyyppiseen våliaineeseen, jota kåytetåån silmåvalmisteita annettaessa.

35

Esillåolevan keksinnon yhdisteet ovat yhdisteitå, joilla on kaava (I): 4 90428 nh2 ,Jy\

Rl R3 n Hl

AK>W

CH

15 /\ R8OOC R2 20 misså: R^· ja on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyatomit, hydroksiryhmåt ja suojatut hydroksiryhmåt; 25 R^ ja R^ kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai ne yhdesså edustavat ylimååråistå hiili-hiilisidosta niiden kahden hiiliatomin vålillå, joihin ne ovat kiinnittyneet (eli yhdesså esitetyn sidoksen kanssa ne muodostavat kaksoissidoksen); 30 toinen ryhmistå R-3 ja R^ tarkoittaa vetyatomia ja toinen tarkoittaa karboksisuojaryhmåå, joka on poistettavissa ihmissilmån biokemialli-sessa ympåristdsså; ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåviå suoloja.

35

Keksinto aikaansaa myos farmaseuttisen komposition, jota sovelletaan silmiin ja joka kåsittåå ainakin yhden silmåaktiivisen yhdisteen 5 90428 1 seoksena silmåsså hyvåksyttåvån kantoaineen tai 1almentimen kanssa, jolloin mainittu aktiivinen yhdiste on valittu ryhmåstå, joka kåsittåå kaavan (1) yhdlsteet, kuten edellå on mååritelty, ja niiden farmaseut-tisesti hyvåksyttåvåt suolat.

5

Keksintd aikaansaa edelleen menetelmån optlsten håirioiden, mukaan-luettuna tulehdus ja viherkaihi, kåsittelemiseksi elåimesså, erikoi-sesti imettåvåisesså, esimerkiksi ihmisesså, lisååmållå kohteena olevaan silmåån ainakin yhtå sllmåaktllvlsta yhdistettå, edulllsesti Ί0 tiputtamalla, jolloin mainittu aktiivinen yhdiste on valittu ryhmåstå, joka kåsittåå edella maaritellyt kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttavåt suolat.

Oheisissa kuvioissa: 15

Kuvio 1 esittaa muutosta silmånsisaisessa paineessa ajan funktiona esillåolevan keksinnon yhdisteelle ja tunnetun tekniikan tason yhdis-teelle kokeessa 2; ja 2Q Kuvio 2 osoittaa muutosta silmansisåisesså paineessa ajan funktiona keksinndn mukaiselle yhdisteelle ja tekniikan tason yhdisteelle kokeessa 3.

Esillåolevan keksinnon yhdisteissa r4 ja voivat olla samoja tai ; 25 erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia, hydroksiryhmåå tai • suojattua hydroksiryhmåå. Milloin keksinnon yhdisteitå on tarkoitus kåyttåå pelkåståån vålituotteina mulden ja ehkå aktiivisempien yhdis-teiden valmistuksessa, kåytetyn suojaryhmån laatu ei ole kriitillinen ja voidaan kåyttåå mitå tahansa hydroksisuojaryhmåå, joka sopii 30 kyseiseen valmistusvaiheeseen tai vaiheisiin. Jos kuitenkin itse yhdiste on tarkoitettu hoitokåyttoon, suojaryhmån tulisi olla farmaseuttisesti hyvåksyttåvå. Edulllsesti suojaryhmå on sellainen, ettå se voidaan hydrolysoida ja siten poistaa elåimen kehossa, erikoisesti silmåsså.

Esimerkkeihin sellaisista suojaryhmistå kuuluvat: 35 6 90428 1 alifaattiset asyyliryhmåt, kuten: alkanoyyliryhmåt, erikoisesti cl"c20> mieluummin C^-C^g alkanoyyliryhmåt, esimerkiksi ryhmåt form-yyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, pentanoyyli, pivaloyyli, valeryyli, isovaleryyli, oktanoyyli, lauroyyli, myristoyy-5 li, tridekanoyyli, palmitoyyli ja srearoyyli; halogenoidut alkanoyyliryhmåt, erikoisesti C2*Cg , mieluummin C2-C4 haloalkanoyyliryhmåt (joissa voi olla yksi tai useampia halogeeniatomeja, esim. 1-3 halo-geeniatomia), ja kaikkein mieluummin haloasetyyliryhmåt, esim. kloro-asetyyli-, dikloroasetyyli-, trikloroasetyyli- ja trifluoroasetyyli-Ί0 ryhmåt; alemmat alkoksialkanoyyliryhmåt, joissa alkoksiosa on edul-lisesti Cj^-C4 ja alkanoyyliosa on edullisesti C2-C7, kaikkein mie-luimmin C2-C5, esim. metoksiasetyyliryhmå; ja alkenoyyli- ja alkyno-yyliryhmåt, erikoisesti Cg-C^g, edullisesti C3-C7 ja vielå mieluummin C3-C5 alkenoyyli- ja alkynoyyliryhmåt, esim. ryhmåt akryloyyli, 15 propioloyyli, metakryloyyli, krotonoyyyli, isokrotonoyyli, oleoyyli, elaidoyyli, maleoyyli, fumaroyyli, sitrakonoyyli, mesakonoyyli ja (E)- 2-metyyli- 2-butenoyyliryhmåt; aromaattiset asyyliryhmåt, kuten aryylikarbonyyliryhmåt, joissa 20 aryyliosa on edullisesti fenyyli- tai naftyyliryhmå, joka on substitu-oimaton tai jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmåstå, joka kåsittaå substituentit (a), kuten jåljempånå mååritellåån, esimerkiksi: substituoimattomat ryhmåt, kuten bentsoyyli-, a-naftoyy-li- ja /J-naftoyyliryhmåt; halogeeni-substituoidut aryylikarbonyyliryh-25 måt, kuten 2-bromobentsoyyli- ja 4-klorobentsoyyliryhmåt; alemmat alkyyli-substituoidut aryylikarbonyyliryhmåt, kuten 2,4,6-trimetyyli-bentsoyyli- ja 4-tolyolyyliryhmåt; alemmat alkoksi-substituoidut aryylikarbonyyliryhmåt, kuten 4-anisoyyliryhmå; nitratut aryylikar-bonyyliryhmåt, kuten 4-nitrobentsoyyli- ja 2-nitrobentsoyyliryhmåt; 30 alemmat alkoksikarbonyloidut aryylikarbonyyliryhmåt, joissa alkoksi-ryhmå on edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^, kuten 2-(metoksikar-bonyyli)bentsoyyliryhmå; ja aryyli-substituoidut aryylikarbonyyliryh-måt, kuten 4-fenyylibentsoyyliryhmå; 35 tetrahydropyranyyli- tai tetrahydrotiopyranyyliryhmåt, jotka voivat olla substituoimattomia tai joissa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmåstå, joka kåsittåå jåljempånå mååritellyt substituentit ^ 90428 1 (b), esimerkiksi tetrahydropyran-2-yyli-, 3-bromotetrahydropyran-2- yyli-, 4-metoksitetrahydropyran-4-yyli-, tetrahydrotiopyran-2-yyli-ja 4-metoksitetrahydrotiopyran-4-yyliryhmåt; 5 tetrahydrofuranyyli- tai tetrahydrotienyyliryhmåt, jotka voivat olla substituoimattomia tai joissa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmåstå, joka kåsittåå jaljempanå maaritellyt substituentit (b), esimerkiksi tetrahydrofuran-2-yyli- ja tetrahydrotien-2-yyliryhmåt, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia; 10 silyyliryhmåt, kuten: tri-alempi alkyyli-alkyylisilyyliryhmåt, joissa kukin alkyyliosa on itsenaisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittaa C^-Cg, edullisesti C^-C^ alkyyliryhmåt, esimerkiksi ryhmåt trimetyy-lisilyyli, trietyylisilyyli, isopropyylidimetyylisilyyli, t-butyylidi-j5 metyylisilyyli, metyylidi-isopropyylisilyyli, metyyli-di-t-butyy- lisilyyli ja tri-isopropyylisilyyliryhmåt, ja tri-alempi-alkyylisilyy-liryhmåt, joissa 1 tai 2 alkyyliryhmista on korvattu aryyliryhmållå (edullisesti fenyyli- tai naftyyliryhmallå, vielå mieluummin fenyylil-lå, joka voi olla substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substi-20 tuentti valittuna ryhmåstå, joka kasittaa jåljempånå mååritellyt . substituentit (a), esimerkiksi difenyylimetyylisilyyli-, difenyylibu- tyylisilyyli-, difenyyli-isopropyylisilyyli- ja fenyylidi-isopropyy-1isilyyliryhmåt; ·;· 25 alkoksimetyyliryhmåt, joissa alkoksiosa on edullisesti C^-Cg, mie- - luummin C^-C^, ja joissa alkoksiosa on substituoimaton tai siinå on -·. ainakin yksi substituentti valittuna ryhmåstå, joka kåsittaa jåljem- pånå mååritellyt substituentit (c), esimerkiksi alemmat substituoi-mattomat alkoksimetyyliryhmåt, kuten ryhmåt metoksimetyyli, 1,1-30 dimetyyli-l-metoksimetyyli, etoksimetyyli, propoksimetyyli, isopropok-simetyyli, butoksimetyyli ja t-butoksimetyyli; alemmat alkoksisubsti-tuoidut alemmat alkoksimetyyliryhmåt, kuten 2-metoksietoksimetyyliryh-• · må; ja halogenoidut alemmat alkoksimetyyliryhmåt, kuten 2,2,2-triklo- roetoksimetyyli- ja bis(2-kloroetoksi)metyyllryhmåt; 35 ' . - substituoidut etyyliryhmåt kuten: alemmat (edullisesti C^-Cg, mie- ·-· luummin Cj-C^) alkoksiloidut etyyliryhmåt, kuten 1-etoksietyyli-, 1- 8 90428 1 metyyli-l-metoksietyyli- ja 1-isopropoksietyyliryhmåt; halogeeni- substituoidut etyyliryhmat, kuten 2,2,2-trikloroetyyliryhma; ja aryy-liselenyloidut etyyliryhmat, kuten 2-(fenyyliselenyyli)etyyliryhmå; g aralkyyliryhmåt, erikoisesti ne, joissa alempi alkyyliryhma (edulli-sesti C^-Cg, mieluummin C1-C4, kaikkein mieluimmin on substi- tuoitu 1-3 Cg-Cjy, aryyliryhmalla (edullisesti fenyyli-, naftyyli-tai antryyliryhmalla, joka voi olla substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmasta, joka kasittaa jåljem- Ίq pånå maaritellyt substituentit (a)), esimerkiksi: substituoimattomat ryhmåt, esim. bentsyyli-, fenetyyli-, 3-fenyylipropyyli-, a-naftyyli-metyyli, /9-naftyylimetyyli, difenyylimetyyli, trifenyylimetyyli, e-naftyylidifenyylimetyyli- ja 9-antryylimetyyliryhmat; alenunat (edullisesti C^-Cg, mieluummin alkyyli-substituoidut ryhmåt, esim.

15 4-metyylibentsyyli, 2,4,6-trimetyylibentsyyli- ja 3,4,5-trimetyyli- bentsyyliryhmåt; alemmat (edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^) alkok-sisubstituoidut ryhmåt, esim. 4-metoksibentsyyli- ja (4-metoksifenyy-li)difenyylimetyyliryhmåt; nitrosubstituoidut ryhmåt, esim. 2-nitro-bentsyyli-, 4-nitrobentsyyli- ja bis(2-nitrofenyyli)metyyliryhmåt; 20 halogeenisubstituoidut ryhmåt, esim. 4-klorobentsyyli- ja 4-bromo-bentsyyliryhmåt; syanosubstituoidut ryhmåt, esim. 4-syanobentsyyli-ja 4-syanobentsyylidifenyylimetyyliryhmåt; ja C^-Cjalkyleenidioksi-substituoidut ryhmåt, kuten piperonyyliryhmå; 25 alkoksikarbonyyliryhmåt, kuten substituoimattomat alemmat alkoksikar-bonyyliryhmåt (joissa alkoksiryhmå on edullisesti C^-Cg, mieluummin C1-C4)1 esimerkiksi metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, t-butok-sikarbonyyli- ja isobutoksikarbonyyliryhmåt; ja sellaiset alemmat alkoksikarbonyyliryhmåt, jotka ovat substituoituja yhdellå tai useam- 30 malla halogeeniatomilla, tri-alempi alkyylisilyyliryhmillå, aryylial-kyylisilyyliryhmillå tai alkanoyylioksiryhmillå, kuten 2,2,2-trikloro-etoksikarbonyyli-, 2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli- ja pivaloyyli-oksimetoksikarbonyyliryhmåt; 35 alkenyylioksikarbonyyliryhmåt, joissa alkenyyliosa on edullisesti C2-C7, mieluummin C2-C5, kuten vinyylioksikarbonyyli- ja allyylioksi- karbonyyliryhmåt; ja 9 90428 1 aralkyylioksikarbonyyliryhmåt, joissa aralkyyliosa on edullisesti kuten edellå on mååritelty, ja viela mieluuminin aryylirengas on substituoimaton tai se on substituoitu 1 tai 2 substituentilla valit-tuna ryhmåstå, joka kasittaa jåljempånå mååritellyt substituentit g (a), edullisesti alemmat alkoksi- ja nitroryhmåt, kuten bentsyylioksi-karbonyyli-, 4-metoksibentsyylioksikarbonyyli-, 3,4-dimetoksibentsyy-lioksikarbonyyli-, 2-nitrobentsyylioksikarbonyyli- ja 4-nitrobentsyy-lioksikarbonyyliryhmat.

1Q Nåista suojaryhmistå suosittelemme erikoisesti niita, jotka hydroly-soivat helposti elåvåsså kehossa, eli sellaisia jotka tekevåt yhdis-teesta elavaan kehoon annosteltavan esilaakkeen; esimerkkeihin naista kuuluvat edellå esimerkkinå annetut pivaloyylioksimetoksikarbonyyli-ryhma ja alifaattiset asyyliryhmat ja aromaattiset asyyliryhmat.

15

Edellåolevissa esiraerkeissa substituentteja (a) ovat: alemmat (edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^) alkyyliryhmåt, esim. ryhmat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sec-butyyli ja t-butyyli; alemmat (edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^) alkoksiryh-20 måt, esim. ryhmåt metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, see-butoksi, t-butoksi, pentyylioksi, isopentyylioksi, 2-metyylibutoksi, neopentyylioksi, heksyylioksi, 4-metyylipentyyliok-: : si, 3-metyylipentyylioksi, 2-metyylipentyylioksi, 3,3-dimetyylibut- oksi, 2,2-dimetyylibutoksi, 1,1-dimetyylibutoksi, 1,2-dimetyylibutok-25 si. 1,3-dimetyylibutoksi ja 2,3-dimetyylibutoksi; nitroryhmå; halo-geeniatomit, kuten fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomit; syanoryh-ma; aryyliryhmåt, kuten edella on esimerkkinå mainittu, edellyttåen ettå kun mikå tahansa sellainen aryyliryhmå on substituentti aryyli-ryhmåsså, se itse ei ole edelleen substituoitu toisella aryyliryh-30 mållå; C^-Cg, edullisesti tai C2 alkyleenidioksiryhmåt, esim.

metyleenidioksiryhmå; hydroksiryhmå; aminoryhmå; mono- ja dialkyyli-aminoryhmåt, joissa alkyyli-ryhmå tai kukin alkyyliryhmå on edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^, ja esimerkkejå ovat edellå alkyyli-substituenteille annetut esimerkit; karbamoyyliryhmå; mono- ja dial-35 kyylikarbamoyyliryhmåt, joissa alkyyli-ryhmå tai kukin alkyyli-ryhmå on edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^, ja esimerkkejå ovat edellå alkyylisubstituenteille annetut; C^-C^g alifaattiset asyyliryhmat, ίο 9 0 4 2 8 1 kuten sellaiset, jotka on edellå suojaryhminå mååritelty; halogenoidut alemmat (esim C^-Cg, erikoisesti C^-C^) alkyyliryhmåt, kuten trifluo-rometyyli-, triklorometyyll-, difluorometyyli-, diklorometyyli-, dibromometyyli-, fluorometyyll-, 2,2,2-trikloroetyyli-, 2,2,2-trifluo-5 roetyyli-, 2-bromoetyyli-, 2-kloroetyyli-, 2-fluoroetyyli- ja 2,2-dibromoetyyliryhmåt; karboksiryhmå; ja karboksiryhmån esteroidyt johdannaiset, esimerkiksi alkoksikarbonyyliryhmåt, joissa alkoksiryhmå on edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^ (kuten ryhmåt metoksikarbonyy-li, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli, Ίq butoksikarbonyyli, isobutoksikarbonyyli, sec-butoksikarbonyyli tai t-butoksikarbonyyli), halogenoidut alkoksikarbonyyliryhmåt, joissa halogenoitu alkyyliosa on kuten edellå on mååritelty (kuten trifluoro-metoksikarbonyyliryhmå) tai aralkyylioksikarbonyyliryhmåt, joissa aryyliosa on edullisesti kuten edellå on mååritelty, esim. bentsyyli-j5 oksikarbonyyliryhmå ja sen substituoidut johdannaiset.

Substituentteja (b), jotka ovat valinnaisia substituentteja heterosyk-lisisså ryhmisså, ovat edellå substituenteille (a) esimerkkeinå annetut, mutta sisåltåvåt lisåksi happiatomin oksoryhmån muodostami-20 seks i.

Substituentteihin (c) sisåltyvåt ne ryhmåt ja atomit, jotka on edellå esimerkkeinå annettu substituenteille (a), ja jotka ovat muita kuin alkyyliryhmiå ja substituoituja alkyyliryhmiå.

25

Esillåolevan keksinnon yhdisteisså R^:n ja R^:n edustamien ryhmien laatu on tårkeå keksinnftn kannalta. Toisen nåistå tåytyy olla vety-atomi ja toisen esteriryhmå. Jos molemmat ovat esteriryhmiå muodostaen diesterin, silloin tuloksena olevalla yhdisteellå saattaa, riippuen 30 esteriryhmien laadusta, olla silmåaktiivisuutta, mutta tuloksena olevat yhdisteet eivåt ole liukoisia farmakologisesti hyvåksyttåviin puskuriliuoksiin eikå niitå siksi voida kåytånnosså soveltaa silmiin. Toisaalta jos kumpikaan ei ole esteriryhmå, tuloksena olevalla grise-oliinihapolla tai sen johdannaisella saattaa myos olla haluttua 35 silmåaktiivisuutta, mutta se ei kykene siirtymåån silmåmembraanin låpi ja tulee olemaan siksi yhtå lailla tehoton.

11 90428 1 Siten on tårkeåå, ettå toisen ryhmistå R^ ja R8 tulisi olla vetyatomi ja toisen tulisi olla esteriryhmå. Esteriryhmån laatu ei ole kriitil-lista keksinnon kannalta, edellyttåen etta sillå on kyky tulla poiste-tuksi imettavåisen silmån biokemiallisessa ympåristosså ja ettå g ryhmåsta ei ole seurauksena haitallista vaikutusta potilaaseen. Alan ammattimiehet tuntevat hyvin esimerkkeja sellaisista ryhmistå. Sellai-siin ryhmiin sisåltyvåt esimerkiksi ryhmåt, joilla on kaava (II): O R8 ίο II i R7-C-0-C (II) R9 15 jossa: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmåa, jossa 6-14 rengashiili-atomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyli-20 ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi substi- tuentti valittuna ryhmåsta, joka kåsittaå substituentit (a); R8 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyli-ryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa 25 on 3-10 hiiliatomia; ja R9 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia; 30 sellaiset ryhmåt, joissa on kaava (III): 0 R11 : « i R10-O-C-O-C (III)

35 I

r12 12 90 428 1 missa:

Ri® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmåå, jossa 6-14 rengashiili-5 atomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyli- ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi substi-tuentti valittuna ryhmåstå, joka kåsittåå substituentit (a); rH tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyli-j0 ryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia; ja r!2 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia; 15 sellaiset ryhmåt, joilla on kaava (IV);

O

II

20 c / \ (IV) 0 o

1 I

r13_c---c-R14R15 25 misså: r!3 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 30 hiiliatomia tai aryyliryhmåå, jossa 6-10 hiiliatomia, joka aryyli- ryhmå on substituoimaton tai siinå on ainakin substituentti valittuna ryhmåstå, joka kåsittåå substituentit (a), kuten edellå on mååritelty; 35 R^·4 ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyatomit ja suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåt, joissa on 1-10 hiiliatomia; 13 90428 1 ne ryhmåt, joilla on kaava (V): R11 5 -C-(CH—CH)n-Ph (V)

Rl7 misså: 10 R^ ja R^-7 on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vety-atomit ja C^-Cg alkyyliryhmåt;

Ph tarkoittaa fenyyliryhmåå, joka on substituoimaton tai jossa on Ί5 ainakin yksi substituentti valittuna ryhmåstå, joka kåsittåå C^- C^g alifaattiset asyylioksiryhmåt, Ci'C^g alifaattiset asyyli-tioryhmåt, substituoidut C^-C^g alifaattiset asyylioksi- ja C^-C^g alifaattiset asyylitioryhmåt, aromaattiset asyylioksiryhmåt, aromaattiset asyylitioryhmåt, C^-C^q alkyyliryhmåt, C^-Cg alkok-20 siryhmåt, halogeeniatomit, hydroksiryhmåt, merkaptoryhmåt, karb- oksiryhmåt, aminoryhmåt ja nitroryhmåt, misså substituentti tai substituentit mainituissa substituoiduissa alifaattisissa asyyli-oksi- ja asyylitioryhmisså on valittu ryhmåstå, joka kåsittåå halogeeniatomit ja Cg-C^Q sykloalkyyliryhmåt, mainittujen aromaat-25 tisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia tai niisså on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmåstå, joka kåsittåå substituentit (a); ja n tarkoittaa lukua 0, 1 tai 2; 30 ne ryhmåt, joilla on kaava (VI): R18 R20

I I

35 -C- (-C-C-)n-R22 (VI)

I I

r19 r21 14 90428 misså:

Ri®, t r20 ja r21 on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka g kåsittåå vetyatomit ja C^-Cg alkyyliryhmåt; r22 tarkoittaa karboksyylistå asyylioksiryhmåå; ja n on kuten edellå on mååritelty; 10 ne ryhmåt, joilla on kaava (VII): „21 0 R25 r26 15 -i_r^V'yi

l23 [Il (VIII

20 misså R^ ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyatomit ja C^-Cg alkyyliryhmåt; ja 25 R^ ja R^*> on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå C^-Cg alkyyliryhmåt, C^-Cg alkoksiryhmåt ja halogeeniatomit; ja ne ryhmåt, joilla on kaava (VIII): 30 35 15 90428 1 r27 -C-CO-R29 (VIII) 5 *28 misså: R2^ ja R2® on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vety-Ί0 atomit ja C^-Cg alkyyliryhmåt; ja R29 tarkoittaa vetyatomla, C^-Cg alkyyliryhmåå tai aryyliryhmåå, jossa on 6-14 rengasatomia ja joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmåstå, joka kåsittåå j5 edellå mååritellyt substituentit (a).

Esillåolevan keksinndn yhdisteisså, misså R^, R®, R9, R^·®, R^, R^2, r13 r!5 ta^ substituentti Ph:n edustamassa fenyyliryhmåsså tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-20 10 hiiliatomia, esimerkkejå ovat ryhmåt metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sec-butyyli, t-butyyli, pentyyli, isopentyyli, 2-metyylibutyyli, neopentyyli, 1-etyylipropyyli, heksyy-li, 4-metyylipentyyli, 3-metyylipentyyli, 2-metyylipentyyli, 1-metyy-lipentyyli, 3,3-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 1,1-dimetyy-25 libutyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli, 2,3-dimetyylibutyyli, 2-etyylibutyyli, heptyyli, 1-metyyliheksyyli, 2-metyylihek-syyli, 3-metyyliheksyyli, 4-metyyliheksyyli, 5-metyyliheksyyli, 1-propyylibutyyli, 1,1-dietyylipropyyli, 4,4-dimetyylipentyyli, oktyyli, 1- metyyliheptyyli, 2-metyyliheptyyli, 3-metyyliheptyyli, 4-metyyli-30 heptyyli, 5-metyyliheptyyli, 6-metyyliheptyyli, 1-propyylipentyyli, 2- etyyliheksyyli, 5,5-dimetyyliheksyyli, nonyyli, 3-metyylioktyyli, 4-metyylioktyyli, 5-metyylioktyyli, 6-metyylioktyyli, 1-propyylihek-syyli, 2-etyyliheptyyli, 6,6-dimetyyliheptyyli, desyyli, 1-metyylino-nyyli, 3-metyylinonyyli, 8-metyylinonyyli, 3-etyylioktyyli, 3,7- 35 dimetyylioktyyli ja 7,7-dimetyylioktyyli, joista ryhmistå suositte-lemme suoran ja haarautuneen ketjun alkyyliryhmiå, joissa on 1-6 hiiliatomia.

16 90 4 28 1 Esillåolevan keksinnon yhdisteisså, misså R7, R8, R^·®, R^-, R^·8 tai substituentti Ph:n edustamassa asyylioksi- tai asyylitio-substituoi-dussa fenyyliryhmåsså tarkoittaa sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia, tåmå voi olla esimerkiksi tyydytetty syklinen hiilivety-5 ryhmå, jossa on 3-10 rengashiiliatomia (mukaanluettuna tyydytetyt terpeeniset hiilivedyt), kuten syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklo-pentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheptyyli-, syklo-oktyyli-, syklononyy-li-, syklodesyyli-, pinanyyli-, bornanyyli- tai norbornanyyliryhmå, joista suosittelemme niitå tyydytettyjå syklisiå hiilivetyryhmiå, Ίq joissa on 5-7 rengasatomia.

Kun R·*·® tarkoittaa aryyliryhmåå, jossa on 6-10 hiiliatomia, tai R7,

Ri® tai R29 tarkoittaa aryyliryhmåå, jossa on 6-14 hiiliatomia, tåmå on edullisesti mikå tahansa edellå esimerkkinå annetuista aryyliryh-15 mistå. Suositeltaviin sellaisiin ryhmiin kuuluvat fenyyli- ja naftyy-liryhmat, jotka voivat olla substituoimattomia tai joissa on yksi tai useampi substituentti valittuna ryhmasta, joka kasittaa edella mååritellyt substituentit (a): esimerkkeihin kuuluvat fenyyli- ja naftyyliryhmåt ja sellaiset ryhmåt, jotka ovat valinnaisesti substi-20 tuoituja.

Kun R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26, R27, R28 tai R29 tarkoittavat alkyyliryhmåa, se voi olla suoran tai haarautuneen ketjun ryhmå, jossa on 1-6 hiiliatomia ja esimerkkeja sellaisista ryhmista 25 ovat ryhmåt metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobu- tyyli, sec-butyyli, t-butyyli, pentyyli, isopentyyli, 2-metyylibutyy-li, neopentyyli, 1-etyylipropyyli, heksyyli, 4-metyylipentyyli, 3-metyylipentyyli, 2-metyylipentyyli, 1-metyylipentyyli, 3,3-dimetyyli-butyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 1,2-dimetyyli-30 butyyli, 1,3-dimetyylibutyyli, 2,3-dimetyylibutyyli ja 2-etyylibutyy- li.

Kun R22 tarkoittaa karboksyylistå asyylioksiryhmåå, se on edullisesti alifaattinen asyylioksiryhmå, jossa on 1-18 hiiliatomia ja on edul-35 lisesti: alkanoyylioksiryhmå, esimerkiksi C^-C^g alkanoyylioksiryhmå, esim. ryhmå formyylioksi, asetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi, 2-pentenoyylioksi, isobutyryylioksi, 2-heksenoyylioksi, pivaloyyli- 17 90428 1 oksi, valeryylioksi, isovaleryylioksi, oktanoyylioksi, dekanoyylioksi, 4-metyylidekanoyylioksi, 9-metyylidekanoyylioksi, 4-etyylinonanoyyli-oksi, 4,8-dimetyylinonanoyylioksi, dodekanoyylioksi, tetradekanoyyli-oksi, pentadekanoyylioksi, heksadekanoyylioksi, heksadekenoyylioksi, 5 heptadekanoyylioksi, 2-metyyliheksadekanoyylioksi, 15-metyyliheksa-dekanoyylioksi, 14,14-dimetyylipentadekanoyylioksi, 16-metyylihepta-dekanoyylioksi, lauroyylioksi, myristoyylioksi,tridekanoyylioksi, palmitoyylioksi tai stearoyylioksi; halogenoitu alkanaoyylioksiryhmå, erikoisesti C2-Cg, mleluununln C2-C4 haloalkanoyylioksiryhmå (jossa 1Q voi olla yksi tai useampia halogeeniatomeja, esim. 1-3 halogeeniato-mla), ja kaikkein mieluimmin haloasetoksiryhmå, esim. ryhmå kloro-asetoksi, dikloroasetoksi, trikloroasetoksi tai trifluoroasetoksi; tai alkanoyylioksiryhmå, jossa on 1-3, mieluununin yksi C^-C^g syklo-alkyylisubstituenttia; esimerkkejå sellaisista ryhmistå ovat ryhmåt Ί5 syklopropyyliasetoksi, syklobutyyliasetoksi, syklopentyyliasetoksi, sykloheksyyliasetoksi, sykloheptyyliasetoksi, syklo-oktyyliasetoksi, tetrahydronaftyyliasetoksi, bornanyyliasetoksi, 8,9,10-norbornanyyli-asetoksi, 3 -syklopropyylipropionyylioksi, 3-syklobutyylipropionyyli-oksi, 3-syklopentyylipropionyylioksi, 3-sykloheksyylipropionyylioksi, 20 3-sykloheptyylipropionyylioksi, 3-syklo-oktyylipropionyylioksi, 3-tetrahydronaftyylipropionyylioksi, 3-bornanyylipropionyylioksi, 3-(8,9,10-norbornanyyli)propionyylioksi, 4-syklopropyylibutyryylioksi , 4-syklobutyylibutyryylioksi, 4-syklopentyylibuturyylioksi, 4-syklo-heksyylibutyryy1ioks i, 4 -sykloheptyylibutyryylioks i, 4- syklo -oktyy1i -25 butyryylioksi, 4-tetrahydronaftyylibutyryylioksi, 4-bornanyylibutyr-yylioksi ja 4-(8,9,10-norbornanyyli)butyryylioksi.

Vaihtoehtoisesti Voi tarkoittaa aromaattista asyylioksiryhmåå, kuten aryylikarbonyylioksiryhmåå, jossa aryyliosa on edullisesti 30 fenyyli- tai naftyyliryhmå, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituenttti valittuna ryhmastå, joka kåsittåå edellå mSåritellyt substituentit (a), esimerkiksi: substituoimaton ryhmå, kuten bentsoyylioksi-, α-naftoyylioksi- ja /3-naftoyylioksiryhmåt; halogeenisubstituoitu aryylikarbonyylioksiryhmå, kuten 2-bromobentso-35 yylioksi- ja 4-klorobentsoyylioksiryhmåt; alempi alkyyli-substituoitu aryylikarbonyylioksiryhmå, kuten 2,4,6-trimetyylibentsoyyli- ja 4-toluoyylioksiryhmåt; alempi alkoksi-substituoitu aryylikarbonyy- 18 90428 1 lioksiryhmå, kuten 4-anisoyylioksiryhmå; nitrattu aryylikarbonyyli-oksiryhmå, kuten 4-nitrobentsoyylioksi- ja 2-nitrobentsoyylioksiryh-måt; alempi alkoksikarbonyloitu aryylikarbonyylioksiryhmå, jossa alkoksiosa on edullisesti C^-Cg, mieluuimnin C^-C^, kuten 2-(met-5 oksikarbonyyli)bentsoyylioksiryhmå; tai aryyli-substituoitu aryylikarbonyylioksiryhmå, kuten 4-fenyylibentsoyylioksiryhmå.

r22 voi tarkoittaa myds asyylitioryhmåå, joka on edullisesti alifaat-tinen asyylitioryhmå, jossa on 1-18 hiiliatomia ja mieluummin se on *jq alkanoyylitioryhmå, esimerkiksi: C^-C^g alkanoyylitioryhmå, esim.

ryhmå formyylitio, asetyylitio, propionyylitio, butyryylitio, isobu-tyryylitio, pentanoyylitio, pivaloyylitio, valeryylitio, isovaleryy-litio, oktanoyylitio, lauroyylitio, myristoyylitio, tridekanoyylitio, palmitoyylitio tai stearoyylitio; halogenoitu alkanoyylitioryhmå, 15 erikoisesti C2-C5, mieluummin C2-C4 haloalkanoyylitioryhmå (jossa voi olla yksi tai useampia halogeeniatomeja, esim. 1-3 halogeeniato-mia), ja kaikkein mieluimmin haloasetyylitioryhmå, esim. kloroasetyy-litio-, dikloroasetyylitio-, trikloroasetyylitio- tai trifluoro-asetyylitioryhmå; tai alkano3rylitioryhmå, jossa on 1-3, mieluummin 20 yksi C^-C^o sykloalkyylitiosubstituenttia; esimerkkejå sellaisista ryhmistå ovat ryhmåt syklopropyyliasetyylitio, syklobutyyliasetyyli-tio, syklopentyyliasetyylitio, sykloheksyyliasetyylitio, sykloheptyy-liasetyylitio, syklo-oktyyliasetryylitio, tetrahydronaftyyliasetyyli-tio, bornanyyliasetyylitio, 8,9,10-norbornanyylitioasetyylitio, 3-25 syklopropyylipropionyylitio, 3-syklobutyylipropionyylitio, 3-syklo- pentyylipropionyylitio, 3-sykloheksyylipropionyylitio, 3-sykloheptyy-1iprop ionyy1i t io, 3 - syklo -oktyylipropionyylitio, 3 -tetrahydronaf-tyylipropionyylitio, 3-bornanyylipropionyylitio, 3-(8,9,10-norborna-nyyli)propionyylitio, 4-syklopropyylibutyryylitio, 4-syklobutyylibu-30 tyryylitio, 4-syklopentyylibutyryylitio, 4-sykloheksyylibutyryylitio, 4-sykloheptyylibutyryylitio, 4-syklo-oktyylibutyryylitio, 4-tetrahydronaf tyylibutyryylitio , 4-bornanyylibutyryylitio ja 4-(8,9,10-norbornanyyli)butyryylitio.

35 Vaihtoehtoisesti se voi olla aromattinen asyylitioryhmå, kuten aryyli-karbonyylitioryhmå, jossa aryyliosa on edullisesti fenyyli- tai naftyyliryhmå, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi 19 90 428 1 substituentti valittuna ryhmåstå, joka kåsittåå edellå mååritellyt substituentit (a), esimerkiksi: substituoimaton ryhmå, kuten bentso-yylitio-, α-naftoyylitio- ja /9-naftoyylitioryhmå, halogeenisubsti-tuoitu aryylikarbonyylitioryhmå kuten 2-bromobentsoyylitio- ja 4-5 klorobentsoyylitioryhmåt; alempi alkyyli-substituoitu aryylikarbonyy-litioryhmå, kuten 2,4,6-trimetyylibentsoyylitio- ja 4-toluoyylitio-ryhmåt; alempi alkoksi-substituoitu aryylikarbonyylitioryhmå, kuten 4-anisoyylitioryhmå; nitrattu aryylikarbonyylitioryhmå, kuten 4-nitrobentsoyylitio- ja 2-nitrobentsoyylitioryhmåt; alempi alkoksikar- 10 bonyloitu aryylikarbonyylitioryhmå, jossa alkoksiosa on edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^, kuten 2-(raetoksikarbonyyli)bentsoyylitio-ryhmå; tai aryyli-substituoitu aryylikarbonyylitioryhmå, kuten 4-fenyylibentsoyylitioryhmå.

15 Kun substituentti Ph:n edustamassa fenyyliryhmåsså on alifaattinen asyylioksiryhmå, alifaattinen asyylitioryhmå, aromaattinen asyylioksi-ryhmå tai aromaattinen asyylitioryhmå, se voi olla silloin mikå tahansa edellå R^ille esimerkkinå annetuista ryhmistå.

20 Kun tai R^^ tarkoittaa alkoksiryhmåå, se voi olla suoran tai haarautuneen ketjun ryhmå, jossa on 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia ja esimerkkejå ovat ryhmåt metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, sec-butoksi, t-butoksi, pentyyli-oksi, isopentyylioksi, 2-metyylibutoksi, neopentyylioksi, 1-etyyli- 25 propoksi, heksyylioksi, 4-metyylipentyylioksi, 3-metyylipentyylioksi, 2-metyylipentyylioksi, 1-metyylipentyylioksi, 3,3-dimetyylibutoksi, 2.2- dimetyylibutoksi, 1,1-dimetyylibutoksi, 1,2-dimetyylibutoksi, 1.3- dimetyylibutoksi, 2,3-dimetyylibutoksi ja 2-etyylibutoksi.

30 Kun tåsså yhteydesså viitataan halogeeniatomeihin, esim. Ph:n tarkoit-taman fenyyliryhmån substituenttien yhteydesså, tai ryhmien tai

O C

R^° yhteydesså, ne voivat olla fluori-, kloori-, bromi- tai jodiato-me j a.

35 n tarkoittaa lukua 0 tai kokonaislukua 1 tai 2, edullisesti 0 tai 1.

Kaikkein mieluimmin toinen ryhmistå ja R® tarkoittaa esteriryhmåå, 20 9 0 4 2 8 1 jolla on kaava (Ila): R8 5 R7-C0-CH- (Ila)

II

0 jossa R7 ja R8 ovat kuten edella on maaritelty: 10 tal ryhmaa, jolla on kaava (Ilia): R11 15 R10-O-C-O-CH (Ilia)

II

0 jossa R^-0 ja R88 ovat kuten edella on maaritelty; 20 tai ryhmaa, jolla on kaava (IVa): 0

II

25 c / \ 0 0 (IVa)

1 I

R13-C---c-CH2- 30 jossa R88 on kuten edella on mååritelty; tai ryhmåå, jolla on kaava (Va): 35 2i 9 0 428 R30 ' J-V-H2......

'17 ft 10 jossa: r!^, r17 ja n ovat kuten edellå on mååritelty; 15 m tarkoittaa lukua 0 tai kokonaislukua 1-3, edullisesti 0, 1 tai 2.

r30 tarkoittaa C^-C^g alifaattista asyylioksiryhmåå, C^-C^g 20 alifaattista asyylitioryhmåå, substituoitua C^-C^g alifaattista asyylioksi- tai C^-C^g alifaattista asyylitioryhmåå, aromaat-tista asyylioksiryhmåå tai aromaattista asyylitioryhmåå, mainit-tujen aromaattisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia tai niisså on ainakin yksi substituentti 25 valittuna ryhmåstå, joka kåsittåå substituentit (a); R^l tarkoittaa C^-C^g alifaattista asyylioksiryhmåå, C^-C^g alifaattista asyylitioryhmåå, substituoitua C-pC^g alifaattista asyylioksi- tai C^-C^g alifaattista asyylitioryhmåå, aromaat-30 tista asyylioksiryhmåå, aromaattista asyylitioryhmåå, C^-C^q alkyyliryhmåå, C^-Cg alkoksiryhmåå, halogeeniatomia, hydroksi-ryhmåå, merkaptoryhmåå, karboksiryhmåå, aminoryhmåå tai nitroryh-måå, mainittujen aromaattisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia tai niisså on ainakin yksi substi-35 tuentti valittuna ryhmåstå, joka kåsittåå substituentit (a); substituentin tai substituenttien mainituissa substituoiduissa 22 90428 1 R^®:n ja R^^:n tarkoittamlssa asyylioksi- ja asyylitioryhmisså ollessa valittuna ryhmåstå, joka kåsittåå halogeeniatomit ja C3-C^q sykloalkyyliryhmåt.

5 Edellåolevissa kaavoissa R7, R8, R^-®, R^, R^, R^8, R^-7 ja n ovat edullisesti kuten edellå on esimerkkinå annettu ja R-^® ja R^ ovat edullisesti kuten edellå on esimerkkinå annettu fenyyllryhmien subs-tituenttien yhteydessa.

Ί0 Suositeltavia esillåolevan keksinnon yhdisteiden luokkia ovat ne kaavan (I) yhdisteet, joissa: (1) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit, hydroksiryhmat, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi- 15 ryhmåt ja aromaattlset karboksyyliset asyylioksiryhmåt.

(2) R·*· ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vety-atomit ja hydroksiryhmåt.

20 (3) R^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen.

(4) toinen ryhmistå R-* ja R8 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava: R8

25 I

R7-C0-CH- (Ila)

II

o 30 R11 R10-O-C-O-CH (Illa)

II

o 35 23 90 4 28 1 tai

O

II

5 c / \ 0 O (IVa)

1 I

r13-c—c-ch2- 10 misså R^, R®, R3®, R^ ja R^3 ovat kuten edellå on mååritelty.

(5) toinen ryhmistå R3 ja R^ tarkoittaa kaavan (Ila) ryhmåå, kuton kohdassa (4) edellå on esitetty, jossa R^ tarkoittaa suoran tai j5 haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

(6) toinen ryhmistå R3 ja tarkoittaa kaavan (Ila) ryhmåå, kuten

O

kohdassa (4) edellå on esitetty, jossa R tarkoittaa vetyatomia tai 20 suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(7) toinen ryhmistå R3 ja R^ tarkoittaa kaavan (Ila) ryhmåå, kuten

O

kohdassa (4) edellå on esitetty, jossa R° tarkoittaa vetyatomia tai 25 suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia .

(8) toinen ryhmistå R3 ja R^ tarkoittaa kaavan (Illa) ryhmåå, kuten kohdassa (4) edellå on esitetty, jossa R^ tarkoittaa suoran tai 30 haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(9) toinen ryhmistå R3 ja R® tarkoittaa kaavan (Illa) ryhmåå, kuten kohdassa (4) edellå on esitetty, jossa R3^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliato- 35 mia.

(10) toinen ryhmistå R3 ja R^ tarkoittaa kaavan (Illa) ryhmåå, kuten 2* 90428 1 kohdassa (4) edellå on esitetty, jossa rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliato-mia.

S f» 5 (11) toinen ryhmistå RJ ja R° tarkoittaa kaavan (IVa) ryhmåå, kuten kohdassa (4) edellå on esitetty, jossa R^ tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

jO (12) toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa kaavan (IVa) ryhmåå, kuten kohdassa (4) edellå on esitetty, jossa tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(13) toinen ryhmistå R5 ja R® tarkoittaa kaavan (IVa) ryhmåå, kuten 15 kohdassa (4) edellå on esitetty, jossa R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(14) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit, hydroksiryhmåt, C^-C^ alifaattiset ja karboksyyliset asyyli- 20 oksiryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (Ila), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 25 j ossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 30

Ri® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 35 alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja rI^ tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun 25 90 428 1 alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatoraia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hilliatomia.

(15) r4 ja r2 on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vety-5 atomit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyyli- oksiryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; r4 ja kumpikin tarkoittavat vetyatomia, tai yhdesså ylimååråistå hiili-hiilisidosta niiden molempien hiiliatomien vålillå, joihin ne 10 ovat kiinnittyneet; ja toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (Ila), (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 15 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hilliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 20 alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 Rtarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

30 (16) r! ja r2 on itsenåisesti valittu ryhraåstå, joka kåsittåå vetyato-mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja 35 toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 26 90 428 1 r7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; g R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 r11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja r!3 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 15 jossa on 1-3 hiiliatomia.

(17) R^ ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja 20 toinen ryhmistå R-* ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 25 jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 30 R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 35 alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja R tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun 27 90428 1 alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

(18) r! ja on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-5 mit, hydroksiryhmat, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 10 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; Ί5 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 20 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja r13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 25 j ossa on 1-6 hiiliatomia.

(19) r! ja on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vety-atomit, hydroksiryhmat, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyyli-oksiryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja 30 toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 35 jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 28 9 0 4 2 8 1 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaa, jossa on 1-6 hliliatoraia; R.10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaa, 5 jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaa, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja Ί0 R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaa, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(20) R^ ja R^ on itsenaisesti valittu ryhmastå, joka kåsittaa vetyato-mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi- j5 ryhmat ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R5 ja R® tarkoittaa ryhmåa, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, missa: 20 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaa, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 25 alkyyliryhmaa, jossa on 1-3 hiiliatomia; R^·® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaa, jossa on 1-6 hiiliatomia; 30 R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaa, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja r1® tarkoittaa fenyyliryhmaa, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaa, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmaa, 35 jossa on 5-7 hiiliatomia.

(21) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmastå, joka kasittaa vetyato- 29 9 0 4 2 8 1 mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R-* ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), g (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R'7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 10 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 15 jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 20 r13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(22) R^ ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-25 ryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 30 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia;

O

R tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 35 alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; R^-0 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 30 90 42 8 1 jossa on 1-6 hiiliatomia; R.H tarkoittaa vetyatomla tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 5 R.13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåa, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(23) R.1 ja on itsenåisesti valittu ryhmastå, joka kåsittåa vetyato-1 q mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi- ryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on maaritelty, missa: 15 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 20 r8 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; R^0 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja r!3 tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun 30 alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

(24) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi- 35 ryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), 3i 90428 1 (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 5 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; jO R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 15 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(25) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-20 mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 25 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; r1® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, - : jossa on 1-6 hiiliatomia; 35 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 32 9 0 4 2 8 1 R^ tarkolttaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(26) r4 ja on itsenåisesti vallttu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-5 mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; R·^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja jQ toinen ryhmistå R-* ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 15 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 20 R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 25 rI^ tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

30 (27) R1 ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato- mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja R^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja 35 toinen ryhmistå R-* ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 33 9 0 4 2 8 1 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyl iryhmåå, jossa on 1-6 hliliatoraia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia;

Q

5 R° tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; r!0 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, j5 jossa on 1-6 hiiliatomia.

(28) R^ ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit, hydroksiryhmåt, C^-C^3 alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja 20 R^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja i toinen ryhmistå R-* ja R** tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 25 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; r1® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 35 34 90 428 1 R·^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(29) R^· ja on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-5 mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja R^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja Ίq toinen ryhmistå R^ ja R*3 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 •J5 hiiliatomia;

O

R tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 20 r1° tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 25 r!3 tarkoittaa fenyyliryhmåå tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

30 (30) Ri ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato- mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja R^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistå R-3 ja R*3 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 35 35 . 9 0 4 2 8 1 r7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; g tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 15 jossa on 1-6 hiiliatomia.

(31) R^ ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; 20 R^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistå R-> ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 25 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 35 36 9 0 4 2 8 1 R^3 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(32) r! ja on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-5 mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; R^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja Ί0 toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, Jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R·7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 j5 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; 20 r1° tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 25

Rl3 tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

30 (33) R^ ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato- mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; R^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja 35 toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 37 9 0 4 2 8 1 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 5 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 R*-l tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja r!^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 15 jossa on 1-6 hiiliatomia.

(34) R·*- ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; 20 ja yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 25 R? tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 35 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 38 90 428 1 ja R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(35) R^ ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-5 mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattlset karboksyyliset asyylioksiryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; R·^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja 1Q toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, missa: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 15 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; 20 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 25 r1^ tarkoittaa fenyyliryhmåå tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

30 (36) R1 ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato- mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; R·^ ja R4 yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja 35 toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 39 90 428 1 r7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hilliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; g tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia;

Ri® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja R1^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 15 jossa on 1-6 hiiliatomia.

(37) R·*- ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmåt ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; 20 R·^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 25 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 35 R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 40 90 4 28 1 R^® tarkolttaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(38) r! ja R^ on itsenaisesti valittu ryhmSsta, joka kåsittaa vetyato-5 mit ja hydroksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R-* ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 10 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 15 alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; r!0 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 20 R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R®-® tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, 25 jossa on 5-7 hiiliatomia.

(39) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittaa vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja 30 toinen ryhmistå R® ja R® tarkoittaa ryhmaa, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edella kohdassa (4) on maaritelty, missa: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaa, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloaLkyyliryhmAA, jossa on '»-/ 35 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 4i 90428 1 alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; tarkoittaa suoran tal haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 5 R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, JO jossa on 1-6 hiiliatomia.

(40) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja j5 toinen ryhmista R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 20 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun . alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; R tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 30 i o R tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(41) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-35 ”>it ja hydroksiryhmåt; ja toinen ryhmista R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), 42 90428 1 (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: r7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 5 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; jQ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 15 R^ tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

20 (42) R^· ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato- mit ja hydroksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Ilia) tai (IVa), kuten edella kohdassa (4) on mååritelty, misså: 25 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia;

Ri® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 35 43 9 0 4 2 8 1 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(43) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-5 mit ja hydroksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 10 R? tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun Ί5 alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia;

Ri® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 20 r11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja . rI^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, ; jossa on 1-3 hiiliatomia.

: ; 25 (44) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), 30 (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 35 o R tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; 44 90 428 1 Ri® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 5 alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R^ tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

10 (45) r! ja on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), Ί5 (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 20 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 25 j ossa on 1-6 hiiliatomia; R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 30 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(46) r1 ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja 35 toinen ryhmistå R-* ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 45 90 428 1 tarkoittaa suoran tal haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatoraia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 0 5 R° tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia;

Ri® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja

Ri·* tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, j5 jossa on 1-3 hiiliatomia.

(47) R^ ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja 20 toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 25 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; 30 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 35 1 -i R tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, 46 90428 1 jossa on 5-7 hiiliatomia.

(48) R.1 ja on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittfiå vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja 5 toinen ryhmistå ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 10 jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; 15 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 20 alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

25 (49) R^· ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato- mit ja hydroksiryhmåt; ja toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 30 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 35 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; 47 90428 1 Ri® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH- tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 5 alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja r!3 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåa, jossa on 1-3 hiiliatomia.

10 (50) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato- mit ja hydroksiryhmåt; ja R^ ja R^ yhdesså muodostavat yhdesså yksinkertaisen sidoksen; 15 toinen ryhmista R-* ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 20 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 30 r1® tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

35 (51) R^ ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato- mit ja hydroksiryhmåt; ja «8 90428 1 ja yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistå ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 5 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; jQ R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 15 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 20 J ossa on 1-6 hiiliatomia.

(52) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja 25 R^ ja R^ muodostavat yhdesså yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistå R® ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså; 30 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 35 alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 49 90 428 1 jossa on 1-6 hiiliatomia; R.H tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 5 R^-® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(53) R^ ja on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-10 mit ja hydroksiryhmåt; ja R® ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), 15 (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 20 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun ·’· alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; R^-® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 25 jossa on 1-6 hiiliatomia; R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 30 R^ tarkoittaa fenyy li ryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

(54) R1 ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-35 mit ja hydroksiryhmåt; ja ... / R-3 ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; 50 90 428 1 toinen ryhmistå R-* ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, g jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 r!0 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; R^-l tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun J5 alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

20 (55) r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato- mit ja hydroksiryhmåt; ja R® ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; 25 toinen ryhmistå R-* ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 30 hiiliatomia;

O

R° tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 35 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 5i 90428 1 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja

Ri·* tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 5 jossa on 1-3 hiiliatomia.

(56) r4 ja on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja jO R^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 15 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 20 alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; R-*-® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, : : jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja r!3 tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, 30 jossa on 5-7 hiiliatomia.

(57) R^ ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja 35 R^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), 52 9 0 42 8 1 (Ilia) tal (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 5 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; 10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 15 r!^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia, (58) R^ ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-20 mit ja hydroksiryhmåt; ja R^ ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistå R-* ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), 25 (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia;

Ri® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 35 jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 53 90 42 8 1 alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia.

5 (59) R^- ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja R® ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; 10 toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Ilia) tai (IVa), kuten edella kohdassa (4) on mååritelty, misså: tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 15 j ossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; 20

Ri® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 25 alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja rI^ tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

30 (60) R^ ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja R® ja R^ yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistå R^ ja R® tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Ilia) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 35 90428 1 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; 5 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja

Rl3 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, 15 jossa on 1-6 hiiliatomia.

(61) Ri ja on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyato-mit ja hydroksiryhmåt; ja 20 R3 ja R^* yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IIA), (Illa) tai (IVa), kuten edellå kohdassa (4) on mååritelty, misså: 25 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 30 alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia;

Ri® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 35 r31 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 55 9 0 4 2 8 1 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(62) tarkoittaa vetyatomia.

5 (63) R^ tarkoittaa vetyatomia.

(64) toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (Va): 10 lg y_v r30 „ "" 15 L Π lR ^ R17 misså: R^, R^, R^®, R^l, m ja n ovat kuten edellå on mååritelty.

20 (65) toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa edellå kohdassa (64) mååri-teltyå kaavan (Va) ryhmåå, jossa R^® tarkoittaa vetyatomia tai C^-Cg alkyyliryhmåå.

25 (66) toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa edellå kohdassa (64) mååri- teltyå kaavan (Va) ryhmåå, jossa R^ tarkoittaa vetyatomia tai metyy-1iryhmåå.

(67) toinen ryhmistå r5 ja R^ tarkoittaa edellå kohdassa (64) mååri-30 teltyå kaavan (Va) ryhmåå, jossa R^ tarkoittaa alifaattista karbok- syylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-18 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi halogeeni-substituentti, tai aromaattista asyylioksiryhmåå, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmåstå, 35 joka kåsittåå substituentit (a).

(68) toinen ryhmistå R-* ja R® tarkoittaa edellå kohdassa (64) mååri- 56 9 0 4 2 8 1 teltyå kaavan (Va) ryhmåå, jossa Rtarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi halogeeni-substltuentti.

5 (69) toinen ryhmistå R5 ja R® tarkoittaa edellå kohdassa (64) mååri-teltyå kaavan (Va) ryhmåå, jossa R^ tarkoittaa alifaatista karbok-syylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-18 hiiliatomia, alkyyli-ryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmåå, joka sisåltåå 10 1-6 hiiliatomia tai halogeeniatomia.

(70) toinen ryhmistå ja R^ tarkoittaa edellå kohdassa (64) mååri-teltyå kaavan (Va) ryhmåå, jossa ni on 0, 1 tai 2.

15 (71) toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa edellå kohdassa (64) mååri- teltyå kaavan (Va) ryhmåå, jossa n on 0 tai 1.

(72) toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa vetyatomia; ja 20 toinen ryhmistå R^ ja R^ tarkoittaa edellå kohdassa (64) mååriteltyå kaavan (Va) ryhmåå, jossa: r!6 tarkoittaa vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmåå, 25 R^ tarkoittaa vetyatomia, R^O tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-18 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, tai aromaattista 30 asyylioksiryhmåå, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmåstå, joka kåsittåå substituentit (a), R^l tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka 35 sisåltåå 1-18 hiiliatomia, alkyyliryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia tai halogeeniatomia, 57 9 η 4 ? 3 1 m on Ο, 1 tai 2, ja n on O tai 1.

5 (73) toinen ryhmistå ja tarkoittaa vetyatomia; ja toinen ryhmistå ja R^ tarkoittaa edellå kohdassa (64) mååriteltyå kaavan (Va) ryhmåå, jossa: Ί0 R^ tarkoittaa vetyatomia tai C^-Cg alkyyl i ryhmåå, R-*-^ tarkoittaa vetyatomia tai me tyy li ryhmåå, o a R tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka 15 sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, R·^ tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, alkyyliryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiili-20 atomia, alkoksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia tai halo- ·.·. geeniatomia, : : . m on 0, 1 tai 2, ja 25 n on 0 tai 1.

(74) toinen ryhmistå R-* ja tarkoittaa vetyatomia; ja toinen ryhmistå R-* ja R® tarkoittaa edellå kohdassa (64) mååriteltyå 30 kaavan (Va) ryhmåå, jossa: R^ ja R^ kumpikin tarkoittavat vetyatomia,

OA

R tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka 35 sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, 58 9 0 4 2 8 1 m on O, ja n on O tai 1.

5 (75) toinen ryhmista ja tarkoittaa vetyatomia; ja toinen ryhmista ja tarkoittaa edellå kohdassa (64) mååriteltyå kaavan (Va) ryhmåå, jossa: Ί0 R^ ja R^ kumpikin tarkoittavat vetyatomia, R^® ja R·^ kumpikin tarkoittavat alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi halogeenisubs-15 tituentti, m on 1, ja S on 0 tai 1.

20 (76) toinen ryhmista R^ ja R^ tarkoittaa vetyatomia; ja toinen ryhmista R^ ja R^ tarkoittaa edella kohdassa (64) maåriteltyå kaavan (Va) ryhmåa, jossa: 25 R^ ja R^ kumpikin tarkoittavat vetyatomia, R·^ tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltaa 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton 30 tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, R^ tarkoittaa alkyyliryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia tai alkoksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, 35 m on 1 tai 2, ja n on 0 tai 1.

59 90428 1 (77) edellå kohdissa (62)-(76) mååritellyt yhdisteet, joissa: 19 R ja on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyatomit, hydroksiryhmåt, C^-C^g allfaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt 5 ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt.

(78) edellå kohdissa (62)-(76) mååritellyt yhdisteet, joissa: 1 9 R ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyatomit 10 ja hydroksiryhmåt.

(79) edellå kohdissa (62)-(76) mååritellyt yhdisteet, joissa: R3 ja R4 yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen.

15 (80) edellå kohdissa (62)-(76) mååritellyt yhdisteet, joissa: R3 ja R4 kumpikin tarkoittaa vetyatomia.

20 (81) edellå kohdissa (62)-(76) mååritellyt yhdisteet, joissa: R^· ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyatomit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt : ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja 25 R3 ja R4 yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen.

(82) edellå kohdissa (62)-(76) mååritellyt yhdisteet, joissa: 30 R1 ja R2 on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyatomit ja hydroksiryhmåt; ja R3 ja R4 yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen.

35 (83) edellå kohdissa (62)-(76) mååritellyt yhdisteet, joissa: r! ja R^ on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå vetyatomit, hydroksiryhmåt, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt 60 9 0 428 1 ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmåt; ja ja kumpikin tarkoittavat vetyatomia.

5 (84) edellå kohdissa (62)-(76) mådritellyt yhdisteet, joissa: R^- ja R^ on itsendisesti valittu ryhmdsta, joka kåsittaa vetyatomit ja hydroksiryhmåt; ja 10 R^ ja R^ tarkoittavat kumpikin vetyatomia.

Esillåolevan keksinnon yhdisteillå on vålttåmattå ainakin yksi vapaa karboksiryhmå ja riippuen substituenttien laadusta niilla voi olla useampi kuin yksi vapaa karboksiryhmå. Nåma karboksiryhmåt voivat 15 tietenkin muodostaa suoloja ja sellaiset suolat muodostavat osan esillåolevasta keksinndsta. Sellaisten suolojen laadun suhteen ei ole rajoituksia, edellyttåen ettå kun niita on tarkoitus kayttåå terapeuttisiin tarkoituksiin, ne ovat farmaseuttisesti hyvaksyttavia, mika merkitsee sitå, kuten alalla hyvin tunnetaan, etta niilla ei 20 ole alentunutta aktiivisuutta (tai epasuotavasti alentunuttta aktii-visuutta) tai lisååntynyttå myrkyllisyyttå (tai epåsuotavasti lisåån-tynytta myrkyllisyyttå) verrattuna kaavan (I) vapaaseen yhdisteeseen. Kuitenkin kun niitå on tarkoitus kayttaå ei-terapeuttisiin tarkoituksiin, esimerkiksi vålituotteina mulden yhdisteiden valmistuksessa, 25 tåmåkåan rajoitus ei påde. Yhdisteet voivat sisåltåå myiSs emåksisiå typpiatomeja ja samoin ne voivat muodostaa suoloja. Esimerkkejå sopivista suoloista ovat: suolat alkali- tai maa-alkalimetallien kuten natriumin, kaliumin tai kalsiumin kanssa; suolat orgaanisen emaksen kuten metyyliamiinin, etyyliamiinin, morfoliinin tai piperi-30 diinin kanssa; suolat epåorgaanisten hapon kuten vetyhalidin (esim. fluorivetyhappo, suolahappo, bromivetyhappo tai jodivetyhappo), tai typpihapon, perkloorihapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa; suolat orgaanisen hapon, kuten alemman alkyylisulfonihapon (esim. metaanisulfonihappo, trifluorometaanisulfonihappo tai etaanisulfoni-35 happo), aryylisulfonihapon (esim. bentseenisulfonihappo tai p-toluee-nisulfonihappo) tai fumaarihapon, meripihkahapon, sitruunahapon, viinihapon, oksaalihapon tai maleiinihapon kanssa; ja suolat amino- 6i 90 428 1 hapon kuten glutamiinihapon tai aspartichapon kanssa.

Johtuen asynunetristen hiiliatomien låsnåolosta esillåolevan keksinnon kaavan (I) yhdisteisså, yhdisteet voivat esiintyå erilaisina streo-5 isomeereinå joko i>-konfiguraatiossa tai R-konfiguraatiossa kussakin epasyrametrisesså hiiliatomissa. Vaikka ne on kaikki esitetty tåsså yhdellå kaavalla, esillåoleva keksinto kåsittåå sekå yksittåiset isomeerit ettå niiden seokset. Yksityisiå isomeerejå voidaan tarvit-taessa valmistaa stereospesifisillå synteesitekniikoilla, tai isomee-jO rien seoksia voidaan valmistaa ja sitten erottaa tekniikoilla, jotka ovat isomeerien erotuksessa alalla tunnettuja.

Esimerkkejå keksinnon spesifisista yhdisteistå on annettu seuraavissa kaavoissa (1-1)-(1-12), joissa substituentit ovat kuten vastaavissa 15 taulukoissa 1-12 on mååritelty [eli taulukko 1 viittaa kaavaan (1-1) , taulukko 2 viittaa kaavaan (1-2) jne.]. Taulukoissa on kåytetty seuraavia lyhenteitå:

Ac asetyyli 20 Boz bentsoyyli BU butyyli iBu isobutyyli : - . tBu t-butyyli

Byr butyryyli 25 iByr isobutyryyli

Et etyyli

Hx heksyyli cHx sykloheksyyli

Me metyyli 30 Nn nonyyli

Oc oktyyli , Pn pentyyli

Pr propyyli iPr isopropyyli 35 Pro propionyyli

Piv pivaloyyli 62 9 0 4 2 8 1 Kaikissa kaavoissa (1-1)-(1-12) symboli A tarkolttaa ryhmåå, jolla on kaava (B): 5 10 15 20 25 30 35 63 9 0 428 HH2 ^v\ )> IB) pil p3 ^

I "S—kS

R7—C00-CH-00C s/ \ j IH)

HBOC—(i r2 K

R1· R3 n i , m4s^ - R-COO-CH-OOC—<f O li I. R2 * R8

Rn R1* R3 D \

in I KJ

R1-OCOO-CH-OOCs/ \ / H'3I

HO O C— R2 64 y Π 4 / 8 R4 R3 _ h H\J__L/ \ HOOC s/ \ / 11-41 R1—OCOO — CH-OOC—A/ I, i" > ’ 0

„A\„ „ R4 R3 „ A

13 ^ ' S-Y S

R —C —C-CHjrOOC^/ \_J (,.5) „ooc—J,

R

Q1* d3 Δ 'avn HOOC v/ \ J Π-6Ι rU-C^C-CHj-OOC^Ai)^-il V ' o 65 9 0 4 2 3 o Δ f f <^yy+CH = CHyC- OOC-^X oh (I_7| p17 (R31)m

f° R17 R16 O A

/)H-CH = 0%Y- ΟΟΟχΤΧ" / ^81 x «χχ

A

-n /DO

^JU R16 H00C /=< Ί (1-9) /'_VfO1=ffltC-00cX<V0'^ 1

Ψ 1,17 X

f° r17 „16 A

/+v \/ /=^Ν f Vf-CH = 0% C — 00C v/'y / (1-10)

H

ββ 90 428

o A

R30 r16 H00C /-^ J (1-11)

= »V j - »oc0 ^OH (»\ R

f R17 R16 o,A

ooc^rYj ”-i2>

A H00t-<^® OH

t δ? 90428 1 Taulukko 1

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R7 R8 5 _ 1-1 OH OH - Me Me 1-2 OH OH - Et Me

1-3 OH OH - Pr H

1-4 OH OH - Pr Me

10 1-5 OH OH - iPr H

1-6 OH OH - iPr Me 1-7 OH OH - iPr Et

1-8 OH OH - Bu H

1-9 OH OH - Bu Me 15 1-10 OH OH - Bu Et

1-11 OH OH - iBu H

1-12 OH OH - iBu Me 1-13 OH OH - iBu Et

1-14 OH OH - tBu H

20 1-15 OH OH - tBu Me '; 1-16 OH OH - tBu Et

• ' 1-17 OH OH - Pn H

1-18 OH OH - Pn Me 1-19 OH OH - Hx Me -25 1-20 OH OH - Hx Et 1-21 OH OH - Hx Pr

1-22 OH OH - cHx H

1-23 OH OH - cHx Me 1-24 OH OH - Oc Me 30 1-25 OH OH - Oc Et

1-26 OH OH - Nn H

1-27 OH OH - Nn Me _ : 1-28 OH OH - Me Hx 1-29 OH OH - Et Oc

' 35 1-30 H OH - tBu H

1-31 H OH - tBu Me 1 Taulukko 1 (jatk.) 68 9 0 4 2 8

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R7 R8

5 1-32 OH H - tBu H

1-33 OH H - tBu Me

1-34 OH OAc - tBu H

1-35 OH OPro - tBu Me

1-36 OH OPiv - tBu H

10 1-37 OH OPlv - tBu Me

1-38 OH OH H tBu H

1-39 OH OH H tBu Me

1-40 H OH H tBu H

1-41 H OH H tBu Me

15 1-42 OH Η H tBu H

1-43 OH Η H tBu Me 20 25 30 35 69 9 0 4 2 8 1 Taulukko 2

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R7 R8 5 _ 2-1 OH OH - Me Me 2-2 OH OH - Et Me

2-3 OH OH - Pr H

2-4 OH OH - Pr Me

-)0 2-5 OH OH - iPr H

2-6 OH OH - iPr Me 2-7 OH OH - iPr Et

2-8 OH OH - Bu H

2-9 OH OH - Bu Me 15 2-10 OH OH - Bu Et

2-11 OH OH - iBu H

2-12 OH OH - iBu Me 2-13 OH OH - iBu Et

2-14 OH OH - tBu H

20 2-15 OH OH - tBu Me ' 2-16 OH OH - tBu Et

2-17 OH OH - Pn H

2-18 OH OH - Pn Me 2-19 OH OH - Hx Me 25 2-20 OH OH - Hx Et 2-21 OH OH - Hx Pr

2-22 OH OH - cHx H

2-23 OH OH - cHx Me 2-24 OH OH - Oc Me 30 2-25 OH OH - Oc Et

2-26 OH OH - Nn H

2-27 OH OH - Nn Me 2-28 OH OH - Me Hx 2-29 OH OH - Et Oc

35 2-30 H OH - tBu H

2-31 H OH - tBu Me

2-32 OH H - tBu H

70 9 0 4 2 8 1 Taulukko 2 (jatk.)

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R7 R8 5 _ 2-33 OH H - tBu Me

2-34 OH OAc - tBu H

2-35 OH OPro - tBu Me

2-36 OH OPiv - tBu H

10 2-37 OH OPiv - tBu Me

2-38 OH OH H tBu H

2-39 OH OH H tBu Me

2-40 H OH H tBu H

2-41 H OH H tBu Me

15 2-42 OH Η H tBu H

2- 43 OH Η H tBu Me

Taulukko 3 20

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R10 R11

3- 1 OH OH - Me H

25 3-2 OH OH - Et H

3-3 OH OH - Et Me

3-4 OH OH - Pr H

3-5 OH OH - Pr Me 3-6 OH OH - Pr Et

30 3-7 OH OH - IPr H

3-8 OH OH - IPr Me 3-9 OH OH - iPr Et 3-10 OH OH - Bu Et

3-11 OH OH - iBu H

35 3-12 OH OH - iBu Me 3-13 OH OH - iBu Et

3-14 OH OH - tBu H

7i 90428 1 Taulukko 3 (jatk.)

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R10 R11 5 _ 3-15 OH OH - tBu Me 3-16 OH OH - tBu Et

3-17 OH OH - Pn H

3-18 OH OH - Pn Me 10 3-19 OH OH - Hx Me 3-20 OH OH - Hx Et 3-21 OH OH - Hx Pr

3-22 OH OH - cHx H

3-23 OH OH - cHx Me 15 3-24 OH OH - Oc Me 3-25 OH OH - Oc Et

3-26 OH OH - Nn H

3-27 OH OH - Nn Me 3-28 OH OH - Me Hx 20 3-29 OH OH - Et Oc

.-. 3-30 H OH - iPr H

3-31 H OH - iPr Me

' 3-32 OH H - iPr H

3-33 OH H - iPr Me

25 3-34 OH OAc - iPr H

3-35 OH OPro - iPr Me

3-36 OH OPiv - iPr H

3-37 OH OPiv - iPr Me

3-38 OH OH H iPr H

30 3-39 OH OH H iPr Me

3-40 H OH H iPr H

3-41 H OH H iPr Me

3-42 OH Η H iPr H

3-43 OH Η H iPr Me ; 35 _ 72 9 0 4 2 8 1 Taulukko 4

Yhd. n: o R1 R2 R3,R4 R10 R11 5 _.

4-1 OH OH Me Me 4-2 OH OH - Et Me

4-3 OH OH - Pr H

4-4 OH OH - Pr Me

10 OH OH - iPr H

4-6 OH OH - iPr Me 4-7 OH OH - iPr Et

4-8 OH OH - iPr H

4-9 OH OH - iPr Me 15 4-10 OH OH - Bu Et

4-11 OH OH - iBu H

4-12 OH OH - iBu Me 4-13 OH OH - iBu Et

4-14 OH OH - tBu H

20 4-15 OH OH - tBu Me 4-16 OH OH - tBu Et

4-17 OH OH - Pn H

4-18 OH OH - Pn Me 4-19 OH OH - Hx Me 25 4-20 OH OH - Hx Et 4-21 OH OH - Hx Pr

4-22 OH OH - cHx H

4-23 OH OH - cHx Me 4-24 OH OH - Oc Me 30 4-25 OH OH - Oc Et

4-26 OH OH - Nn H

4-27 OH OH - Nn Me 4-28 OH OH - Me Hx 4-29 OH OH - Et Oc

35 4-30 H OH - iPr H

4-31 H OH - iPr Me

4-32 OH H - iPr H

73 90 428 1 Taulukko 4 (jatk.)

Yhd. n: o R1 R2 R3,R4 R10 R11 5 _.

4-33 OH H - iPr Me

4-34 OH Oac - iPr H

4-35 OH OPro - iPr Me

4-36 OH OPiv - iPr H

10 4-37 OH OPiv - iPr Me

4-38 OH OH H iPr H

4-39 OH OH H iPr Me

4-40 H OH H iPr H

4-41 H OH H iPr Me

15 4-42 OH Η H iPr H

4-43 OH Η H iPr Me 20 25 30 35 74 90428 1 Taulukko 5

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R13 5 _

5 -1 OH OH H

5-2 OH OH - Me 5-3 OH OH - Et 5-4 OH OH - Pr 10 5-5 OH OH - Bu 5-6 OH OH - cHx

5-7 H OH - H

5-8 H OH - Me

5-9 OH H - H

15 5-10 OH H - Me

5-11 OH Η Η H

5-12 OH Η H Me 20 25 30 35 75 90 42 8 1 Taulukko 6

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R13 5_____

6-1 OH OH - H

6-2 OH OH - Me 6-3 OH OH - Et 6-4 OH OH - Pr 10 6 - 5 OH OH - Bu 6-6 OH OH - Ph

6-7 H OH H

6-8 H OH - Me

6-9 OH H - H

15 6-10 OH H - Me

6-11 OH Η Η H

6-12 OH Η H Me 20 25 30 35 76 9 0 4 2 8 1 Milloin R33 on seuraavissa taulukoissa esitetty merkinnållå "H", se tarkoittaa sitå, ettå m kaavojen (1-7)-(1-12) relevantissa kaavassa on 0.

5 Taulukko 7

Yhd. n:o R16 R17 R30 R31 n 10 7-1 Η H 4-Aco H 0 7-2 Η H 4-ProO H 0 7-3 Η H 4-ByrO H 0 7-4 Η H 4-iByrO H 0 7-5 Η H 4-PlvO H 0 15 7-6 Η H 4-triCMcO H 0 7-7 Η H 4-triFAcO H 0 7-8 Η H 4-AcO 2-Me 0 7-9 Η H 4-AcO 3-tBu 0 7-10 Η H 4-AcO 3-MeO 0 20 7-11 Η H 4-AcO 3-Br 0 7-12 Η H 4-AcO 3,5-diBr 0 7-13 Η H 3-AcO H 0 7-14 Η H 3-AcO 5-MeO 0 7-15 Η H 2-AcO H 0 25 7-16 Η H 2-AcO 5-Ci 0 7-17 Η H 4-BozO H 0 7-18 Η Η 4-(4-N02Boz)0 H 0 7-19 Me H 4-AcO Η 1 7-20 Me H 4-triFAcO H 2 30 7-21 Me H 4-ByrO H 0 7-22 Me H 4-cHxAcO H 0 7-23 Et H 4-AcO H 0 7-24 Et H 4-triCMcO 3-MeO 0 7-25 Me Me 4-AcO H 0 35 7-26 Me Me 4-triCMcO H 0 7-27 Me Me 4-BozO H 0 7-28 Me Me 4-triFAcO Η 1 77 9 0 4 2 8 1 Taulukko 7 (jatk.)

Yhd. n:o R16 R17 R30 R31 n 5 7-29 Et Me 4-AcO H 0 7-30 Et Me 4-triCMc0 H 0 7-31 Et Me 4-trlFAcO H 0 7-32 Η H 4-AcO 3-EtO 0 7-33 Η H 4-ProO 2-AcO 1 10 7-34 Η H 4-ByrO 2-AcO 0 7-35 Η H 4-iByrO 3-AcO 0 7-36 Η H 4-PivO 3-AcO 0 7-37 Η H 4-triCiAcO 2-AcO 0 7-38 Η H 4-triFAcO 3-AcO 1 15 7-39 Η H 4-AcO 2,3-DiAcO 0 7-40 Η H 4-AcO 3,5-diAcO 0 7-41 Η H 4-AcO 2,5-diAcO 0 7-42 Η H 4-AcO 3-triCiAcO 0 7-43 Η H 4-AcO 2,5-diMeO 0 20 7-44 Η H 3-AcO 2-AcO 0 7-45 Η H 3-AcO 2,5-diAcO 0 ; : 7-46 Η H 2-AcO 3-AcO 1 . . 7-47 Η H 2-AcO 3-AcO 2 ; 7-48 Η H 4-Boz0 2-AcO 0 25 7-49 Η H 4-(4-N02Boz)0 3-AcO 0 7-50 Η H 4-AcO 2-AcO 0 7-51 Me H 4-triFAcO 3,5-dlMeO 0 7-52 Me H 4-ByrO 2-AcO 0 7-53 Me H 4-cHxAc0 3,5-diAcO 1 30 7-54 Et H 4-AcO 3-AcO 0 7-55 Et H 4-trlCiAcO 2-AcO 0 7-56 Me Me 4-AcO 3-AcO 0 ; 7-57 Me Me 4-triCMcO 3,5-diMeO 0 /-58 Mo Mo 4-Boz0 2 - Ao() 0 35 7-59 Me Me 4-trlFAcO 3-AcO 0 7-60 Et Me 4-AcO 3,5-diAcO 1 7-61 Et Me 4-triCiAcO 2-AcO 0 '8 90428 1 Taulukko 7 (jatk.)

Yhd. n: o R16 R17 R30 R31 n 5 7-62 Et Me 4-triFAcO 3-AcO 0 7-63 Η H 4-AcS H 0 7-64 Η H 4-ProS Η 1 7-65 Η H 4-ByrS H 0 7-66 Η H 4-iByrS H 2 10 7-67 Η H 4-PivS H 0 7-68 Η H 4-triCiAcS 2-COOH 0 7-69 Η H 4-triFAcS H 0 7-70 Η H 4-AcS 2-Me 0 7-71 Η H 4-AcS 3-81,1-diEtPr) 0 15 7-72 Η H 4-AcS 3-EtO 0 7-73 Η H 4-AcS 3-Br 0 7-74 Η H 4-AcS 3,5-diBr 0 7-75 Η H 3-AcS H 0 7-76 Η H 3-AcS 5-Me 0 20 7-77 Η H 2-AcS H 0 7-78 Η H 2-AcS 5-Ci 0 7-79 Η H 4-BozS Η 1 7-80 Η H 4-AcS 3-AcS 1 7-81 Η H 4-ProS 2-AcS 0 25 7-82 Η H 4-ByrS 2-AcS 0 7-83 Η H 4-iByrS 3-AcS 2 7-84 Η H 4-PivS 3-AcS 1 7-85 Η H 4-triCiAcS 2-AcS 0 7-86 Η H 4-trlFAcS 3-AcS 0 30 7-87 Η H 4-AcS 2,3-diAcS 0 7-88 Η H 4-AcS 3,5-diAcS 0 7-89 Η H 2-AcO Η 1 7-90 Η H 4-Ac0 3-MeO 1 7-91 Η H 2-AcO 5-AcO 0 35 7-92 Η H 2-AcO 6-AcO 0 7-93 Η H 4-AcO 3-Ac0 0 79 90 428 1 Taulukko 8

Yhd. n: o R16 R17 R30 R31 n 5 __ 8-1 Η H 4-AcO H 0 8-2 Η H 4-ProO 3-MeO 0 8-3 Η H 4-ByrO H 0 8-4 Η H 4-iByrO H 0 10 8-5 Η H 4-PivO H 0 8-6 Η H 4-triCMcO H 0 8-7 Η H 4-triFAcO H 2 8-8 Η Η 4-(4-N02Boz0) H 0 8-9 Me H 4-AcO Η 1 15 8-10 Me H 4-trIFAcO H 2 8-11 Me H 4-ByrO H 0 8-12 Me H 4-cHxAcO H 0 8-13 Et H 4-AcO H 0 8-14 Et H 4-triCiAcO H 0 20 8-15 Me Me 4-AcO H 0 8-16 Et Me 4-triFAcO H 0 : ' 8-17 Η H 4-AcO 3-AcO 0 8-18 Η H 4-ProO 2-MeO 1 8-19 Η H 4-ByrO 2-AcO 0 25 8-20 Η H 4-iByrO 3-AcO 0 .- 8-21 Η H 4-PivO 3-AcO 0 8-22 Η H 4-triCiAcO 2-AcO 0 8-23 Η H 4-triFacO 3-AcO 1 8-24 Η H 4-AcO 2,3-diAcO 0 30 8-25 Η H 4-AcO 3,5-diMeO 0 8-26 Η H 4-AcO 2,5-diAcO 0 8-27 Η H 4-AcO 3-triCiAcO 0 . ’ 8-28 Η H 4-AcO 2,5-di(triCMcO) 0 8-29 Η H 3-AcO 2-AcO 0 35 8-30 Η H 3-AcO 2,5-diAcO 0 8-31 Η H 2-AcO 3-AcO 1 8-32 Η H 2-AcO 4-AcO 0 so 90428 1 Taulukko 8 (jatk.)

Yhd. n:o R16 R17 R1 R31 n 5 __ 8-33 Η H 4-AcS H 0 8-34 Η H 4-ProS Η 1 8-35 Η H 4-ByrS H 0 8-36 Η H 4-iByrS H 2 10 8-37 Η H 4-PivS H 0 8-38 Η H 4-triCMcO H 0 8-39 Η H 4-triFAcS H 0 8-40 Η H 4-AcS 2-Me 0 8-41 Η H 4-AcS 3-(1,1-diEtPr) 0 15 8-42 Η H 4-AcS 3-EtO 0 8-43 Η H 4-AcS 3-Br 0 8-44 Η H 4-AcS 3,5-diBr 0 8-45 Η H 3-AcS H 0 8-46 Η H 3-AcS 5-Me 0 20 8-47 Η H 4-AcS 3-AcS 1 8-48 Η H 4-ProS 2-AcS 0 8-49 Η H 4-ByrS 2-AcS 0 8-50 Η H 4-iByrS 3-AcS 2 8-51 Η H 4-PivO 3-AcS 1 25 8-52 Η H 4-trlCiAcS 2-AcS 0 8-53 Η H 4-triFAcS 3-AcS 0 8-54 Η H 4-AcS 2,3-diAcS 0 8-55 Η H 4-AcO 3-MeO 0 35 8i 90428 1 Taulukko 9

Yhd. n:o R16 R17 R30 R31 n 5 __ 9-1 Η H 4-AcO H 0 9-2 Η H 4-ProO H 0 9-3 Η H 4-ByrO 3-MeO 0 9-4 Η H 4-iByrO H 0 10 9-5 Η H 4-PivO Η 1 9-6 Η H 4-AcO 3-MeO 0 9-7 Η H 4-triCiAcO H 0 9-8 Η H 4-triFAcO H 2 9-9 Η Η 4-(4-N02Boz0) H 0 15 9-10 Η H 4-AcO 3-MeO 1 9-11 Η H 4-ProO 2-AcO 1 9-12 Η H 4-ByrO 2-MeO 0 9-13 Η H 4-iByrO 3-AcO 0 9-14 Η H 4-PivO 3-AcO 0 20 9-15 Η H 4-triCiAcO 2-AcO 0 9-16 Η H 4-triFAcO 3-AcO 1 9-17 Η H 4-AcO 2,3-diAcO 0 9-18 Η H 4-AcO 3,5-diMeO 0 9-19 Η H 4-AcO 2,5-diAcO 0 25 9-20 Η H 4-AcO 3-triCiAcO 0 9-21 Η H 4-AcO 2,5-di(triCMcO) 0 9-22 Η H 3-AcO 2-AcO 0 9-23 Η H 3-AcO 2,5-diAcO 0 9-24 Η H 2-AcO 3-AcO 1 30 9-25 Η H 2-AcO 4-AcO 0 35 82 90 428 1 Taulukko 10

Yhd. n:o R16 R17 R1 R31 n 5 __ 10-1 Η H 4-AcO H 0 10-2 Η H 4-ProO H 0 10-3 Η H 4-ByrO 3-MeO 0 10-4 Η H 4-iByrO H 0 10 10-5 Η H 4-PivO Η 1 10-6 Η H 4-triCiAcO H 0 10-7 Η H 4-trlFAcO H 2 10-8 Η Η 4-(4-N02Boz0) H 0 10-9 Η H 3-AcO 2-MeO 0 15 10-10 Η H 3-AcO 2,5-diAcO 0 10-11 Η H 2-AcO 3-AcO 1 10-12 Η H 2-AcO 4-MeO 0 10-13 Η H 4-AcO 3-MeO 0 20 25 35 83 9 0 4 2 8 1 Taulukko 11

Yhd. n: o R16 R17 R30 R31 n 5 _ 11-1 Η H 4-AcO H 0 11-2 Η H 4-ProO H 0 11-3 Η H 4-ByrO 3-MeO 0 11-4 Η H 4-iByrO H 0 10 11-5 Η H 4-PivO Η 1 11-6 Η H 4-AcO 3-MeO 0 11-7 Η H 4-triCiAcO H 0 11-8 Η H 4-triFAcO H 2 11-9 Η Η 4-(4N02Boz0) H 0 15 11-10 Η H 4-AcO 3-MeO 1 11-11 Η H 4-ProO 2-AcO 1 11-12 Η H 4-ByrO 2-MeO 0 11-13 Η H 4-iByrO 3-AcO 0 11-14 Η H 4-PivO 3-AcO 0 20 11-15 Η H 4-triCiAcO 2-AcO 0 11-16 Η H 4-triFAcO 3-AcO 1 11-17 Η H 4-AcO 2,3-diAcO 0 11-18 Η H 4-AcO 3,5-diMeO 0 11-19 Η H 4-AcO 2,5-diAcO 0 25 11-20 Η H 4-AcO 3-triCMcO 0 11-21 Η H 4-AcO 2,5-di(triCMcO) 0 11-22 Η H 3-AcO 2-AcO 0 11-23 Η H 3-AcO 2,5-diAcO 0 11-24 Η H 2-AcO 3-AcO 1 30 11-25 Η H 2-AcO 4-AcO 0 35 s'* 90428 1 Taulukko 12

Yhd. n:o R16 R17 R30 R31 n 5 _ 12-1 Η H 4-AcO H 0 12-2 Η H 4-ProO H 0 12-3 Η H 4-ByrO 3-MeO 0 12-4 Η H 4-iByrO H 0 10 12-5 Η H 4-PivO Η 1 12-6 Η H 4-triCiAcO H 0 12-7 Η H 4-trlFAcO H 2 12-8 Η Η 4-(4-N02Boz0) H 0 12-9 Η H 3-AcO 2-MeO 0 15 12-10 Η H 3-AcO 2,5-dlAcO 0 12-11 Η H 2-AcO 3-AcO 1 12-12 Η H 2-AcO 4-MeO 0 12-13 Η H 4-AcO 3-MeO 0 20 25 30 35 85 9 0 4 2 8 1 Edellå luetelluista yhdisteistå suositeltavia ovat yhdisteet: 1-1, I- 2, 1-3, 1-4, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1- 15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-27, 1- 30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 2-4, 2-7, 2-12, 2-14, 5 2-15, 2-32, 2-42, 2-43, 3-3, 3-4, 3-7,, 3-8, 3-9, 3-23, 3-32, 3-33, 3-37, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 5-1, 5-2, 5-3, 5-8, 5-9, 5-10, 6-1, 6-2, 7- 1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7- 15, 7-16, 7-19, 7-23, 7-25, 7-29, 7-32, 7-34, 7-39, 7-40, 7-41, 7- 43, 7-44, 7-45, 7-47, 7-50, 7-51, 7-56, 7-63, 7-65, 7-67, 7-72, 7- 10 73, 7-77, 7-80, 7-88, 7-89, 7-90, 7-91, 7-92, 7-93, 8-1, 8-2, 8-3, 8- 4, 8-5, 8-15, 8-17, 8-18, 8-24, 8-25, 8-29, 8-32, 8-33, 8-40, 8- 42, 8-43, 8-55, 9-1, 9-2, 9-4, 9-5, 9-6, 9-10, 9-12, 9-18, 9-22, 9- 25, 10-1, 10-2, 10-4, 10-13, 11-1, 11-2, 11-4, 11-5, 11-6, 11-10, II- 12, 11-18, 11-22, 11-25, 12-1, 12-2, 12-4 ja 12-13.

15

Vielå suositeltavampia ovat yhdisteet No: 1-2, 1-3, 1-4, 1-6, 1-7, 1- 8, 1-9, 1-14, 1-15, 1-16, 1-18, 1-22, 1-23, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 2-4, 2-7, 2-12, 2-14, 2-15, 2-32, 2-42, 2-43, 3-3, 3-4, 3-7, 3-8, 3-23, 3-33, 3-37, 4-6, 5-1, 5-2, 5-8, 6-1, 6-2, 7-1, 20 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-10, 7-11, 7-15, 7-32, 7-43, 7-44, 7-47, 7-50, 7- 63, 7-89, 7-90, 7-91, 7-92, 7-93, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-17, 8-25, 8- 33, 8-42, 8-43, 8-55, 9-1, 9-2, 9-5, 9-6, 9-10, 9-18, 9-22, 9-25, 10-1, 10-2, 10-4, 10-13, 11-1, 11-2, 11-5, 11-6, 11-10, 11-18, 11-22, 11-25, 12-1, 12-2, 12-4 ja 12-13.

25

Kaikkein suositeltavimmat yhdisteet ovat: 2- 4 9'-(l-butyryylioksietyyli)griseolaatti 30 2-7 9'-(l-isobutyryylioksipropyyli)griseolaatti 2-12 9'-(l-isovaleryylioksietyyli)griseolaatti 2-14 9'-pivaloyylioksimetyyligriseolaatti 2-15 9'-(l-pivaloyylioksietyyli)griseolaatti 35 86 9 0 4 2 8 1 2-32 9'-pivaloyylioksimetyyli 7'-desoksigriseolaatti 2-42 9'-pivaloyylioksimetyyli 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseo- laatti 5 2-43 9'-(1-pivaloyylioksietyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogri- seolaatti 4-6 9'-(1-isopropoksikarbonyylioksietyyli)griseolaatti 10 6- 1 9'-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyligriseo- laatti 7- 1 9'-(4-asetoksibentsyyli)griseolaatti 15 7-10 9'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli)griseolaatti 7- 63 9'-(4-asetyylitiobentsyyli)griseolaatti 20 8-1 8'-(4-asetoksibentsyyli)griseolaatti 8- 33 8'-(4-asetyylitiobentsyyli)griseolaatti 8- 55 8'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli)griseolaatti 25 9- 1 9'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 9- 6 9'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 30 10-1 8'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 10- 13 8'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 11- 1 9'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseo- 35 laatti 11-6 9’-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'- 87 9 0 4 2 8 1 dihydrogriseolaatti 12-1 8'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseo laatti 5 12-13 8'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'- dihydrogriseolaatti

Yleisesti ottaen esillåolevan keksinndn yhdisteitå voidaan valmistaa 10 yhdisteen, jolla on kaava (IX): 15 hh2 L L> 20

R3 (IXI

» ,,,C>VW

Λ ‘ " HOOC r2 30 35 ββ 90428 1 (jossa R.1, R^, ja ovat kuten edella on mååritelty) tai vastaavan yhdisteen, jossa yksi karboksiryhmistå (se, jota ei haluta esteroidå) on suojattu tai vastaavan yhdisteen, jossa yksi karboksiryhmistå (se joka halutaan esteroida) on korvattu sen aktiivisella johdannaisella, g tavanomaisella esterointireaktiolla.

Esterointi voidaan saada aikaan tavanomaisella tavalla, kuten jåljem-pana on yksityiskohtaisesti kuvattu ja kun yksi karboksiryhmistå ei ole suojattu, esterointiaineen maårå on rajoitettu mieluummin mono-jq esterin kuin diesterin tuottamiseksi. Sellaisessa tapauksessa valmis- tuu normaalisti 8'- ja 9'-monoestereiden seosta ja kumpikin esteri voidaan erottaa tavanomaisilla menettelytavoilla, esimerkiksi erilai-silla kromatografiatekniikoilla, erikoisesti pylvaskromatografialla.

1 g Reaktioita voidaan esittaa seuraavalla kaaviolla: nh2 nh2 " |T\ " |T\ S^»7 S^*7

Rt f3 0 "3 0 25 fl5a H-J-N + *”-X -- R5b «4—K ^

CH Ri CH

30 ot/ fl6l,/\2 R (XI R R (XII) [missa: R^·, R^ R^ ja R^* ovat kuten edella on maaritelty; 35 89 9 0 4 2 8 1 X tarkoittaa låhtevåå ryhmåå, kuten jåljempånå on esimerkein nåytetty;

O O

R tarkoittaa karboksi-suojaryhmåå, joka on poistettavissa ihmissil-mån biokemiallisessa ympåristosså; 5 toinen ryhmistå R^a ja R^a tarkoittaa karboksiryhmåå; toinen ryhmistå R^a ja R^a tarkoittaa karboksiryhmåå tai suojattua karboks iryhmåå; 10 toinen ryhmistå R-3^ ja R^*3 tarkoittaa karboksiryhmåå tai suojattua karboks i ryhmåå; j a toinen ryhmistå R-^3 ja R^3 tarkoittaa karboksisuojaryhmåå, joka on 15 poistettavissa ihmissilmån biokemiallisessa ympåristosså]; ja, kun toinen ryhmistå R^3 ja R^3 tarkoittaa suojattua karboksiryh-måå, mainittu ryhmå poistetaan poistamatta mainittua toista ryhmåå; 2Q ja valinnaisesti poistetaan toinen tai molemmat R^:n ja R^:n tarkoit-tamista suojaryhmistå.

Esimerkkejå ryhmistå, joita X voi edustaa ovat: halogeeniatomit kuten kloori-, bromi- ja jodiatomit; alifaattiset asyylioksiryhmåt 25 kuten alkyylikarbonyylioksiryhmåt (esim. asetoksi- ja propionyyliryh-måt), halogenoidut alkyylikarbonyylioksiryhmåt (esim. kloroaset-oksi-, dikloroasetoksi-, trikloroasetoksi- ja trifluoroasetoksiryh-måt), alemmat alkoksialkyylikarbonyylioksiryhmåt (esim. metoksiaset-oksiryhmå), tyydyttåmåttdmåt alkyylikarbonyylioksiryhmåt (esim. (E) -30 2-metyyli-2-butenoyylioksiryhmå); aromaattiset asyylioksiryhmåt kuten aryylikarbonyylioksiryhmåt (esim. bentsoyylioksiryhmå), halogenoidut aryylikarbonyylioksiryhmåt (esim. 2-bromobentsoyylioksi- ja 4-klorobentsoyylioksiryhmåt), alemmat alkyloidut aryylikarbonyylioksiryhmåt (esim. 2,4,6-trimetyylibentsoyylioksi- ja 4-tolyolyyliryh-35 måt), alemmat alkoksiloidut aryylikarbonyylioksiryhmåt (esim. 4- anisoyylioksiryhmå), ja nitratut aryylikarbonyylioksiryhmåt (esim. 4-nitrobentsoyylioksi- ja 2-nitrobentsoyylioksiryhmåt); trihalomet- 90 90 428 1 oksiryhmat kuten triklorometoksiryhmA; alemmat alkaanisulfonyylioksi-ryhmåt kuten metaanisulfonyylioksi- ja etaanisulfonyylioksiryhmåt; halogeenisubstituoidut alemmat alkaanisulfonyylioksiryhmåt kuten trifluorometaanisulfonyylloksi- ja pentafluoroetaanisulfonyylioksi-5 ryhmSt; aryyllsulfonyyllokslryhmåt kuten bentseenisulfonyylloksl- ja E-tolueenisulfonyylioksiryhmåt; ja dlatsoryhmåt.

Yksitylskohtaisemmin yksi mahdollinen reaktio esillåolevan keksinnon yhdisteiden valmistaraiseksi on esitetty reaktlokaavlossa A: 10 15 20 25 30 35 Λ , ο π λ η 9ΐ y[; <λ /_ 3

Reaktlokaavio A

νη2 οο η3 μ /D\ + R32-X___ HOOC "7 Γ Ί (XI) HOOC—< (Γ 1, \ 2 Rz (IX) !H2 NHj 00 ¢0 i ^ R/°\ fit r3 + HOOC Ί -ΚΓ-Π, RRi)OC-Ao>-f

Rz H B2 R1 (XIIII (xiv) 1 misså: 92 9 0 4 2 8 R.1, r2, R3, R4, R3^ ja X ovat kuten edellå on mååritelty; ja 5 R3’ ja R8' on itsenåisesti valittu ryhmåstå, joka kåsittåå karboksisuojaryhmåt, jotka ovat poistettavissa ihmissilmån bio-kemiallisessa ympåristdsså.

Tåsså reaktiokaaviossa griseoliinihappo tai sen kaavan (IX) johdan-jO nainen saatetaan reagoimaan aktiivisen yhdisteen kanssa, joka sisåltåå sellaisen esteriryhmån, joka halutaan tuoda ja jota edustaa kaava R3^-X (XI), kahden kaavojen (XIII) ja (XIV) monoesterin seoksen saamiseksi.

-|5 Erikoisesti kun toinen ryhmistå R3 ja R8 kaavan (I) yhdisteisså tarkoittaa kaavan (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Ila), (Illa), (IVa) tai (Va) ryhmåå, reaktio voidaan suorittaa helposti suojaamatta toista ryhmsitå R3 ja R6. Tåsså tapauksessa kaavan (XI) yhdiste on edullisesti yksi niistå yhdisteistå, joilla on kaava 20 (Xla, (Xlb), (XIc) tai (Xld): R8 R7-CO-CH-X (Xla)

25 II

o (jossa R7, R8 ja X ovat kuten edellå on mååritelty); 30 R11

Rl°-0-C-0-CH-X (Xlb)

II

o (missa R3®, R^ ja X ovat kuten edellå on mååritelty); 35 1 tai 93 9 0 4 2 8

O

II

5 c / \ 0 o

1 I

R13-C===C-CH2-X (XIc) 10 (misså R^-3 ja X ovat kuten edellå on mååritelty) ; ,s .-jVKX1

I, " in L

„17 m (Xld)

20 K

(misså R3-^, R3^, R3®, R33·, X, m, ja n ovat kuten edellå on mååritel-ty).

25 Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen ja happoa sitovan aineen låsnåollessa.

Kåytettåvån liuottimen laadun suhteen ei ole erityistå rajoitusta edellyttåen ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai 30 mukana oleviin reagensseihin ja edellyttåen ettå se voi liuottaa låhtomateriaalit, ainakin jossain måårin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: amidit, erikoisesti rasvahappoamidit kuten dime-tyyllformamidi tai dimetyyliasetamidi ja muut amidit kuten heksame-tyylifosforihappotriamidi; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi; ja 35 nitriilit kuten asetonitriili. Voidaan kfiyttåå yhtå nåistå liuotti-mista. On my6s mahdollista kåyttåå kahden tai useamman sellaisen liuottimen seosta.

94 90428 1 Tåsså reaktiossa kåytettdvån happoa sitovan aineen laatu ei myoskaån ole erityisen kriitillinen ja tdssd voidaan kayttdå mitd Cahansa tåmåntyypp i s e s s å reaktiossa tavanomaisesti kaytettåvdå happoa sitovaa ainetta. Esimerkkejd ovat orgaaniset emdkset, kuten trietyyliamiini, 5 di-isopropyylietyyliamiini, fi-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, 1,5-diatsabisyklo-[4.3.0]non-5-eeni, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja 1,8-diatsabi-syklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU), joista DBU on erikoisen suositeltava.

jø Esterdintireagenssissa låhtevå ryhmd X on edullisesti halogeeniatomi (kuten kloori, bromi tai jodi) ja erikoisen suositeltava on jodiatomi.

Kaavojen (XIII) ja (XIV) suositeltavien monoestereiden mieluummin kuin diesterien muodostumisen varmistamisekesi suosittelemme kaavan (XI) 15 esterdintiaineen mådrån rajoittamista noin yhteen ekvivalenttiin kaavan (IX) yhdisteen ekvivalenttia kohti. Tietenkin voidaan kåyttaa, kuten alalia on hyvin tunnettua, tåmån yla- tai alapuolella olevia mååria ja erityisissa olosuhteissa sellaiset madrat voivat olla suositeltavia erikoistarkoituksia vårten huolimatta tuloksena olevien 20 monoesterien saannon alenemisesta. Yleisesti suositellaan kuitenkin noin yhden ekvivalentin maaria.

Reaktio voi tapahtua laajalla lampdtila-alueella ja tarkka reaktio-ldmpdtila ei ole kriitillinen keksinndn kannalta. Yleisesti olemme 25 havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lampotilassa 0*100 °C, edullisesti 20-70 °C:ssa ja erittain edullisesti huoneenlampdtilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myos vaihdella laajalla alueella, riippuen monista tekijdista, varsinkin reaktiolåmpotilasta ja reagens-sien ja happoa sitovan aineen laadusta. Kuitenkin silla edellytyksel-30 I*, etta reaktio suoritetaan edellå kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa 1 tunnista 4 paivdån on tavallisesti riittavd.

Hydroksi-suojaryhmdn suojanpoistovaiheeseen liittyvån reaktion laatu riippuu tietysti suojaryhmdn tyypista, kuten alalla hyvin tiedetåan. 35 Esimerkkejd reaktioista, joita voidaan kdyttdd annetaan jaljempdnd, mutta luonnollisesti korostetaan sitå, etta ne ovat pelkdstddn esi-merkkejd ja ettå yhtå hyvin voidaan kdyttdd mitå tahansa tdhdn tar- 1 koitukseen tunnettua reaktiota.

95 9 0 4 2 8

Kun silyyliryhmåå kåytetåån hydroksi-suojaryhmånå, suojaryhmå poiste-taan tavallisesti kåsittelemållå yhdisteellå, joka muodostaa fluorii-5 nianionin, kuten tetrabutyyliammoniumfluoridilla. Tåmå reaktio suori-tetaan tavallisesti liuottimessa. Vaikka kåytetyn reaktioliuottimen laatu ei ole erikoisen kriitillinen, edellyttåen ettå se ei inhibioi reaktiota, suositeltaviin esimerkkeihin kuuluvat eetterit kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani. Reaktio voi tapahtua laajoissa låmpo-10 tilarajoissa ja tarkka reaktiolåmpbtila ei ole kriitillinen keksinnon kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio huoneenlåmpotilassa. Reaktioon tarvittava aika voi rayos vaihdella laajasti, riippuen monista tekijbistå, varsinkin reaktiolåmpotilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttåen ettå reaktio suorite-15 taan edellå kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 10-18 tuntia on riittåvå aika.

Kun hydroksisuojaryhmå on aralkyylioksikarbonyyliryhmå tai aralkyyli-ryhmå, se voidaan tavallisesti poistaa saattamalla se kosketukseen 20 pelkistysaineen kanssa. Suojaryhmån poisto voidaan aikaansaada esi-merkiksi katalyyttisellå pelkistyksellå vedyn låsnåollessa, edulli-sesti ympåriston låmpotilassa, kåyttåen pelkistyskatalyyttiå kuten hiilellå olevaa palladiumia, platinaa tai Raney-nikke1iå. Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån liuotti-25 men laadun suhteen ei ole mitåån erityistå rajoitusta, edellyttåen ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli ja etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; rasvahapot kuten etikkahappo; tai yhden tai useamman sellaisen 30 orgaanisen liuottimen seos veden kanssa. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tarkka reaktiolåmpbtila ei ole kriitillinen keksinnon kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio låmpotilassa 0 °C:sta huoneenlåmpbtilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myos vaihdella laajasti riippuen monista tekijoistå, var-35 sinkin reaktiolåmpotilasta ja reagenssien ja pelkistysaineen laadusta. Kuitenkin edellyttåen ettå reaktio suoritetaan edellå kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa tavallisesti riittåå aika 5 minuutista 1 12 tuntiln.

90428

Sellainen suojaryhmå voldaan polstaa my6s saattamalla yhdlste reagol-maan metalllsen litiumin tal natrlumln kanssa nestemåisesså aromonia-5 kissa tal alkoholissa, kuten metanolissa tal etanolissa, suhteellisen alhalsessa låmpotilassa, esim. -78 - -20 °C:ssa.

Sellaiset suojaryhmåt voldaan polstaa myds reaktiolla alumiinikloridi-natriumjodidin kanssa tal alkyylisilyylihalidln, kuten trimetyylisi-10 lyylijodidln kanssa. Reaktlo suoritetaan normaalisti lluottimen låsnåollessa. Kåytettåvån lluottimen laadun suhteen ei ole mitåån erikoista rajoitusta, edellyttåen ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: nltrlllit kuten asetonitrllli; haloge-15 noidut hiillvedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi ja kloroforml; tal kahden tai useamman nåiden liuottimien seos. Reaktio vol tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tarkka reaktiolåmpotila ei ole krlitillinen keksinndn kannalta. Yleisesti olemme havainneet soplvaksl suorlttaa reaktio låmpotilassa 20 0-50 °C.

Satunnaisestl kun rlkkiatomi sisåltyy reaktlosubstraattiin, kåytetåån edullisestl alumiinikloridi-natrlumjodidia.

25 Kun hydrokslsuojaryhmå on alifaattinen asyyliryhmå, aromaattinen asyyliryhmå tai alkoksikarbonyyliryhmå, suojaryhmå voldaan polstaa kåsittelemållå emåksellå lluottimen låsnåollessa. Kåytettåvån emåksen laadun suhteen ei ole mitåån eritylstå rajoitusta, edellyttåen ettå se ei valkuta yhdisteen muihin osiin, ja suojauksen poisto suoritetaan 30 edullisesti kåyttåen: metallialkoholaattla kuten natriummetoksidia; alkallmetallikarbonaattia kuten natriumkarbonaattia tai kaliumkarbo-naattia; vesipitoista ammoniakkia; alkalimetallihydroksidia kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia; tai våkevoityå ammonlakki-metanolia. Kåytettåvån lluottimen laadun suhteen ei ole mitåån eri-35 tyistå rajoitusta, edellyttåen ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin ja ettå sitå voidaan kåyttåå tavallisiin hydrolyyttisiin reaktioihin. Esimerkkejå sopivista 97 90 428 1 liuottimista ovat vesi ja orgaaniset liuottimet kuten: alkoholit, esim. metanoli, etanoli tai propanoli; ja eetterit, esim. tetrahydro-furaani tai dioksaani; ja veden seokset yhden tai useamman sellaisen orgaanisen liuottimen kanssa. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-5 alueella ja tarkka reaktiolåmpdtila ei ole kriitillinen keksinnon kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio låmpotilassa 0°C - 150 °C sivureaktioiden eståmiseksi. Reaktioon tarvittava aika voi myds vaihdella laajasti, riippuen monista teki-joistå, varsinkin reaktiolåmpotilasta ja reagenssien laadusta. Kui-10 tenkin edellyttåen ettå reaktio suoritetaan edella kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittåå aika 1-10 tuntia.

Kun hydroksi-suojaryhmå on alkoksimetyyliryhmå, tetrahydropyranyyli-ryhmå, tetrahydrofuranyyliryhmå tai substituoitu etyyliryhmå, se 15 voidaan tavallisesti poistaa kåsittelemållå hapolla liuottimessa.

Kåytettåviå happoja ovat edullisesti suolahappo, etikkahappo-rikki-happo, £-tolueenisulfonihappo tai etikkahappo. Kåytettåvån liuottimen laadun suhteen ei ole erityistå rajoitusta, edellyttåen ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai kåytettyihin reagenssei-20 hin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli ja etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; ja veden seokset yhden tai useamman orgaanisen liuottimen kanssa. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tarkka reaktiolåmpotila ei ole kriitillinen keksinnon kannalta. Yleisesti olemme havainneet 25 sopivaksi suorittaa reaktio låmpotilassa 0-50 °C. Reaktioon tarvittava aika voi myos vaihdella laajasti, riippuen monista tekijoistå, varsinkin reaktiolåmpotilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttåen ettå reaktio suoritetaan edella kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittåå aika 10 minuutista 18 tun-30 tiin.

Kun hydroksi-suojaryhmå on alkenyylioksikarbonyyliryhmå, se voidaan eliminoida kåsittelemållå emåksellå kåyttåen samanlaisia olosuhteita kuin ne, joita kåytetåån poistoon hydroksi-suojaryhmån ollessa ali-35 faattinen asyyliryhmå, aromaattinen asyyliryhmå tai alkoksikarbonyy-liryhmå. On huomattava, ettå kun suojaryhmå on allyylioksikarbonyyli-ryhmå, se voidaan sopivimmin poistaa kåyttåen palladiumia ja trifen- 98 90 428 1 yylifosfiinia tai nikkelitetrakarbonyyliå ilman huomattavia sivureak-tioita.

Reaktion jålkeen 2'- ja/tai 7'-hydroksiryhmåt voidaan haluttaessa 5 muuttaa muiksi funktionaalisiksi ryhmiksi Eurooppa-patenttijulkaisussa 143 557A kuvatulla menetelmålla. Tåta valinnaista reaktiota voidaan soveltaa vaiheissa B4, B5 ja C3.

Erås vaihtoehtoinen menetelmå esillåolevan keksinnfin yhdisteiden JO valmistamiseksi on esitetty seuraavissa reaktiokaavioissa B ja C: 15 20 25 30 35 99 90 428

Reaktiokaavio B

nh2 ’ NH2 ' IT'S L jC"> N Vaihe B1 ^

_ΠΙοχ Rt i,K

HOOC Λ/ \ / H00C4J7 \ J

HOOC—<4^ “r1 0=c \ ° r1 OH q o (XV) [ ^R33^ (XVI) nh2 rV>

Vaihe -U- Vaihe B3p

N

R^· R3 r3‘ooc^7—Γ / 0=C-('Q'' / \ *1 0 0

(XVIII

loo 9 0 428 R e a k t i o k a a v i o B (jatk . ) hh2 nh2 i x> i > kN/L-H/ v —_li- %_Α-/

Rl R3 Rt "3 I L“v /°\ Ρ.31,000-Λ/ K j R3i,00C \_7 hooc-C^o^^I, ^-Co^n, OH " R* (XVIII) (XIX) nh2

Vaihe B5 I

R1, R3 Λ«-(Χΐ

Rz (XX) ιοί 9 C 4 2 8

Reaktiokaavi o C

N H 2 Γ NH2 CX> □:>

"’"‘N VaiheCl N

Rt fsK R‘ fsK

h-J—Y N h—J—Y N

HOOCW \ / HOOCs / \_/ HOOC-^''0 R1 0=C—R1

O« (/ O

lxvl L^r33-7 nh2 (XV" , -<V\\

Vaihe C2 v. ( / Vaihe C3 — I— —— I ——— xr 11 r‘ r3 0 hh2

r32ooc "-/-t 7 »^SrV

-c _x>7 ^ A,>

/ \ R1 N

O O

^R33-' R* R3 q

(XXI) ,7 H-J—k N

r3^ocn7 \ 1 HOOC—('(k« r2 (XXII) 102 90 428 1 Edellåolevissa kaavolssa: R.1, R^, R^, R^ ja R^ ovat kuten edellå on maaritelty.

5 R tarkoitaa suojaryhmåå dihydroksiryhmalle, esimerkiksi: alempaa (esim. C^-C^, edullisesti C^-Cj) alkylideeniryhmåa, kuten metyli-deeni-, etylideeni-tai isopropylideeniryhmåå; aralkylideeniryhmåå kuten bentsylideeniryhmaa; tai alkoksietylideeniryhmaå (jossa alkok-siosa on edullisesti C^-C^, viela mieluununin , kuten metok- •JO sietylideeni- tai etoksietylideeniryhmaa.

R^ tarkoittaa alkylointireaktion aikana kåytettåvåå karboksi-suoja-ryhmåå, esimerkiksi: alempaa (esim. C^-Cg) alkyyliryhmaa kuten metyy- li-, etyyli, propyyli, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sec-15 butyyli-, t-butyyli-,pentyyli- tai heksyyliryhmaa; halogeeni-substi-tuoitua alempaa (esim. C^-Cg, edullisesti C1-C3) alkyyliryhmaa, kuten 2,2,2-trikloroetyyli-, 2-bromoetyyli-, 2-kloroetyyli-, 2-fluo-roetyyli- tai 2,2-dibromoetyyliryhmåå; tai aralkyyliryhmåa, joka kåsittåå alemman (esim. C^-C^, edullisesti C1-C3) alkyyliryhmån 20 substituoituna 1-3 aryyliryhmållå (kuten bentsyyli-, fenetyyli-, 3-fenyylipropyyli-, a-naftyylimetyyli-, /)-naftyylimetyyli-, difenyyli-metyyli-, trifenyylimetyyli-, a-naftyylidifenyylimetyyli- tai 9-antranyylimetyyliryhmållå) tai joka kåsittaa sellaisen alemman alkyyliryhmån substituoituna 1-3 aryyliryhmållå, jotka ovat itse substi-25 tuoituja alemmalla alkyyliryhmållå, alemmalla alkoksiryhmållå, nitro-ryhmalla, halogeeniatomilla, syanoryhmålla tai alkyleenidioksiryhmållå [kuten ryhmållå 4-metyylibentsyyli, 2,4,6-trimetyylibentsyyli, 3,4,5-trimetyylibentsyyli, 4-metoksibentsyyli, 4,4'-diklorodifenyylimetyyli, 4,4',4"-triklorotrifenyylimetyyli, 4-metoksifenyylidifenyylimetyyli, 30 2-nitrobentsyyli, 4-nitrobentsyyli, 4-klorobentsyyli, 4-bromobentsyy-li, 4-syanobentsyyli, 4-metoksibentshydryyli, 4,4'-dimetoksibents-hydryyli, 4-syanobentsyylidifenyylimetyyli, bis(2-nitrofenyyli)metyyli tai piperonyyli]. 1

Suosittelemme R-^-.n edustaman suojaryhmån valitsemista niin, ettå se voidaan eliminoida selektiivisesti, mikåli kaavan (XIX) yhdisteesså on kaksi tai useampia suojaryhmiå, esim. R^ saraoin kuin R^; ja sen 103 90 428 1 mukaisesti suositellaan ryhmiå, jotka voidaan polstaa helposti hapol-la, kuten aralkyyliryhmåå.

Reaktiokaavio B kuvaa menettelytapaa 9'-monoesterijohdannaisten 5 valmistamiseksi ja reaktiokaavio C menettelytapaa 8'-monoesterijohdannaisten valmistamiseksi.

Reaktiokaaviossa B karboksiryhmå 9'-asemassa suojataan ensin muodos-tamalla syklinen ryhmå 7'-hydroksiyhdisteen kanssa. Tuloksena oleva jØ yhdiste saatetaan sitten reagoimaan sopivan yhdisteen kanssa suoja-ryhmån tuomiseksi 8'-karboksiyhdisteeseen. Tåmån tultua suojatuksi suojaryhmå poistetaan sitten 9'-asemasta ja sitten 9'-karboksiryhmå saatetaan reagoimaan sopivan yhdisteen kanssa halutun esteriryhman tuomiseksi tuohon asemaan.

15

Vaiheissa Bl ja Cl, jotka ovat identtisiå, kaavan (XVI) yhdiste valmistetaan saattamalla 7'-hydroksiryhmå ja hydroksiryhmå, joka muodostaa osan 9'-karboksiryhmåstå kaavan (XV) yhdisteesså, reagoimaan sopivan yhdisteen kanssa suojaryhmån muodostamiseksi dihydroksiryh-20 målle. Tåmå reaktio suoritetaan tavallisesti katalyytin låsnåollessa ja liuottimen låsnåollessa tai ilman liuotinta.

Tåsså vaiheessa reaktio suoritetaan samalla kun reaktion edetesså syntyvåå vettå poistetaan dehydraatioaineella, kuten vedettomållå 25 kuparisulfaatilla, vedettdmållå natriumsulfaatilla, vedettomållå kalsiumkarbonaatilla tai molekyyliseulalla, tai kåyttåen atseotroop-pitekniikkaa.

Esimerkkejå sopivista yhdisteistå suojaavien ryhmien muodostamiseksi 30 tåsså Vaiheessa kåytetyille dihydroksiryhmille ovat: alemmat (esim. Ci-C4) alkyylikarbonyyliyhdisteet, kuten formaldehydi, asetaldehydi tai asetoni; aryylikarbonyyliyhdisteet kuten bentsaldehydi; ja alemmat (esim. C]^-C4) alkyyliortoformaatit, kuten trimetyyliortoformaatti tai trietyyliortoformaatti; joista suosittelemme alempia alkyylikar-35 bonyyliyhdisteitå, mieluummin asetonia.

Kåytettåvån liuottimen laadun suhteen ei ole mitåån erityistå rajoi- 104 90428 1 tusta, edellyttåen ettå sillå el ole haitallista valkutusta reaktioon tal mukana oleviin reagensseihin ja ettå se vol liuottaa låhtoaineita ainakin jossain måårin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: aroraaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; 5 halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroform!; esterit kuten etyyli-asetaatti tai propyyliasetaatti; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai 1,2-dimetoksietaani; alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobuta-j0 noli tai isopentanoli; amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyli-asetamidi tai heksametyylifosforihappotriamidi; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi; ja ketonit kuten asetoni. Kun asetoni on valittu suojaavaksi reagenssiksi, se voi toimia samanaikaisesti liuottimena.

15 Mitå tahansa tavanomaisesti happamana katalyyttinå kåytettyå kata- lyyttiå voidaan kåyttåå ilman erityisifl rajoituksia, mutta suositte-lemme kåytettåvåksi Brdnsted-happoa (esimerkiksi: epåorgaaninen happo kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo tai perkloorihappo; tai orgaaninen happo kuten g-tolueenisulfonihappo, etikkahappo, 20 trifluoroetikkahappo tai trifluorometaanisulfonihappo) tai Lewis- happoa (kuten sinkkikloridi, tinakloridi tai booritrifluoridieette-raatti). Orgaaninen happo on suositeltavampi ja vahva orgaaninen happo on kaikkein suositeltavin.

25 Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tarkka reaktio-låmpotila ei ole kriitillinen keksinndn kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio låmpbtilassa -10 °C - 100 °C, edullisesti 0°C:sta huoneenlåmpotilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myos vaihdella laajasti, riippuen monista tekijoistå, varsinkin 30 reaktiolåmpdtilasta ja reagenssien, liuottimen ja katalyytin laadusta. Kuitenkin edellyttåen ettå reaktio suoritetaan edellå kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa 10 minuutista 3 påivåån on normaalisti riittåvå. 1

Reaktio loputtua haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseok-sesta tavanomaisella tavalla. Esimerkkinå yksi sopiva talteenotto-kaavio kåsittåå: veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen lisååmisen 105 90 428 1 reaktioseokseen; seoksen pesemisen vedellå; ja lopuksi liuottimen poistamisen tislaamalla esim. alipalneessa halutun tuotteen saami-seksi. Tarvittaessa tuote voidaan puhdistaa edelleen kåyttåen sellai-sia tavanomaisia tekniikoita kuin uudelleenklteytys, uudelleensaostus 5 tal erilaiset kromatografiatekniikat, varsinkin pylvaskromatografia. Reaktioseos neutraloidaan edullisesti ensin orgaaniseen liuottimeen liukenemattomalla emåksella (kuten: alkalimetallikarbonaatti, esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai kalsiumkarbonaatti; alkali-metallibikarbonaatti, esim. natriumbikarbonaatti tai kaliumbikarbo-10 naatti; alkalimetalllhydridi, esim. litiumhydridi, natriumhydridi tai kaliumhydridi; tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidi, esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi tai bariumhydroksidi), ja senjalkeen kun liukenemattomat materiaalit on poistettu suodattamalla, liuotin poistetaan sitten esim. tislaamalla 15 alipaineessa halutun tuotteen saamiseksi, joka tuote voidaan sitten viedå vaiheeseen B2 ilman lisapuhdistusta.

Vaiheessa B2 kaavan (XVII) yhdistettå valmistetaan saattamalla kaavan (XVI) yhdiste, edullisesti liuottimessa ja happoa sitovan aineen 20 lasnaollessa, reagoimaan sopivan måårån kanssa, esim. 1-1,5 ekviva-lenttia, kaavan R^ - X esterbintiainetta (jossa kaavassa R^ ja X ovat kuten edellå on mååritelty) 8'-karboksiryhmån esteroimiseksi ja siten sen suojaamiseksi seuraavien reaktioiden aikana.

25 Kaytettavån liuottimen laadun suhteen ei ole mitaån erityista rajoi-tusta, edellyttåen etta silla ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin ja etta se voi liuottaa lahtoaineita, ainakin jossain måarin. Esimerkkeja sopivista liuottimista ovat: amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyyli-* 30 fosforihappotriamidi; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi; nitriilit kuten asetonitriili; ketonit kuten asetoni; eetterit kuten tetrahyd-rofuraani, dietyylieetteri tai dioksaani; tai minkå tahansa kahden tai useamman naiden liuottimien seos.

35 Kåytettåvan happoa sitovan aineen laadun suhteen ei ole mitaan eri- tyistå rajoitusta ja tasså voidaan kayttaa mita tahansa tåmantyyppi- sesså reaktiossa tavanomaisesti kaytettåvåå yhdistettå. Esimerkkejå 106 9 0 4 2 8 1 ovat orgaaniset amidit, kuten trietyyliamlini, di-isopropyylietyyli-amiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyri-diini, Ν,Ιί-dimetyylianiliini, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5eeni (DBN), l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]-5 undek-7-eeni (DBU), jolsta DBU ja DBN ovat suositeltavampia.

Esimerkkejå X:n edustamasta låhtevåstå ryhmåstå esterointiaineessa on annettu edellå ja niihin kuuluvat: halogeeniatomit kuten kloori, bromi tai jodi; ja diatsoryhmå, mutta jodi on suositeltavin.

10

Reaktio vol tapahtua laajalla låmpfitila-alueella ja tarkka reaktio-låmpdtila ei ole kriillinen kekslnnftn kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio låmpdtila-alueella 0 °C -100 °C, edullisesti 20 °C - 70 °C ja kaikkein mieluimmin huoneenlåmpo-15 tilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myos vaihdella laajasti, riippuen monista tekijoistå, varsinkin reaktiolåmpdtilasta ja reagenssien, liuottimen ja happoa sitovan aineen laadusta. Kuitenkin edellyttåen ettå reaktio suoritetaan edellå kaavailluissa suositel-tavissa olosuhteissa aika 1 tunnista 4 påivåån on tavallisesti riit-20 tSvfl.

Vaiheessa B3 kaavan (XVIII) yhdiste valmistetaan poistamalla dihydr-oksisuojaryhmå kåsittelemålla happamalla katalyytillå liuottimen låsnåollessa tai ilman liuotinta.

25 Kåytettavån liuottimen laadun suhteen ei ole mitaan erityista rajoi-tusta edellyttåen etta sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin ja ettå se voi liuottaa låhtdaineita, ainakin jossain måårin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: 30 aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; esterit kuten etyyli-asetaatti tai propyyliasetaatti; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai 1,2-dimetoksietaani; alkoholit 35 kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobuta-noli tai isopentanoli; amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyli-asetamidi tai heksametyylifosforihappotriamidi; sulfoksidit kuten 107 90 42 8 1 dimetyylisulfoksidi; ja ketonit kuten asetoni.

Mitå tahansa tavanomaisesti happamana katalyyttinå kåytettyå kata-lyyttiå voidaan kåyttåå ilman erityisiå rajoituksia, mutta suositte-5 lemme Bronsted-happoa (esimerkiksi: epåorgaaninen happo kuten suola-happo, bromivetyhappo, rikkihappo tai perkloorihappo; tai orgaaninen happo kuten p-tolueenisulfonihappo, etikkahappo, sitruunahappo, trifluoroetikkahappo tai trifluorometaanisulfonihappo). Nåistå suo-sittelemme kåytettåvåksi vesipitoista orgaanista happoa, mieluummin 10 vesipitoista fluoroetikkahappoa.

Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tarkka reaktio-låmpotila ei ole kriillinen keksinndn kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio l&mpotila-alueella -10 °C -|5 100 °C, edullisesti 0°C:sta huoneenlåmpdtilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myos vaihdella laajasti, riippuen monista tekijoistå, var-sinkin reaktiolåmpdtilasta ja reagenssien, liuottimen ja kåytetyn happaman katalyytin laadusta. Kuitenkin edellyttåen ettå reaktio suoritetaan edellå kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa aika 20 10 minuutista 1 paivåån on tavallisesti riittåvå.

Suojaryhmå voidaan poistaa myos ilman hapanta katalyyttiå yksinker-taisesti kuumentamalla yhdessS edelldmainituista vesipitoisista liuottimista.

25

Reaktion loputtua haluttu kaavan (XVIII) yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisilla tavoilla. Esimerkiksi yksi sopiva talteenottomenettely kåsittåå: veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen lisååmisen reaktioseokseen; seoksen pesemisen vedellå; ja lopuksi 30 liuottimen poistamisen tislaamalla esim. alipaineessa halutun tuotteen saamiseksi. Tarvittaessa tuote voidaan puhdistaa edelleen kåyttåen sellaisia tavanomaisia tekniikoita kuin uudelleenkiteytys, uudelleen-saostus tai erilaiset kromatografiatekniikat, varsinkin pylvåskroma-tografia.

Vaiheessa B4 kaavan (XIX) yhdiste valmistetaan esteroimållå 9'-karb-oksiryhmå kaavan (XVIII) yhdisteesså kaavan - X yhdisteellå 35 108 9 0 4 2 8 1 (jossa R·^ ja X ovat kuten edellå on mååritelty). Tåmå reaktio on sama ja voidaan suorittaa samojen raenettelytapojen mukaisesti kuin vaiheessa B2 on kuvattu.

5 Vaiheessa B5 kaavan (XX) yhdiste valmistetaan poistamalla suojaryhmå 8'-karboksiryhmåstå kaavan (XIX) yhdisteesså.

Menetelmå suojaryhmån poistamiseksi vaihtelee tietenkin riippuen tuon ryhmån laadusta, mutta yleisesti reaktio voidaan suorittaa 10 erilaisilla tunnetuilla menetelmi11a, joita vain esimerkin vuoksi kuvataan seuraavassa.

Kun suojaryhmå on alempi alkyyliryhma tai aryyliryhma, se voidaan poistaa kasittelemållå kaavan (XIX) yhdistettå hapolla tai emaksella. 15 Sopivia happoja ovat vaiheessa Bl mainitut happamat katalyytit.

Mitåån erityistå rajoitusta sen emåksen suhteen, jota voidaan kåyttåå tåsså reaktiossa ei ole, edellyttåen ettå sillå ei ole vaikutusta yhdisteen muihin osiin. Yleisesti kuitenkin suosittelemme kåytettå-våksi: alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia kuten natrium-20 karbonaattia, kaliumkarbonaattia tai kalsiumkarbonaattia; alkalime-tallihydroksidia kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia; tai våkevfiå metanolipitoista ammoniakkia.

Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån 25 liuottimen laadun suhteen ei ole erityistå rajoitusta, edellyttåen ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin ja tåsså voidaan kåyttåå yhtå hyvin mitå tahansa hydro-lyysireaktioissa tavallisesti kåytettåvåå liuotinta. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: vesi tai veden seos orgaanisen liuottimen 30 kanssa, esimerkiksi: alkoholin kuten metanolin, etanolin tai propano-lin kanssa; tai eetteri kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpdtila-alueella ja tarkka reaktiolåmpdtila ei ole kriitillinen keksinndn kannalta. Reaktioon tarvittava aika voi my6s vaihdella laajasti, riippuen monista tekijdistå, varsinkin 35 reaktiolåmpbtilasta ja reagenssien laadusta. Yleisesti olemme havain-neet sopivaksi suorittaa reaktio låmpotilassa 0°C:sta 150 °C:een 1-10 tunnin aikana sivureaktioiden vaimentamiseksi.

109 90 42 8 1 Kun suojaryhmå on diaryyli-substituoitu metyyliryhmå, kuten difenyy-1imetyyliryhmå, se voidaan tavallisesti poistaa liuottimessa happa-raissa olosuhteissa. Kåytettåvån liuottimen laadun suhteen ei ole * mitåån erityistå rajoitusta, edellyttåen ettå sillå ei ole haitallista 5 vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli, etanoli tai propanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; ja orgaa-niset hapot kuten etikkahappo. Kåytetty happo on edullisesti yksi vaiheessa Bl kåytetyistå happamista katalyyteistå. Reaktio voi tapah-10 tua laajalla låmpotila-alueella ja tarkka reaktiolåmpotila ei ole kriitillinen keksinnon kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio noin huoneenlåmpotilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myos vaihdella laajasti riippuen monista tekijoistå, varsin-kin reaktiolåmpotilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttåen 15 ettå reaktio suoritetaan edellå kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa aika 10 minuutista 3 påivåån on tavallisesti riittåvå.

Kun suojaryhmå on aralkyyliryhmå tai halogeenisubstituoitu alempi alkyyliryhmå, se voidaan tavallisesti poistaa saattamalla se koske-20 tukseen pelkistysaineen kanssa. Halogeeni-substituoitujen alempien alkyyliryhmien tapauksessa suojaryhmå voidaan edullisesti poistaa sinkki-etikkahapolla ja aralkyyliryhmien tapauksessa suojaryhmå voidaan edullisesti poistaa katalyyttisellå pelkistyksellå kåyttåen hiilellå olevaa palladiumia tai platinaa katalyyttinå, tai kåsitte-' 25 lemllå yhdistettå alkalimetallisulfidilla, kuten kaliumsulfidilla tai natriumsulfidilla.

Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån liuottimen laadun suhteen ei ole erityistå rajoitusta, edellyttåen * 30 ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; alifaattiset hapot kuten etikkahappo; tai veden seos yhden tai useamman nåiden orgaanisten liuottimien kanssa. Reaktio 35 voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tarkka reaktiolåmpotila ei ole kriitillinen keksinnon kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio låmpotilassa 0 °C:sta huoneenlåmpotilaan.

UO .90428 1 Reaktioon tarvittava aika voi myds vaihdella laajasti, riippuen monista tekijdistå, varsinkin reaktiolåmpdtilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttåen ettå reaktio suoritetaan edellå kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, aika 5 minuutista 12 5 tuntiin on tavallisesti riittåvå.

Kun suoj aryhmå on alkoksimetyyliryhmå, se voidaan tavallisesti poistaa kåsittelemålla yhdistetta hapolla. Kåytettåvå happo on edullisesti yksi Vaiheessa Bl mainituista happamista katalyyteistå. Reaktio 10 suoritetaan edullisesti liuottimen låsnåollessa. Kåytettåvån liuot-timen laadun suhteen ei ole erityistå rajoitusta, edellyttåen ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai j5 dioksaani; tai veden seos yhden tai useamman naiden orgaanisten liuottimien kanssa. Reaktio voi tapahtua laajalla lampdtila-alueella ja tarkka reaktiolåmpotila ei ole kriitillinen keksinnon kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio låmpotilassa 0 °C:sta 50 °C:een. Reaktioon tarvittava aika voi myos vaihdella 20 laajasti, riippuen monista tekijdista, varsinkin reaktiolåmpdtilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttåen ettå reaktio suoritetaan edellå kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, aika 10 minuutista 18 tuntiin on tavallisesti riittåvå.

25 Reaktion loputtua haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseok-sesta tavanomaisilla tavoilla. Esimerkiksi yksi sopiva talteenotto-menettelytapa kåsittåå: veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen lisååmisen reaktioseokseen; seoksen pesemisen vedellå; ja sitten liuottimen poistamisen tislaamalla, esim. alipaineessa halutun tuot-30 teen saamiseksi. Tåmå tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen tavanomaisilla tekniikoilla, esimerkiksi uudelleenkiteyttåmålla, uudelleen saostamalla tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, varsinkin pylvåskromatografialla.

35 Reaktiokaaviossa C suojataan 9'-karboksiryhmå, kuten reaktiokaaviossa B, ja sitten suojattu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa halutun ryhmån R^ tuomiseksi 8'-asemaan.

1 Vaihe Cl on sama prosessl kuin Vaihe B1 ja se voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa ja kåyttåen samoja reagenssej a.

ill 90 428

Vaihe C2 on prosessi kaavan (XXI) yhdisteen valmistamiseksi esteroi-5 mållå 8'-karboksiryhmå kaavan (XVI) yhdisteesså kaavan R^2 . χ (misså ja X ovat kuten edellå on mååritelty) yhdisteellå. Tårna reaktio on sama ja se voidaan suorittaa kåyttåen samoja reagenssej a ja reak-tio-olosuhteita kuin vaiheessa B2 on kuvattu.

Ί0 Vaihe C3 on prosessi kaavan (XXII) yhdisteen valmistamiseksi poista-malla dihydroksi-suojaryhmå kaavan (XXI) yhdisteestå happamalla katalyytillå liuottimen låsnåollessa tai ilman liuotinta. Tåmå reaktio on sama ja se voidaan suorittaa kåyttåen samoja reagenssej a ja reak-tio-olosuhteita kuin vaiheessa B3 on kuvattu.

15

Reaktion loputtua haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseok-sesta tavanomaisilla tavoilla. Esimerkiksi yksi sopiva talteenotto-menettelytapa kåsittåå: veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen lisååmisen reaktioseokseen; seoksen pesemisen vedellå; ja sitten 20 liuottimen poistamisen tislaamalla, esim. alipaineessa halutun tuot-teen saamiseksi. Tåmå tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla, kuten esimerkiksi uudelleen-kiteytys, uudelleen saostus tai erilaiset kromatografiatekniikat, varsinkin pylvåskromatografia.

25

Esillåolevassa keksinnosså kåytettåvåt låhtoaineet ovat tunnettuja yhdisteitå, joita voidaan valmistaa menetelmillå, joita on kuvattu esimerkiksi japanilaisessa patenttihakemuksissa (Kokai, asetettu julkisesti nåhtåvåksi) No 68695/81, 94992/85, 149394/85, 246396/85 30 tai 100593/86.

Esterointiaine, jolla on yleinen kaava R·^ - xt missa R^ tarkoittaa kaavan (V) ryhmåå, erikoisesti kaavan (Va) ryhmåå, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmållå tai se voidaan saada kaupalli-35 sesti.

112 9 G 4 2 8

Reaktiokaavio D 0 (XXIII) R30 ΐ'( /«V/IY Vathe „O-C-^Ch' 9n \=^,R31,m r17 (XXIV] .-ivk2';

" IITL

,17 m R (Xldl

Vaihe Q 3 jX-ΉΧ.

r17 (XXVI) ns 90428 1 Edellåolevissa kaavoissa r1®, r!7, R^®, R^l, m, n ja X ovat kuten edella on mååritelty.

. Siten vaiheessa Dl kaavan (XXIV) hydroksiyhdiste valmistetaan pelkis- 5 tåmållå tai alkyloimalla Grignard-reagenssilla kaavan (XXIII) yhdis-tetta, joka on tunnettu yhdiste tai voidaan valmistaa ilman vaikeuksia tunnetusta yhdisteestå. Vaiheessa D2 taten muodostettu hydroksiryhma muutetaan sitten poistuvaksi ryhraaksi, kuten halogeeniatomiksi kaavan (Xld) esterointiaineen valmistamiseksi, tai kaavan (XXVI) yhdiste, 10 joka on tunnettu yhdiste tai voidaan valmistaa ilman vaikeuksia tunnetusta yhdisteestå, halogenoidaan bentsyyli- tai allyyliasemassa halogenointiaineella, kuten N-bromosukkinimidillå, ja tåten tuotu halogeeniatomi muutetaan tarvittaessa edelleen muuksi poistuvaksi ryhmåksi tavanomaisella menetelmalla kaavan (Xld) esterointiaineen -|g valmistamiseksi.

Muita tåmån keksinnon prosesseissa kåytettåviå esterointiaineita, erikoisesti niitå, joita edustavat kaavat (Xla), (Xlb) tai (XIc): 20 r8 R7-C0-CH-X (Xla)

II

o 25 (missa R7, R® ja X ovat kuten edella on måaritelty);

RU

30 r1°-o-c-o-ch-x (Xib)

II

o (missa Ri®, rH ja X ovat kuten edella on maaritelty); tai 35 114 9 0 428 1 o

II

c / \ 5 O o

I I

r13_o__c_ch2-X (XIc) (missa ja X ovat kuten edellå on mååritelty), 10 voidaan valmlstaa prosesseilla, jotka on mååritelty reaktiokaaviossa E: 15 20 25 30 35 115 90 428

Reaktiokaavio E

7 fl Vaihe Pi η

R7C0X + R°CH0 -^ R7C00CH—X

(XXVII] (XXVIII) je (Xla) 11 Vaihe E2

C0X2 + R''CH0 -*- XCOOCH-X

(XXIX] (XXX) 9, (XXXI]

Vaihe E3 + Rl00H (XXXII)

R uCOOCH-X

R11 (XI b) CH3CHO + R13CHO —lhe CH3CH-C—R13

(XXXIIII (XXXIV] I II

OH 0

(XXXVI

Step E5 +COX2 (XXIX] 17 Vaihe pfi 17 R1 — j— 1 —CH2X —- RIJ j_y ·ΘΗ3 Ογ° o o 0 [ (XIc) (XXXVI) 1 misså , R®, R^·®, R^, R33 ja X ovat kuten edellå on mååritelty, ja eri ryhmåt X voivat samoja tai erilaisia.

116 90 428

Vaihtoehtoisesti niitå voidaan saada kaupallisesti.

5

Yksityiskohtaisemmin vaiheessa El kaavan R^COOH karboksyylihapon aktiivinen johdannainen, jolla on kaava R^COX (XXVII), ja kaavan R®CHO aldehydiyhdiste (XXVIII) saatetaan reagoimaan tavanomaisella menetelmållå liuottimessa ja emåksen låsnåollessa kaavan (Xla) yhdis-10 teen valmistamiseksi.

Vaiheessa E2 kaavan COX2 (XXIX) fosgeenijohdannainen ja kaavan R^-CHO (XXX) aldehydiyhdiste saatetaan reagoimaan tavanomaisella menetelmållå liuottimessa ja emåksen låsnåollessa kaavan (XXXI) yhdisteen tuotta-j5 miseksi. Vaiheessa E3 tuloksena oleva reaktioseos saatetaan edelleen reagoimaan kaavan R^OH (XXXII) alkoholiyhdisteen kanssa tavanomaisella menetelmållå kaavan (Xlb) yhdisteen valmistamiseksi.

Vaiheessa E4 tunnetulla menetelmållå [esim. menetelmållå, joka on 20 kuvattu julkaisussa Chemical Pharmaceutical Bulletin, 32, sivut 4316 ja 22418 (1984) tai 33, sivu 4870 (1985)] kaavan R13CH0 (XXXIV) aldehydiyhdiste ja asetaldehydi (XXXIII) alistetaan asylointikonden-saatioon tavanomaisella tavalla ja tuloksena oleva kaavan (XXXV) yhdiste saatetaan reagoimaan vaiheessa E5 fosgeenijohdannaisen (XXIX) 25 kanssa liuottimessa. Metyyliryhmå kaavan (XXXVI) tuotteessa haloge- noidaan vaiheessa E6 radikaalireaktiolla halogeenia sisåltåvån yhdisteen kanssa tavanomaisella menetelmållå ja haluttaessa halogeeniatomi korvataan muulla X-ryhmållå kaavan (XIc) yhdisteen valmistamiseksi.

30 Esillåolevan keksinnon kaavan (I) yhdisteitå annetaan edullisesti tavanomaisten farmaseuttisten silmåkåyttddn soveltuvien koostumusten muodossa, esimerkiksi liuosten, suspensioiden, geelien, voiteiden ja kiinteiden puikkojen muodossa. Nåmå kompositiot sisåltåvåt edullisesti keksinnon yhdistettå 0,01-10 p-%, mieluummin 0,1-5 p-%. Kompositio voi 35 sisåltåå ei vain keksinnon yhdistettå ainoana komponenttina, vaan haluttaessa lisåksi myos /9-salpaajaa kuten timololimaleaattia tai parasympaattisen hermon stimulaattoria kuten pilokarpiinia.

117 90 428 1 Esillåolevan keksinnon aktiivista aineosaa sisåltåvåå farmaseuttista koosturnusta kåytetåån edullisesti seoksena ei-myrkyllisen farmaseut-tisesti hyvåksyttåvån epåorgaanisen tai orgaanisen kantajan kanssa. Tyypillisiå farmaseuttisesti hyvåksyttåviå kantajia ovat: vesi; 5 veteen sekoittuvan liuottimen, kuten alenunan alkanolin tai aralkano-lin seos veden kanssa; kasvioljy; polyalkyleeniglykoli; petroleumiin perustuva vaseliini; etyyliselluloosa; etyylioleaatti; karboksimetyy-liselluloosa; polyvinyylipyrrolidiini; isopropyylimyristaatti; tai mikå tahansa muu tåhån tarkoitukseen tavallisesti kåytettåvå farma-10 seuttisesti hyvåksyttåvå kantoaine. Farmaseuttinen seos voi tarvit-taessa sisåltåå muita ei-myrkyllisiå lisåaineita, kuten alalla hyvin tunnetaan, esimerkiksi: emulgaattoreita, antiseptisiå aineita, kos-tutusaineita ja vålitysaineita. Esimerkkejå ovat: polyetyleeniglykoli 200, 300, 400 ja 600; Carbowax 1000, 1500, 4000, 6000 ja 10000; 15 kvaternååriset ammoniumyhdisteet, joiden tiedetåån olevan bakteereja tappavia alhaisessa låmpotilassa ja jotka eivåt ole myrkyllisiå; bakteerien vastaiset aineet fenyylielohopeasuolat; puskurikomponentit kuten natriumkloridi, natriumboraatti ja natriumastaatti; thimerosali; * metyyli-tai propyyliparabeeni; bentsyylialkoholi; fenyylietanoli; 20 glukonaattipuskuri; sorbitaanimonolauraatti; trietanoliamiini; poly-oksietyleenisorbitaanimonopalmitaatti; dioktyylinatriumsulfosukki-naatti; monotioglyseroli; tiosorbitoli; ja etyleenidiamiinitetra-asetaatti. Sen lisåksi mitå tahansa silmåkåyttbon sopivaa vålitysai-netta voidaan soveltaa vålitysaineena tåsså keksinnosså. Sellaisia 25 vålitysaineita ovat yleiset fosfaattipuskurivålitysaineet, isotoniset boorihappovålitysaineet, istoniset natrivimkloridivalitysaineet ja isotoniset natriumboraattivålitysaineet.

Farmaseuttisella kompositiolla voi haluttaessa olla joko kiinteån 30 puikon muoto, joka voi pysyå låhes koskemattomana kåyttåmisen jålkeen, tai biohajautuvan puikon muoto, joka on liukoinen lakrymaalisiin nesteisiin tai joka voidaan håvittåå millå tahansa muulla tavalla.

Yleisesti aikuiselle ihmispotilaalle esillåolevan keksinnon yhdistecn 35 påivittåisenå annostuksena kåytetåån 0,001-50 mg/kg, mieluummin 0,01-20 mg/kg. Riippuen tarvittavasta påivåannoksesta se voidaan nauttia yhtenå annoksena tai jaettuina annoksina.

Π8 90428 1 Keksintdå havainnollistetaan edelleen seuraavilla esimerkeillå, jotka kuvaavat esillåolevan keksinndn yhdlsteiden valmistusta; sen jålkeen Valmisteilla, jotka kuvaavat silmåseosten valmistusta; ja sen jålkeen Kokeilla, jotka havainnollistavat esillåolevan keksinnon yhdlsteiden 5 biologista aktiivisuutta. Esimerkeisså ydinmagneettiresonanssispektrit on mitattu 270 MHz:ssfi.

Esimerkki 1 10 9' -Pivalovvlioksimetwligriseolaatti 5 g griseoliinihappoa liuotettiin 15 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja sitten lisåttiin 2,17 ml l,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniå typpi-virtauksen alaisena. Tuloksena olevaan seokseen lisåttiin 15 ml 15 asetonitriiliå ja sitten 3,83 g jodometyylipivalaattia, jååhdyttåen jåillå, ja sitten seoksen annettiin reagoida huoneenlåmpotilassa 5 tunnin ajan. Tåmån ajan kuluttua asetonitriili poistettiin haihdut-tamalla alipaineessa ja jåånnos liuotettiin 300 ml;aan etyyliasetaat-tia ja 300 ml:aan vettå. Tuloksena olevaan liuokseen lisåttiin sitten 20 kylmåå 10 % (paino/til.) natriumbikarbonaatin vesiliuosta vesikerrok-sen erottumisen aikaansaamiseksi. Etyyliasetaattikerros uutettiin sitten edelleen 100 ml:11a vettå ja vesiuute ja edellå erotettu vesikerros yhdistettiin. Yhdistetty vesipitoinen liuos såådettiin pH-arvoon 3,1 lisååmållå suolahapon IN vesiliuosta ja sitten liuos 25 puhdistettiin kromatografialla esipakatun kolonnin Rp-8 (saatavissa yhtidstå Merck & Co Ltd) låpi, eluoiden vedellå, joka sisålsi peråk-kåin 5, 10 ja 20 til-% asetonitriiliå. Halutun yhdisteen sisåltåvåt jakeet keråttiin ja lyofilisoitiin saaden 688 mg (saanto 10,6 %) otsikkoyhdistettå.

30

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,33 (IH, singletti); 35 8,18 (IH, singletti); 6,49 (IH, singletti); 6,03 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 119 90428 1 5,08 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4.58 (2H, multipletti); 7,40 (2H, levea singletti); 6,26 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 5 5,73 (2H, singletti); 1,16 (9H, singletti).

Esimerkki 2 j0 9'-fl-(Isopropoksikarbonvvlioksi^etvvlilgriseolaatti 2,0 g griseoliinihappoa liuotettiin 7 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja sitten tuloksena olevaan liuokseen lisattiin 0,87 ml 1,8-diatsabisyk-lo[5.4.0]-7-undekeenia typpivirtauksen alla. Lisattiin 5 ml asetonit-15 riiliå ja sitten 1,33 g 1-bromoetyyli-isopropoksikarboksylaattia tuloksena olevaan reaktioseokseen, jåahdyttåen jåillå, ja seoksen annettiin reagoida huoneenlåmpotilassa 3 tunnin ajan. Tåmån ajan kuluttua toistettiin esimerkisså 1 kuvatut menettelyt analogisella tavalla saaden 740 mg (saanto 18,5 %) otsikkoyhdistetta lyofilisoituna 20 tuotteena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm : 25 8,34 (IH, singletti); 8,18 (IH, singletti); 7,38 (2H, leveå singletti); 6.6 (IH, multipletti); 6,49 (IH, singletti); 30 6,29 ja 6,25 (IH, kurapikin dupletti, J - 4,9 Hz); 6.06 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,5 (IH, multipletti); 5,08 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4.59 (2H, multipletti); 35 1,2-1,5 (9H, multipletti).

120 90 428 1 Esimerkki 3 9'-(5-Metvvli-2-okso-l.3-dioksolen-4-wli)metwliEriseolaatti 5 Toistettiin samanlainen proseduuri kuln esimerkisså 1 on kuvattu paitsi ettå griseoliinihappoa kåytettiin 3 g ja jodometyylipivalaatti korvattiin 7,6 g:lla (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-jodidia saaden 0,14 g otsikkoyhdistettå.

10 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,32 (1H, singletti); 8.16 (1H, singletti); 15 7,36 (2H, levefi singletti); 6,43 (1H, singletti); 5,97 (IH, duplettien dupletti, J - 2,0 & 4,9 Hz); 5,00 (2H, singletti); 4,95 (1H, dupletti, J - 2,0 Hz); 20 4,44 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 4,03 (IH, leveå singletti); 2.17 (3H, singletti).

Esimerkki 4 25 9' - (l-Isovalerwlioksietwli^griseolaatti 500 mg griseoliinihappoa ja senjålkeen 0,24 ml 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-7-undekeenia liuotettiin 2,5 ml:aan dimetyylisulfoksidia 30 typpivirran alia. Tuloksena olevaan seokseen lisattiin sitten 2 ml asetonitriiliå ja sitten 1,01 g 1-jodoetyyli-isovaleraattia jååhdyt-tåen jailla. Sitten seoksen annettiin reagoida huoneenlampotilassa kolmesta neljåån tuntiin, jonka jålkeen se jatettiin seisomaan 5°C:ssa 16 tunniksi. Tåman ajan kuluttua asetonitriili poistettiin haihdutta-35 malla alipaineessa ja jaannos liuotettiin 15 ml:aan laimeata suola-happoa ja 20 ml:aan etyyliasetaattia. Sitten etyyliasetaattikerros erotettiin. Vesipitoinen jåånndskerros kyllastettiin natriumkloridilla 121 .90 428 1 ja sitten uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros ja etyyliasetaattiuute yhdistettiin ja tuloksena oleva liuos uutettiin kahdesti kylmållå 5 % (paino/til.) natriumbikarbonaatin vesiliuoksel-la. Vesikerrokset yhdistettiin ja såådettiin pH-arvoon 2,8 lisååmållå 5 suolahapon IN vesiliuosta. Tuloksena oleva vesiliuos puhdistettiin kromatografialla esipakatun kolonnin Rp-8 (saatavissa yhtidstå Merck & CO Ltd), eluoiden vedellå, joka sisålsi peråtysten 10, 15 ja 20 til% asetonitriiliå. Otsikkoyhdistettå sisåltåvåt jakeet keråttiin ja lyofilisoitiin saaden 137 mg (saanto 19,0 %) otsikkoyhdistettå.

10

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 8 ppm: 8,34 (IH, singletti); 15 8,18 (IH, singletti); 7.40 (2H, leveå singletti); 6,79 (IH, multipletti); 6.49 (IH, singletti); . 6,32 ja 6,25 (IH, kumpikin dupletti, J - 5,2 Hz); 20 6.06 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5.50 (IH, leveå singletti); 5,08 (IH, dupletti, J - 2,0 Hz); 4,57 (IH, dupletti, J - 5,2 Hz); 4,56 (IH, singletti); 25 2,20 (2H, dupletti, J - 7,0 Hz); 2,00 (IH, multipletti); 1.41 (3H, multipletti); 0,91 (6H, multipletti).

30 Esimerkki 5 9'-(l-Pivalovvlioksietvvli)griseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 4 on kuvattu 35 paitsi ettå griseoliinihappoa kåytettiin 500 mg ja 1-jodoetyyli- isovaleraatti korvattiin 0,68 g:11a 1-jodoetyylipivalaattia saaden 98 mg otsikkoyhdistettå.

122 90428 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 8,34 (IH; singletti); 5 8,18 (IH, singletti); 7.40 (2H, leveå singletti); 6,74 (IH, multipletti); 6,49 (IH, singletti); 6,31 ja 6,25 (IH, kumpikin dupletti, J - 4,9 Hz); Ί0 5,49 (IH, leveå multipletti); 6.05 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,08 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4.57 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 4.58 (IH, singletti); Ί5 1,42 (3H, multipletti); 1,14 (9H, multipletti).

Esimerkki 6 20 9'-(l-Isobutvrvvlioksipropvvli)griseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 4 on kuvattu paitsi ettå griseoliinihappoa kåytettiin 500 mg ja 1-jodoetyyli-isovaleraatti korvattiin 676 mg:11a 1-jodopropyyli-isobutyraattia 25 saaden 100 mg otsikkoyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 30 8,34 (IH, singletti); 8,18 (IH, singletti); 7.40 (2H, leveå singletti); 6,67 (IH, multipletti); 6,48 (IH, singletti); 35 6,31 ja 6,23 (IH, kumpikin dupletti, J - 4,4 Hz); 6.06 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5.07 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 123 90 428 1 4,58 (2H, leveå singletti); 2,5 (IH, multipletti, påållekkåin DMSO-resonanssin kanssa); 1.7 (IH, multipletti); 1,0-1,1 (6H, multipletti); 5 0,89 (3H, multipletti).

Esimerkkl 7 9'-(1-Butvrvvlioksietvvli)griseolaatti 10

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 4 on kuvattu paitsi ettå griseoliinihappoa kåytettiin 500 mg ja 1-jodoetyyli-isovaleraatti korvattiin 0,64 g:lla 1-jodoetyylibutyraattia saaden 41 mg otsikkoyhdistettå.

15

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,33 (IH, singletti); 20 8,19 (IH, singletti); 7,39 (2H, leveå singletti); 6,77 (IH, multipletti); 6,47 (IH, singletti); 6,32 ja 6,22 (IH, kumpikin levea dupletti); 25 6,03 (IH, duplettien dupletti, J — 2,9 & 5,4 Hz); 5.08 (IH, leveå dupletti); 4.54 (2H, multipletti); 2,29 (2H, tripletti, J - 7,3 Hz); 1.54 (2H, multipletti); 30 1,42 (3H, multipletti); 0,93 (3H, multipletti).

Esimerkki 8 35 9' - (l-SvkloheksvvlikarbonwlioksietvvlDprlseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 4 on kuvattu 124 9 0 4 2 8 1 paltsi ettå griseoliinihappoa kåytettiin 500 mg ja 1-jodoetyyli- isovaleraatti korvattiin 0,74 g:11a 1-jodoetyylisykloheksyylikarbok-sylaattia saaden 24 mg otsikkoyhdlstettå.

5 Ydinmagneettiresonanssispektrl (heksadeuteroitu dlmetyylisulfoksidi) 6 ppm: 8,35 (IH, singletti); 8,19 (IH, singletti); JO 7,45 (2H, leveå singletti); 6,76 (IH, multipletti); 6,50 (IH, singletti); 6,30 ja 6,36 (IH, kumpikin dupletti, J — 4,9 Hz); 6,06 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); Ί5 5,08 (IH, dupletti, J — 2,0 Hz); 4,58 (2H, multipletti); 2,33 (IH, multipletti); 1,1-1,9 (13H, multipletti).

20 Esimerkki 9 9'-(1-PivalovvlioksietvvlO 7'-desoksieriseolaatti 500 mg 7'-desoksigriseoliinihappoa liuotettiin 4 ml:aan dimetyylisul-25 foksidia ja sitten 0,24 ml 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniå lisåttiin tuloksena olevaan liuokseen typpivirran alla. Lisåttiin 4 ml asetonitriiliå ja sitten 693 mg 1-jodoetyylipivalaattia tuloksena olevaan seokseen, jååhdyttåen jåillå. Tuloksena olevan seoksen annet-tiin seista huoneenlampotilassa 2,5 tuntia ja sitten 5°C:ssa 16 tun-30 tia. Taman ajan kuluttua asetonitriili poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jaånnos liuotettiin seokseen, jossa oli 70 ml etyyli-asetaattia ja 70 ml 3 % (paino/til.) natriumbikarbonaatin vesiliuosta, joka sisalsi jååtå. Vesikerros erotettiin ja sitten etyyliasetaatti-kerros uutettiin 30 ml :11a vettå. Vesikerros yhdistettiin vesipitoi-35 seen uutteeseen ja tuloksena oleva seos såådettiin pH-arvoon 2,9 lisaåmålla suolahapon IN vesiliuosta. Sitten seos kåsiteltiin aktii-vihiilellå. Kåsitelty seos puhdistettiin kromatografialla esipakatun 125 90 42 8 1 kolonnin Rp-8 (saatavissa yhtiostå Merck & Co Ltd) låpi, eluoiden vedellå, joka sisålsi peråkkåin 10, 20 ja 30 til-% asetonitriiliå. Halutun yhdisteen sisåltåvåt jakeet keråttiin ja lyofilisoitiin saaden 18 mg otsikkoyhdistettå.

5

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDjCN + D2O seos tilavuussuhteessa 1:1) S ppm: 8,19 (IH, singletti); 10 8.08 (IH, singletti); 6,77 (IH, kvartetti, J - 5,5 Hz); 6,43 (IH, singletti); 5,81 (IH, duplettien dupletti, J - 2,6 & 4,8 Hz); 5.00 (IH, dupletti, J - 2,6 Hz); j5 4,64 (IH, dupletti, J - 4,8 Hz); 3.00 (IH, dupletti, J - 16,1 Hz); 2,67 (IH, dupletti, J - 16,1 Hz); 1,48 (3H, dupletti, J - 5,5 Hz); 1,03 (9H, singletti).

20

Esimerkki 10 8' -Pivalowlioksimetwligriseolaatti 25 10(a) 1 g griseoliinihappoa ja 2,6 g molekyyliseula 4A:ta suspensoi- tiin 26 ml:aan asetonia. Tuloksena olevaan suspensioon lisåttiin 0,83 ml trifluorometaanisulfonihappoa, jååhdyttåen jåillå, ja seoksen annettiin reagoida 2 tuntia. Tåmån ajan kuluttua reaktioseokseen lisåttiin 0,35 g kalsiumhydroksidia, seosta sekoitettiin 10 minuuttia; 30 ja sitten lisåttiin 0,94 g kalsiumkarbonaattia ja tuloksena olevaa seosta sekoitettiin lisåå 10 minuuttia. Tåmån ajan kuluttua liukene-mattomat aineet suodatettiin pois ja liuotin poistettiin haihdutta-malla alipaineessa saaden 7',9'-O-isopropylideenigriseoliinihappoa. 1 10(b) Koko edellå kuvatussa vaiheessa (a) saatu 7',9'-0-isopropyli- deenigriseoliinihappomåårå liuotettiin 5 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja sitten tuloksena olevaan liuokseen lisåttiin 5 ml asetonitriiliå 126 . 9 0 4 2 8 1 ja senjålkeen 0,12 ral 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniå, Sltten 2.6 g 1-jodometyyllpivalaattia lisåttiin tuloksena olevaan seokseen, jååhdyttåen jåillå, ja seoksen annettiln reagolda huoneenlåmpotilassa kolmen tunnin ajan. Tåmån ajan kuluttua asetonitriili poistettiin g haihduttamalla alipaineessa ja jåånnos liuotettiin 70 ml:aan etyyli-asetaattia ja 70 ml:aan vettå. Sitten orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellå ja kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaa-tilla. Sitten liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jåånnos erotettiin silikageelikromatografialla (kåyttåen eluenttina Ί0 metyleenikloridia, joka sisålsi 3 til-% etanolia), saaden 1,4 g (saanto 99 %) 8'-pivaloyylioksimetyyli 7',9'-O-isopropylideenigriseo-laattia.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 15 5 PPm: 8,31 (IH, singletti); 8,19 (IH, singletti); 7,39 (2H, leveå singletti); 20 6,54 (IH, singletti); 6,08 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 5,4 Hz); 6,05 (IH, dupletti, J — 4,4 Hz); 5,83 (IH, dupletti, J - 5,9 Hz); 5,80 (IH, dupletti, J - 5,9 Hz); 25 5,21 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,96 (IH, singletti); 4,67 (IH, tripletti, J - 4,4 Hz); 1,56 (6H, singletti); 1.07 (9H, singletti).

30 10(c) 240 mg edellå vaiheessa (b) saatua 8'-pivaloyylioksimetyyli 7',9'-O-isopropylideenigriseolaattia liuotettiin, jååhdyttåen jåillå, 5 ml:aan trifluoroetikkahappoa, joka sisålsi 1 til-% vettå, ja seoksen annettiin reagoida huoneenlåmpotilassa 5 tunnin ajan. Tåmån ajan 35 kuluttua liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jåånnos liuotettiin natriumbikarbonaatin 3 % (paino/til.) vesiliuokseen, jååhdyttåen jåillå. Tuloksena oleva liuos såådettiin pH-arvoon 2,3 127 9 0 4 2 8 1 lisååmållå suolahapon IN vesiliuosta ja eluoitiin esipakatun kolonnin Rp-8 (saatavissa yhtiostå Merck & Co Ltd) låpi vedellå, joka sisålsi peråkkåin 10 ja 20 til-% asetonitriiliå. Halutun yhdisteen sisåltåvåt jakeet keråttiin ja lyofilisoitiin saaden 213 mg (saanto 95,9 %) 5 otsikkoyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 10 8,33 (IH, singletti); 8,31 (IH, singletti); 7,39 (2H, leveå singletti); 6.50 (IH, singletti); 6,08 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 15 5,79 (IH, dupletti, J - 5,9 Hz); 5,76 (IH, dupletti, J - 5,9 Hz); 5,05 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,61 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 4,46 (IH, singletti); 20 1,10 (9H, singletti).

Esimerkki 11 8' -(l-Isovalervvlioksietwlilgriseolaatti 25

Esimerkisså 4 kuvatussa puhdistusproseduurissa kromatografiakolonni eluoitiin vedellå, joka sisålsi 20 til-% asetonitriiliå. Esimerkisså 4 kuvatun yhdisteen eluointia seurasi tåmån esimerkin otsikkoyhdisteen eluointi. Nåmå jakeet keråttiin ja lyofilisoitiin saaden 22 mg otsik- 30 koyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 ppm: 1 8,36 (IH, singletti); 8,21 (IH, singletti); 7.51 (2H, leveå singletti); 128 . 9 O 4 2 8 1 6,81 (IH, kvartetti, J - 5,4 Hz); 6,50 (IH, singletti); 6.25 (IH, leveå singletti); 6.08 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5 5,37 (IH, leveå singletti); 4,99 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,61 (IH, leveå dupletti); 4,46 (IH, singletti); 2,18 (2H, multipletti); 10 1,95 (IH, multipletti); 1,43 (3H, dupletti, J - 5,4 Hz); 0,86 (6H, multipletti).

Esimerkki 12 15 8*-(l-Pivalovvlioksietvvli)griseolaatti

Esimerkisså 5 kuvatussa puhdistusproseduurissa kromatografiakolonni eluoitiin vedellå, joka sisålsi 20 til-% asetonitriiliå. Esimerkisså 20 5 kuvatun yhdisteen eluointia seurasi tåmån esimerkin otsikkoyhdisteen eluointi. Nåmå jakeet keråttiin ja lyofolisoitiin saaden 20 mg otsik-koyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 25 S ppm: 8,36 (IH, singletti); 8,20 (IH, singletti); 7,56 (2H, leveå singletti); 30 6,78 (IH, kvartetti, J - 5,4 Hz); 6,52 (IH, singletti); 6.26 (IH, leveå singletti); 6.08 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,30 (IH, leveå singletti); 35 5,00 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,59 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 4,48 (IH, singletti); 129 90428 1 1,44 (3H, dupletti, J - 5,4 Hz); 1.11 (9H, singletti).

Esimerkkl 13 5 8' - (l-IsobutvrvvlioksiDropwli)griseolaatti

Esimerkisså 6 kuvatussa puhdistusproseduurlssa kromatografiakolonni eluoltlln vedella, joka sisalsi 20 til-% asetonitriilia. Esimerkissa 10 6 kuvatun yhdisteen eluointia seurasi tåmån esimerkin otsikkoyhdisteen eluointi. Nårnå jakeet kerattiin ja lyofilisoitiin saaden 20 mg otsik-koyhdistetta.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 15 5 PPm: 8,33 (1H, singletti); 8,17 (1H, singletti); 7,41 (2H, leveå singletti); 20 6,68 (IH, tripletti, J - 5,4 Hz); 6,51 (1H, singletti); 6,21 (1H, levea singletti); 6.12 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,36 (IH, leveå singletti); 25 5,02 (1H, dupletti, J - 2,0 Hz); 4,59 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 4.49 (1H, singletti); 2.50 (2H, multipletti, påållekkåin DMSO resonanssin kanssa); 1,08 (6H, multipletti); 30 0,91 (3H, tripletti, J - 7,3 Hz).

Es imerkki 14 8'-(l-Butvrvvlioksietvvli)griseolaatti

Esimerkisså 7 kuvatussa puhdistusproseduurissa kromatografiakolonni eluoitiin vedella, joka sisalsi 20 til-% asetonitriiliå. Esimerkisså 35 130 9 0 428 1 7 kuvatun yhdisteen eluointia seurasl tåmån esimerkin otsikkoyhdisteen eluointi. Nåmå jakeet keråttiin ja lyofolisoitiin saaden 15 mg otsik-koyhdistettå.

g Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 6 ppm: 8,38 (IH, singletti); 8,22 (IH, singletti); )Q 7,58 (2H, leveå singletti); 6,81 (IH, kvartetti, J - 5,9 Hz); 6,51 (IH, singletti); 6.28 (IH, leveå singletti); 6,08 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 15 5,38 (IH, leveå singletti); 5,02 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,60 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 4,48 (IH, singletti); 2.29 (2H, tripletti, J - 7,3 Hz); 20 1,52 (2H, kvartetti, J - 7,3 Hz); 1,43 (3H, dupletti, J - 5,4 Hz); 0,85 (3H, tripletti, J - 7,3 Hz).

Esimerkkl 15 25 8' - (l-SyklohekswlikarbonwlloksietyvlDgriseolaattl

Esimerkisså 8 kuvatussa puhdistusproseduurissa kromatografiakolonni eluoitiin vedellå, joka sisålsi 20 til-% asetonitriiliå. Esimerkisså 30 8 kuvatun yhdisteen eluointia seurasi tåmån esimerkin otsikkoyhdisteen eluointi. Nåmå jakeet keråttiin ja lyofilisoitiin saaden 22 mg otsik-koyhdistettå.

8,34 (IH, singletti);

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 35 6 ppm: 131 90428 1 8,18 (IH, singletti); 7,41 (2H, leved singletti); 6,79 (IH, kvartetti, J — 5,4 Hz); 6,50 (IH, singletti); 5 6,21 (IH, levea singletti); 6.11 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,34 (IH, levea singletti); 5,00 (IH, dupletti, J - 2,0 Hz); 4,60 (IH, dupletti, J - 5,4 Hz); 10 4,46 (IH, singletti); 2.30 (IH, multipletti); 1,1-1,8 (13H, multipletti).

Esimerkkl 16 15 8' - (1-Pivalovvlioksietvvli') 7' -desoksigriseolaatti

Esimerkisså 9 kuvatussa puhdistusproseduurissa kromatografiakolonni * eluoitiin vedellå, joka sisålsi 20 til-% asetonitriilia. Esimerkisså 20 9 kuvatun yhdisteen eluointia seurasi tamån esimerkin otsikkoyhdisteen eluointi. Namå jakeet kerattiin ja lyofilisoitiin saaden 15 mg otsik-koyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 25 6 ppm: 8.31 (IH, singletti); 8,16 (IH, singletti); 7,40 (2H, levea singletti); 30 6,76 (IH, kvartetti, J - 5,4 Hz); 6,46 (IH, singletti); 6,05 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5.97 (IH, dupletti, J - 3,9 Hz); 4.98 (IH, dupletti, J — 2,4 Hz); 35 4,56 (IH, tripletti, J - 4,4 Hz); 3.11 (IH, dupletti, J - 17,1 Hz); 2,77 (IH, dupletti, J - 17,1 Hz); 132 9 0 4 2 8 1 1,43 (3H, dupletti, J = 5,4 Hz); 1,10 (9H, singletti).

Esimerkki 17 5 9' - (1-Isopropoksikarbonvvlioksietvvli) 7' -pivalovvlieriseolaattl

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 2 on kuvattu, paitsi ettå griseoliinihapon sijasta kåytettin 46 mg 7'-pivaloyyli-10 griseoliinihappoa saaden 13 mg otsikkoyhdistetta.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 15 8 ,36 (IH, singletti); 8,17 (IH, singletti); 7,40 (2H, leveå singletti); 6,49 (IH, singletti); 6,46 (IH, multipletti); 20 6.05 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,52 ja 5,63 (IH, kumpikin singletti); 4,98 ja 5,03 (IH, kumpikin dupletti, J - 2,4 Hz); 4,79 (IH, multipletti); 4,61 (IH, duplettien dupletti, J — 4,4 & 4,9 Hz); 25 1,44 (3H, dupletti, J - 5,4 Hz); 1,1-1,3 (15H, multipletti).

Esimerkki 18 30 18(a) 8'-Bentshvdrvvligriseolaatti 3,38 ml trifluorometaanisulfonihappoa lisåttiin tipoittain, jååhdyt-tåen jåilla, suspensioon, jossa oli 4,84 g griseoliinihappoa ja 12 g molekyyliseula 4A:ta 120 ml:ssa asetonia, ja sitten seosta sekoitet-35 tiin 1,5 tuntia huoneenlåmpotilassa. Taman ajan kuluttua reaktioseok-seen lisåttiin 1,41 g kalsiumhydroksidia, seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja liukenemattomat materiaalit poistettiin suodattamalla.

133 90 42 8 1 Suodokseen lisåttiin 3,8 g kalsiumkarbonaattia, seosta sekoitettiin 20 minuuttia ja sitten neutraloitiin, jonka jålkeen liukenemattomat materiaalit poistettiin suodattamalla. Suodokseen lisåttiin 3,7 g difenyylidiatsometaania ja seosta sekoitettiin huoneenlåmpotilassa 5 2 tuntia. Tåmån ajan kuluttua liuotin poistettiin haihduttamalla ali- paineessa ja jåånnos liuotettiin seokseen, jossa oli 70 ml metanolia ja 30 ml vettå, ja kuumennettiin sekoittaen 1 tunti. Laskeutuneet kiteet keråttiin suodattamalla, pestiin kylmållå metanolilla ja kuivattiin saaden 5,18 g otsikkoyhdistettå.

10

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyy1isulfoksidi) δ ppm: 8,31 (IH, singletti); 15 8,12 (IH, singletti); 7,45-7,23 (10H, multipletti); 6,81 (IH, singletti); 6,52 (IH, singletti); 6,20 (IH, duplettien dupletti, J - 2,0 & 4,9 Hz); 20 5,20 (IH, dupletti, J - 2,0 Hz); 4.61 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 4.61 (IH, singletti).

18(1)1 9*-(3-Asetoksibentsvvli) 8*-bentshvdrwligriseolaatti 25 230 mg 3-asetoksibentsyylibromidia lisåttiin liuokseen, jossa oli 380 mg 8'-bentshydryyligriseolaattia [valmistettu kuten edellå vai-heessa 18(a) on kuvattu] ja 130 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia 3 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin huoneenlåmpoti-30 1 assa yli yon. Tåmån ajan kuluttua reaktioseos uutettiin etyyliase- taatilla, uute pestiin vuoron peråån vedellå, natriumbikarbonaatin kyllåstetyllå vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllåstetyllå vesi-liuoksella, ja kuivattiin vedettdmållå magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jåånnos puhdistettiin 35 pylvåskromatografialla (silikageelin låpi; eluoiden 2 metanolin 2 til-% metyleenikloridiliuoksessa) saaden 215 mg otsikkoyhdistettå, joka sul i 109-111 °C:ssa.

134 9 O 4 2 8 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) S ppm: 8.32 (IH, singletti); 8,12 (IH, singletti); 5 7,41-7,02 (14H, multipletti); 6,71 (IH, singletti); 6,53 (IH, singletti); 6,23 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 5,3 Hz); 5,25 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 10 5,04 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,94 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,78 (IH, singletti); 4,62 (IH, dupletti, J = 5,3 Hz); 2,27 (3H, singletti).

15 18(c1 9'-O-Asetoksibentsvvliieriseolaatti 86 mg booritrifluoridieetteraattia lisåttiin liuokseen, jossa oli 208 mg 9'-(3-asetoksibentsyyli) 8'-bentshydryyligriseolaattia [val-20 mistettu kuten vaiheessa 18(b) edella on kuvattu] 2 ml.ssa etikkahap-poa, ja seosta sekoitettiin huoneenlåmpotilassa 1,5 tuntia. Tåmån ajan kuluttua reaktioseokseen lisåttiin 20 ml dietyylieetteriå ja laskeutunut kiteinen yhdiste keråttiin suodattamalla. Tåmå yhdiste suspendoitiin ja sekoitettiin kerrokseen, jossa oli vettå ja etyyli-25 asetaattia, keråttiin jålleen suodattamalla ja kuivattiin saaden 85 mg otsikkoyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 8 ppm: 30 8.33 (IH, singletti); 8,18 (IH, singletti); 7,41-7,13 (4H, multipletti); 6,49 (IH, singletti); 35 6,06 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,20 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,10 (IH, dupletti, J = 12,7 Hz); 135 9 0 4 2 8 1 5,09 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4.66 (IH, singletti); 4,58 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 2,26 (3H, singletti).

5

Esimerkki 19 19(a) 91 -(4-Asetoksibentsvvli) 8'-bentshvdrwligriseolaatti JO Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 18(b) on kuvattu, paitsi ettå 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta kåytettiin 230 mg 4-asetoksibentsyylibromidia, ja ettå kåytettiin 440 mg 8'-bentshydryy-ligriseolaattia, 130 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 6 ml dimetyyliformamidia valmistaen 380 mg otsikkoyhdistettå, 15

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCig) 6 ppm: 8,32 (IH, singletti); 8,13 (IH, singletti); 20 7,42-7,04 (14H, multipletti); 6.66 (IH, singletti); 6,53 (IH, singletti); 6,25 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 5,3 Hz); 5,24 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 25 5,03 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,93 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,78 (IH, singletti); 4,64 (IH, dupletti, J - 5,3 Hz); 2,28 (3H, singletti).

30 19(b) 9' -(4-Asetoksibentswli)griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, mutta kåyttåen 1,2 g 9'-(4-asetoksibentsyyli) 8'-bentshydryyligriseo-35 laattia [valmistettu kuten vaiheessa 19(a) edellå on kuvattu], 850 mg booritrifluoridieetteraattia ja 10 ml etikkahappoa, valmistettiin 640 mg otsikkoyhdistettå.

136 90 42 8 1 Ydinmagneettiresonanssispéktri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,34 (IH, singletti); 5 8,21 (IH, singletti); 7,42 (2H, dupletti, J - 8,8 Hz); 7,13 (2H, dupletti, J - 8,8 Hz); 6,49 (IH, singletti); 6.07 (IH, duplettien dupletti, J - 2,2 & 4,9 Hz); 10 5,19 (IH, dupletti, J — 12,7 Hz); 5.08 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,10 (IH, dupletti, J - 2,2 Hz); 4,67 (IH, singletti); 4,61 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 15 2,27 (3H, singletti).

Esimerkki 20 20(a) 9* - (2-Asetoksibentswll) 8'-bentshvdrwligriseolaatti 20

Toistettiln samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 18(b) on kuvattu, paitsi ettå 230 mg 2-asetoksibentsyylibromidia kåytettiin 3-asetoksi-bentsyylibromidin sijasta, ja ettå kåytettiin 440 mg 8'-bentshydryy-ligriseolaattia, 130 mg l,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 5 ml 25 dimetyyliformamidia valmistaen 380 mg otsikkoyhdistettå, joka suli 120-122°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) S ppm: 30 8,32 (IH, singletti); 8,12 (IH, singletti); 7,44-7,12 (14H, multipletti); 6,75 (IH, singletti); 6,53 (IH, singletti); 35 6,24 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 5,3 Hz); 5,24 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 5,03 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 137 9 0 4 2 8 1 4,85 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,73 (IH, singletti); 4,62 (IH, dupletti, J - 5,3 Hz); 2,22 (3H, singletti).

5 20(b) 9' - (2-Asetoksibentswli)griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, mutta kayttåen 208 mg 9'-(2-asetoksibentsyyli) 8'-bentshydryyligri-10 seolaattia [valmistettu kuten edellå vaiheessa 20(a) on kuvattu], 150 ml booritrifluoridleetteraattia ja 5 ml etikkahppoa, valmistettiin 85 mg otsikkoyhdistetta.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 15 δ ppm: 8,32 (IH, singletti); 8,20 (IH, singletti); 7,51-7,14 (14H, multipletti); 20 6,48 (IH, singletti); 6,04 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,14 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,99 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,11 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 25 4,61 (IH, singletti); 4,59 (IH, dupletti, J =4,9 Hz); 2,29 (3H, singletti).

Esimerkki 21 30 21(a) 9' - (4-Pivalovvlioksibentswli) 8' -bentshvdrwligriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissa 18(b) on kuvattu, paitsi ettå kåytettiin 406 mg 4-pivaloyylioksibentsyylibromidia 3-35 asetoksibentsyylibromidin sijasta ja etta kåytettiin 545 mg 8'-bents- hydryyligriseolaattia, 186 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 5 ml dimetyyliformamidia valmistaen 620 mg otsikkoyhdistettå.

138 9 0 4 2 8 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC.Ø3) 8 ppm: 8,28 (IH, singletti); 7.81 (IH, singletti); 5 7,33-6,92 (14H, multipletti); 6.81 (IH, singletti); 6,38 (IH, singletti); 6.18 (IH, duplettien dupletti, J - 2,5 & 5,1 Hz); 5,13 (IH, dupletti, J - 2,5 Hz); 10 5.05 (IH, dupletti, J - 12,2 Hz); 4,90 (IH, dupletti, J - 12,2 Hz); 4,89 (IH, singletti); 4,65 (IH, dupletti, J - 5,1 Hz); 1,35 (9H, singletti).

15 21(bl 9'-(4-Pivalovvlioksibentsvvli)eriseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissé 18(c) on kuvattu, mutta kåytt&en 368 mg 9'-(4-pivaloyylioksibentsyyli) 8'-bentshydryy-20 ligriseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 21(a) edellå on kuvattu], 142 mg booritrifluoridieetteraattia ja 4 ml etikkahppoa, valmistettiin 95 mg otsikkoyhdistetta.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 25 S ppm: 8,33 (IH, singletti); 8.19 (IH, singletti); 7,43 (2H, dupletti, J - 8,8 Hz); 30 7,10 (2H, dupletti, J - 8,8 Hz); 6,48 (IH, singletti); 6,04 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,8 Hz); 5,18 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,07 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 35 5,09 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,64 (IH, singletti); 4,58 (IH, dupletti, J - 4,8 Hz); 139 90428 1 1,30 (9H, singletti).

Esimerkkl 22 5 22(a) 9'-(3.4-Diasetoksibentsvvli) 8 ’ -bentshvdrwligrlseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduurl kuln esimerkisså 18(b) on kuvattu, paitsi ettå kåytettiin 430 mg 3,4-diasetoksibentsyylibromidla 3-asetoksibentsyylibromidin sljasta ja ettå kåytettiin 545 mg 8'-bents-10 hydryyligriseolaattia, 186 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 4 ml dimetyyliformamidia, valmistaen 230 mg otsikkoyhdistettå, joka suli 124-126°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl^) S ppm: 15 8.28 (IH, singletti); 7,81 (IH, singletti); 7,33-7,01 (13H, multipletti); 6,88 (IH, singletti); 20 6,37 (IH, singletti); 6.12 (IH, duplettien dupletti, J - 2,5 & 4,7 Hz); 5.13 (IH, dupletti, J - 2,5 Hz); 4,96 (IH, dupletti, J - 12,4 Hz); 4,87 (IH, dupletti, J - 12,4 Hz); 25 4,90 dH. singletti); 4,65 (IH, dupletti, J - 4,7 Hz); 2.29 (3H, singletti); 2,28 (3H, singletti).

30 22(b) 9' - (3,4-Diasetoksibentsvvli)griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, mutta kåyttåen 220 mg 9'-(3,4-diasetoksibentsyyli 8'-bentshydryyli-griseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 22(a) edellå on kuvattu], 35 85 mg booritrifluoridieetteraattia ja 2 ml etikkahppoa, valmistettiin 130 mg otsikkoyhdistettå.

«Ο 90428 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 8 ppm: 8,34 (IH, singletti); 5 8,19 (IH, singletti); 7,31-7,24 (3H, multipletti); 6,49 (IH, singletti); 6,06 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,15 (IH, dupletti, J - 14,6 Hz); 10 5,09 (IH, dupletti, J - 14,6 Hz); 5,09 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,68 (IH, singletti); 4,58 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 2,28 (3H, singletti); -J5 2,27 (3H, singletti).

Esimerkki 23 23(a*) 9' - ^-Isobutyryvlioksibentsvyll’) 8' -bentshvdrvvligriseolaatti 20

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 18(b) on kuvattu, paitsi ettå kåytettiin 380 mg 4-isobutyryylioksibentsyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja ettå kåytettiin 545 mg 8'-bents-hydryyligriseolaattia, 186 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 25 3 ml dimetyyliformamidia valmistaen 190 mg otsikkoyhdistettå, joka suli 193-195 °C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (ΟϋΟ,ίβ) 8 ppm: 30 8,32 (IH, singletti); 8,12 (IH, singletti); 7,43-7,01 (14H, multipletti); 6,70 (IH, singletti); 6,53 (IH, singletti); 35 6,23 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,25 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 5,01 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 141 90 428 1 4,95 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,77 (IH, singletti); 4,62 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 2,82 (IH, tripletti dupletti, J - 6,8 Hz); 5 1,24 (6H, dupletti, J - 6,8 Hz).

23 fb1) 9' - (4- Isobutvrvvlloksibentsvvin eriseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, 10 mutta kåyttåen 110 mg 9'-(4-isobutyryylioksibentsyyli) 8'-bentshydr-yyligriseolaattia (valmistettu kuten vaiheessa 23(a) edellå on kuvattu] , 56 mg booritrifluoridieetteraattia ja 1 ml etikkahappoa, valmis-tettiin 60 mg otsikkoyhdistettå.

15 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,43 (IH, singletti); 8,29 (IH, singletti); 20 7,42 (2H, dupletti, J - 8,3 Hz); 7,11 (2H, dupletti, J - 8,3 Hz); 6,51 (IH, singletti); 6,01 (IH, duplettien dupletti, J - 2,0 & 5,3 Hz); 5,19 (IH, dupletti, J — 12,7 Hz); 25 5,10 (IH, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,14 (IH, dupletti, J - 2,0 Hz); 4,67 (IH, singletti); 4,60 (IH, dupletti, J - 5,3 Hz); 2,81 (triplettien dupletti, J - 6,8 Hz); 30 1,23 (6H, dupletti, J - 6,8 Hz).

Esimerkki 24 24(al 9'- (^-Asetoksi-l-bromobentsvvlil 8*-bentshydryvlisriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissft 18(b) on kuvattu, paitsi ettå kåytettiin 308 mg 4-asetoksi-3-bromobentsyylibromidia 3- 35 i« 90428 1 asetoksibentsyylibromidin sijasta ja ettå kåytettiin 381 mg 8'-bents-hydryyligriseolaattia, 124 mg l,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 3 ml dimetyyllformamidia valmistaen 280 mg otsikkoyhdistettå, joka suli 118-120°C:ssa.

5

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) S ppm: 8,27 (IH, singletti); 7,81 (IH, singletti); 10 7,49-6,99 (13H, multipletti); 6,86 (IH, singletti); 6.39 (IH, singletti); 6,17 (IH, duplettien dupletti, J - 1,9 & 4,9 Hz); 5,15 (IH, dupletti, J - 1,9 Hz); 15 4,92 (IH, singletti); 4,93 (IH, dupletti, J - 10,2 Hz); 4,89 (IH, J - 10,2 Hz); 4,66 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 2,34 (3H, singletti).

20 24(b1 9' - ^-asetoksi-l-bromobentswlilgriseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, mutta kåyttåen 255 mg 9'-(4-asetoksi-3-bromobentsyyli) 8'-bentshydr-25 yyligriseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 24(a) edellå on kuvattu] , 99 mg booritrifluoridieetteraattia ja 2 ml etikkahappoa, valmis-tettiin 180 mg otsikkoyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 30 S ppm: 8.39 (IH, singletti); 8,24 (IH, singletti); 7,76-7,27 (3H, multipletti); 35 6,51 (IH, singletti); 6,05 (IH, duplettien dupletti, J - 1,5 & 5,3 Hz); 5,20 (IH, dupletti, J - 13,2 Hz); 143 9 0 4 2 8 1 5,11 (IH, dupletti, J - 13,2 Hz); 4,69 (IH, singletti); 4,59 (IH, dupletti, J - 5,3 Hz); 2.32 (3H, singletti).

5

Esimerkki 25 25(a) 9* - (4-Asetoksi-3-t-butwlibentswli) 8' -bentshvdrvvligriseo- laatti 10

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 18(b) on kuvattu, paitsi ettå kåytettiin 313 mg 4-asetoksi-3-t-butyylibentsyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja ettå kåytettiin 381 mg 8'-bentshydryyligriseolaattia, 124 ml l,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia J5 ja 3 ml dimetyyliformamidia valmistaen 230 mg otsikkoyhdistettå, joka suli 124-125°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 20 8.27 (IH, singletti); 7,80 (IH, singletti); 7,30-6,90 (13H, multipletti); 6,77 (IH, singletti); 6,38 (IH, singletti); 25 6,15 (IH, duplettien dupletti, J - 2,5 & 5,1 Hz); 5,14 (IH, dupletti, J - 2,5 Hz); 5,00 (IH, dupletti, J - 12,0 Hz); 4,91 (IH, dupletti, J - 12,0 Hz); 4,89 (IH, singletti); 30 4,64 (IH, dupletti, J - 5,1 Hz); 2.33 (3H, singletti); 1.34 (9H, singletti).

25(b) 9' - (4-Asetoksi-3-t-butwllbentsvvli)griseolaatti 35

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, mutta kåyttåen 220 mg 9'-(4-asetoksi-3-t-butyylibentsyyli) 8'-bents- 144 9 0 42 8 1 hydryyligriseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 25(a) edellå on kuvattu], 83 mg booritrifluoridieetteraattia ja 2 ml etikkahappoa, valmistettiin 50 mg otsikkoyhdistettå.

5 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,34 (IH, singletti); 8,19 (IH, singletti); jø 7,40-7,01 (3H, multipletti); 6,49 (IH, singletti); 6,09 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,14-5,10 (3H, multipletti); 4,66 (IH, singletti); j5 4,58 (IH, dupletti, J = 4,9 Hz); 2.31 (3H, singletti); 1.31 (9H, singletti).

Esimerkki 26 20 26(a) 9*-(4-Asetoksi-3-metoksibentsvvli) 8*-bentshvdrvvligriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 18(b) on kuvattu, paitsi etta kåytettiin 259 mg 4-asetoksi-3-metoksibentsyylibromidia 25 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja etta kåytettiin 381 mg 8'- bentshydryyligriseolaattia, 124 ml 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 6 ml dimetyyliformamidia valmistaen 405 mg otsikkoyhdistettå, joka suli 118-120°C:ssa.

30 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) S ppm: 8,28 (IH, singletti); 7,80 (IH, singletti); 7,30-6,89 (3H, multipletti); 35 6,77 (IH, singletti); 6,37 (IH, singletti); 6,17 (IH, duplettien dupletti, J — 2,2 & 4,9 Hz); 1« 90428 1 5,15 (IH, dupletti, J - 2,2 Hz); 4,95 (2H, levea singletti); 4,90 (IH, singletti); 4,65 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 5 3,84 (3H, singletti); 2,31 (3H, singletti).

26 (bl 9 ' - (4-Asetoksi-3-metokslbentswlO griseolaatti 10 Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, mutta kåyttåen 333 mg 9'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 8'-bentshyd-ryyligriseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 26(a) edellå on kuvattu], 142 mg booritrifluoridieetteraattia ja 4 ml etikkahappoa, valmistettiin 120 mg otsikkoyhdistettå.

15

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,34 (IH, singletti); 20 8.20 (IH, singletti); 7,16-6,93 (3H, multipletti); 6,50 (IH, singletti); 6,10 (IH, duplettien dupletti, J - 2,5 & 4,9 Hz); 5,15 (2H, singletti); 25 5,13 (IH, dupletti, J - 2,5 Hz); . . 4,70 (IH, singletti); 4,60 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 3,82 (3H, singletti); 2,25 (3H, singletti).

30

Esimerkki 27 27(a) 9'-(2.5-Diasetoksibentsvvli) 8'-bentshvdrvvligriseolaatti 35 Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 18(b) on kuvattu, paitsi ettå kåytettiin 287 mg 2,5-diasetoksibentsyylibromidia 3- asetoksibentsyylibromidin sijasta ja ettå kåytettiin 381 mg 8'-bents- 146 90 428 1 hydryyligriseolaattia, 124 ml l,5-diatsablsyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 6 ml dimetyyliformamidia valmistaen 280 mg otsikkoyhdistettå, joka suli 124-126°C:ssa.

5 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCJ^) S ppm: 8,26 (IH, singletti); 7,79 (IH, singletti); 7,33-7,04 (13H, multipletti); 10 6,92 (IH, singletti); 6,35 (IH, singletti); 6,12 (IH, duplettien dupletti, J - 2,2 & 4,7 Hz); 5,11 (IH, dupletti, J = 2,2 Hz); 5.06 (IH, dupletti, J - 12,9 Hz); 15 4,86 (IH, dupletti, J - 12,9 Hz); 4,89 (IH, singletti); 4,67 (IH, dupletti, J - 4,7 Hz); 2,30 (3H, singletti); 2,29 (3H, singletti).

20 27 (bl 9'-(2,5-Diasetoksibentsvvli') griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, mutta kåyttåen 240 mg 9'-(2,5-diasetoksibentsyyli) 8'-bentshydryyli-25 griseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 27(a) edellå on kuvattu], 100 mg booritrifluoridieetteraattia ja 3 ml etikkahappoa, valmistet-tiin 150 mg otsikkoyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyyli sul foks idi) 30 S ppm: 8,33 (IH, singletti); 8,18 (IH, singletti); 7,26-7,14 (3H, multipletti); 35 6,49 (IH, singletti); 6.07 (IH, duplettien dupletti, J - 1,8 & 4,9 Hz); 5,14 (IH, dupletti, J - 13,1 Hz); 147 9 0 4 2 8 1 5,00 (IH, dupletti, J · 13,1 Hz); 5.11 (IH, dupletti, J = 1,8 Hz); 4,63 (IH, singletti); 4,57 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 5 2,30 (3H, singletti); 2,27 (3H, singletti).

Esimerkki 28 JO 28(a) 9' - (2.6-Diasetokslbentswlil 8*-bentshvdrvvligriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 18(b) on kuvattu, paitsi ettå kåytettiin 287 mg 2,6-diasetoksibentsyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja ettå kåytettiin 381 mg 8'-bents-Ί5 hydryyligriseolaattia, 124 ml 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 6 ml dimetyyliformamidia valmistaen 400 mg otsikkoyhdistettå, joka suli 121-123°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) δ ppm: 20 8,26 (IH, singletti); 7,77 (IH, singletti); . 7,41-6,98 (13H, multipletti); 6,89 (IH, singletti); 25 6,34 (IH, singletti); 6.11 (IH, duplettien dupletti, J - 2,5 & 5,1 Hz); 5,37 (IH, dupletti, J - 11,7 Hz); 4,79 (IH, dupletti, J - 11,7 Hz); 5,07 (IH, dupletti, J - 2,5 Hz); 30 4.74 (IH, singletti); 4,67 (IH, dupletti, J = 5,1 Hz); 2.31 (3H, singletti); 2.31 (3H, singletti).

35 28(bl 9'-(2.6-Diasetoksibentsvvli)grlseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, 148 9 0 428 1 mutta kåyttåen 360 mg 9'-(2,6-diasetoksibentsyyli) 8'-bentshydryyli-griseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 28(a) edellå on kuvattu], 142 mg booritrifluoridieetteraattia ja 46 ml etikkahappoa, valmistet-tiin 190 mg otsikkoyhdlstettå.

5

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 8,33 (IH, singletti); 10 8,19 (IH, singletti); 7,51-7,11 (3H, multipletti); 6,48 (IH, singletti); 6,05 (IH, duplettien dupletti, J — 2,4 & 4,9 Hz); 5,14 (IH, dupletti, J = 12,2 Hz); 15 4,92 (IH, dupletti, J - 12,2 Hz); 5,09 (IH, dupletti, J = 2,4 Hz); 4,58 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 4,46 (IH, singletti); 2,31 (3H, singletti); 20 2,31 (3H, singletti).

Esimerkki 29 29(a) 9'-(2.3-Diasetoksibentsvvli) 8'-bentshydryvligriseolaatti 25

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 18(b) on kuvattu, paitsi ettå kåytettiin 287 mg 2,3-diasetoksibentsyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja ettå kåytettiin 381 mg 8'-bents-hydryyligriseolaattia, 124 ml 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 30 6 ml dimetyyliformamidia valmistaen 270 mg otsikkoyhdlstettå, joka suli 123-124°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCfj) δ ppm: 35 8,25 (IH, singletti); 7,77 (IH, singletti); 7,34-7,12 (13H, multipletti); 149 9 0 4 2 8 1 6,91 (IH, singletti); 6,36 (IH, singletti); 6.11 (IH, duplettien dupletti, J - 1,8 & 4,8 Hz); 5,21 (IH, dupletti, J - 12,1 Hz); 5 4,82 (IH, dupletti, J — 12,1 Hz); 5.11 (IH, dupletti, J - 1,8 Hz); 4,87 (IH, singletti); 4,65 (IH, dupletti, J - 4,8 Hz); 2.30 (3H, singletti); JO 2,26 (3H, singletti).

29(b) 9'-(2,3-Diasetoksibentsyvli)griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, 15 mutta kåyttåen 270 mg 9'-(2,3-diasetoksibentsyyli) 8'-bentshydryyli-griseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 29(a) edellå on kuvattu], 102 mg booritrifluoridieetteraattia ja 2 ml etikkahappoa, valmistet-tiin 100 mg otsikkoyhdistettå.

20 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,35 (IH, singletti); 8,20 (IH, singletti); 25 7,40-7,25 (3H, multipletti); 6,49 (IH, singletti); 6,06 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 5,4 Hz); 5,16 (IH, dupletti, J - 13,1 Hz); 5,02 (IH, dupletti, J - 13,1 Hz); 30 5,12 (IH, dupletti, J — 2,4 Hz); 4,62 (IH, singletti); 4,60 (IH, dupletti, J - 5,4 Hz); 2.31 (3H, singletti); 2,27 (3H, singletti).

35 150 ..90 428 1 Esimerkki 30 9' - (4-Propionvvlioksibentswli)griseolaatti 5 Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 18(b) on kuvattu, paitsi ettå kåytettiin 232 mg 4-proplonyylioksibentsyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sljasta ja ettå kåytettiin 381 mg 8'-bents-hydryyligriseolaattia, 124 ml 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 6 ml dimetyyliformamidia, valmistaen 240 mg 9'-(4-propionyylioksi-10 bentsyyli) 8'-bentshydryyligriseolaattia. Sitten seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, mutta kåyttåen koko tåmå 9'-(4-propionyylioksibentsyyli) 8'-bentshydryyligriseolaatti sekå 142 mg booritrifluoridieetteraattia ja 3 ml etikkahappoa samassa reaktioastiassa ja ilman vålieristystå, valmistettiin 120 mg otsikko-15 yhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 6 ppm: 20 8,34 (1H, singletti); 8.19 (1H, singletti); 7,42 (2H, dupletti, J - 10,5 Hz); 7.13 (2H, dupletti, J - 10,5 Hz); 6,49 (1H, singletti); 25 6,06 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5.19 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,09 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,11 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,66 (1H, singletti); 30 4,59 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 2,51 (2H, kvartetti, J - 7,8 Hz); 1.13 (3H, tripletti, J - 7,8 Hz).

35 151 90428 1 Esimerkki 31 31(a) 9' - (2-Asetoksisinnamwli) 8* -bentshvdrwligriseolaatti 5 Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissa 18(b) on kuvattu, paitsi ettå kåytettiin 265 mg 2-asetoksisinnamyylibromidia 3-asetok-sibentsyylibromidln sljasta ja etta kaytettiin 1,09 g 8'-bentshydryy-ligriseolaattia, 372 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 5 ml dimetyyliformamidia valmistaen 290 mg otsikkoyhdistetta, joka suli 10 111-113°C:ssa.

Ydlnmagneettiresonanssispektri (CDCij) S ppm: 8,26 (1H, singletti); 15 7,78 (1H, singletti); 7,40-7,02 (14H, multipletti); 6,96 (1H, singletti); 6,58 (IH, dupletti, J - 16,1 Hz); 6,37 (1H, singletti); 20 6,16 (1H, duplettien dupletti, J - 1,8 & 4,8 Hz); 5,95 (1H, tripletti dupletti, J - 6,2 & 16,1 Hz); 5,15 (1H, dupletti, J — 1,8 Hz); 4,90 (1H, singletti); 4,64 (1H, dupletti, J - 4,8 Hz); 25 4,59-4,53 (2H, multipletti); ] 2,36 (3H, singletti).

31(b) 9* -(2-Asetoksisinnamwli) priseolaatti 30 Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissa 18(c) on kuvattu, mutta kåyttåen 255 mg 9'-(2-asetoksisinnamyyli) 8'-bentshydryyligri-seolaattia [valmistettu kuten vaiheesa 31(a) edellå on kuvattu], 100 mg booritrifluoridieetteraattia ja 2 ml etikkahppoa, valmistettiin 60 mg otsikkoyhdistetta.

Ydlnmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 35 152 . 9 0 42 8 1 8,33 (IH, singletti); 8,18 (IH, singletti); 7,67-7,09 (4H, multipletti); 6,71 (IH, dupletti, J - 16,1 Hz); 5 6,49 (IH, singletti); 6.34 (IH, triplettien dupletti, J - 5,9 & 16,1 Hz); 6,07 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,11 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4.78 (2H, dupletti, J - 5,9 Hz); Ί0 4,63 (IH, singletti); 4,58 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 2.34 (3H, singletti).

Esimerkki 32 15 32(a) 9' - (4-Asetoksi-3-metoksisinnamvvll) 8' -bentshvdrvvligriseo- laatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissd 18(b) on kuvattu, 20 paitsi ettå kåytettiin 855 mg 4-asetoksi-3-metoksisinnamyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja ettå kflytettiin 763 mg 8'-bentshydryyligriseolaattia, 372 ml l,5-diatsabisyklo[4.3.0)-5-noneenia ja 10 ml dimetyyliformamidia valmistaen 460 mg otsikkoyhdistettå, joka suli 116-118°C:ssa.

25

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) S ppm: 8,24 (IH, singletti); 7.79 (IH, singletti); 30 7,33-6,84 (14H, multipletti 6,46 (IH, dupletti, J - 15,8 Hz); 6,38 (IH, singletti); 6,14 (IH, duplettien dupletti, J - 2,2 & 5,2 Hz); 5,92 (IH, triplettien dupletti, J - 6,0 & 15,8 Hz); 35 5,16 (IH, dupletti, J - 2,2 Hz); 4,91 (IH, singletti); 4,66-4,55 (2H, multipletti); 153 9 0 42 8 1 4,65 (IH, dupletti, J - 5,2 Hz); 3,81 (3H, singletti); 2,31 (3H, singletti).

5 32(10 9* - (4-asetoksi-3-metoksislnnanivvli) griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, mutta kåyttåen 320 mg 9'-(4-asetoksi-3-metoksisinnamyyli) 8'-bents-hydryyli- griseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 31(a) on edellå 10 kuvattu], 212 mg booritrifluoridieetteraattia ja 5 ml etikkahappoa, valmistettiin 60 mg otsikkoyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 15 8.34 (IH, singletti); 8,18 (IH, singletti); 7,21-7,04 (2 piikkiå, kumpikin 3H, yhdesså singletti); 6,70 (IH, dupletti, J - 15,6 Hz); 20 6,49 (IH, singletti); 6.35 (IH, triplettien dupletti, J - 6,0 & 15,6 Hz); 6,05 (IH, duplettien dupletti, J - 2,4 & 5,3 Hz); 5,11 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,76 (2H, dupletti, J - 5,9 Hz); 25 4,65 (IH, singletti); 4,59 (IH, dupletti, J - 5,3 Hz); 3.36 (3H, singletti); 2,24 (3H, singletti).

30 Esimerkki 33 33(a) 9 * - (4-Asetvvlitiobentswli) 8'-bentshvdrwligriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 18(b) on kuvattu, 35 paitsi ettå kåytettiin 245 mg 4-asetyylitiobentsyylibromidia 3-aset- oksibentsyylibromidin sijasta ja ettå kåytettiin 381 mg 8'-bentshyd- ryyligriseolaattia, 124 mg l,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 3 154 90428 1 ml dimetyyliformamidia valmistaen 250 mg otsikkoyhdistettd, joka suli 114-116°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC^) δ ppm: 5 8,28 (1H, singletti); 7,80 (1H, singletti); 7,63-7,17 (14H, multipletti); 6,83 (1H, singletti); Ί0 6,38 (1H, singletti); 6,18 (IH, duplettien dupletti, J - 2,5 & 4,8 Hz); 5,24 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 4,91 (1H, singletti); 4,64 (1H, dupletti, J - 4,8 Hz); Ί5 2,42 (3H, singletti).

33(b) 9'-(4-Asetvvlitiobentsvvli)griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkisså 18(c) on kuvattu, 20 mutta kåyttåen 220 mg 9'-(4-asetyylitiobentsyyli) 8'-bentshydryyli-griseolaattia [valmistettu kuten vaiheesa 33(a) edella on kuvattu], 100 mg booritrifluoridieetteraattia ja 3 ml etikkahppoa, valmistettiin 120 mg otsikkoyhdistettå.

25 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,33 (1H, singletti); 8,20 (1H, singletti); 30 7,49-7,35 (4H, multipletti); 6,49 (1H, singletti); 6,06 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,8 Hz); 5,23 (1H, dupletti, J - 13,2 Hz); 5,13 (1H, dupletti, J - 13,2 Hz); 35 5,11 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,69 (1H, singletti); 4,60 (1H, dupletti, J - 4,8 Hz); 155 90 428 1 2,43 (3H, singletti).

Esimerkki 34 5 8'-(4-Asetoksibentsvvli)griseolaatti

Lisåttiin 450 mg trifluorometaanisulfonihappoa, jååhdyttåen jåillå, suspensioon, jossa oli 380 mg griseoliinihappoa ja 500 mg molekyyli-seula 4A:ta 10 ml:ssa asetonia. Sitten seosta sekoitettiin 2 tuntia 10 huoneenlåmpotilassa. Tåmån ajan kuluttua seokseen lisåttiin 220 mg kalsiumkarbonaattia ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlåmpo-tilassa. Sitten liukenemattomat materiaalit suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin suodoksesta alipaineessa. Kaikki tåstå ensim-måisestå vaiheesta tåten saatu jåånnos liuotettiin 5 ml:aan dimetyy-15 liformamidia ja tuloksena olevaan liuokseen lisåttiin 370 mg 1,5- diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 340 mg 4-asetoksibentsyylibromidia. Sitten seosta sekoitettiin yli ydn huoneenlåmpotilassa, jonka jålkeen se uutettiin etyyliasetaatilla. Uuutteet pestiin vedellå ja natrium-kloridin kyllåstetyllå vesiliuoksella, tåsså jårjestyksesså, ja 20 kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistet-tiin haihduttamalla alipaineessa ja jåånnos liuotettiin seokseen, jossa oli 7 ml metanolia ja 3 ml vettå. Tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin samalla kuumentaen 2 tunnin ajan ja sitten liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Jåånnos uutettiin etyyliase-25 taatilla. Uutteet pestiin vedellå ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin pois alipaineessa kiteiden saamiseksi. Nåmå kiteet pestiin perusteel-lisesti dietyylieetterillå saaden 120 mg otsikkoyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 30 S ppm: : 8,33 (IH, singletti); 8,15 (IH, singletti); 7,43 (2H, dupletti, J - 8,3 Hz); 35 7,11 (2H, dupletti, J - 8,3 Hz); 6,47 (IH, singletti); 6,04 (IH, duplettien dupletti, J 2,0 & 4,4 Hz); 156 .90428 1 5,20 (IH, duplettl, J - 13,0 Hz); 5,13 (IH, dupletti, J - 13,0 Hz); 5,08 (IH, dupletti, J - 2,0 Hz); 4,52 (IH, dupletti, J — 4,4 Hz); 5 4,35 (IH, singletti); 2,26 (3H, singletti).

Esimerkki 35 10 il - i4-Asetoksi-3-metoksibentswlilgriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 34 on kuvattu, paitsi ettå toisessa vaiheessa k&ytettiin 360 mg 4-asetoksi-3-metok-sibentsyylibromidia 4-asetoksibentsyylibromidin sijasta saaden 80 mg |5 otsikkoyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 20 8134 (IH, singletti); 8,15 (IH, singletti); 7,13-6,94 (3H, multipletti); 6,51 (IH, singletti); 6,11 (IH, duplettien dupletti, J - 2,5 & 4,9 Hz); 25 5,17 (3H, leveå singletti); 4,59 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 4,56 (IH, singletti); 3,72 (3H, singletti); 2,24 (3H, singletti).

30

Esimerkki 36 9' - (4-Asetoksibentswli) T -deoksigriseolaatti 35 Lisåttiin 229 mg 4-asetoksibentsyylibromidia liuokseen, jossa oli 363 mg 7'-deoksigriseoliinihappoa ja 124 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0] - 5-noneenia liuotettuna 5 ml:aan dimetyyliformamidia, ja seosta sekoi- 157 90428 1 tettiin huoneenlåmpotilassa yli yon. Sitten se uutettlin etyyliase-taatilla. Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllåstetyllå vesiliuoksella. Sitten liuos uutettiin natriumbikarbonaatin kyllås-tetyllå vesiliuoksella. Uute såådettiin pH-arvoon 3,0 lisååmållå 5 laimeata suolahppoa ja tuloksena oleva sakka keråttiin suodattamalla. Kuivauksen jalkeen saatiin 51 mg otsikkoyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 10 8,32 (IH, singletti); 8,14 (IH, singletti); 7,42 (2H, dupletti, J - 12,9 Hz); 7,09 (2H, dupletti, J - 12,9 Hz); 15 6,46 (IH, singletti); 6.07 (IH, duplettien dupletti, J - 2,9 & 4,9 Hz); 5,17 (IH, dupletti, J - 2,9 Hz); 5.08 (IH, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,56 (IH, dupletti, J - 4,9 Hz); 20 3.17 (IH, dupletti, J - 16,6 Hz); 2,80 (IH, dupletti, J - 16,6 Hz); 2,26 (3H, singletti).

Esimerkki 37 25 9'-(4-Asetoksi-3-metoksibentsvvli) 7'-deoksieriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkisså 36 on kuvattu, paitsi ettå 259 mg 4-asetoksi-3-metoksibentsyylibromidia kåytettiin 30 4 -asetoksibentsyylibromidin sijasta saaden 42 mg otsikkoyhdistettå.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 1 8,32 (IH, singletti); 8,12 (IH, singletti); 7,38-6,96 (3H, multipletti); 158 9 0 4 2 8 1 6,45 (IH, singletti); 6,06 (IH, duplettien dupletti, J - 2,5 & 5,0 Hz); 5.17 (3H, singletti); 5,10 (IH, dupletti, J - 2,5 Hz); 5 4,56 (IH, dupletti, J - 5,0 Hz); 3,70 (3H, singletti); 3.18 (IH, dupletti, J - 16,6 Hz); 2,82 (IH, dupletti, J - 16,6 Hz); 2,24 (3H, singletti).

10

Valmistus 1

Silmaliuos 15 Sekoitettiin tavanomaisella tavalla seuraavat aineosat silmåliuoksen valmistamiseksi, jonka pH oli 7,0:

Esimerkin 1 yhdistettå 1,0 g

Dinatriumfosfaattia 0,716 g 20 Mononatriumfosfaattia 0,728 g

Natriumkloridia 0,400 g

Metyyli p-hydroksibentsoaattia 0,026 g

Propyyli p-hydroksibentsoaattia 0,014 g

Steriiliå puhdasta vettå q.s.

25 Natriumhydroksidia q.s.

Kokonaismåårå: 100 ml

Valmistus 2 30

Silmåliuos

Sekoitettiin seuraavat aineosat tavanomaisella tavalla silmåliuoksen valmistamiseksi, jonka pH oli 7,0: 35 !59 9 0 4 2 8 1 Esimerkin 2 yhdistettå 1,0 g

Dinatriumfosfaattia 0,500 g

Mononatriumfosfaattia 1,100 g

Natriumkloridia 0,300 g 5 Bentsatoniumkloridia 0,010 g

Steriiliå puhdasta vettå q.s.

Kokonaismåårå: 100 ml 10 Valmlstus 3

Silmaliuos

Sekoltettiin seuraavat aineosat tavanomaisella tavalla silmåliuoksen 15 valmistamiseksi, jonka pH oli 7,0:

Esimerkin 5 yhdistettå 1,0 g

Dinatriumfosfaattia 0,400 g

Mononatriumfosfaattia 1,000 g 20 Natriumkloridia 0,690 g 10 % bentsalkoniumkloridiliuosta 100 μ£

Steriiliå puhdasta vettå q-s-

Kokonaismåårå: 100 ml 25

Valmistus 4

Silmaliuos 30 Sekoitettiin seuraavat aineosat tavanomaisella tavalla silmåliuoksen valmistamiseksi, jonka pH oli 7,0: 35 9 0 4 /8 160 y u Λ ~ u 1 Esimerkin 19(b) yhdistettå 1,0 g

Dinatriumfosfaattia 0,716 g

Mononatriumfosfaattia 0,728 g

Natriumkloridia 0,400 g g Metyyli p-hydroksibentsoaattia 0,026 g

Propyyll p-hydroksibentsoaattia 0,014 g

Steriloitua q.s.

Natriumhydroksidia q.s.

1Q Kokonaismåårå: 100 ml

Valmlstus 5

Silmålluos 15

Sekoitettiin seuraavat aineosat tavanomalse11a tavalla silmåliuoksen valmistamiseksi, jonka pH oli 7,0:

Esimerkin 21(b) yhdistettå 1,0 g 20 Dinatriumfosfaattia 0,500 g

Mononatriumfosfaattia 1,100 g

Natriumkloridia 0,300 g

Bentsetoniumkloridia 0,010 g

Steriloitua puhdasta vettå q.s.

25 _

Kokonaismåårå: 100 ml

Valmistus 6 30 Silmåliuos

Sekoitettiin seuraavat aineosat tavanomaisella tavalla silmåliuoksen valmistamiseksi, jonka pH oli 7,0: 35 161 9 O 4 z 8 1 Esimerkin 22(b) yhdistettå 1,0 g

Dinatriumfosfaattia 0,400 g

Mononatriumfosfaattia 1,000 g

Natriumkloridia 0,690 g 5 10 % bentsalkoniumkloridiliuosta 100 μ£

Steriloitua puhdasta vettå q.s.

Kokonaismåårå: 100 ml 10 Biologiset vaikutukset

Koe-elåimet

Seuraavissa Kokeissa 1-6 kåytetyt koe-elåimet olivat New Zealand 15 valkoisia uroskaniineja, jotka kaikki painoivat noin 2,5 kg ja jotka oli kasvatettu huoneessa, jossa huoneenlåmpåtila, suhteellinen kosteus ja valaistu aika oli såådetty vastaavassa jårjestyksesså arvoihin 23°C, 60 % ja 07:00 - 19:00. Valitut elåimet olivat sellaisia, ettå niiden silmisså ei voitu havaita mitåån epånormaalisuuksia silmin 20 tarkasteltaessa. Niille annettiin vettå vapaasti, mutta ravinto oli rajoitettu.

Κοβ 1 25 Silmånsisåisen oaineen aleneminen normaaleilla kaniineilla

Esillåolevan keksinnon yhdisteiden aiheuttamaa silmån sisåpaineen (IOP) alenemaa tutkittiin kåyttåen kussakin kokeessa kolmea valkoista New Zealand uroskaniinia. Esillåolevan keksinnon yhdisteitå kåytettiin 30 liuoksina liuotettuna 50 millimooliin fosfaattipuskuria (pH 7,0), joka sisålsi 0,4 % (paino/til.) natriumkloridia, joissa liuoksissa kokeiltavan yhdisteen våkevyys såådettiin noin 1 %:iin (paino/til.).

Kunkin kaniinin molemmat silmåt puudutettiin silmåtipoilla, jotka 35 sisålsivåt silmånpuudutusainetta (0,4 % Benoxil, saatavissa yhtiostå Santen Pharmaceutical Co, Ltd), ja sitten IOP kussakin silmåsså mitattiin PTG:n (Pneumatonograph: Alcon) avulla. Sitten koeyhdistettå 162 90428 1 tiputettiin joko vasempaan silmåån tai oikeaan silmåån (testattava silmå) 50 μϋ:η måårå (kåytettåesså vertailun vuoksi 0,5 % tunnettua yhdistettå timololia måårå oli 30 μι). Tåstå tiputuksesta 60 minuutin kuluttua tiputettiin sama måårå Sanaa koeyhdistettå kunkin koe-elåimen 5 samaan silmåån. Toisaalta mitåån tiputusta ei suoritettu kunkin koe-elåimen toiseen silmåån, jota kåytettiin kontrollisilmånå. Molempien silmien IOP-arvot mitattiin 30, 60, 90, 120, 150 ja 180 minuutin kuluttua koeaineen alkutiputuksesta. Kunkin koeaineen aiheuttama IOP-alenema kullakin mittauskerralla laskettiin seuraavasta yhtålostå: 10

Silmånsisåisen paineen alenema (Δρ, mmHg) - dc - Jt> - de- - V>.

misså: 15

Ic on vertailusilmån IOP;

It on koesilmån IOP; 20 Ic° on kontrollisilmån IOP vålittdmåsti ennen alkutiputusta; ja

It« on koesilmån IOP vålittdmåsti ennen alkutiputusta.

I0P:n aleneman keskiarvo kullakin mittauskerralla laskettiin koeaineen 25 silmånsisåisen paineen aleneman (Δρ, mmHg) saamiseksi. Tulokset on raportoitu koeaineen Δρ:η suhteena tunnetun aineen, 0,5 % timololin vastaavaan arvoon, jonka arvoksi katsotaan siten 1. Tulokset on annettu taulukossa 13.

30 35 163 9 0 4 2 8 1 Taulukko 13

Esimerkkien vhdisteiden alheuttama silmansisaisen paineen alenema normaaleilla kanilneilla 5

Silmansisåisen paineen Lååkkeen alenema (Δρ, mmHg)

Laake vakevws f%1 (suhteessa timololiin)

Griseoliinihappo 1,0 -0,12

Esimerkin 1 yhdiste 1,0 2,38

Esimerkin 2 yhdiste 1,0 1,24

Esimerkin 3 yhdiste 1,0 0,90 15

Esimerkin 5 yhdiste 1,0 0,92

Esimerkin 7 yhdiste 1,0 0,79

Esimerkin 10 20 yhdiste 1,0 1,08 timololi 0,5 1,0 25 Kuten yllåolevasta taulukosta voidaan nahda, esilldolevan keksinnon uusilla griseoliinihappomonoesterijohdannaisilla on erinomainen kyky alentaa IOP-arvoa ja sen lisåksi niilla ei ole havaittavaa myrkylli-syytta. Siten niilla odotetaan olevan arvoa viherkaihin kåsittelyssa ja hoidossa.

30

Kokeissa 2,3,4 ja 6 kokeilussa olevat yhdisteet muotoiltiin kaikki valmisteiksi seuraavasti:

Navtteen valmistus

Kokeltava yhdiste liuotettiin 100 millimooliin natriumfosfaatti-puskuriliuosta (pH 7,2), joka sisalsi pienen måårån natriumhydroksi - 35 164 9 0 4 2 8 1 din 0,IN vesiliuosta. Timololimaleaatin tapauksessa 0,5 % (paino/til.) silmåvoidetta (Timoptol 0,5 %, Santen Pharm. Co) kåytettiin sellai-senaan.

5 Koe 2

Vesikuorman aiheuttaman silmånsisflisen paineen nousu (vesikuormatesti) Tvrt. kuvio Π 10 Kukin kaniini nukutettiin uretaanilla (1,0 g/kg, i.v.) ja kummankin silmån IOP-arvot mitattiin. Vålittomåsti sen jålkeen toiseen silmåån (koesilmå) lisåttiin 50 μ0 nåyteliuosta. Toiseen silmåån (kontrolli-silmå) lisåttiin 50 μ& pelkåståån vålittåjåainetta. 90 minuutin kuluttua tåstå lisåyksestå IOP-arvot mitattiin ja sitten suoritettiin 15 vesikuormakoe seuraavasti. 60 ml/kg vesijohtovettå annettiin pakolla per os nukutetulle kaniinille ja sitten mitattiin IOP-arvot molemmille silmille ajan kuluessa.

Tåsså Kokeessa koeyhdiste oli esimerkin 19(b) yhdiste, eli 9'-(4-20 asetoksibentsyyli)griseolaatti. 1 minuutin kuluttua 2,0 % nåyteliuoksen aplikaatiosta IOP-arvot olivat 17,1 ± 1,1 mmHg (2280 ± 147 Pa) kontrollisilmålle ja 16,8 ± 1,0 mmHg (2240 ± 133 Pa) koesilmålle. Seurauksena vesijohtoveden 25 antamisesta kaniinille kontrollisilmån IOP lisååntyi lyhytaikaisesti. Yksityiskohtaisesti, kontrollisilmån IOP-arvot olivat 28,7 ± 1,8 mmHg (3826 ± 240 Pa), 26,3 ± 2,4 mmHg (3506 ± 320 Pa), 20,3 ± 1,6 mmHg (2706 ± 213 Pa), 17,4 + 1,5 mmHg (2320 ± 200 Pa) ja 17,4 ± 1,9 mmHg (2320 ± 253 Pa) 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 ja 2,5 tuntia vesikuorman 30 jålkeen, vastaavassa jårjestyksesså. Toisaalta vastaavat arvot kåsi-tellylle silmålle (koesilmå) olivat 25,6 ± 2,2 mmHg (3413 ± 293 Pa), 22,6 ± 2,3 mmHg (3013 ± 307 Pa), 17,5 ± 1,2 mmHg (2333 ± 160 Pa), 17,1 ± 1,1 mmHg (2280 ± 147 Pa) ja 15,6 ± 1,5 mmHg (2080 ± 200 Pa) samoina aikoina kuin edellå vesikuorman jålkeen, vastaavassa jårjes-35 tyksesså. Tilastollisesti merkitseviå eroja (p < 0,05) havaittiin silmien IOP-arvojen vålillå arvoissa 0,5, 1,0, 1,5 ja 2,5 tuntia vesilastauksen jålkeen. 0,5 % timololimaleaatin vaikutusta tutkittiin 1 samalla tavalla, rautta mitåån merkitsevåå eroa ei voitu havaita kontrollisilmån ja koesilmån vålillå.

165 90428

Tulokset on esitetty graafisesti oheisten piirrosten kuviossa 1.

5

Koe 3

Normaali silmånsisåisen oaineen alentumisvaikutus fvrt. kuvio 21 10 Sarveiskalvon pinta puudutettiin kåyttåmållå oksibuprokaiinihydroklo-ridia (Benoxil 0,4 % liuos, Santen Pharm. Co) ja IOP raitattiin lait-teella Alcon Applanation Pneumatograph (Japan Alcon) kaniineissa. Mittaukset suoritettiin 2 tai 3 kertaa kullekin silmålle ja keskiarvo laskettiin ja pidettiin IOP-arvona. I0P:n måårityksen jålkeen toiseen 15 silmåån (koesilmå) sovellettiin 25 μΟ nayteliuosta koIrae kertaa joka toinen minuutti ja saraa tilavuus pelkkåå valittåjåainetta sovellettiin toiseen silmåån (kontrollisilma). Molempien silmien IOP-arvot mitat-tiin ajan kuluessa.

20 Tåsså kokeessa koeyhdiste oli esimerkin 19(b) yhdiste.

Juuri ennen aplikaatiota kontrolli- ja koesilraien IOP-arvot olivat hyvin låhellå toinen toistaan, nimittåin 19,7 ± 1,1 mmHg (2626 ± 147 Pa) ja 19,6 ± 1,0 mmHg (2613 ± 133 Pa). Yhden tunnin kuluttua esillå-25 olevan keksinnon yhdisteen 2,0 %:sen nåyteliuoksen aplikaatiosta kontrolli- ja koesilmien IOP-arvot, vastaavassa jarjestyksesså, olivat 20,7 ± 1,4 mmHg (2760 ± 187 Pa) ja 19,5 ± 1,4 mmHg (2600 ± 187 Pa); 2 tunnin kuluttua aplikaatiosta ne olivat vastaavasti 21,4 ± 1,3 mmHg (2853 ± 173 Pa) ja 19,3 ± 1,3 mmHg (2573 ± 173 Pa); ja 5 30 tunnin kuluttua aplikaatiosta ne olivat vastaavasti 22,8 ± 0,5 mmHg (3040 ± 67 Pa) ja 20,6 ± 0,7 mmHg (2746 ± 93 Pa). Jokaisessa tapauk-sessa IOP-arvo koesilmåsså oli tilastollisesti merkitsevåsti alempi kuin kontrollisilmån arvo (p<0,05), ja normaali I0P:n alenemisvai-kutus havaittiin. Toisaalta kontrolli- ja koesilmien IOP-arvot juuri 35 ennen 0,5 % timololimaleaatin aplikaatiota olivat molemmat 18,9 ± 0,5 mmHg (2520 ± 67 Pa). Merkitsevå IOP-arvon aleneminen (p<0,05) sovellettaessa silmåån timololimaleaattia havaittiin vasta 2 tunnin 166 9 O 4 2 8 1 kuluttua aplikaatiosta eikå mitåån merkitsevåå vaikutusta havaittu muina aikoina. Se tarkoittaa sitå, ettå tiraololimaleaatin IOP alentava vaikutus oli lyhytaikainen.

g Tulokset on esitetty graafisesti oheisten piirrosten kuviossa 2.

Koe 4

Silmånstsåisen paineen nousun vaikutus pimeåssa 10

Silmånsisåinen paine mitattiin klo 10.00 (valoisa vaihe) ja klo 23.00 (pimeå vaihe). Senjålkeen kun IOP oli mitattu klo 23.00, lisåt-tiin 25 μΑ koeyhdisteen 2 % nåyteliuosta toiseen silmåån (koesilmå) kolme kertaa joka toinen minuutti ja pelkåståån vålittåjåainetta 15 lisåttiin sama tilavuus toiseen silmåån (kontrollisilmå). Kolmen tunnin kuluttua molempien silmien IOP-arvot mitattiin.

Klo 10.00 (valoisa vaihe) kontrolli- ja koesilmien arvot olivat 14,3 ± 0,7 mmHg (1907 ± 93 Pa) ja vastaavasti 14,3 ± 0,8 mmHg 20 (1907 ± 107 Pa). Klo 23.00 (pimeå vaihe) kontrolli- ja koesilmien arvot olivat 21,4 ± 1,0 mmHg (2853 ± 133 Pa) ja vastaavasti 21,8 ± 0,9 mmHg (2906 ± 120 Pa), mikå osoitti noin 7 mmHg:n (933 Pa) kasvua IOP-arvossa. Heti kun IOP oli mitattu klo 23.00 lisåttiin 2 % nåyteliuosta ja sitten mitattiin IOP molemmille silmille klo 02.00. Kont-25 rolli- ja koesilmien arvot olivat 21,9 ± 0,8 mmHg (2920 ± 107 Pa) ja vastaavasti 20,8 ± 0,8 mmHg (2773 ± 107 Pa), joiden arvojen vålillå havaittiin tilastollisesti merkitsevå ero (p < 0,05).

Koe 5 30 cAMP-keråvtvmån mååritvs Balb/3T3-soluissa

Balb/3T3 soluja idåtettiin Dulbecco'n modifioidussa Eagle-våliaineessa (glukoosirikas), joka sisålsi 10 til-% boviinisikioseerumia. Senjål-35 keen kun soluviljelmå oli tullut yhtyvåksi, valmistettiin solususpen-sio seuraavasti. Solut kåsiteltiin 0,05 % trypsiini - 0,01% etyleeni-diamiinitetra-asetaatilla (EDTA), pestiin puskuriliuokse11a (pH - 167 . 9 0 4 2 8 1 7,4), joka sisålsi 140 mmol natriumkloridia, 3 mM magnesiumkloridia ja lOmM HEPES:tå [4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsiinietaanisulfoni-happo], ja suspensoitiin samanlaiseen puskuriliuokseen kuin edellå on mainittu saaden suspensiota, joka sisålsi 2-3 x 10^ solua/ml.

5 Sitten nåyte liuotettiin puskuriliuokseen, joka oli valmistettu lisååmållå edelleen 4 mM kalsiumkloridia edellåmainittuun puskuriliuokseen. Jos nåyte oli vaikea liuottaa veteen, se liuotettiin ensin dimetyylisulfoksidiin (DMSO) ja sitten tuloksena oleva liuos laimennettiin puskurilla (lopullisen DMSO-våkevyyden våkevyyden 10 mååritettiin olevan 0,1 %). Solususpensio esi-idåtettiin 30 °C:ssa 5 minuutin ajan ja 100 μΐ tåtå suspensiota lisåttiin 100 /zi:aan nåyte-liuosta entsymaattisen reaktion kåynniståmiseksi. Senjålkeen kun oli idåtetty 30 °C:ssa 10 minuuttia, lisåttiin 20 μ£ IN suolahapon vesi-liuosta reaktion pysåyttåmiseksi. Sitten reaktioseos sentrifugoitiin 15 kierrosluvulla 3000 r/min 3 minuutin ajan saaden 100 μ£ sakan påållå olevaa nestettå. Siihen sisåltyvå syklinen 3',5'-adenosiinimonofos-faatti (cAMP) analysoitiin kvantitatiivisesti radioimmunoassaylla kåyttåen Yamasa CAMP radioimmunokoe-sarjaa YSI-7701. CAMP-keråytymå-vaikutus ilmoitetaan suhteena testiyhdistettå kåytettåesså mitatun 20 arvon ja kontrollissa mitatun arvon vålillå. Tulokset ilmoitetaan seuraavassa taulukossa 14.

25 30 35 168 90428 1 Taulukko 14 cAMP-keråytymåvaikutus BALB/3T3 soluissa 5 -- - Våkevyys cAMP-keråytymå- (μΜ) vaikutus

Griseoliinihappo 500 3,5 10---—

Esimerkin 19(b) yhdiste 500 16

Esimerkin 21(b) yhdiste 500 8,5

Esimerkin 22(b) yhdiste 500 8,3

Esimerkin 34 yhdiste 500 16

Esimerkin 35 yhdiste 500 18 20 -

Esimerkin 36 yhdiste 500 16

Esimerkin 37 yhdiste 500 16 25

Koe 6 IOP alentumisvaikutus qn

Kaniinin sarveiskalvo puudutettiin pinta-aplikoimalla yksi tai kaksi tippaa 0,4 % oksibuprokaiinihydrokloridia. IOP mitatiin kaksi kolme kertaa kutakin silmåå kohti ja keskimååråisarvo laskettiin ja ilmoi- tetaan IOP-arvona. Senjålkeen kun kaniinin silmån IOP oli mitattu, lisåttiin 25 μϋ nåyteliuosta toisen silmån sarveiskalvon keskustaan 35 kolme kertaa joka toinen minuutti. Toinen silmå kåsiteltiin samalla tavalla pelkållå vålitysaineella. Molempien silmien IOP mitattiin sitten.

169 9 0 4 2 8 1 Tilastollinen analwsi

Molemmista silmistå saadut IOP-arvot merkittiin kåyrålle aplikaatiosta kulunutta aikaa vastaan ja molempien IOP-vlivojen (aktiivisen yhdis-5 teen kera tai ilman sitå) rajoittama pinta-ala laskettiin. Kunkin nåytteen IOP alenemavaikutus ilmaistiin yllåkuvatun alueen suhteena 0,05 % timololin alueen suhteen. Tulokset ilmoitetaan seuraavassa taulukossa 15.

Ί0 Taulukko 15

Yhdiste Våkevyys IOP-alenemavaikutus (%) (Suhde 0,5 % timolo- liin) 15 _

Esiraerkki 19(b) 2,0 2,35

Esimerkki 23(b) 0,03 1,62

Esimerkki 26(b) 0,5 3,29

Esimerkki 31(b) 0,5 1,88 20

Koe 7

Akuutti mvrkvllisws rotassa 25

Elaimet: Kåytettiin F344 urosrottia, kunkin ryhmån kåsittaessa 3 elåinta.

Laakkeen valmistus i a annostus: Esimerkin 19(b) yhdistetta liuotettiin nn tislattuun veteen ja annostettiin ihonalaisesti rottiin tilavuutena 30 0,5 ml/ruumiinpainon 100 g. Rottien havainnointia suoritettiin viikon pituisen ajan kuluessa.

Koetulokset:

Tulosten yhteenveto on seuraavassa taulukossa 16.

35 170 9 0 428 1 Taulukko 16 annos (mg(kg) 25 50 100 5 kuolleisuus 0/3 0/3 3/3

Koe 8 10 Neliån påivån mvrkvllisvvs rotassa

Elalmet: Kaytettiin F344 urosrottia, kunkin ryhmån kåsittåesså 5 elåinta.

15 Laakkeen valmistus ^a annostus: Esimerkin 19(b) yhdistetta liuotettiin tislattuun veteen ja annosteltiin ihonalaisesti rottiin tilavuudessa 0,4 ml ruumiinpainon 100 g.aa kohti klo 9.00 4 påivan ajan. Kahden-kymmenen neljån tunnin kuluttua ensimmåisesta annostuksesta rotat nukutettiin dietyylieetterillå ja niiden veri ja sisåelimet kerattiin, 20 punnittiin ja kaytettiin patologiseen tutkimukseen.

Tulokset: Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 17.

Taulukko 17 25 annos (mg/kg) 6,25 12,5 25 50 kuolleisuus 0/5 0/5 0/5 5/5 30 Nåmå tulokset osoittavat, ettå yhdisteet ovat tehokkaasti ei-myrkyl-lisia terapeuttisina annoksina.

35 171 90 428 1 Koe 9

Veslpitoisen nesteoroteiinin vakevwden mittaaminen 5 Elåimet: Kåytettlin 8 urosalbiinokaniinia kunkin painaessa noin 2,5 kg- Lå&kkeen valmistus 1a annostus: Esimerkin 19(b) yhdistettå liuotettiin 0,1 M natriumfosfaattipuskuriin (pH 7,2) ja annosteltiin toiseen 10 silmaan 25 μΖ kolme kertaa joka toinen minuutti. Saman kanlinin toinen silmå kasiteltiin pelkalla vålitysaineella samalla tavalla. Neljån tunnin kuluttua aplikaatiosta kaniini tapettiin antamalla yliannos natriumpentobarbituraattia. Valittomåsti sen jålkeen kunkin silmån vesipitoinen neste keråttiin ruiskuun sarveiskalvon låviståvån 15 neulan kautta ja proteiinivåkevyys mitattiin kayttaen proteiinikoe-sarjaa (BIO-RAD, U.S.A.).

Tulos: 20 Vesipitoisen nesteproteiinin våkevyydet olivat 0,27 ± 0,03 jig/ml ja 0,27 ± 0,04 /jg/ml vålitysaineella kåsitellylle silmalle ja vastaavasti silmålle, joka oli kasitelty 2 %:lla esimerkin 19(b) yhdistettå.

Siten vesipitoisen nesteen proteiinivåkevyydesså ei ollut mitåån esimerkin 19(b) yhdisteen pinnallisesta antamisesta johtuvaa muutosta.

25

Koe 10

Biokemiallinen seerumitutkimus kaniinista. iohon esimerkin 19(bl yhdistettå oli pinnallisesti aplikoitu viikon aian 30

Elåimet: Albiinouroskaniineja, jotka kaikki painoivat noin 2,5 kg, kåytettiin 5 elåimen ryhmånå.

Låakkeen valmistus ia annostus: Esimerkin 19(b) yhdistettå liuotettiin 35 0,1 M natriumfosfaattipuskuriin (pH 7,2) ja annosteltiin pinnallisesti kaniinin toiseen silmåån kahdesti påivåsså klo 10.00 ja 16.00 viikon ajan, vaikkakaan annostusta klo 16.00 ei suoritettu viimeisenå påivå- 172 . 9 0 4 2 8 1 nå. Toinen ryhmå jåtettiin kåsittelemåttå kontrollina. Neljån tunnin kuluttua viimeisestå annostuksesta klo 9.00 veri keråttiin kaniinin marginaalikorvasuonesta ruiskuun ja sentrifugoitiin seerumin saami-seksi.

5

Seerumin biokemiallinen analwsi: kaniinin seerumista analysoitiin biokemiallisesti triglyseridi (TG), kokonaiskolesteroli (T-CHO), alkalinen fosfataasi (ALP), kokonaisproteiini (TP), fosfolipidi (PL), ureatyppi (UN), glukoosi (GLU), transaminaasi (GOT ja GPT), jQ albumiini (ALB), kokonaiskalsium (CA), epåorgaaninen fosfori (IP), kreatiniini (CRE) ja albumiinin suhde globuliiniin (A/G). Analyysi suoritettiin kåyttåen autoanalysoijaa (HITACHI, Japan).

Tulos: 15

Kuten taulukossa 18 on yhteenvedetty, tilastollisesti (students T-testi) ei havaittu eroja kontrollisilmån ja koesilmån vålillå missåån tåsså kokeessa tutkitussa kohteessa.

20 25 30 35 173 90 42 8 1 Taulukko 18

Esimerkin 19(b) Kontrolli yhdiste 5 - TG (mg/di) 58,4 ± 5,4 47,0 ± 11,3 T-CHO (mg/di) 45,0 ± 3,2 35,0±3,3 PL (mg/di) 91,8 ± 4,6 84,8 ± 2,4 ALP (IU/i) 379,0 ± 49,0 327,0 ± 34,0 10 TP (g/di) 5,310,2 5,010,1 UN (mg/di) 17,910,9 21,711,6 GLU (mg/di) 137,0 1 3,0 139,0 1 3,0 GOT (IU/i) 9,611,5 7,610,7 GPT (IU/i) 19,6 1 3,9 16,4 1 0,9 15 ALB (g/di) 5,0 1 0,1 4,7 1 0,1 CA (mg/di) 14,0 1 0,2 13,8 1 0,5 IP (mg/di) 5,1 1 0,5 5,1 1 0,3 CRE (mg/di) 0,90 1 0,5 0,80 1 0,06 A/G 15,6 1 2,5 15,1 1 2,3 20 _

Koe 11

Esimerkin 19(b) yhdisteen silmille aiheuttama årsytys mååritettiin 25 Draize'n menetelmålla [J.H. Draize et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 82. 377 (1944)] ja arvioitiin Kay'n ja Calandra'n meetelmAlla [J.H.

Kay ja J.C. Calandra, J. Soc. Cosmet. Chem., .13, 281 (1962)].

KAytetty koeliuos oli koeyhdisteen yksinkertainen 2 p-% liuos 100 mM 30 natriumfosfaattipuskurissa (pH 7,2) ruiskeita vårten ja se oli sAA-detty pH-arvoon 7-8, milloin tarpeen.

Valkoinen New Zealand uroskaniini, jonka ruumiinpaino oli n. 2,5 kg sijoitettiin tyynyyn sen pAAn pitAmiseksi kiinni. 0,05 ml koeyhdis-35 tettå tiputettiin sen oikeaan silraåån kolrae kertaa påivasså (klo 9.00, 13.00 ja 17.00) seitsemAn pAivAn ajan. Oikean silmån etupuolisen osuuden kohtaamat oireet havaittiin joka pAivA klo 18.00 yli seitsemån m 90428 1 påivån ajan ja havaittu årsytys palnotettiln. Ei havaittu mitåån merkitsevåå stlmulusta.

5 10 15 20 25 30 35

Claims

175 90 4/9 Patent t ivaa t imukse t

1 I

1 I R13-C—C-CH2-25 misså: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliato-30 mia; R8 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-liryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 1 R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 189 90 428 R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-liryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R13 tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ketjun 5 alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

1 I R13 - C=*=C - CH2 - 15 jossa R13 tarkoittaa fenyyliryhmåå, suoran tai haarautuneen ket jun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyll-ryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

1 I R13-C—C-CH2- 185 9 0 4 2 8 misså: R7 tarkoittaa suoran tal haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmåå, jossa 6-14 rengashiiliatomia tai 5 sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyliryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi substituenteista (a); R8 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 10 3-10 hiiliatomia; R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmåå, jossa 6-14 rengashiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyliryhmån ollessa 15 substituoimaton tai siinå on ainakin yksi substituenteista (a); R11 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia; ja 20 R13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia tai aryyliryhmåå, jossa 6-10 hiiliatomia, joka aryyliryhmå on substituoimaton tai siinå on ainakin yksi substituenteista (a); 25 ja substituenttien (a) ollessa kuten patenttivaatimuksessa 2 on mååri-telty.

1. Prosessi yhdisteen, jolla on kaava (I): 5 nh2 <x:> Rl R3 „ (I1 CH R1 . /\,

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, etta toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja 30 toinen tarkoittaa: (i) ryhmåå, jolla on kaava (II): 177 90428 O R8 II I R7-C-0-C (II)

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunne t tu siita, ettå 15 toinen ryhmista R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja toinen tarkoittaa: (i) ryhmåå, jolla on kaava (Ila):

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen prosessi, t u η n e t -t u siitå, ettå R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tar-koittaa vetyatomia tai hydroksiryhmåå. 10

5 R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-18 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, tai aromaattista asyylioksiryhmåå, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituenteista (a), 10 R31 tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-18 hiiliatomia, alkyyliryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia tai halo-geeniatomia, 15 m on 0, 1 tai 2, ja n on 0 tai 1.

5 R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-18 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, tai aromaattista asyylioksiryhmåå, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituenteista (a), 10 R31 tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-18 hiiliatomia, alkyyliryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia tai halo-geeniatomia, 15 m on 0, 1 tai 2, ja 2 on 0 tai 1.

5 R30 tarkoittaa C1-C18 alifaattista asyylioksiryhmåå, Cx-C18 alifaat- tista asyylitioryhmåå, substituoitua C1-C18 alifaattista asyylioksi-tai C1-C18 alifaattista asyylitioryhmåå, aromaattista asyylioksiryhmåå tai aromaattista asyylitioryhmåå, mainittujen aromaattisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia tai 10 niisså on ainakin yksi substituenteista (a); R31 tarkoittaa ¢^-0^ alifaattista asyylioksiryhmåå, 0Χ-018 alifaattista asyylitioryhmåå, substituoitua C1'C18 alifaattista asyylioksi-tai C1-C18 alifaattista asyylitioryhmåå, aromaattista asyylioksi-15 ryhmåå, aromaattista asyylitioryhmåå, C1-C6 alkyyliryhmåå, 0χ-06 alkoksiryhmåå, halogeeniatomia, hydroksiryhmåå, merkaptoryhmåå, karboksiryhmåå, aminoryhmåå tai nitroryhmåå, mainittujen aromaattisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia tai niisså on ainakin yksi substituenteista (a); 20 substituenttien (a) mainituissa substituoiduissa R30:n ja R31:n tar-koittamissa asyylioksi- ja asyylitioryhmisså ollessa valittuna halo-geeniatomeista ja C3-C10 sykloalkyyliryhmistå; 1 25 ja substituenttien (a) ollessa kuten patenttivaatimuksessa 2 on mååri- telty. • - 20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (Va), ; : 30 kuten patenttivaatimuksessa 19 on mååritelty, jossa R16 tarkoittaa vetyatomia tai C1-C6 alkyyliryhmåå.

5 O tal O 10 || C / \

0 O (IVa)

5 I R7-CO-CH- (Ila) II o

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen prosessi, t u η n e t -t u siitå, ettå, R3 ja R* yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen.

5 II O misså:

5 R9 jossa: R7 tarkoittaa suoran tal haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa 10 on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmåå, jossa 6-14 rengashiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyliryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi substituenteista (a); R8 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyli-15 ryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmaå, jossa on 3-10 hiiliatomia; ja R9 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-liryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia; 20 (ii) ryhmåå, jolla on kaava (III):

0 R11 :'v II I

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava: R8 R7-CO-CH- (Ila)

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, 30 ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (Ila): R8 ; . I R7-CO-CH- (Ila)

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, etta toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmaa, jolla on kaava (Ila): R8

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siita, etta toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmaa, jolla on kaava (III- a):

10 I R7-CO-CH- (Ila) II o

10 R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-liryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 15 R13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

10 Ru R10-O-C-O-CH (Illa) II o 15 tal O II

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siita, 30 etta toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (III- a) : Ru

10 R7-CO-CH- (Ha) II o jossa R8 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaa, jossa on 1-6 hiiliatomia. 15

10 R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hilliatomia, aryyliryhmåå, jossa 6-14 rengashiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyliryhmån ollessa substituolmaton tai siinå on ainakin yksi substituenteista (a); ja

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunne ttu siitå, 5 ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IVa): 0 II c 10 / \ 0 0 (IVa)

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunne ttu siitå, 20 ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (IVa): 0 V: II ; C ;.-. 25 / \ 00 (IVa) 1 i R13-C—=C-CH2- 30 jossa R13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmåå; ja 35 188 90 428 toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (Ila), (Illa) tal (IVa): R8

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunne ttu siitå, ettå 10 R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmåå; ja toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (Ila), 15 (Illa) tai (IVa): R8 R7-C0-CH- (Ila) 20 0 R11 R10-O-C-O-CH (Illa) :. 25 II o tai 30 0 II c / \ O O (IVa)

15 R11 R10-O-C-O-CH (Illa) II o 20 tai O II

15 R13-C—C-CH2- misså: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåa, jossa 20 on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliato- raia; R8 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-liryhmaa, jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaa, jossa on 1-6 hiiliatomia; R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-30 liryhmaa, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R13 tarkoittaa fenyyliryhmåa, suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-liryhmaå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliatomia.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, 20 ettå R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmåå;

15 R16 ja R17 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyato- mia tai Cj-C6 alkyyliryhmåå; n on 0, 1 tai 2; m tarkoittaa lukua 0 tai kokonaislukua 1-3; 20 R30 tarkoittaa C1-C18 alifaattista asyylioksiryhmåå, C1-C18 alifaattista asyylitioryhmåå, substituoitua C1'C18 alifaattista asyylioksi- tai alifaattista asyylitioryhmåå, aromaattista asyylioksiryhmåå tai aromaattista asyylitioryhmåå, mainittujen 25 aromaattisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoi- mattomia tai niisså on ainakin yksi substituenteista (a); R31 tarkoittaa C1-C18 alifaattista asyylioksiryhmåå, Cj-Cjb alifaattista asyylitioryhmåå, substituoitua C1-C18 alifaattista asyylioksi-30 tai Cj-Cjg alifaattista asyylitioryhmåå, aromaattista asyylioksi ryhmåå, aromaattista asyylitioryhmåå, Οχ-Ο10 alkyyliryhmåå, Cj-Cg alkoks iryhmåå, halogeeniatomia, hydroksiryhmåå, merkaptoryhmåå, karboksiryhmåå, aminoryhmåå tai nitroryhmåå, mainittujen aromaattisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia 35 tai niisså on ainakin yksi substituenteista (a); substituentin tai substituenttien mainituissa substituoiduissa 184 .90 428 R30:n ja R31:n tarkoittamissa asyylloksi- ja asyylitioryhmisså ol- lessa valittuna halogeeniatomeista ja C3-C10 sykloalkyyliryhmistå; ja substituenttien (a) ollessa kuten patenttivaatimuksessa 2 on mååri-5 telty.

15 R11 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyy- liryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia; (iii) ryhmåå, jolla on kaava (IVa); 20 0 II c / \ ; 00 (IVa) ‘-25 || R13-C---C-CH2- misså:

15 R25 ja R26 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa 0χ-06 alkyyliryhmaa, C^-Cg alkoksiryhmaa tai halogeeniatomia; tai (vii) ryhmåå, jolla on kaava (VIII):

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siita, etta 35 192 90 428 R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmaå; R3 ja R* yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja 5 toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (Ila), (Illa) tai (IVa): R8

17. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen 1-16 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå R5 tarkoittaa vetyatomia.

18. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen 1-16 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå R6 tarkoittaa vetyatomia.

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå R5 ja R6 tarkoittavat ryhmåå, jolla on kaava (Va): 20 - R17 30 misså:

20 C / \

0 O (IVa)

20 R11 R10-O-C-O-CH (Illa) II o 25 jossa R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaa, jossa on 1-6 hiiliatomia.

20 II 0 R11

20 R8 R7-C0-CH- (Ila) .V: II . ·. . 0 25 missa: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmåå, jossa 6-14 rengashiiliatomia tai 30 sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyliryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi substituenteista (a); ja R8 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyli-ryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 35 3-10 hiiliatomia; (ii) tai ryhmåå, jolla on kaava (Illa): 182 90 4 28 R11 R10-O-C-O-CH (Illa)

20 R27 -C-CO-R29 (VIII) R28 25 missa: R27 ja R28 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai Ci-Cg alkyyliryhmaa; ja 30 R29 tarkoittaa vetyatomia, C^-Cg alkyyliryhmaa tai aryyliryhmaa, jossa on 6-14 rengasatomia ja joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi jaljempånå maaritellyista substituenteista (a); 35 substituenttien (a*) ollessa: Cj-Cg alkyyliryhmiå, C1-C6 alkoksiryhmiå, nitroryhmå, halogeeniatome- m 90428 ja, syanoryhmå, aryyliryhmå, edellyttåen ettå kun mikå tahansa sellai-nen aryyliryhmå on substituentti aryyliryhmåsså, se itse ei ole edel-leen substituoitu muulla aryyliryhmållå, ¢^-03 alkyleenidioksiryhmiå, hydroksiryhmå, aminoryhmå, mono- ja dialkyyliaminoryhmiå, joissa al-5 kyyliryhmå tai kukin alkyyliryhmå on Cj-Cg, karbamoyyliryhmå, mono- ja dialkyylikarbamoyyliryhmiå, joissa alkyyliryhmå tai kukin alkyyliryhmå on Ci-C18 alifaattisia asyyliryhmia, halogenoituja Cj-Cg alkyyli- ryhmiå, karboksiryhmå, alkoksikarbonyyliryhmiå, joissa alkoksiryhmå on C1-C6, halogenoituja alkoksikarbonyyliryhmia tai aralkyylioksi-10 karbonyyliryhmiå.

20 R600C rz [misså:

21. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (Va), 35 kuten patenttivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså R17 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmåå. 195 90 423

22. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessl, tunnettu siitå, ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkolttaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patenttivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså R30 tarkoittaa alifaat-tista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-18 hiiliatomia, 5 mainitun ryhmån ollessa substituoimaton tal siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, tai aromaattista asyylioksiryhmåå, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituenteista (a).

23. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitå, 10 ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patenttivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså R30 tarkoittaa alifaat-tista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti. 15

24. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunne ttu siitå, ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patenttivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså R31 tarkoittaa alifaat-tista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-18 hiiliatomia, 20 alkyyliryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia tai halogeeniatomia.

25. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunne ttu siitå, ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten 25 patenttivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså m on 0, 1 tai 2.

25 C / \ OO (IVa) :·: 1 1 R13-C—c-ch2- 30 missa: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmaå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliato-35 mia; R8 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy- 193 90 428 liryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; R10 tarkoittaa suoran tal haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; 5 Ru tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-liryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa 10 on 1-6 hiiliatomia.

25 R3 ja R* yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa ryhmåå, jolla on kaava (Ila), (Illa) tai (IVa):

25 R10-O-C-O-CH (Illa) II o tai 30 : O II c / \ 35 0 0 (IVa)

25 R10-O-C-O-C (III) R12 misså: 30 R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmåå, jossa 6-14 rengashiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyliryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi substituenteista (a); R11 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa 35 178 90 42 8 on 3-10 hiiliatomia; ja R12 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-liryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia; 5 (iii) ryhmåå, jolla on kaava (IV); 0 II 10 c / \ (IV) 0 0 I I r13_c___c.rur15 15 misså: R13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia 20 tai aryyliryhmåå, jossa 6-10 hiiliatomia, joka aryyliryhmå on subs- tituoimaton tai siinå on ainakin yksi jåljempånå mååritellyistå substituenteista (a); R14 ja R14 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyato-25 mia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on Ι- ΙΟ hiiliatomia; (iv) ryhmåå, jolla on kaava (V):

25 R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia, hydroksiryhmåå tai suojattua hydroksiryhmåå; R3 ja R4 kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai ne yhdesså edustavat yli-maåråistå hiili-hiilisidosta niiden kahden hiiliatomin vålillå, joihin .. 30 ne ovat kiinnittyneet; toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia ja toinen tarkoittaa karboksisuojaryhmåå, joka on poistettavissa ihmissilmån biokemialli-sessa ympåristbsså]; tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån suolan valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå esteroidåån yhdiste, jolla on kaava (IX): 35 176 9 0 4 2 6 NH2 ' ιΓ\ Rl „3 (ΙΧΙ “>W CH Ri 15 /\ HOOC R2 20 (misså R1, Rz, R3 ja R4 ovat kuten edellå on mååritelty) tai vastaava yhdlste, jossa yksi karboksiryhmistå on suojattu tai vastaava yhdiste, jossa yksi karboksiryhmistå on korvattu sen aktiivisella johdannai-sella.

26. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patenttivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså n on 0 tai 1. 30

27. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja 35 toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patenttivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså: 196 9 0 4 2 8 R16 tarkoittaa vetyatomia tai C1-C6 alkyyliryhmåå, R17 tarkoittaa vetyatomia,

28. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja 25 toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patent-tivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså: R16 tarkoittaa vetyatomia tai Cj-Cg alkyyliryhmåå.,

29. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå 10 toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patent-tivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså: 15 R16 ja R17 kumpikin tarkoittavat vetyatomia, R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton 20 tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, m on 0, ja n on 0 tai 1. 25

30. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja 30 toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patent-tivaatimuksessa 19 on mååritelty, missa: R16 ja R17 kumpikin tarkoittavat vetyatomia, R30 ja R31 kumpikin tarkoittavat alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån olies- 35 198 9 Π 4 /. 8 sa substituoimaton tai siinå on alnakin yksi halogeenisubstituent-ti, 1 on 1, ja 5 n on 0 tai 1.

30 R17 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmåå, R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, R31 tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, alkyyliryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiili- 35 197 90 428 atomia, alkoksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia tai halogeeni-atomla, m on 0, 1 tai 2, ja 5 n on 0 tai 1.

30 R8 R7-C0-CH- (Ila) II o 35 191 90 428 R11 rIO-0-C-O-CH (Illa) II

30 R13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-10 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmåå, jossa on 3-10 hiiliatomia tai aryyliryhmåå, jossa 6-10 hiiliatomia, joka aryyliryhmå on subs-tituoimaton tai jossa on ainakin yksi jåljempånå mååritellyistå substituenteista (a); 35 (iv) ryhmåå, jolla on kaava (Va): 183 9 0 4 2 8 jV >y-0( "" i V Λ IR31)m ί17 misså:

30 R18, R19, R20 ja R21 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai C1-C6 alkyyliryhmåå; R22 tarkoittaa karboksyylistå asyylioksiryhmåå; ja 35. on kuten edellå on mååritelty; (vi) ryhmåå, jolla on kaava (VII): 180 9 0 42 0 R2l 0 R25 R26 _[_ 23 l(sJNsJ(J (VHI 10 misså R23 ja R2* ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tal C^-Cg alkyyliryhmåå; ja

30 R16 -C-(CH-CH)n-Ph (V) R17 misså: 35

179. O 4 2 8 R16 ja R17 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyato-mla tai C1-C6 alkyyliryhmåå; Ph tarkoittaa fenyyliryhmåå, joka on substituoimaton tai jossa on 5 ainakin yksi substituentti valittuna C1-C18 alifaattisista asyyli- oksiryhmistå, C1-C18 alifaattisista asyylitioryhmistå, substitu-oiduista C1-C18 alifaattisista asyylioksi- ja C1-C18 alifaattisista asyylitioryhmistå, aromaattisista asyylioksiryhmistå, aromaattisis-ta asyylitioryhmistå, C^-Cjq alkyyliryhmistå, Ca-C6 alkoksiryhmistå, 10 halogeeniatomeista, hydroksiryhmistå, merkaptoryhmistå, karboksi- ryhmistå, aminoryhmistå ja nitroryhmistå, misså substituentti tai substituentit mainituissa substituoiduissa alifaattisissa asyylioksi- ja asyylitioryhmisså on valittu halogeeniatomeista ja C3-C10 sykloalkyyliryhmistå, mainittujen aromaattisten asyylioksi- ja 15 asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia tai niisså on ainakin yksi substituenteista (a); ja n on 0, 1 tai 2; 20 (v) ryhmåå, jolla on kaava (VI): r18 r20 I I -C-(-C=C-)n-R22 (VI) 25 || Rl9 R21 misså:

31. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå 10 toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patent-tivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså: 15 R16 ja R17 kumpikin tarkoittavat vetyatomia, R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton 20 tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, R31 tarkoittaa alkyyliryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia tai alkoksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, 25. on 1 tai 2, ja n on 0 tai 1.

32. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, 30 ettå R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmåå; 1 R3 ja R* yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patent-tivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså: 199 90 428 R16 tarkoittaa vetyatomia tai C1-C6 alkyyliryhmåå, R17 tarkoittaa vetyatomia,

33. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmåå; 25 R3 ja R* yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patent-tivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså: 30 R16 tarkoittaa vetyatomia tai (^-Cg alkyyliryhmåå, R17 tarkoittaa vetyatomia,

34. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmåå; 15 R3 ja R* yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittavat kaavan (Va) ryhmåå, kuten pa-tenttivaatimuksessa 19 on mååritelty, misså: 20 R16 ja R17 kumpikin tarkoittavat vetyatomia R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton 25 tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, ' : m on 0, ja n on 0 tai 1. 30

35. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia 35 tai hydroksiryhmåå; R3 ja Ra yhdesså muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja 201 90 42 8 toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patent -tivaatimuksessa 19 on mååritelty, missa: R16 ja R17 kumpikin tarkoittavat vetyatomia 5 R30 ja R31 kumpikin tarkoittavat alifaattista karboksyylistå asyy-lioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån olles-sa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituent-ti, 10 m on 1, ja n on 0 tai 1.

35 R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, 200 9 0 42 8 R31 tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, alkyyliryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiili-atomia, alkoksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia tai halogee-niatomia, 5 S on 0 tai 1, ja β on 0 tai 1.

35 R16 ja R17 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyato mia tai Cj-Cg alkyyliryhmåå; 194 9 η 4 2 8 η on Ο, 1 tai 2; m tarkoittaa lukua 0 tai kokonaislukua 1-3;

35 II Ri3-C~=C-CH2- 190 9 0 4 2 8 ml sså: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåå, jossa on 5-7 hiiliato-5 mia; R8 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-liryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia;

35 R10-O-C-O-CH (Illa) II o 187 9 0 4 2 8 jossa R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia.

35 I 0 186 9 0 4 2 8 missa R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmåå, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmåa, jossa on 5-7 hiili-atomia.

36. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmåå; 20 R3 ja R4 yhdessa muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistå R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmåå, kuten patent-tivaatimuksessa 19 on maåritelty, misså: 25 R16 ja R17 kumpikin tarkoittavat vetyatomia R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistå asyylioksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmån ollessa substituoimaton 30 tai siinå on ainakin yksi halogeenisubstituentti, R31 tarkoittaa alkyyliryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia tai alkoksiryhmåå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia, 35. on 1 tai 2, ja n on 0 tai 1. 202 9 0 4 2 8

37. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitå, ettå låhtoaineet ja reaktio-olosuhteet on valittu seuraavien aineiden: 9'-(l-butyryylioksietyyli)grlseolaatti 5 9'-(1-isobutyryylioksipropyyli)griseolaatti 9'-(1-isovaleryylioksietyyli)griseolaatti 10 9'-pivaloyylioksimetyyligriseolaatti 9'-(l-pivaloyylioksietyyli)griseolaatti 9'-pivaloyylioksimetyyli 7'-desoksigriseolaatti 15 9'-pivaloyylioksimetyyli 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseolaatti 9'-(1-pivaloyylioksietyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseolaatti 20 9'-(l-isopropoksikarbonyylioksietyyli)griseolaatti 9'-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyligriseolaatti ·.· 9'-(4-asetoksibentsyyli)griseolaatti : 25 : 9'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli)griseolaatti 9'-(4-asetyylitiobentsyyli)griseolaatti 30 8'-(4-asetoksibentsyyli)griseolaatti 8'-(4-asetyylitiobentsyyli)griseolaatti 8'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli)griseolaatti 35 9'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 203 9 0 4 2 8 9'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 8'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 5 8'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 9'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseolaatti 9'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseolaatti 10 8'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseolaatti 8'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseolaatti 15 tai niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvien suolojen valmistamiseksi.

38. Jonkin patenttivaatimuksen 1-37 mukainen prosessi, t u η n e t - t u siitå, ettå likimain ekvivalentti måårå esterointiainettn kdyte-tåån suhteessa kaavan (IX) yhdisteeseen kaavan (I) monoesterin tai 20 monoestereiden seoksen pååasialliseksi valmistamiseksi. 204 90 42 8