FI90428B

FI90428B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten griseoliinihappomonoesterijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90428B
Application number: FI885638A
Authority: FI
Inventors: Masakatsu Kaneko; Misako Kimura; Mitsuo Yamazaki; Makoto Kamokari; Tomihisa Yokoyama; Koichi Hirai; Susumu Sato; Takashi Yasumoto
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1987-12-02
Filing date: 1988-12-02
Publication date: 1993-10-29
Also published as: DE319316T1; FI90428C; ES2012326A4; CA1331380C; FI885638A0; NO885375L; GR890300157T1; KR970004238B1; NO885375D0; DK675688D0; FI885638A; KR890009936A; EP0319316A2; EP0319316A3; DK675688A

Description

.90428

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten griseoliinihappo-monoesterijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av monoesterderivat av griseolin-5 syra, vilka är användbara som läkemedel 10

Esilläoleva keksintö koskee sarjaa uusia griseoliinihappomonoesteri-johdannaisia, joilla on yllättäen havaittu olevan arvokas kyky alentaa silmänsisäistä painetta.

15 Griseoliinihappo on nukleosidi-tyyppinen yhdiste, jossa on adeniini- emäs ja kaksi karboksyylihapporyhmää. Se ja sen suoloja on ensimmäisen kerran esitetty, inter alia. Eurooppapatentti-hakemuksessa No. 29 329A, mutta sen rakenne ei ollut tuolloin tunnettu. Sen rakenne paljastettiin ensimäisen kerran US. patentissa 4 460 765. Molemmissa 20 mainituissa julkaisuissa griseoliinihapon ja sen suolojen sanottiin inhibioivan syklisen adenosiini-3',5'-monofosfaatti (cAMP) fosfodi-esteraasin (PDE) aktiivisuutta ja siten omaavan erilaisia potentiaalisia vaikutuksia, esimerkiksi sydän- ja verisuoni-kineettisenä ainee-/: ; na, astmantorjunta-aineena, pehmeiden lihasten rentouttajana, tuleh- 25 duksenestoaineena, diabeteksen käsittelyssä ja erilaisten ... psoriaristen käsittelyssä.

Griseoliinihapon rakennetta voidaan esittää kaavalla (A): ' 30 35 2 90428 IH2

?H

5 λ L )* 3 , n (A) c/ 4!/ °\ / ->Uf

7ch OH

1S /\ HOOC OH 91 20 On huomattava, että luonnollinen griseoliinihappo, joka on luonnon biosynteesin tuote, saadaan stereospesifisesti. Tosiasiassa se on sekä 2'- että 7'-asemissa £-konfiguraatiossa. Edelläolevassa kaavassa (A) esitetty numerointisysteemi on sama, jota tässä yhteydessä käytetään griseoliinihappojohdannaisten nimeämiseen.

25

Senjälkeen on havaittu valikoima griseoliinihappojohdannaisia ja niitä on esitetty, inter alia, seuraavasti:

Eurooppa-patenttijulkaisussa No. 143557A esitetään joukko johdannai-30 siä, joissa on substituentteja yhdessä tai useammassa 1-,6-,8-, 2'-, 4'-, 5'- ja 7'-asemissa ja joissa kaksoissidos 4'-5'-asemassa on valinnaisesti hydrattu. Tässä kuvataan yleisin termein julkaisun kohteen yhdisteiden mono- ja diestereitä, mutta tosiasiassa siinä esitetään spesifisesti vain valmistus ja käyttö diestereille, joiden 35 sanotaan olevan helpoimpia valmistaa.

Japanilainen patenttihakemus n:o 60-149394 (Kokai, pantu julkisesti 3 90428 1 nähtäväksi) kuvaa 7'-deoksigriseoliinihappojohdannaisia eikä siinä spesifisesti keskustella estereistä.

Eurooppa-patenttijulkaisu N:o 162 715A esittää yhdisteen, johon tässä g julkaisussa viitataan termillä "dihydrodesoksigriseoliinihappo", mutta jota tässä, säilyttääksemme yhdenmukaisuuden muihin nimityksiin, nimitetään ”7'-deoksi-4',5'-dihydrogriseoliinihapoksi". Myös tämän yhdisteen suoloja ja estereitä esitetään, mutta monoestereistä ei ole mitään spesifistä kuvausta.

10

Eurooppa-patenttijulkaisu N:o 200 522A esittää prosessin tiettyjen griseoliinihappojohdannaisten valmistamiseksi eikä siinä spesifisesti keskustella estereistä.

jg Eurooppa-patenttijulkaisu N:o 214 708A esittää sarjan griseoliinihap-po- ja 7'-deoksi-4',5'-dihydrogriseoliinihappojohdannaisia, joissa primäärisesti on perusyhdisteen adeniiniemäsosuus modifioitu. Jälleen estereitä esitetään ja on selvää, että diestereitä suositellaan.

20 Olemme nyt löytäneet sarjan uusia yhdisteitä, jotka ovat tiettyjen tunnettujen griseoliinihappojohdannaisten monoestereitä ja joilla on yllättävästi havaittu potentiaalisesti arvokasta silmäaktiivisuutta . ja joita ei ole aikaisemmin raportoitu tämän luokan yhdisteissä.

Vaikka olemme havainneet, että griseoliinihapolla itsellään ja tie-V. 25 tyillä diestereillä (mutta ei kaikilla diestereillä) on tämän tyyp pistä aktiivisuutta, griseoliinihappo ei kykene tunkeutumaan silmä-membraanin läpi eikä sitä voida siten antaa tiputuksen avulla. Jos sitä annettaisiin, sen pitäisi tapahtua ruiskeena, mikä on selvästi epäsuotavaa tälläistä käsittelymuotoa varten. Esilläolevan keksinnön 30 yhdisteitä voidaan ottaa antaa tiputuksen avulla, niillä ei ole vaikuttavaa myrkyllisyyttä ja ne ovat hyvin tehokkaita silmähäiriöiden käsittelyssä. Niillä diestereillä, joilla on tätä aktiivisuutta, on toisin kuin monoestereillä rajoitettu liukoisuus sen tyyppiseen väliaineeseen, jota käytetään silmävalmisteita annettaessa.

Esilläolevan keksinnön yhdisteet ovat yhdisteitä, joilla on kaava (I): 35 4 90428 nh2 '^τΛ

Rl R3 n HI

S“)W

CH

15 /\ R8OOC R2 20 missä: R^· ja on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät ja suojatut hydroksiryhmät; 25 R^ ja R^ kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai ne yhdessä edustavat ylimääräistä hiili-hiilisidosta niiden kahden hiiliatomin välillä, joihin ne ovat kiinnittyneet (eli yhdessä esitetyn sidoksen kanssa ne muodostavat kaksoissidoksen); 30 toinen ryhmistä R-3 ja R^ tarkoittaa vetyatomia ja toinen tarkoittaa karboksisuojaryhmää, joka on poistettavissa ihmissilmän biokemiallisessa ympäristössä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Keksintö aikaansaa myös farmaseuttisen komposition, jota sovelletaan silmiin ja joka käsittää ainakin yhden silmäaktiivisen yhdisteen 35 5 90428 1 seoksena silmässä hyväksyttävän kantoaineen tai laimentimen kanssa, jolloin mainittu aktiivinen yhdiste on valittu ryhmästä, joka käsittää kaavan (1) yhdisteet, kuten edellä on määritelty, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

5

Keksintö aikaansaa edelleen menetelmän optisten häiriöiden, mukaanluettuna tulehdus ja viherkaihi, käsittelemiseksi eläimessä, erikoisesti imettäväisessä, esimerkiksi ihmisessä, lisäämällä kohteena olevaan silmään ainakin yhtä silmäaktiivista yhdistettä, edullisesti |Q tiputtamalla, jolloin mainittu aktiivinen yhdiste on valittu ryhmästä, joka käsittää edellä määritellyt kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Oheisissa kuvioissa: 15

Kuvio 1 esittää muutosta silmänsisäisessä paineessa ajan funktiona esilläolevan keksinnön yhdisteelle ja tunnetun tekniikan tason yhdisteelle kokeessa 2; ja 2Q Kuvio 2 osoittaa muutosta silmänsisäisessä paineessa ajan funktiona keksinnön mukaiselle yhdisteelle ja tekniikan tason yhdisteelle kokeessa 3.

Esilläolevan keksinnön yhdisteissä r4 ja voivat olla samoja tai ; 25 erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia, hydroksiryhmää tai • suojattua hydroksiryhmää. Milloin keksinnön yhdisteitä on tarkoitus käyttää pelkästään välituotteina muiden ja ehkä aktiivisempien yhdisteiden valmistuksessa, käytetyn suojaryhmän laatu ei ole kriitillinen ja voidaan käyttää mitä tahansa hydroksisuojaryhmää, joka sopii 30 kyseiseen valmistusvaiheeseen tai vaiheisiin. Jos kuitenkin itse yhdiste on tarkoitettu hoitokäyttöön, suojaryhmän tulisi olla farmaseuttisesti hyväksyttävä. Edullisesti suojaryhmä on sellainen, että se voidaan hydrolysoida ja siten poistaa eläimen kehossa, erikoisesti silmässä.

Esimerkkeihin sellaisista suojaryhmistä kuuluvat: 35 6 90428 1 alifaattiset asyyliryhmät, kuten: alkanoyyliryhmät, erikoisesti cl"c20> mieluummin C^-C^g alkanoyyliryhmät, esimerkiksi ryhmät form-yyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, pentanoyyli, pivaloyyli, valeryyli, isovaleryyli, oktanoyyli, lauroyyli, myristoyy-5 li, tridekanoyyli, palmitoyyli ja srearoyyli; halogenoidut alkanoyyliryhmät, erikoisesti C2*Cg , mieluummin C2-C4 haloalkanoyyliryhmät (joissa voi olla yksi tai useampia halogeeniatomeja, esim. 1-3 halo-geeniatomia), ja kaikkein mieluummin haloasetyyliryhmät, esim. kloro-asetyyli-, dikloroasetyyli-, trikloroasetyyli- ja trifluoroasetyyli-Ί0 ryhmät; alemmat alkoksialkanoyyliryhmät, joissa alkoksiosa on edullisesti C1-C4 ja alkanoyyliosa on edullisesti C2-C7, kaikkein mieluimmin C2-C5, esim. metoksiasetyyliryhmä; ja alkenoyyli- ja alkyno-yyliryhmät, erikoisesti Cg-C^g, edullisesti C3-C7 ja vielä mieluummin C3-C5 alkenoyyli- ja alkynoyyliryhmät, esim. ryhmät akryloyyli, 15 propioloyyli, metakryloyyli, krotonoyyyli, isokrotonoyyli, oleoyyli, elaidoyyli, maleoyyli, fumaroyyli, sitrakonoyyli, mesakonoyyli ja (E)- 2-metyyli - 2-butenoyyliryhmät; aromaattiset asyyliryhmät, kuten aryylikarbonyyliryhmät, joissa 20 aryyliosa on edullisesti fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka on substitu-oimaton tai jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (a), kuten jäljempänä määritellään, esimerkiksi: substituoimattomat ryhmät, kuten bentsoyyli-, a-naftoyy-li- ja /J-naftoyyliryhmät; halogeeni-substituoidut aryylikarbonyyliryh-25 mät, kuten 2-bromobentsoyyli- ja 4-klorobentsoyyliryhmät; alemmat alkyyli-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, kuten 2,4,6-trimetyyli-bentsoyyli- ja 4-tolyolyyliryhmät; alemmat alkoksi-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, kuten 4-anisoyyliryhmä; nitratut aryylikarbonyyliryhmät, kuten 4-nitrobentsoyyli- ja 2-nitrobentsoyyliryhmät; 30 alemmat alkoksikarbonyloidut aryylikarbonyyliryhmät, joissa alkoksi-ryhmä on edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^, kuten 2-(metoksikar-bonyyli)bentsoyyliryhmä; ja aryyli-substituoidut aryylikarbonyyliryhmät, kuten 4-fenyylibentsoyyliryhmä; 35 tetrahydropyranyyli- tai tetrahydrotiopyranyyliryhmät, jotka voivat olla substituoimattomia tai joissa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää jäljempänä määritellyt substituentit ^ 90428 1 (b), esimerkiksi tetrahydropyran-2-yyli-, 3-bromotetrahydropyran-2- yyli-, 4-metoksitetrahydropyran-4-yyli-, tetrahydrotiopyran-2-yyli-ja 4-metoksitetrahydrotiopyran-4-yyliryhmät; 5 tetrahydrofuranyyli- tai tetrahydrotienyyliryhmät, jotka voivat olla substituoimattomia tai joissa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää jäljempänä määritellyt substituentit (b), esimerkiksi tetrahydrofuran-2-yyli- ja tetrahydrotien-2-yyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja tai substituoimattomia; 10 silyyliryhmät, kuten: tri-alempi alkyyli-alkyylisilyyliryhmät, joissa kukin alkyyliosa on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää C^-Cg, edullisesti C^-C^ alkyyliryhmät, esimerkiksi ryhmät trimetyy-lisilyyli, trietyylisilyyli, isopropyylidimetyylisilyyli, t-butyylidi-j5 metyylisilyyli, metyylidi-isopropyylisilyyli, metyyli-di-t-butyy- lisilyyli ja tri-isopropyylisilyyliryhmät, ja tri-alempi-alkyylisilyy-liryhmät, joissa 1 tai 2 alkyyliryhmistä on korvattu aryyliryhmällä (edullisesti fenyyli- tai naftyyliryhmällä, vielä mieluummin fenyylil-lä, joka voi olla substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substi-20 tuentti valittuna ryhmästä, joka käsittää jäljempänä määritellyt . substituentit (a), esimerkiksi difenyylimetyylisilyyli-, difenyylibu- tyylisilyyli-, difenyyli-isopropyylisilyyli- ja fenyylidi-isopropyy-1isilyyliryhmät; ·;· 25 alkoksimetyyliryhmät, joissa alkoksiosa on edullisesti C^-Cg, mie- - luummin C^-C^, ja joissa alkoksiosa on substituoimaton tai siinä on -·. ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää jäljem pänä määritellyt substituentit (c), esimerkiksi alemmat substituoi-mattomat alkoksimetyyliryhmät, kuten ryhmät metoksimetyyli, 1,1-30 dimetyyli-l-metoksimetyyli, etoksimetyyli, propoksimetyyli, isopropok-simetyyli, butoksimetyyli ja t-butoksimetyyli; alemmat alkoksisubsti-tuoidut alemmat alkoksimetyyliryhmät, kuten 2-metoksietoksimetyyliryh-• · mä; ja halogenoidut alemmat alkoksimetyyliryhmät, kuten 2,2,2-triklo- roetoksimetyyli- ja bis(2-kloroetoksi)metyyllryhmät; 35 ' . - substituoidut etyyliryhmät kuten: alemmat (edullisesti C^-Cg, mie- ·-- luummin Cj-C^) alkoksiloidut etyyliryhmät, kuten 1-etoksietyyli-, 1- 8 90428 1 metyyli-l-metoksietyyli- ja 1-isopropoksietyyliryhmät; halogeeni- substituoidut etyyliryhmät, kuten 2,2,2-trikloroetyyliryhmä; ja aryy-liselenyloidut etyyliryhmät, kuten 2-(fenyyliselenyyli)etyyliryhmä; g aralkyyliryhmät, erikoisesti ne, joissa alempi alkyyliryhmä (edullisesti C^-Cg, mieluummin C1-C4, kaikkein mieluimmin on substi- tuoitu 1-3 Cg-Cjy, aryyliryhmällä (edullisesti fenyyli-, naftyyli-tai antryyliryhmällä, joka voi olla substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää jäljem- Ίq pänä määritellyt substituentit (a)), esimerkiksi: substituoimattomat ryhmät, esim. bentsyyli-, fenetyyli-, 3-fenyylipropyyli-, o-naftyyli-metyyli, /9-naftyylimetyyli, difenyylimetyyli, trifenyylimetyyli, a-naftyylidifenyylimetyyli- ja 9-antryylimetyyliryhmät; alemmat (edullisesti C^-Cg, mieluummin C1-C4) alkyyli-substituoidut ryhmät, esim.

15 4-metyylibentsyyli, 2,4,6-trimetyylibentsyyli- ja 3,4,5-trimetyyli- bentsyyliryhmät; alemmat (edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^) alkok-sisubstituoidut ryhmät, esim. 4-metoksibentsyyli- ja (4-metoksifenyy-li)difenyylimetyyliryhmät; nitrosubstituoidut ryhmät, esim. 2-nitro-bentsyyli-, 4-nitrobentsyyli- ja bis(2-nitrofenyyli)metyyliryhmät; 20 halogeenisubstituoidut ryhmät, esim. 4-klorobentsyyli- ja 4-bromo-bentsyyliryhmät; syanosubstituoidut ryhmät, esim. 4-syanobentsyyli-ja 4-syanobentsyylidifenyylimetyyliryhmät; ja C^-Cjalkyleenidioksi-substituoidut ryhmät, kuten piperonyyliryhmä; 25 alkoksikarbonyyliryhmät, kuten substituoimattomat alemmat alkoksikar-bonyyliryhmät (joissa alkoksiryhmä on edullisesti C^-Cg, mieluummin C1-C4), esimerkiksi metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, t-butok-sikarbonyyli- ja isobutoksikarbonyyliryhmät; ja sellaiset alemmat alkoksikarbonyyliryhmät, jotka ovat substituoituja yhdellä tai useam- 30 maila halogeeniatomilla, tri-alempi alkyylisilyyliryhmillä, aryylial-kyylisilyyliryhmillä tai alkanoyylioksiryhmillä, kuten 2,2,2-trikloro-etoksikarbonyyli-, 2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli- ja pivaloyyli-oksimetoksikarbonyyliryhmät; 35 alkenyylioksikarbonyyliryhmät, joissa alkenyyliosa on edullisesti C2-C7, mieluummin C2-C5, kuten vinyylioksikarbonyyli- ja allyylioksi- karbonyyliryhmät; ja 9 90428 1 aralkyylioksikarbonyyliryhmät, joissa aralkyyliosa on edullisesti kuten edellä on määritelty, ja vielä mieluummin aryylirengas on substituoimaton tai se on substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna ryhmästä, joka käsittää jäljempänä määritellyt substituentit g (a), edullisesti alemmat alkoksi- ja nitroryhmät, kuten bentsyylioksi-karbonyyli-, 4-metoksibentsyylioksikarbonyyli-, 3,4-dimetoksibentsyy-lioksikarbonyyli-, 2-nitrobentsyylioksikarbonyyli- ja 4-nitrobentsyy-lioksikarbonyyliryhmät.

1Q Näistä suojaryhmistä suosittelemme erikoisesti niitä, jotka hydrolysoivat helposti elävässä kehossa, eli sellaisia jotka tekevät yhdisteestä elävään kehoon annosteltavan esilääkkeen; esimerkkeihin näistä kuuluvat edellä esimerkkinä annetut pivaloyylioksimetoksikarbonyyli-ryhmä ja alifaattiset asyyliryhmät ja aromaattiset asyyliryhmät.

15

Edelläolevissa esimerkeissä substituentteja (a) ovat: alemmat (edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^) alkyyliryhmät, esim. ryhmät metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sec-butyyli ja t-butyyli; alemmat (edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^) alkoksiryh-20 mät, esim. ryhmät metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, see-butoksi, t-butoksi, pentyylioksi, isopentyylioksi, 2-metyylibutoksi, neopentyylioksi, heksyylioksi, 4-metyylipentyyliok-: : si, 3-metyylipentyylioksi, 2-metyylipentyylioksi, 3,3-dimetyylibut- oksi, 2,2-dimetyylibutoksi, 1,1-dimetyylibutoksi, 1,2-dimetyylibutok-25 si» 1,3-dimetyylibutoksi ja 2,3-dimetyylibutoksi; nitroryhmä; halo-geeniatomit, kuten fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomit; syanoryh-mä; aryyliryhmät, kuten edellä on esimerkkinä mainittu, edellyttäen että kun mikä tahansa sellainen aryyliryhmä on substituentti aryyli-ryhmässä, se itse ei ole edelleen substituoitu toisella aryyliryh-30 mällä; C^-Cg, edullisesti tai C2 alkyleenidioksiryhmät, esim.

metyleenidioksiryhmä; hydroksiryhmä; aminoryhmä; mono- ja dialkyyli-aminoryhmät, joissa alkyyli-ryhmä tai kukin alkyyliryhmä on edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^, ja esimerkkejä ovat edellä alkyyli-substituenteille annetut esimerkit; karbamoyyliryhmä; mono- ja dial-35 kyylikarbamoyyliryhmät, joissa alkyyli-ryhmä tai kukin alkyyli-ryhmä on edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^, ja esimerkkejä ovat edellä alkyylisubstituenteille annetut; C^-C^g alifaattiset asyyliryhmät, ίο 9 0 4 2 8 1 kuten sellaiset, jotka on edellä suojaryhminä määritelty; halogenoidut alemmat (esim C^-Cg, erikoisesti C^-C^) alkyyliryhmät, kuten trifluo-rometyyli-, triklorometyyli-, difluorometyyli-, diklorometyyli-, dibromometyyli-, fluorometyyli-, 2,2,2-trikloroetyyli-, 2,2,2-trifluo-5 roetyyli-, 2-bromoetyyli-, 2-kloroetyyli-, 2-fluoroetyyli- ja 2,2-dibromoetyyliryhmät; karboksiryhmä; ja karboksiryhmän esteröidyt johdannaiset, esimerkiksi alkoksikarbonyyliryhmät, joissa alkoksiryhmä on edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^ (kuten ryhmät metoksikarbonyy-li, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli, Ίq butoksikarbonyyli, isobutoksikarbonyyli, sec-butoksikarbonyyli tai t-butoksikarbonyyli), halogenoidut alkoksikarbonyyliryhmät, joissa halogenoitu alkyyliosa on kuten edellä on määritelty (kuten trifluoro-metoksikarbonyyliryhmä) tai aralkyylioksikarbonyyliryhmät, joissa aryyliosa on edullisesti kuten edellä on määritelty, esim. bentsyyli-Ί5 oksikarbonyyliryhmä ja sen substituoidut johdannaiset.

Substituentteja (b), jotka ovat valinnaisia substituentteja heterosyk-lisissä ryhmissä, ovat edellä substituenteille (a) esimerkkeinä annetut, mutta sisältävät lisäksi happiatomin oksoryhmän muodostami-20 seksi.

Substituentteihin (c) sisältyvät ne ryhmät ja atomit, jotka on edellä esimerkkeinä annettu substituenteille (a), ja jotka ovat muita kuin alkyyliryhmiä ja substituoituja alkyyliryhmiä.

25

Esilläolevan keksinnön yhdisteissä R^:n ja R^:n edustamien ryhmien laatu on tärkeä keksinnön kannalta. Toisen näistä täytyy olla vety-atomi ja toisen esteriryhmä. Jos molemmat ovat esteriryhmiä muodostaen diesterin, silloin tuloksena olevalla yhdisteellä saattaa, riippuen 30 esteriryhmien laadusta, olla silmäaktiivisuutta, mutta tuloksena olevat yhdisteet eivät ole liukoisia farmakologisesti hyväksyttäviin puskuriliuoksiin eikä niitä siksi voida käytännössä soveltaa silmiin. Toisaalta jos kumpikaan ei ole esteriryhmä, tuloksena olevalla grise-oliinihapolla tai sen johdannaisella saattaa myös olla haluttua 35 silmäaktiivisuutta, mutta se ei kykene siirtymään silmämembraanin läpi ja tulee olemaan siksi yhtä lailla tehoton.

11 90428 1 Siten on tärkeää, että toisen ryhmistä R^ ja R8 tulisi olla vetyatomi ja toisen tulisi olla esteriryhmä. Esteriryhmän laatu ei ole kriitillistä keksinnön kannalta, edellyttäen että sillä on kyky tulla poistetuksi imettäväisen silmän biokemiallisessa ympäristössä ja että g ryhmästä ei ole seurauksena haitallista vaikutusta potilaaseen. Alan ammattimiehet tuntevat hyvin esimerkkejä sellaisista ryhmistä. Sellaisiin ryhmiin sisältyvät esimerkiksi ryhmät, joilla on kaava (II): O R8 io II i R7-C-0-C (II) R9 15 jossa: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmää, jossa 6-14 rengashiili-atomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyli-20 ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi substi- tuentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (a); R8 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyli-ryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa 25 on 3-10 hiiliatomia; ja R9 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia; 30 sellaiset ryhmät, joissa on kaava (III): 0 R11 : « i R10-O-C-O-C (III)

35 I

r12 i2 90 428 1 missä:

Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmää, jossa 6-14 rengashiili-5 atomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyli- ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi substi-tuentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (a); rH tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyli-10 ryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia; ja r!2 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia; 15 sellaiset ryhmät, joilla on kaava (IV);

O

II

20 c / \ (IV) 0 o

1 I

r13_c---c-R14R15 25 missä: r!3 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 30 hiiliatomia tai aryyliryhmää, jossa 6-10 hiiliatomia, joka aryyli- ryhmä on substituoimaton tai siinä on ainakin substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (a), kuten edellä on määritelty; 35 R^·4 ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmät, joissa on 1-10 hiiliatomia; 1 ne ryhmät, joilla on kaava (V): 13 90428 R11 5 -C-(CH—CH)n-Ph (V)

Rl7 missä: 10 R^ ja r!7 on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vety-atomit ja C^-Cg alkyyliryhmät;

Ph tarkoittaa fenyyliryhmää, joka on substituoimaton tai jossa on Ί5 ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää C^- C^g alifaattiset asyylioksiryhmät, Ci'C^g alifaattiset asyyli-tioryhmät, substituoidut C^-C^g alifaattiset asyylioksi- ja C^-C^g alifaattiset asyylitioryhmät, aromaattiset asyylioksiryhmät, aromaattiset asyylitioryhmät, C^-C^q alkyyliryhmät, C^-Cg alkok-20 siryhmät, halogeeniatomit, hydroksiryhmät, merkaptoryhmät, karb- oksiryhmät, aminoryhmät ja nitroryhmät, missä substituentti tai substituentit mainituissa substituoiduissa alifaattisissa asyylioksi- ja asyylitioryhmissä on valittu ryhmästä, joka käsittää halogeeniatomit ja Cg-C^Q sykloalkyyliryhmät, mainittujen aromaat-25 tisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia tai niissä on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (a); ja n tarkoittaa lukua 0, 1 tai 2; 30 ne ryhmät, joilla on kaava (VI): R18 R20

I I

35 -C- (-C-C-)n-R22 (VI)

I I

r19 r21 14 90428 missä:

Rl®, t r20 ja r21 on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka g käsittää vetyatomit ja C^-Cg alkyyliryhmät; R^2 tarkoittaa karboksyylistä asyylioksiryhmää; ja n on kuten edellä on määritelty; 10 ne ryhmät, joilla on kaava (VII): „21 0 R25 „26 15 _!_r^V'yi

l23 [Il (VIII

20 missä R^·^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja C^-Cg alkyyliryhmät; ja 25 R^ ja R^*> on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää 0^-Cg alkyyliryhmät, C^-Cg alkoksiryhmät ja halogeeniatomit; ja ne ryhmät, joilla on kaava (VIII): 30 35 i5 90428 1 r27 -C-CO-R29 (VIII) 5 *28 missä: R2^ ja R2® on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vety-Ί0 atomit ja C^-Cg alkyyliryhmät; ja R29 tarkoittaa vetyatomia, C^-Cg alkyyliryhmää tai aryyliryhmää, jossa on 6-14 rengasatomia ja joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää j5 edellä määritellyt substituentit (a).

Esilläolevan keksinnön yhdisteissä, missä R^, R®, R9, R^®, R^, R^2, r13 r!5 ta^ substituentti Ph:n edustamassa fenyyliryhmässä tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-20 10 hiiliatomia, esimerkkejä ovat ryhmät metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sec-butyyli, t-butyyli, pentyyli, isopentyyli, 2-metyylibutyyli, neopentyyli, 1-etyylipropyyli, heksyy-li, 4-metyylipentyyli, 3-metyylipentyyli, 2-metyylipentyyli, 1-metyy-lipentyyli, 3,3-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 1,1-dimetyy-25 libutyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli, 2,3-dimetyylibutyyli, 2-etyylibutyyli, heptyyli, 1-metyyliheksyyli, 2-metyylihek-syyli, 3-metyyliheksyyli, 4-metyyliheksyyli, 5-metyyliheksyyli, 1-propyylibutyyli, 1,1-dietyylipropyyli, 4,4-dimetyylipentyyli, oktyyli, 1- metyyliheptyyli, 2-metyyliheptyyli, 3-metyyliheptyyli, 4-metyyli-30 heptyyli, 5-metyyliheptyyli, 6-metyyliheptyyli, 1-propyylipentyyli, 2- etyyliheksyyli, 5,5-dimetyyliheksyyli, nonyyli, 3-metyylioktyyli, 4-metyylioktyyli, 5-metyylioktyyli, 6-metyylioktyyli, 1-propyylihek-syyli, 2-etyyliheptyyli, 6,6-dimetyyliheptyyli, desyyli, 1-metyylino-nyyli, 3-metyylinonyyli, 8-metyylinonyyli, 3-etyylioktyyli, 3,7- 35 dimetyylioktyyli ja 7,7-dimetyylioktyyli, joista ryhmistä suosittelemille suoran ja haarautuneen ketjun alkyyliryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia.

ie 90 4 28 1 Esilläolevan keksinnön yhdisteissä, missä R7, R8, rH , R^·8 tai substituentti Ph:n edustamassa asyylioksi- tai asyylitio-substituoi-dussa fenyyliryhmässä tarkoittaa sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia, tämä voi olla esimerkiksi tyydytetty syklinen hiilivety-5 ryhmä, jossa on 3-10 rengashiiliatomia (mukaanluettuna tyydytetyt terpeeniset hiilivedyt), kuten syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklo-pentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheptyyli-, syklo-oktyyli-, syklononyy-li-, syklodesyyli-, pinanyyli-, bornanyyli- tai norbornanyyliryhmä, joista suosittelemille niitä tyydytettyjä syklisiä hiilivetyryhmiä, Ίq joissa on 5-7 rengasatomia.

Kun R·*·® tarkoittaa aryyliryhmää, jossa on 6-10 hiiliatomia, tai R7,

Rl® tai R29 tarkoittaa aryyliryhmää, jossa on 6-14 hiiliatomia, tämä on edullisesti mikä tahansa edellä esimerkkinä annetuista aryyliryh-15 mistä. Suositeltaviin sellaisiin ryhmiin kuuluvat fenyyli- ja naftyy-liryhmät, jotka voivat olla substituoimattomia tai joissa on yksi tai useampi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää edellä määritellyt substituentit (a): esimerkkeihin kuuluvat fenyyli- ja naftyyliryhmät ja sellaiset ryhmät, jotka ovat valinnaisesti substi-20 tuoituja.

Kun R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26, R27, R28 tai R29 tarkoittavat alkyyliryhmää, se voi olla suoran tai haarautuneen ketjun ryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja esimerkkejä sellaisista ryhmistä 25 ovat ryhmät metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobu- tyyli, sec-butyyli, t-butyyli, pentyyli, isopentyyli, 2-metyylibutyy-li, neopentyyli, 1-etyylipropyyli, heksyyli, 4-metyylipentyyli, 3-metyylipentyyli, 2-metyylipentyyli, 1-metyylipentyyli, 3,3-dimetyyli-butyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 1,2-dimetyyli-30 butyyli, 1,3-dimetyylibutyyli, 2,3-dimetyylibutyyli ja 2-etyylibutyy- li.

Kun R22 tarkoittaa karboksyylistä asyylioksiryhmää, se on edullisesti alifaattinen asyylioksiryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia ja on edul-35 lisesti: alkanoyylioksiryhmä, esimerkiksi C^-C^g alkanoyylioksiryhmä, esim. ryhmä formyylioksi, asetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi, 2-pentenoyylioksi, isobutyryylioksi, 2-heksenoyylioksi, pivaloyyli- 17 90428 1 oksi, valeryylioksi, isovaleryylioksi, oktanoyylioksi, dekanoyylioksi, 4-metyylidekanoyylioksi, 9-metyylidekanoyylioksi, 4-etyylinonanoyyIloksi, 4,8-dimetyylinonanoyylioksi, dodekanoyylioksi, tetradekanoyyli-oksi, pentadekanoyylioksi, heksadekanoyylioksi, heksadekenoyylioksi, 5 heptadekanoyylioksi, 2-metyyliheksadekanoyylioksi, 15-metyyliheksa-dekanoyylioksi, 14,14-dimetyylipentadekanoyylioksi, 16-metyylihepta-dekanoyylioksi, lauroyylioksi, myristoyylioksi,tridekanoyylioksi, palmitoyylioksi tai stearoyylioksi; halogenoitu alkanaoyylioksiryhmä, erikoisesti C2-Cg, mieluummin C2-C4 haloalkanoyylioksiryhmä (jossa 1Q voi olla yksi tai useampia halogeeniatomeja, esim. 1-3 halogeeniato-mia), ja kaikkein mieluimmin haloasetoksiryhmä, esim. ryhmä kloro-asetoksi, dikloroasetoksi, trikloroasetoksi tai trifluoroasetoksi; tai alkanoyylioksiryhmä, jossa on 1-3, mieluummin yksi C^-C^q syklo-alkyylisubstituenttia; esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat ryhmät Ί5 syklopropyyliasetoksi, syklobutyyliasetoksi, syklopentyyliasetoksi, sykloheksyyliasetoksi, sykloheptyyliasetoksi, syklo-oktyyliasetoksi, tetrahydronaftyyliasetoksi, bornanyyliasetoksi, 8,9,10-norbornanyyli-asetoksi, 3 -syklopropyylipropionyylioksi, 3-syklobutyylipropionyyli-oksi, 3-syklopentyylipropionyylioksi, 3-sykloheksyylipropionyylioksi, 20 3-sykloheptyylipropionyylioksi, 3-syklo-oktyylipropionyylioksi, 3-tetrahydronaftyylipropionyylioksi, 3-bornanyylipropionyylioksi, 3-(8,9,10-norbornanyyli)propionyylioksi, 4-syklopropyylibutyryylioksi , 4-syklobutyylibutyryylioksi, 4-syklopentyylibuturyylioksi, 4-syklo-heksyylibutyryy1ioks i, 4 -sykloheptyylibutyryylioks i, 4- syklo -oktyy1i-25 butyryylioksi, 4-tetrahydronaftyylibutyryylioksi, 4-bornanyylibutyr-yylioksi ja 4-(8,9,10-norbornanyyli)butyryylioksi.

Vaihtoehtoisesti voi tarkoittaa aromaattista asyylioksiryhmää, kuten aryylikarbonyylioksiryhmää, jossa aryyliosa on edullisesti 30 fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituenttti valittuna ryhmästä, joka käsittää edellä määritellyt substituentit (a), esimerkiksi: substituoimaton ryhmä, kuten bentsoyylioksi-, α-naftoyylioksi- ja /3-naftoyylioksiryhmät; halogeenisubstituoitu aryylikarbonyylioksiryhmä, kuten 2-bromobentso-35 yylioksi- ja 4-klorobentsoyylioksiryhmät; alempi alkyyli-substituoitu aryylikarbonyylioksiryhmä, kuten 2,4,6-trimetyylibentsoyyli- ja 4-toluoyylioksiryhmät; alempi alkoksi-substituoitu aryylikarbonyy- 18 90428 1 lioksiryhmä, kuten 4-anisoyylioksiryhmä; nitrattu aryylikarbonyyli-oksiryhmä, kuten 4-nitrobentsoyylioksi- ja 2-nitrobentsoyylioksiryh-mät; alempi alkoksikarbonyloitu aryylikarbonyylioksiryhmä, jossa alkokslosa on edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^, kuten 2-(met-5 oksikarbonyyli)bentsoyylioksiryhmä; tai aryyli-substituoitu aryylikarbonyylioksiryhmä, kuten 4-fenyylibentsoyylioksiryhmä.

R.22 voi tarkoittaa myös asyylitioryhmää, joka on edullisesti alifaat-tinen asyylitioryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia ja mieluummin se on *jq alkanoyylitioryhmä, esimerkiksi: C^-C^g alkanoyylitioryhmä, esim.

ryhmä formyylitio, asetyylitio, propionyylitio, butyryylitio, isobu-tyryylitio, pentanoyylitio, pivaloyylitio, valeryylitio, isovaleryy-litio, oktanoyylitio, lauroyylitio, myristoyylitio, tridekanoyylitio, palmitoyylitio tai stearoyylitio; halogenoitu alkanoyylitioryhmä, 15 erikoisesti C2-C5, mieluummin C2-C4 haloalkanoyylitioryhmä (jossa voi olla yksi tai useampia halogeeniatomeja, esim. 1-3 halogeeniato-mia), ja kaikkein mieluimmin haloasetyylitioryhmä, esim. kloroasetyy-litio-, dikloroasetyylitio-, trikloroasetyylitio- tai trifluoro-asetyylitioryhmä; tai alkanoyylitioryhmä, jossa on 1-3, mieluummin 20 yksi C^-C^Q sykloalkyylitiosubstituenttia; esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat ryhmät syklopropyyliasetyylitio, syklobutyyliasetyyli-tio, syklopentyyliasetyylitio, sykloheksyyliasetyylitio, sykloheptyy-liasetyylitio, syklo-oktyyliasetryylitio, tetrahydronaftyyliasetyyli-tio, bornanyyliasetyylitio, 8,9,10-norbornanyylitioasetyylitio, 3-25 syklopropyylipropionyylitio, 3-syklobutyylipropionyylitio, 3-syklo- pentyylipropionyylitio, 3-sykloheksyylipropionyylitio, 3-sykloheptyy-1iprop ionyy1itiö, 3 - syklo -oktyylipropionyylitio, 3 -tetrahydronaf-tyylipropionyylitio, 3-bornanyylipropionyylitiö, 3-(8,9,10-norborna-nyyli)propionyylitio, 4-syklopropyylibutyryylitio, 4-syklobutyylibu-30 tyryylitio, 4-syklopentyylibutyryylitio, 4-sykloheksyylibutyryylitio, 4-sykloheptyylibutyryylitio, 4-syklo-oktyylibutyryylitiö, 4-tetra-hydronaftyylibutyryylitio, 4-bornanyylibutyryylitio ja 4-(8,9,10-norbornanyyli)butyryylitio.

35 Vaihtoehtoisesti se voi olla aromattinen asyylitioryhmä, kuten aryyli-karbonyylitiöryhmä, jossa aryyliosa on edullisesti fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi 19 90 428 1 substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää edellä määritellyt substituentit (a), esimerkiksi: substituoimaton ryhmä, kuten bentso-yylitio-, α-naftoyylitio- ja /9-naftoyylitioryhmä, halogeenisubsti-tuoitu aryylikarbonyylitioryhmä kuten 2-bromobentsoyylitio- ja 4-5 klorobentsoyylitioryhmät; alempi alkyyli-substituoitu aryylikarbonyylitioryhmä, kuten 2,4,6-trimetyylibentsoyylitio- ja 4-toluoyylitio-ryhmät; alempi alkoksi-substituoitu aryylikarbonyylitioryhmä, kuten 4-anisoyylitioryhmä; nitrattu aryylikarbonyylitioryhmä, kuten 4-nitrobentsoyylitio- ja 2-nitrobentsoyylitioryhmät; alempi alkoksikar- -|0 bonyloitu aryylikarbonyylitioryhmä, jossa alkoksiosa on edullisesti C^-Cg, mieluummin C^-C^, kuten 2-(raetoksikarbonyyli)bentsoyylitio-ryhmä; tai aryyli-substituoitu aryylikarbonyylitioryhmä, kuten 4-fenyylibentsoyylitioryhmä.

15 Kun substituentti Ph:n edustamassa fenyyliryhmässä on alifaattinen asyylioksiryhmä, alifaattinen asyylitioryhmä, aromaattinen asyylioksi-ryhmä tai aromaattinen asyylitioryhmä, se voi olla silloin mikä tahansa edellä R^^:lle esimerkkinä annetuista ryhmistä.

20 Kun tai R^ tarkoittaa alkoksiryhmää, se voi olla suoran tai haarautuneen ketjun ryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat ryhmät metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, sec-butoksi, t-butoksi, pentyyli-oksi, isopentyylioksi, 2-metyylibutoksi, neopentyylioksi, 1-etyyli- 25 propoksi, heksyylioksi, 4-metyylipentyylioksi, 3-metyylipentyylioksi, 2-metyylipentyylioksi, 1-metyylipentyylioksi, 3,3-dimetyylibutoksi, 2.2- dimetyylibutoksi, 1,1-dimetyylibutoksi, 1,2-dimetyylibutoksi, 1.3- dimetyylibutoksi, 2,3-dimetyylibutoksi ja 2-etyylibutoksi.

30 Kun tässä yhteydessä viitataan halogeeniatomeihin, esim. Ph:n tarkoittaman fenyyliryhmän substituenttien yhteydessä, tai ryhmien tai

O C

R^° yhteydessä, ne voivat olla fluori-, kloori-, bromi- tai jodiato-me j a.

35 n tarkoittaa lukua 0 tai kokonaislukua 1 tai 2, edullisesti 0 tai 1.

Kaikkein mieluimmin toinen ryhmistä ja R® tarkoittaa esteriryhmää, 20 9 0 4 2 8 1 jolla on kaava (Ha): R8 5 R7-C0-CH- (Ha)

II

o jossa R7 ja R8 ovat kuten edellä on määritelty: 10 tai ryhmää, jolla on kaava (lila): R11 15 R10-O-C-O-CH (Ula)

II

o jossa R^-0 ja R88 ovat kuten edellä on määritelty; 20 tai ryhmää, jolla on kaava (IVa): 0

II

25 c / \ 0 0 (IVa)

1 I

R13-C---c-CH2- 30 jossa R88 on kuten edellä on määritelty; tai ryhmää, jolla on kaava (Va): 35 2i 9 0 428 R30 '17 fr 10 jossa: r1^, r17 ja n ovat kuten edellä on määritelty; 15 m tarkoittaa lukua 0 tai kokonaislukua 1-3, edullisesti 0, 1 tai 2.

r30 tarkoittaa C^-C^g alifaattista asyylioksiryhmää, C^-C^g 20 alifaattista asyylitioryhmää, substituoitua C^-C^g alifaattista asyylioksi- tai C^-C^g alifaattista asyylitioryhmää, aromaattista asyylioksiryhmää tai aromaattista asyylitioryhmää, mainittujen aromaattisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia tai niissä on ainakin yksi substituentti 25 valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (a); R^l tarkoittaa C^-C^g alifaattista asyylioksiryhmää, C^-C^g alifaattista asyylitioryhmää, substituoitua C-pC^g alifaattista asyylioksi- tai C^-C^g alifaattista asyylitioryhmää, aromaat-30 tista asyylioksiryhmää, aromaattista asyylitioryhmää, C^-C^q alkyyliryhmää, C^-Cg alkoksiryhmää, halogeeniatomia, hydroksi-ryhmää, merkaptoryhmää, karboksiryhmää, aminoryhmää tai nitroryh-mää, mainittujen aromaattisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia tai niissä on ainakin yksi substi-35 tuentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (a); substituentin tai substituenttien mainituissa substituoiduissa 22 90428 1 R^®:n ja R^^:n tarkoittamissa asyylioksi- ja asyylitioryhmissä ollessa valittuna ryhmästä, joka käsittää halogeeniatomit ja C3-C^Q sykloalkyyliryhmät.

5 Edelläolevissa kaavoissa R7, R8, R^-®, R^, R^, R^8, R^-7 ja n ovat edullisesti kuten edellä on esimerkkinä annettu ja R-^® ja ovat edullisesti kuten edellä on esimerkkinä annettu fenyyliryhmien subs-tituenttien yhteydessä.

10 Suositeltavia esilläolevan keksinnön yhdisteiden luokkia ovat ne kaavan (I) yhdisteet, joissa: (1) r! ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi- 15 ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät.

(2) R·*· ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vety-atomit ja hydroksiryhmät.

20 (3) R^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen.

(4) toinen ryhmistä R-* ja R8 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava: R8

25 I

R7-C0-CH- (Ila)

II

o 30 R11 R10-O-C-O-CH (lila)

II

o 35 23 90 4 28 1 tai

O

II

5 c / \ 0 O (IVa)

1 I

r13-c—c-ch2- 10 missä R^, R®, R3®, R^ ja R^3 ovat kuten edellä on määritelty.

(5) toinen ryhmistä R3 ja R^ tarkoittaa kaavan (Ila) ryhmää, kuten kohdassa (4) edellä on esitetty, jossa R^ tarkoittaa suoran tai j5 haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

(6) toinen ryhmistä R3 ja tarkoittaa kaavan (Ila) ryhmää, kuten

O

kohdassa (4) edellä on esitetty, jossa R tarkoittaa vetyatomia tai 20 suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(7) toinen ryhmistä R3 ja R^ tarkoittaa kaavan (Ila) ryhmää, kuten

O

kohdassa (4) edellä on esitetty, jossa R° tarkoittaa vetyatomia tai 25 suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia .

(8) toinen ryhmistä R3 ja R^ tarkoittaa kaavan (lila) ryhmää, kuten kohdassa (4) edellä on esitetty, jossa R^ tarkoittaa suoran tai 30 haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(9) toinen ryhmistä R3 ja R® tarkoittaa kaavan (lila) ryhmää, kuten kohdassa (4) edellä on esitetty, jossa R3^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliato- 35 mia.

(10) toinen ryhmistä R3 ja R^ tarkoittaa kaavan (lila) ryhmää, kuten 2* 90428 1 kohdassa (4) edellä on esitetty, jossa rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia .

S £ 5 (11) toinen ryhmistä RJ ja R° tarkoittaa kaavan (IVa) ryhmää, kuten kohdassa (4) edellä on esitetty, jossa R^ tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

jO (12) toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa kaavan (IVa) ryhmää, kuten kohdassa (4) edellä on esitetty, jossa tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(13) toinen ryhmistä R5 ja R® tarkoittaa kaavan (IVa) ryhmää, kuten 15 kohdassa (4) edellä on esitetty, jossa R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(14) Rl ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^ alifaattiset ja karboksyyliset asyyli- 20 oksiryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (Ila), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 25 j ossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 30

Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 35 alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja r!3 tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun 25 90 428 1 alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

(15) r4 ja r2 on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vety-5 atomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyyli- oksiryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; r4 ja kumpikin tarkoittavat vetyatomia, tai yhdessä ylimääräistä hiili-hiilisidosta niiden molempien hiiliatomien välillä, joihin ne 10 ovat kiinnittyneet; ja toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (Ila), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 15 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 20 alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 Rtarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

30 (16) r! ja r2 on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja 35 toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 26 90 428 1 r7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; g R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 r11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja r!3 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 15 jossa on 1-3 hiiliatomia.

(17) R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja 20 toinen ryhmistä R-* ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 25 jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 30 R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 35 alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja R tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun 27 90428 1 alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

(18) r! ja on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-5 mit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi- ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 10 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 15 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 20 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja r13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 25 j ossa on 1-6 hiiliatomia.

(19) Rl ja on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vety-atomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja 30 toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 35 jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 28 9 0 4 2 8 1 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; R.10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 5 jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja Ί0 R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(20) R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi- j5 ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja toinen ryhmistä R5 ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 20 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 25 alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; R^·® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 30 R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja

Rl® tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, 35 jossa on 5-7 hiiliatomia.

(21) r! ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato- 29 9 0 4 2 8 1 mit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja toinen ryhmistä R-* ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), g (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R'7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 10 R** tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 15 jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 20 r13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(22) R^- ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-25 ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 30 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia;

O

R tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 35 alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; R^-0 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 30 90 42 8 1 jossa on 1-6 hiiliatomia; R.H tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 5 R.13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(23) R.1 ja on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-1 q mit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi- ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 15 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 20 r8 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; R^O tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja r!3 tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun 30 alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

(24) r! ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi- 35 ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), 3i 90428 1 (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 5 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; 10 R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 15 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(25) Rl ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-20 mit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 25 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; r1® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, - : jossa on 1-6 hiiliatomia; 35 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 32 9 0 4 2 8 1 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(26) R^· ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-5 mit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; R·^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja jQ toinen ryhmistä R-* ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 15 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 20 R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 25 rI^ tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

30 (27) R1 ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato mit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja R^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja 35 toinen ryhmistä R-* ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 33 9 0 4 2 8 1 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyy1iryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia;

Q

5 R° tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; r!0 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, j5 jossa on 1-6 hiiliatomia.

(28) R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^3 alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja 20 R^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja i toinen ryhmistä R-* ja R** tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 25 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia;

Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 35 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 34 90 428 1 R·^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(29) R^· ja on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-5 mit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja R^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja jQ toinen ryhmistä R^ ja R*3 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 j5 hiiliatomia;

O

R tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 20 r1° tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 25 r!3 tarkoittaa fenyyliryhmää tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

30 (30) Rl ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato mit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja R^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistä R-3 ja R*3 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 35 35 . 9 0 4 2 8 1 r7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; g tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 15 jossa on 1-6 hiiliatomia.

(31) R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; 20 R^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistä R-> ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (I1A), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 25 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 35 36 9 0 4 2 8 1 R^3 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(32) r! ja on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-5 mit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; R^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja Ί0 toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R·7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 j5 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; 20 r1° tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 25

Rl3 tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

30 (33) R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato mit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; R^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja 35 toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 37 9 0 4 2 8 1 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 5 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 R*-l tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja r!^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 15 jossa on 1-6 hiiliatomia.

(34) R·*- ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; 20 ja yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 25 R? tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 35 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 38 90 428 1 ja R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(35) R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-5 mit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; R·^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja 1Q toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 15 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; 20 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 25 r1^ tarkoittaa fenyyliryhmää tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

30 (36) R1 ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato mit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; R·^ ja R4 yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja 35 toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 39 90 428 1 r7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; g tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia;

Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja R1^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 15 jossa on 1-6 hiiliatomia.

(37) R·*- ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksi-ryhmät ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; 20 R·^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 25 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 35 R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 40 90 4 28 1 R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(38) r! ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-5 mit ja hydroksiryhmät; ja toinen ryhmistä R-* ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 10 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 15 alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; r!0 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 20 R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R®-® tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, 25 jossa on 5-7 hiiliatomia.

(39) r! ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja 30 toinen ryhmistä R® ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 Iti i 1 i atomi a tai sykloalkyyliryhmää, jossa on '»-/ 35 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 4i 90428 1 alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 5 R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, JO jossa on 1-6 hiiliatomia.

(40) Rl ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja j5 toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 20 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun . alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; R tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 30 i o R tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(41) Rl ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-35 mit ja hydroksiryhmät; ja toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), 42 90428 1 (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: r7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 5 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 1Q Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 15 R^ tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

20 (42) R^· ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato mit ja hydroksiryhmät; ja toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 25 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia;

Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 35 43 9 0 4 2 8 1 Rl·* tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(43) r! ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-5 mit ja hydroksiryhmät; ja toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 10 R? tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun Ί5 alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia;

Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 20 r11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja . rI^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, ; jossa on 1-3 hiiliatomia.

: ; 25 (44) r! ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), 30 (Ula) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 35 o R tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; 44 90 428 1 Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 5 alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R^ tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

10 (45) r! ja on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), Ί5 (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 20 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 25 j ossa on 1-6 hiiliatomia; R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 30 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

(46) Rl ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja 35 toinen ryhmistä R-* ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 45 90 428 1 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 0 5 R° tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia;

Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja

Rl·* tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 15 jossa on 1-3 hiiliatomia.

(47) R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja 20 toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 25 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; 30 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 35 1 o R tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, 46 90428 1 jossa on 5-7 hiiliatomia.

(48) R.1 ja on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja 5 toinen ryhmistä ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 10 jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; 15 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 20 alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

25 (49) R^· ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato mit ja hydroksiryhmät; ja toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 30 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 35 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; 47 90428 1 Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun aikyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH- tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 5 alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja r!3 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

10 (50) Rl ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato mit ja hydroksiryhmät; ja R^ ja R^ yhdessä muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen; 15 toinen ryhmistä R-* ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 20 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 30

Rl® tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

35 (51) R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato mit ja hydroksiryhmät; ja «8 90428 1 ja yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistä ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 5 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; jQ R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 15 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 20 J ossa on 1-6 hiiliatomia.

(52) Rl ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja 25 R^ ja R^ muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistä R® ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä; 30 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 35 alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 49 90 428 1 jossa on 1-6 hiiliatomia; R.H tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 5 R^-® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(53) R^ ja on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-10 mit ja hydroksiryhmät; ja R® ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), 15 (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 20 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun ·’· alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; R^-® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 25 jossa on 1-6 hiiliatomia; R^ tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 30 R^ tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

(54) R1 ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-35 mit ja hydroksiryhmät; ja ... n / R-3 ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; 50 90 428 1 toinen ryhmistä R-* ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, g jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 r!0 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; R^-l tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun f5 alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

20 (55) r! ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato mit ja hydroksiryhmät; ja R® ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; 25 toinen ryhmistä R-* ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 30 hiiliatomia;

O

R° tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 35 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 5i 90428 1 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja

Rl·* tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 5 jossa on 1-3 hiiliatomia.

(56) r4 ja on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja jO R^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 15 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; R** tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 20 alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; R-*-® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, : : jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja r!3 tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, 30 jossa on 5-7 hiiliatomia.

(57) R^- ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja 35 R^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), 52 9 0 42 8 1 (Ula) tai (IVa) , kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhraää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 5 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; 10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 15 r!^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, (58) R^- ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyato-20 mit ja hydroksiryhmät; ja R^ ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistä R-* ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), 25 (Ula) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 30 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia;

Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 35 jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 53 90 42 8 1 alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R^® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

5 (59) R^- ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja R® ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; 10 toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (HA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 15 j ossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; 20

Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 25 alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja rI^ tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

30 (60) R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja R® ja R^ yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistä R^ ja R® tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 35 90428 1 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; 5 R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; rIO tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 rH tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja

Rl3 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, 15 jossa on 1-6 hiiliatomia.

(61) Rl ja on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja 20 R3 ja R^* yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IIA), (lila) tai (IVa), kuten edellä kohdassa (4) on määritelty, missä: 25 R^ tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia; R® tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun 30 alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia;

Rl® tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 35 r31 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia; ja 55 9 0 4 2 8 1 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia.

(62) tarkoittaa vetyatomia.

5 (63) R^ tarkoittaa vetyatomia.

(64) toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (Va): 10 lg y_v r30 . „ 1,11 15 L Π lR ^ R17 missä: R^, R^, R^®, R^l, m ja n ovat kuten edellä on määritelty.

20 (65) toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa edellä kohdassa (64) määriteltyä kaavan (Va) ryhmää, jossa R^® tarkoittaa vetyatomia tai C^-Cg alkyyliryhmää.

25 (66) toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa edellä kohdassa (64) määri teltyä kaavan (Va) ryhmää, jossa R^ tarkoittaa vetyatomia tai metyyli ryhmää .

(67) toinen ryhmistä r5 ja R^ tarkoittaa edellä kohdassa (64) määri-30 teltyä kaavan (Va) ryhmää, jossa R^ tarkoittaa alifaattista karbok- syylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-18 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeeni -substituentti, tai aromaattista asyylioksiryhmää, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, 35 joka käsittää substituentit (a).

(68) toinen ryhmistä R-* ja R® tarkoittaa edellä kohdassa (64) määri- 56 9 0 4 2 8 1 teltyä kaavan (Va) ryhmää, jossa Rtarkoittaa alifaattista karbok-syylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeeni -substituentti.

5 (69) toinen ryhmistä R5 ja R® tarkoittaa edellä kohdassa (64) määriteltyä kaavan (Va) ryhmää, jossa R^ tarkoittaa alifaatista karbok-syylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-18 hiiliatomia, alkyyli-ryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmää, joka sisältää 10 1-6 hiiliatomia tai halogeeniatomia.

(70) toinen ryhmistä ja R^ tarkoittaa edellä kohdassa (64) määriteltyä kaavan (Va) ryhmää, jossa m on 0, 1 tai 2.

15 (71) toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa edellä kohdassa (64) määri teltyä kaavan (Va) ryhmää, jossa n on 0 tai 1.

(72) toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa vetyatomia; ja 20 toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa edellä kohdassa (64) määriteltyä kaavan (Va) ryhmää, jossa: r!6 tarkoittaa vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, 25 R^ tarkoittaa vetyatomia, R^O tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-18 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, tai aromaattista 30 asyylioksiryhmää, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (a), R^l tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka 35 sisältää 1-18 hiiliatomia, alkyyliryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia tai halogeeniatomia, 57 9 n 4 ? 3 1 m on O, 1 tai 2, ja n on O tai 1.

5 (73) toinen ryhmistä ja tarkoittaa vetyatomia; ja toinen ryhmistä ja R^ tarkoittaa edellä kohdassa (64) määriteltyä kaavan (Va) ryhmää, jossa: Ί0 R^ tarkoittaa vetyatomia tai C^-Cg alkyyliryhmää, R-*-^ tarkoittaa vetyatomia tai me tyyli ryhmää, on R tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka 15 sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, R·^ tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, alkyyliryhmää, joka sisältää 1-6 hiili-20 atomia, alkoksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia tai halo- ·.·. geeniatomia, : : . m on 0, 1 tai 2, ja 25 n on 0 tai 1.

(74) toinen ryhmistä R-* ja tarkoittaa vetyatomia; ja toinen ryhmistä R-* ja R® tarkoittaa edellä kohdassa (64) määriteltyä 30 kaavan (Va) ryhmää, jossa: R^ ja R^ kumpikin tarkoittavat vetyatomia,

O A

R tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka 35 sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, 58 9 0 4 2 8 1 m on O, ja n on O tai 1.

5 (75) toinen ryhmistä ja tarkoittaa vetyatomia; ja toinen ryhmistä ja tarkoittaa edellä kohdassa (64) määriteltyä kaavan (Va) ryhmää, jossa: Ί0 R^ ja R^ kumpikin tarkoittavat vetyatomia, R^® ja R·^ kumpikin tarkoittavat alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeenisubs-15 tituentti, m on 1, ja E on 0 tai 1.

20 (76) toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa vetyatomia; ja toinen ryhmistä R^ ja R^ tarkoittaa edellä kohdassa (64) määriteltyä kaavan (Va) ryhmää, jossa: 25 R^ ja r!^ kumpikin tarkoittavat vetyatomia, R·^ tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton 30 tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, R^ tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia tai alkoksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, 35 m on 1 tai 2, ja n on 0 tai 1.

59 90428 1 (77) edellä kohdissa (62)-(76) määritellyt yhdisteet, joissa: 19 R ja on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät 5 ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät.

(78) edellä kohdissa (62)-(76) määritellyt yhdisteet, joissa: 1 9 R ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit 10 j a hydroksiryhmät.

(79) edellä kohdissa (62)-(76) määritellyt yhdisteet, joissa: R3 ja R4 yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen.

15 (80) edellä kohdissa (62)-(76) määritellyt yhdisteet, joissa: R3 ja R4 kumpikin tarkoittaa vetyatomia.

20 (81) edellä kohdissa (62)-(76) määritellyt yhdisteet, joissa: R^· ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät : ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja 25 R3 ja R4 yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen.

(82) edellä kohdissa (62)-(76) määritellyt yhdisteet, joissa: 30 R1 ja R2 on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja R3 ja R4 yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen.

35 (83) edellä kohdissa (62)-(76) määritellyt yhdisteet, joissa: r! ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit, hydroksiryhmät, C^-C^g alifaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät 60 9 0 428 1 ja aromaattiset karboksyyliset asyylioksiryhmät; ja ja kumpikin tarkoittavat vetyatomia.

5 (84) edellä kohdissa (62)-(76) määritellyt yhdisteet, joissa: R^- ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää vetyatomit ja hydroksiryhmät; ja 10 R^ ja R^ tarkoittavat kumpikin vetyatomia.

Esilläolevan keksinnön yhdisteillä on välttämättä ainakin yksi vapaa karboksiryhmä ja riippuen substituenttien laadusta niillä voi olla useampi kuin yksi vapaa karboksiryhmä. Nämä karboksiryhmät voivat 15 tietenkin muodostaa suoloja ja sellaiset suolat muodostavat osan esilläolevasta keksinnöstä. Sellaisten suolojen laadun suhteen ei ole rajoituksia, edellyttäen että kun niitä on tarkoitus käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin, ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, mikä merkitsee sitä, kuten alalla hyvin tunnetaan, että niillä ei 20 ole alentunutta aktiivisuutta (tai epäsuotavasti alentunuttta aktiivisuutta) tai lisääntynyttä myrkyllisyyttä (tai epäsuotavasti lisääntynyttä myrkyllisyyttä) verrattuna kaavan (I) vapaaseen yhdisteeseen. Kuitenkin kun niitä on tarkoitus käyttää ei-terapeuttisiin tarkoituksiin, esimerkiksi välituotteina muiden yhdisteiden valmistuksessa, 25 tämäkään rajoitus ei päde. Yhdisteet voivat sisältää myös emäksisiä typpiatomeja ja samoin ne voivat muodostaa suoloja. Esimerkkejä sopivista suoloista ovat: suolat alkali- tai maa-alkalimetallien kuten natriumin, kaliumin tai kalsiumin kanssa; suolat orgaanisen emäksen kuten metyyliamiinin, etyyliamiinin, morfoliinin tai piperi-30 diinin kanssa; suolat epäorgaanisten hapon kuten vetyhalidin (esim. fluorivetyhappo, suolahappo, bromivetyhappo tai jodivetyhappo), tai typpihapon, perkloorihapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa; suolat orgaanisen hapon, kuten alemman alkyylisulfonihapon (esim. metaanisulfonihappo, trifluorometaanisulfonihappo tai etaanisulfoni-35 happo), aryylisulfonihapon (esim. bentseenisulfonihappo tai p-toluee-nisulfonihappo) tai fumaarihapon, meripihkahapon, sitruunahapon, viinihapon, oksaalihapon tai maleiinihapon kanssa; ja suolat amino- 6i 90 428 1 hapon kuten glutamiinihapon tai aspartichapon kanssa.

Johtuen asymmetristen hiiliatomien läsnäolosta esilläolevan keksinnön kaavan (I) yhdisteissä, yhdisteet voivat esiintyä erilaisina streo-5 isomeereinä joko i>-konfiguraatiossa tai R-konfiguraatiossa kussakin epäsymmetrisessä hiiliatomissa. Vaikka ne on kaikki esitetty tässä yhdellä kaavalla, esilläoleva keksintö käsittää sekä yksittäiset isomeerit että niiden seokset. Yksityisiä isomeerejä voidaan tarvittaessa valmistaa stereospesifisillä synteesitekniikoilla, tai isomee-jO tien seoksia voidaan valmistaa ja sitten erottaa tekniikoilla, jotka ovat isomeerien erotuksessa alalla tunnettuja.

Esimerkkejä keksinnön spesifisistä yhdisteistä on annettu seuraavissa kaavoissa (1-1)-(1-12), joissa substituentit ovat kuten vastaavissa 15 taulukoissa 1-12 on määritelty [eli taulukko 1 viittaa kaavaan (1-1) , taulukko 2 viittaa kaavaan (1-2) jne.]. Taulukoissa on käytetty seuraavia lyhenteitä:

Ac asetyyli 20 Boz bentsoyyli BU butyyli iBu isobutyyli : - . tBu t-butyyli

Byr butyryyli 25 iByr isobutyryyli . Et etyyli

Hx heksyyli cHx sykloheksyyli

Me metyyli 30 Nn nonyyli

Oc oktyyli , Pn pentyyli

Pr propyyli iPr isopropyyli 35 Pro propionyyli

Piv pivaloyyli 62 9 0 4 2 8 1 Kaikissa kaavoissa (1-1)-(1-12) symboli A tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (B): 5 10 15 20 25 30 35 63 9 0 428 HH2 ^r\ )> IB)

Rl> r3 *

I "S—kS

R7—C00-CH-00C s/ \ j IH)

HBOC—(i r2 K

R1· R3 n i , KK^Xj I», I. R2 * R8

Rn r(· r3 n i

.. | N

R1-OCOO-CH-OOCs/ \ / I1'3' HO 0 C— R2 64 y Π 4 / 8 R4 R3 . h H\J__L/ \ HO OC s/ \ / 11-41 R1—OCOO — CH-OOC—A/ I, 0

„A\„ „ R4 R3 „ A

i3 ^ ' S—Y N

R —C —C-CHjrOOC^/ \_J (,.5) „OOC—<^0^ J,

R

οΔ r3 _ Δ

"fkN

H00Cv/ \ J Π-6Ι R33-C—C-CHj-OOC-^^o^ V ‘ 0 65 9 0 4 2 3 o Δ f f <^yy+CH = CHyC- oh (,. 71 p17 (R31)m

f° R17 R16 0 A

/)H-CH = 0%Y- OOCx/^^ / ^-81 X -¾1 *

A

-n /OJ

^ R16 HOOC /=< y (1-9) /*\t- CH= CH-WC-OOC^^^O-^ 1 \=K in ^ 1¾

f° r17 „16 A

/+V \/ —/N

f Vf-CH = CH-»rr C — OOC v/'y / (1-10) T\ "<^1*

H

ββ 90 428

o A

R30 r16 H00C /-^ J (1-11)

= »V j - “oc0 ^OH («\ R

f R17 R16 o,A

«nTw (i'121

A H00t-<^® OH

t δ? 90428 1 Taulukko 1

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R7 R8 5 _ 1-1 OH OH - Me Me 1-2 OH OH - Et Me

1-3 OH OH - Pr H

1-4 OH OH - Pr Me

10 1-5 OH OH - iPr H

1-6 OH OH - iPr Me 1-7 OH OH - iPr Et

1-8 OH OH - Bu H

1-9 OH OH - Bu Me 15 1-10 OH OH - Bu Et

1-11 OH OH - iBu H

1-12 OH OH - iBu Me 1-13 OH OH - iBu Et

1-14 OH OH - tBu H

20 i-15 OH OH - tBu Me '; 1-16 OH OH - tBu Et

• ' 1-17 OH OH - Pn H

1-18 OH OH - Pn Me 1-19 OH OH - Hx Me -25 1-20 OH OH - Hx Et 1-21 OH OH - Hx Pr

1-22 OH OH - cHx H

1-23 OH OH - cHx Me 1-24 OH OH - Oc Me 30 1-25 OH OH - Oc Et

1-26 OH OH - Nn H

1-27 OH OH - Nn Me _ : 1-28 OH OH - Me Hx 1-29 OH OH - Et Oc

' 35 1-30 H OH - tBu H

1-31 H OH - tBu Me 1 Taulukko 1 (jatk.) 68 9 0 4 2 8

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R7 R8

5 1-32 OH H - tBu H

1-33 OH H - tBu Me

1-34 OH OAc - tBu H

1-35 OH OPro - tBu Me

1-36 OH OPlv - tBu H

10 1-37 OH OPlv - tBu Me

1-38 OH OH H tBu H

1-39 OH OH H tBu Me

1-40 H OH H tBu H

1-41 H OH H tBu Me

15 1-42 OH H H tBu H

1-43 OH H H tBu Me 20 25 30 35 69 9 0 4 2 8 1 Taulukko 2

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R7 R8 5 _ 2-1 OH OH - Me Me 2-2 OH OH - Et Me

2-3 OH OH - Pr H

2-4 OH OH - Pr Me

10 2-5 OH OH - iPr H

2-6 OH OH - iPr Me 2-7 OH OH - iPr Et

2-8 OH OH - Bu H

2-9 OH OH - Bu Me 15 2-10 OH OH - Bu Et

2-11 OH OH - iBu H

2-12 OH OH - iBu Me 2-13 OH OH - iBu Et

2-14 OH OH - tBu H

20 2-15 OH OH - tBu Me ' 2-16 OH OH - tBu Et

2-17 OH OH - Pn H

2-18 OH OH - Pn Me 2-19 OH OH - Hx Me 25 2-20 OH OH - Hx Et 2-21 OH OH - Hx Pr

2-22 OH OH - cHx H

2-23 OH OH - cHx Me 2-24 OH OH - Oc Me 30 2-25 OH OH - Oc Et

2-26 OH OH - Nn H

2-27 OH OH - Nn Me 2-28 OH OH - Me Hx 2-29 OH OH - Et Oc

35 2-30 H OH - tBu H

2-31 H OH - tBu Me

2-32 OH H - tBu H

70 9 0 4 2 8 1 Taulukko 2 (jatk.)

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R7 R8 5 _ 2-33 OH H - tBu Me

2-34 OH OAc - tBu H

2-35 OH OPro - tBu Me

2-36 OH OPiv - tBu H

10 2-37 OH OPiv - tBu Me

2-38 OH OH H tBu H

2-39 OH OH H tBu Me

2-40 H OH H tBu H

2-41 H OH H tBu Me

15 2-42 OH H H tBu H

2- 43 OH H H tBu Me

Taulukko 3 20

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R10 R11

3- 1 OH OH - Me H

25 3-2 OH OH - Et H

3-3 OH OH - Et Me

3-4 OH OH - Pr H

3-5 OH OH - Pr Me 3-6 OH OH - Pr Et

30 3-7 OH OH - IPr H

3-8 OH OH - IPr Me 3-9 OH OH - iPr Et 3-10 OH OH - Bu Et

3-11 OH OH - iBu H

35 3-12 OH OH - iBu Me 3-13 OH OH - iBu Et

3-14 OH OH - tBu H

7i 90428 1 Taulukko 3 (jatk.)

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R10 R11 5 _ 3-15 OH OH - tBu Me 3-16 OH OH - tBu Et

3-17 OH OH - Pn H

3-18 OH OH - Pn Me 10 3-19 OH OH - Hx Me 3-20 OH OH - Hx Et 3-21 OH OH - Hx Pr

3-22 OH OH - cHx H

3-23 OH OH - cHx Me 15 3-24 OH OH - Oc Me 3-25 OH OH - Oc Et

3-26 OH OH - Nn H

3-27 OH OH - Nn Me 3-28 OH OH - Me Hx 20 3-29 OH OH - Et Oc

·-. 3-30 H OH - iPr H

3-31 H OH - iPr Me

' 3-32 OH H - iPr H

3-33 OH H - iPr Me

25 3-34 OH OAc - iPr H

3-35 OH OPro - iPr Me

3-36 OH OPiv - iPr H

3-37 OH OPiv - iPr Me

3-38 OH OH H iPr H

30 3-39 OH OH H iPr Me

3-40 H OH H iPr H

3-41 H OH H iPr Me

3-42 OH H H iPr H

3-43 OH H H iPr Me ; 35 _ 72 9 0 4 2 8 1 Taulukko 4

Yhd. n: o R1 R2 R3,R4 R10 R11 5 _.

4-1 OH OH Me Me 4-2 OH OH - Et Me

4-3 OH OH - Pr H

4-4 OH OH - Pr Me

10 OH OH - iPr H

4-6 OH OH - iPr Me 4-7 OH OH - iPr Et

4-8 OH OH - iPr H

4-9 OH OH - iPr Me 15 4-10 OH OH - Bu Et

4-11 OH OH - iBu H

4-12 OH OH - iBu Me 4-13 OH OH - iBu Et

4-14 OH OH - tBu H

20 4-15 OH OH - tBu Me 4-16 OH OH - tBu Et

4-17 OH OH - Pn H

4-18 OH OH - Pn Me 4-19 OH OH - Hx Me 25 4-20 OH OH - Hx Et 4-21 OH OH - Hx Pr

4-22 OH OH - cHx H

4-23 OH OH - cHx Me 4-24 OH OH - Oc Me 30 4-25 OH OH - Oc Et

4-26 OH OH - Nn H

4-27 OH OH - Nn Me 4-28 OH OH - Me Hx 4-29 OH OH - Et Oc

35 4-30 H OH - iPr H

4-31 H OH - iPr Me

4-32 OH H - iPr H

73 90 428 1 Taulukko 4 (jatk.)

Yhd. n: o R1 R2 R3,R4 R10 R11 5 _.

4-33 OH H - iPr Me

4-34 OH Oac - iPr H

4-35 OH OPro - iPr Me

4-36 OH OPiv - iPr H

10 4-37 OH OPiv - iPr Me

4-38 OH OH H iPr H

4-39 OH OH H iPr Me

4-40 H OH H iPr H

4-41 H OH H iPr Me

15 4-42 OH H H iPr H

4-43 OH H H iPr Me 20 25 30 35 74 90428 1 Taulukko 5

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R13 5 _

5 -1 OH OH H

5-2 OH OH - Me 5-3 OH OH - Et 5-4 OH OH - Pr 10 5-5 OH OH - Bu 5-6 OH OH - cHx

5-7 H OH - H

5-8 H OH - Me

5-9 OH H - H

15 5-10 OH H - Me

5-11 OH H H H

5-12 OH H H Me 20 25 30 35 75 90 42 8 1 Taulukko 6

Yhd. n:o R1 R2 R3,R4 R13 5_____

6-1 OH OH - H

6-2 OH OH - Me 6-3 OH OH - Et 6-4 OH OH - Pr 1 o 6 - 5 OH OH - Bu 6-6 OH OH - Ph

6-7 H OH H

6-8 H OH - Me

6-9 OH H - H

15 6-10 OH H - Me

6-11 OH H H H

6-12 OH H H Me 20 25 30 35 76 9 0 4 2 8 1 Milloin R33 on seuraavissa taulukoissa esitetty merkinnällä "H", se tarkoittaa sitä, että m kaavojen (1-7)-(1-12) relevantissa kaavassa on 0.

5 Taulukko 7

Yhd. n:o R16 R17 R30 R31 n 10 7-1 H H 4-Aco H 0 7-2 H H 4-ProO H 0 7-3 H H 4-ByrO H 0 7-4 H H 4-iByrO H 0 7-5 H H 4-PivO H 0 15 7-6 H H 4-triCMcO H 0 7-7 H H 4-triFAcO H 0 7-8 H H 4-AcO 2-Me 0 7-9 H H 4-AcO 3-tBu 0 7-10 H H 4-AcO 3-MeO 0 20 7-11 H H 4-AcO 3-Br 0 7-12 H H 4-AcO 3,5-diBr 0 7-13 H H 3-AcO H 0 7-14 H H 3-AcO 5-MeO 0 7-15 H H 2-AcO H 0 25 7-16 H H 2-AcO 5-Ci 0 7-17 H H 4-BozO H 0 7-18 H H 4-(4-N02Boz)0 H 0 7-19 Me H 4-AcO H 1 7-20 Me H 4-triFAcO H 2 30 7-21 Me H 4-ByrO H 0 7-22 Me H 4-cHxAcO H 0 7-23 Et H 4-AcO H 0 7-24 Et H 4-triCMcO 3-MeO 0 7-25 Me Me 4-AcO H 0 35 7-26 Me Me 4-triCMcO H 0 7-27 Me Me 4-BozO H 0 7-28 Me Me 4-triFAcO H 1 77 9 0 4 2 8 1 Taulukko 7 (jatk.)

Yhd. n:o R16 R17 R30 R31 n 5 7-29 Et Me 4-AcO H 0 7-30 Et Me 4-triCMc0 H 0 7-31 Et Me 4-trlFAcO H 0 7-32 H H 4-AcO 3-EtO 0 7-33 H H 4-ProO 2-AcO 1 10 7-34 H H 4-ByrO 2-AcO 0 7-35 H H 4-iByrO 3-AcO 0 7-36 H H 4-PivO 3-AcO 0 7-37 H H 4-triCiAcO 2-AcO 0 7-38 H H 4-triFAcO 3-AcO 1 15 7-39 H H 4-AcO 2,3-DiAcO 0 7-40 H H 4-AcO 3,5-diAcO 0 7-41 H H 4-AcO 2,5-diAcO 0 7-42 H H 4-AcO 3-triCiAcO 0 7-43 H H 4-AcO 2,5-diMeO 0 20 7-44 H H 3-AcO 2-AcO 0 7-45 H H 3-AcO 2,5-diAcO 0 ; : 7-46 H H 2-AcO 3-AcO 1 . . 7-47 H H 2-AcO 3-AcO 2 ; 7-48 H H 4-Boz0 2-AcO 0 25 7-49 H h 4-(4-N02Boz)0 3-AcO 0 7-50 H H 4-AcO 2-AcO 0 7-51 Me H 4-triFAcO 3,5-dlMeO 0 7-52 Me H 4-ByrO 2-AcO 0 7-53 Me H 4-cHxAcO 3,5-diAcO 1 30 7-54 Et H 4-AcO 3-AcO 0 7-55 Et H 4-trlCiAcO 2-AcO 0 7-56 Me Me 4-AcO 3-AcO 0 ; 7-57 Me Me 4-triCMcO 3,5-diMeO 0 /-58 Mo Mo 4-Boz0 2 - Ao() 0 35 7-59 Me Me 4-trlFAcO 3-AcO 0 7-60 Et Me 4-AcO 3,5-diAcO 1 7-61 Et Me 4-triCiAcO 2-AcO 0 '8 90428 1 Taulukko 7 (jatk.)

Yhd. n: o R16 R17 R30 R31 n 5 7-62 Et Me 4-triFAcO 3-AcO 0 7-63 H H 4-AcS H 0 7-64 H H 4-ProS H 1 7-65 H H 4-ByrS H 0 7-66 H H 4-iByrS H 2 10 7-67 H H 4-PivS H 0 7-68 H H 4-triCiAcS 2-COOH 0 7-69 H H 4-triFAcS H 0 7-70 H H 4-AcS 2-Me 0 7-71 H H 4-AcS 3-81,1-diEtPr) 0 15 7-72 H H 4-AcS 3-EtO 0 7-73 H H 4-AcS 3-Br 0 7-74 H H 4-AcS 3,5-diBr 0 7-75 H H 3-AcS H 0 7-76 H H 3-AcS 5-Me 0 20 7-77 H H 2-AcS H 0 7-78 H H 2-AcS 5-Ci 0 7-79 H H 4-BozS H 1 7-80 H H 4-AcS 3-AcS 1 7-81 H H 4-ProS 2-AcS 0 25 7-82 H H 4-ByrS 2-AcS 0 7-83 H H 4-iByrS 3-AcS 2 7-84 H H 4-PivS 3-AcS 1 7-85 H H 4-triCiAcS 2-AcS 0 7-86 H H 4-trlFAcS 3-AcS 0 30 7-87 H H 4-AcS 2,3-diAcS 0 7-88 H H 4-AcS 3,5-diAcS 0 7-89 H H 2-AcO H 1 7-90 H H 4-Ac0 3-MeO 1 7-91 H H 2-AcO 5-AcO 0 35 7-92 H H 2-AcO 6-AcO 0 7-93 H H 4-AcO 3-Ac0 0 79 90 428 1 Taulukko 8

Yhd. n:o R16 R17 R30 R31 n 5 __ 8-1 H H 4-AcO H 0 8-2 H H 4-ProO 3-MeO 0 8-3 H H 4-ByrO H 0 8-4 H H 4-iByrO H 0 10 8-5 H H 4-PivO H 0 8-6 H H 4-triCMcO H 0 8-7 H H 4-triFAcO H 2 8-8 H H 4-(4-N02Boz0) H 0 8-9 Me H 4-AcO H 1 15 8-10 Me H 4-trIFAcO H 2 8-11 Me H 4-ByrO H 0 8-12 Me H 4-cHxAcO H 0 8-13 Et H 4-AcO H 0 8-14 Et H 4-triCiAcO H 0 20 8-15 Me Me 4-AcO H 0 8-16 Et Me 4-triFAcO H 0 : ' 8-17 H H 4-AcO 3-AcO 0 8-18 H H 4-ProO 2-MeO 1 8-19 H H 4-ByrO 2-AcO 0 25 8-20 H H 4-iByrO 3-AcO 0 - · 8-21 H H 4-PivO 3-AcO 0 8-22 H H 4-triCiAcO 2-AcO 0 8-23 H H 4-triFacO 3-AcO 1 8-24 H H 4-AcO 2,3-diAcO 0 30 8-25 H H 4-AcO 3,5-diMeO 0 8-26 H H 4-AcO 2,5-diAcO 0 8-27 H H 4-AcO 3-triCiAcO 0 8-28 H H 4-AcO 2,5-di(triCMcO) 0 8-29 H H 3-AcO 2-AcO 0 35 8-30 H H 3-AcO 2,5-diAcO 0 8-31 H H 2-AcO 3-AcO 1 8-32 H H 2-AcO 4-AcO 0 so 90428 1 Taulukko 8 (jatk.)

Yhd. n:o R16 R17 R1 R31 n 5 __ 8-33 H H 4-AcS H 0 8-34 H H 4-ProS H 1 8-35 H H 4-ByrS H 0 8-36 H H 4-iByrS H 2 10 8-37 H H 4-PivS H 0 8-38 H H 4-triCMcO H 0 8-39 H H 4-triFAcS H 0 8-40 H H 4-AcS 2-Me 0 8-41 H H 4-AcS 3-(1,1-diEtPr) 0 15 8-42 H H 4-AcS 3-EtO 0 8-43 H H 4-AcS 3-Br 0 8-44 H H 4-AcS 3,5-diBr 0 8-45 H H 3-AcS H 0 8-46 H H 3-AcS 5-Me 0 20 8-47 H H 4-AcS 3-AcS 1 8-48 H H 4-ProS 2-AcS 0 8-49 H H 4-ByrS 2-AcS 0 8-50 H H 4-iByrS 3-AcS 2 8-51 H H 4-PivO 3-AcS 1 25 8-52 H H 4-trlCiAcS 2-AcS 0 8-53 H H 4-triFAcS 3-AcS 0 8-54 H H 4-AcS 2,3-diAcS 0 8-55 H H 4-AcO 3-MeO 0 35 ei 90428 1 Taulukko 9

Yhd. n:o R16 R17 R30 R31 n 5 __ 9-1 H H 4-AcO H 0 9-2 H H 4-ProO H 0 9-3 H H 4-ByrO 3-MeO 0 9-4 H H 4-iByrO H 0 10 9-5 H H 4-PivO H 1 9-6 H H 4-AcO 3-MeO 0 9-7 H H 4-triCiAcO H 0 9-8 H H 4-triFAcO H 2 9-9 H H 4-(4-N02Boz0) H 0 15 9-10 H H 4-AcO 3-MeO 1 9-11 H H 4-ProO 2-AcO 1 9-12 H H 4-ByrO 2-MeO 0 9-13 H H 4-iByrO 3-AcO 0 9-14 H H 4-PivO 3-AcO 0 20 9-15 H H 4-triCiAcO 2-AcO 0 9-16 H H 4-triFAcO 3-AcO 1 9-17 H H 4-AcO 2,3-diAcO 0 9-18 H H 4-AcO 3,5-diMeO 0 9-19 H H 4-AcO 2,5-diAcO 0 25 9-20 H H 4-AcO 3-triCiAcO 0 9-21 H H 4-AcO 2,5-di(triCMcO) 0 9-22 H H 3-AcO 2-AcO 0 9-23 H H 3-AcO 2,5-diAcO 0 9-24 H H 2-AcO 3-AcO 1 30 9-25 H H 2-AcO 4-AcO 0 35 82 90 428 1 Taulukko 10

Yhd. n:o R16 R17 R30 R31 n 5 __ 10-1 H H 4-AcO H 0 10-2 H H 4-ProO H 0 10-3 H H 4-ByrO 3-MeO 0 10-4 H H 4-iByrO H 0 10 10-5 H H 4-PivO H 1 10-6 H H 4-triCiAcO H 0 10-7 H H 4-trlFAcO H 2 10-8 H H 4-(4-N02Boz0) H 0 10-9 H H 3-AcO 2-MeO 0 15 10-10 H H 3-AcO 2,5-diAcO 0 10-11 H H 2-AcO 3-AcO 1 10-12 H H 2-AcO 4-MeO 0 10-13 H H 4-AcO 3-MeO 0 20 25 30 35 83 9 0 4 2 8 1 Taulukko 11

Yhd. n:o R16 R17 R30 R31 n 5 _ 11-1 H H 4-AcO H 0 11-2 H H 4-ProO H 0 11-3 H H 4-ByrO 3-MeO 0 11-4 H H 4-iByrO H 0 10 11-5 H H 4-PivO H 1 11-6 H H 4-AcO 3-MeO 0 11-7 H H 4-triCiAcO H 0 11-8 H H 4-triFAcO H 2 11-9 H H 4-(4N02Boz0) H 0 15 11-10 H H 4-AcO 3-MeO 1 11-11 H H 4-ProO 2-AcO 1 11-12 H H 4-ByrO 2-MeO 0 11-13 H H 4-iByrO 3-AcO 0 11-14 H H 4-PivO 3-AcO 0 20 11-15 H H 4-triCiAcO 2-AcO 0 11-16 H H 4-triFAcO 3-AcO 1 11-17 H H 4-AcO 2,3-diAcO 0 11-18 H H 4-AcO 3,5-diMeO 0 11-19 H H 4-AcO 2,5-diAcO 0 25 11-20 H H 4-AcO 3-triCMcO 0 11-21 H H 4-AcO 2,5-di(triCMcO) 0 11-22 H H 3-AcO 2-AcO 0 11-23 H H 3-AcO 2,5-diAcO 0 11-24 H H 2-AcO 3-AcO 1 30 11-25 H H 2-AcO 4-AcO 0 35 s'* 90428 1 Taulukko 12

Yhd. n:o R16 R17 R30 R31 n 5 _ 12-1 H H 4-AcO H 0 12-2 H H 4-ProO H 0 12-3 H H 4-ByrO 3-MeO 0 12-4 H H 4-iByrO H 0 10 12-5 H H 4-PivO H 1 12-6 H H 4-triCiAcO H 0 12-7 H H 4-trlFAcO H 2 12-8 H H 4-(4-N02Boz0) H 0 12-9 H H 3-AcO 2-MeO 0 15 12-10 H H 3-AcO 2,5-dlAcO 0 12-11 H H 2-AcO 3-AcO 1 12-12 H H 2-AcO 4-MeO 0 12-13 H H 4-AcO 3-MeO 0 20 25 30 35 85 9 0 4 2 8 1 Edellä luetelluista yhdisteistä suositeltavia ovat yhdisteet: 1-1, I- 2, 1-3, 1-4, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1- 15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-27, 1- 30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 2-4, 2-7, 2-12, 2-14, 5 2-15, 2-32, 2-42, 2-43, 3-3, 3-4, 3-7,, 3-8, 3-9, 3-23, 3-32, 3-33, 3-37, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 5-1, 5-2, 5-3, 5-8, 5-9, 5-10, 6-1, 6-2, 7- 1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7- 15, 7-16, 7-19, 7-23, 7-25, 7-29, 7-32, 7-34, 7-39, 7-40, 7-41, 7- 43, 7-44, 7-45, 7-47, 7-50, 7-51, 7-56, 7-63, 7-65, 7-67, 7-72, 7- 10 73, 7-77, 7-80, 7-88, 7-89, 7-90, 7-91, 7-92, 7-93, 8-1, 8-2, 8-3, 8- 4, 8-5, 8-15, 8-17, 8-18, 8-24, 8-25, 8-29, 8-32, 8-33, 8-40, 8- 42, 8-43, 8-55, 9-1, 9-2, 9-4, 9-5, 9-6, 9-10, 9-12, 9-18, 9-22, 9- 25, 10-1, 10-2, 10-4, 10-13, 11-1, 11-2, 11-4, 11-5, 11-6, 11-10, II- 12, 11-18, 11-22, 11-25, 12-1, 12-2, 12-4 ja 12-13.

15

Vielä suositeltavampia ovat yhdisteet No: 1-2, 1-3, 1-4, 1-6, 1-7, 1- 8, 1-9, 1-14, 1-15, 1-16, 1-18, 1-22, 1-23, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 2-4, 2-7, 2-12, 2-14, 2-15, 2-32, 2-42, 2-43, 3-3, 3-4, 3-7, 3-8, 3-23, 3-33, 3-37, 4-6, 5-1, 5-2, 5-8, 6-1, 6-2, 7-1, 20 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-10, 7-11, 7-15, 7-32, 7-43, 7-44, 7-47, 7-50, 7- 63, 7-89, 7-90, 7-91, 7-92, 7-93, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-17, 8-25, 8- 33, 8-42, 8-43, 8-55, 9-1, 9-2, 9-5, 9-6, 9-10, 9-18, 9-22, 9-25, 10-1, 10-2, 10-4, 10-13, 11-1, 11-2, 11-5, 11-6, 11-10, 11-18, 11-22, 11-25, 12-1, 12-2, 12-4 ja 12-13.

25

Kaikkein suositeltavimmat yhdisteet ovat: 2- 4 9'-(l-butyryylioksietyyli)griseolaatti 30 2-7 9'-(l-isobutyryylioksipropyyli)griseolaatti 2-12 9'-(l-isovaleryylioksietyyli)griseolaatti 2-14 9'-pivaloyylioksimetyyligriseolaatti 2-15 9'-(l-pivaloyylioksietyyli)griseolaatti 35 86 9 0 4 2 8 1 2-32 9'-pivaloyylioksimetyyli 7'-desoksigriseolaatti 2-42 9'-pivaloyylioksimetyyli 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseo- laatti 5 2-43 9'-(1-pivaloyylioksietyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogri- seolaatti 4-6 9'-(1-isopropoksikarbonyylioksietyyli)griseolaatti 10 6- 1 9'-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyligriseo- laatti 7- 1 9'-(4-asetoksibentsyyli)griseolaatti 15 7-10 9'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli)griseolaatti 7- 63 9'-(4-asetyylitiobentsyyli)griseolaatti 20 8-1 8'-(4-asetoksibentsyyli)griseolaatti 8- 33 8'-(4-asetyylitiobentsyyli)griseolaatti 8- 55 8'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli)griseolaatti 25 9- 1 9'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 9- 6 9'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 30 10-1 8'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 10- 13 8'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 11- 1 9'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseo- 35 laatti 11-6 9’-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'- 87 9 0 4 2 8 1 dihydrogriseolaatti 12-1 8'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseo laatti 5 12-13 8'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'- dihydrogriseolaatti

Yleisesti ottaen esilläolevan keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa 10 yhdisteen, jolla on kaava (IX): 15 hh2 l L> 20

R3 (IXI

Λ ' " HOOC r2 30 35 es 90428 1 (jossa R.1, R^, ja ovat kuten edellä on määritelty) tai vastaavan yhdisteen, jossa yksi karboksiryhmistä (se, jota ei haluta esteröidä) on suojattu tai vastaavan yhdisteen, jossa yksi karboksiryhmistä (se joka halutaan esteröidä) on korvattu sen aktiivisella johdannaisella, g tavanomaisella esteröintireaktiolla.

Esteröinti voidaan saada aikaan tavanomaisella tavalla, kuten jäljempänä on yksityiskohtaisesti kuvattu ja kun yksi karboksiryhmistä ei ole suojattu, esteröintiaineen määrä on rajoitettu mieluummin mono-jq esterin kuin diesterin tuottamiseksi. Sellaisessa tapauksessa valmistuu normaalisti 8'- ja 9'-monoestereiden seosta ja kumpikin esteri voidaan erottaa tavanomaisilla menettelytavoilla, esimerkiksi erilaisilla kromatografiatekniikoilla, erikoisesti pylväskromatograftalla.

1 g Reaktioita voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: nh2 nh2 ' |T\ -^γ\

Rt f3 0 «3 o 25 R5a «-J-V 7 + -- „5b «4—K ^7

CH Rl CH

30 of>/ \l fl6l,/\2 R (XI R R (XII) [missä: R^·, R^ R^ ja R^* ovat kuten edellä on määritelty; 35 89 9 0 4 2 8 1 X tarkoittaa lähtevää ryhmää, kuten jäljempänä on esimerkein näytetty;

O O

R tarkoittaa karboksi-suojaryhmää, joka on poistettavissa ihmissilmän biokemiallisessa ympäristössä; 5 toinen ryhmistä R^a ja R^a tarkoittaa karboksiryhmää; toinen ryhmistä R^a ja R^a tarkoittaa karboksiryhmää tai suojattua karboks iryhmää; 10 toinen ryhmistä R-3^ ja R^*3 tarkoittaa karboksiryhmää tai suojattua karboks i ryhmää; j a toinen ryhmistä R-^3 ja R^3 tarkoittaa karboksisuojaryhmää, joka on 15 poistettavissa ihmissilmän biokemiallisessa ympäristössä]; ja, kun toinen ryhmistä R^3 ja R^3 tarkoittaa suojattua karboksiryh-mää, mainittu ryhmä poistetaan poistamatta mainittua toista ryhmää; 2Q ja valinnaisesti poistetaan toinen tai molemmat R^:n ja R^:n tarkoittamista suojaryhmistä.

Esimerkkejä ryhmistä, joita X voi edustaa ovat: halogeeniatomit kuten kloori-, bromi- ja jodiatomit; alifaattiset asyylioksiryhmät 25 kuten alkyylikarbonyylioksiryhmät (esim. asetoksi- ja propionyyliryhmät ) , halogenoidut alkyylikarbonyylioksiryhmät (esim. kloroaset-oksi-, dikloroasetoksi-, trikloroasetoksi- ja trifluoroasetoksiryh-mät), alemmat alkoksialkyylikarbonyylioksiryhmät (esim. metoksiaset-oksiryhmä), tyydyttämättömät alkyylikarbonyylioksiryhmät (esim. (E) -30 2-metyyli-2-butenoyylioksiryhmä); aromaattiset asyylioksiryhmät kuten aryylikarbonyylioksiryhmät (esim. bentsoyylioksiryhmä), halogenoidut aryylikarbonyylioksiryhmät (esim. 2-bromobentsoyylioksi- ja 4-klorobentsoyylioksiryhmät), alemmat alkyloidut aryylikarbonyylioksiryhmät (esim. 2,4,6-trimetyylibentsoyylioksi- ja 4-tolyolyyliryh-35 mät), alemmat alkoksiloidut aryylikarbonyylioksiryhmät (esim. 4- anisoyylioksiryhmä), ja nitratut aryylikarbonyylioksiryhmät (esim. 4-nitrobentsoyylioksi- ja 2-nitrobentsoyylioksiryhmät); trihalomet- 90 90 428 1 oksiryhmät kuten triklorometoksiryhmä; alemmat alkaanisulfonyylioksi-ryhmät kuten metaanisulfonyylioksi- ja etaanisulfonyylioksiryhmät; halogeenisubstituoidut alemmat alkaanisulfonyylioksiryhmät kuten trifluorometaanisulfonyylloksi- ja pentafluoroetaanisulfonyylioksi-5 ryhmät; aryyllsulfonyyllokslryhmät kuten bentseenisulfonyylloksl- ja E-tolueenisulfonyylioksiryhmät; ja dlatsoryhmät.

Yksityiskohtaisemmin yksi mahdollinen reaktio esilläolevan keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty reaktiokaaviossa A: 10 15 20 25 30 35 Λ , ο π λ Γ' η 9ΐ y[; <λ /_ 3

Reaktlokaavio A

νη2

W

3^ η3 „ /D\ + R32-X___ HOOC "7 Γ Ί (XI) H00C—< (Γ 1, \ 2 «'

Rz (IX) |"2 ΝΗ2

'ί!Χ'> ÖO

I Rt R/°\ fit r3 + HOOC Ί -ΚΓ-Π, RRi)0C-A0>-f

Rz H B2 R1 (XIIII (xiv) 1 missä: 92 9 0 4 2 8 R.1, r2, R3, R4, R3^ ja X ovat kuten edellä on määritelty; ja 5 R3’ ja R8' on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka käsittää karboksisuojaryhmät, jotka ovat poistettavissa ihmissilmän biokemiallisessa ympäristössä.

Tässä reaktiokaaviossa griseoliinihappo tai sen kaavan (IX) johdan-jO nainen saatetaan reagoimaan aktiivisen yhdisteen kanssa, joka sisältää sellaisen esteriryhmän, joka halutaan tuoda ja jota edustaa kaava R3^-X (XI), kahden kaavojen (XIII) ja (XIV) monoesterin seoksen saamiseksi.

-|5 Erikoisesti kun toinen ryhmistä R3 ja R8 kaavan (I) yhdisteissä tarkoittaa kaavan (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Ha), (lila), (IVa) tai (Va) ryhmää, reaktio voidaan suorittaa helposti suojaamatta toista ryhmsitä R3 ja R6. Tässä tapauksessa kaavan (XI) yhdiste on edullisesti yksi niistä yhdisteistä, joilla on kaava 20 (Xla, (Xlb), (XIc) tai (Xld): R8 R7-CO-CH-X (Xla)

25 II

o (jossa R7, R8 ja X ovat kuten edellä on määritelty); 30 R11 rIÖ-O-C-O-CH-X (Xlb)

II

o (missä R3®, R^ ja X ovat kuten edellä on määritelty); 35 1 tai 93 9 0 4 2 8

O

II

5 c / \ 0 o

1 I

R13-C===C-CH2-X (XIc) 10 (missä R^-3 ja X ovat kuten edellä on määritelty);

I, " IB L

„17 m (Xld)

20 K

(missä R3-^, R3^, R3®, R33·, X, m, ja n ovat kuten edellä on määritel-ty).

25 Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen ja happoa sitovan aineen läsnäollessa.

Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai 30 mukana oleviin reagensseihin ja edellyttäen että se voi liuottaa lähtömateriaalit, ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: amidit, erikoisesti rasvahappoamidit kuten dime-tyyllformamidi tai dimetyyliasetamidi ja muut amidit kuten heksame-tyylifosforihappotriamidi; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi; ja 35 nitriilit kuten asetonitriili. Voidaan käyttää yhtä näistä liuottimista. On myös mahdollista käyttää kahden tai useamman sellaisen liuottimen seosta.

94 90428 1 Tässä reaktiossa käytettävän happoa sitovan aineen laatu ei myöskään ole erityisen kriitillinen ja tässä voidaan käyttää mitä tahansa tämäntyyppisessä reaktiossa tavanomaisesti käytettävää happoa sitovaa ainetta. Esimerkkejä ovat orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, 5 di-isopropyylietyyliamiini, fi-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, 1,5-diatsabisyklo-[4.3.0]non-5-eeni, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja 1,8-diatsabi-syklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU), joista DBU on erikoisen suositeltava.

jO Esteröintireagenssissa lähtevä ryhmä X on edullisesti halogeeniatomi (kuten kloori, bromi tai jodi) ja erikoisen suositeltava on jodiatomi.

Kaavojen (XIII) ja (XIV) suositeltavien monoestereiden mieluummin kuin diesterien muodostumisen varmistamisekesi suosittelemille kaavan (XI) 15 esteröintiaineen määrän rajoittamista noin yhteen ekvivalenttiin kaavan (IX) yhdisteen ekvivalenttia kohti. Tietenkin voidaan käyttää, kuten alalla on hyvin tunnettua, tämän ylä- tai alapuolella olevia määriä ja erityisissä olosuhteissa sellaiset määrät voivat olla suositeltavia erikoistarkoituksia varten huolimatta tuloksena olevien 20 monoesterien saannon alenemisesta. Yleisesti suositellaan kuitenkin noin yhden ekvivalentin määriä.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktio-lämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme 25 havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0-100 °C, edullisesti 20-70 °C:ssa ja erittäin edullisesti huoneenlämpötilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajalla alueella, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagens-sien ja happoa sitovan aineen laadusta. Kuitenkin sillä edellytyksel-30 lä, että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa 1 tunnista 4 päivään on tavallisesti riittävä.

Hydroksi-suojaryhmän suojanpoistovaiheeseen liittyvän reaktion laatu riippuu tietysti suojaryhmän tyypistä, kuten alalla hyvin tiedetään. 35 Esimerkkejä reaktioista, joita voidaan käyttää annetaan jäljempänä, mutta luonnollisesti korostetaan sitä, että ne ovat pelkästään esimerkkejä ja että yhtä hyvin voidaan käyttää mitä tahansa tähän tar- 1 koitukseen tunnettua reaktiota.

95 9 0 4 2 8

Kun silyyliryhmää käytetään hydroksi-suojaryhmänä, suojaryhmä poistetaan tavallisesti käsittelemällä yhdisteellä, joka muodostaa fluorii-5 nianionin, kuten tetrabutyyliammoniumfluoridilla. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Vaikka käytetyn reaktioliuottimen laatu ei ole erikoisen kriitillinen, edellyttäen että se ei inhibioi reaktiota, suositeltaviin esimerkkeihin kuuluvat eetterit kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani. Reaktio voi tapahtua laajoissa lämpö-10 tilarajoissa ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio huoneenlämpötilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suorite-15 taan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 10-18 tuntia on riittävä aika.

Kun hydroksisuojaryhmä on aralkyylioksikarbonyyliryhmä tai aralkyyli-ryhmä, se voidaan tavallisesti poistaa saattamalla se kosketukseen 20 pelkistysaineen kanssa. Suojaryhmän poisto voidaan aikaansaada esimerkiksi katalyyttisellä pelkistyksellä vedyn läsnäollessa, edullisesti ympäristön lämpötilassa, käyttäen pelkistyskatalyyttiä kuten hiilellä olevaa palladiumia, platinaa tai Raney-nikke1iä. Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuotti-25 men laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli ja etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; rasvahapot kuten etikkahappo; tai yhden tai useamman sellaisen 30 orgaanisen liuottimen seos veden kanssa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, var-35 sinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien ja pelkistysaineen laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa tavallisesti riittää aika 5 minuutista 1 12 tuntiin.

90428

Sellainen suojaryhmä voidaan poistaa myös saattamalla yhdiste reagoimaan metallisen litiumin tai natriumin kanssa nestemäisessä ammonia-5 kissa tai alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim. -78 - -20 °C:ssa.

Sellaiset suojaryhmät voidaan poistaa myös reaktiolla alumiinikloridi-natriumjodidin kanssa tai alkyylisilyylihalidin, kuten trimetyylisi-10 lyylijodidin kanssa. Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erikoista rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: nitriilit kuten asetonitriili; haloge-15 noidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi ja kloroformi; tai kahden tai useamman näiden liuottimien seos. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 20 0-50 °C.

Satunnaisesti kun rikkiatomi sisältyy reaktiosubstraattiin, käytetään edullisesti alumiinikloridi-natriumjodidia.

25 Kun hydroksisuojaryhmä on alifaattinen asyyliryhmä, aromaattinen asyyliryhmä tai alkoksikarbonyyliryhmä, suojaryhmä voidaan poistaa käsittelemällä emäksellä liuottimen läsnäollessa. Käytettävän emäksen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että se ei vaikuta yhdisteen muihin osiin, ja suojauksen poisto suoritetaan 30 edullisesti käyttäen: metallialkoholaattia kuten natriummetoksidia; alkalimetallikarbonaattia kuten natriumkarbonaattia tai kaliumkarbonaattia; vesipitoista ammoniakkia; alkalimetallihydroksidia kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia; tai väkevöityä ammoniakki-metanolia. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään eri-35 tyistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin ja että sitä voidaan käyttää tavallisiin hydrolyyttisiin reaktioihin. Esimerkkejä sopivista 97 90 428 1 liuottimista ovat vesi ja orgaaniset liuottimet kuten: alkoholit, esim. metanoli, etanoli tai propanoli; ja eetterit, esim. tetrahydro-furaani tai dioksaani; ja veden seokset yhden tai useamman sellaisen orgaanisen liuottimen kanssa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-5 alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0°C - 150 °C sivureaktioiden estämiseksi. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kui-10 tenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 1-10 tuntia.

Kun hydroksi-suojaryhmä on alkoksimetyyliryhmä, tetrahydropyranyyli-ryhmä, tetrahydrofuranyyliryhmä tai substituoitu etyyliryhmä, se 15 voidaan tavallisesti poistaa käsittelemällä hapolla liuottimessa.

Käytettäviä happoja ovat edullisesti suolahappo, etikkahappo-rikki-happo, £-tolueenisulfonihappo tai etikkahappo. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai käytettyihin reagenssei-20 hin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli ja etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; ja veden seokset yhden tai useamman orgaanisen liuottimen kanssa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet 25 sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0-50 °C. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 10 minuutista 18 tun-30 tiin.

Kun hydroksi-suojaryhmä on alkenyylioksikarbonyyliryhmä, se voidaan eliminoida käsittelemällä emäksellä käyttäen samanlaisia olosuhteita kuin ne, joita käytetään poistoon hydroksi-suojaryhmän ollessa ali-35 faattinen asyyliryhmä, aromaattinen asyyliryhmä tai alkoksikarbonyy-liryhmä. On huomattava, että kun suojaryhmä on allyylioksikarbonyyli-ryhmä, se voidaan sopivimmin poistaa käyttäen palladiumia ja trifen- 98 90 428 1 yylifosfiinia tai nikkelitetrakarbonyyliä ilman huomattavia sivureaktioita.

Reaktion jälkeen 2'- ja/tai 7'-hydroksiryhmät voidaan haluttaessa 5 muuttaa muiksi funktionaalisiksi ryhmiksi Eurooppa-patenttijulkaisussa 143 557A kuvatulla menetelmällä. Tätä valinnaista reaktiota voidaan soveltaa vaiheissa B4, B5 ja C3.

Eräs vaihtoehtoinen menetelmä esilläolevan keksinnön yhdisteiden jO valmistamiseksi on esitetty seuraavissa reaktiokaavioissa B ja C: 15 20 25 30 35 99 90 428

Reaktiokaavio B

nh2 ’ NH2 " iT\ 1¾ N Vaihe B1 ^

_ΠΙοχ Rt i,K

HOOC Λ/ \ / H00C4J7 \ J

HOOC—<4^ “r1 0=c \ ° r1 OH q o (XV) [ ^R33^ (XVI) nh2 ·Λλ

Vaihe -U- Vaihe B3p

N

R^· R3 r3So t^T \ / 0=C-('Q'' / \ K1 0 0

(XVIII

loo 9 0 428

Reaktiokaavio B (j a t k . ) hh2 nh2 1 \ | > kN/L-H/ v —-li- %_Α-/

Rl R3 Rt "3 Ρ.31,000-Λ/ ^ RK00C \_y hooc-C^o^^I, ^-Co^n, OH " R* (XVIII) (XIX) nh2

Vaihe B5 I

R1, R3 ™‘nHC/

Hyi

Rz (XX) ιοί 9 C 4 2 8

Reaktiokaavio C

N H 2 Γ NH2 CX> ft)

VaiheCl ^ N

Rt fsK R‘ fsK

h-J—Y N h—J—Y N

HOOCW \ / HOOCs / \_/ HOOC-^''0 ()1 0=0-(^0 R1 OH n' 0 lxvl L^r33-^ nh2 (XV"

K^U

Vaihe C2 v. ( / Vaihe C3 — I— —I»» — I ——— xr 11 r‘ r3 0 hh2

r32ooc "-/-t 7 »^SrV

.-, -ΛκΗ; k,A,>

/ \ R1 N

0 0

^R33-' R* R3 Q

(XXI) ,7 H-J-k N

r3^ocn7 \ 1 HOOC—(Ί)^ « r2 (XXII) 102 90 428 1 Edelläolevissa kaavoissa: R.1, R^, R3, R^ ja R3^ ovat kuten edellä on määritelty.

5 R tarkoitaa suojaryhmää dihydroksiryhmälle, esimerkiksi: alempaa (esim. C^-C^, edullisesti C^-Cj) alkylideeniryhmää, kuten metyli-deeni-, etylideeni-tai isopropylideeniryhmää; aralkylideeniryhmää kuten bentsylideeniryhmää; tai alkoksietylideeniryhmää (jossa alkok-siosa on edullisesti C^-C^, vielä mieluummin , kuten metok- Ί0 sietylideeni- tai etoksietylideeniryhmää.

R3^ tarkoittaa alkylointireaktion aikana käytettävää karboksi-suoja-ryhmää, esimerkiksi: alempaa (esim. C^-Cg) alkyyliryhmää kuten metyy li-, etyyli, propyyli, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sec-j5 butyyli-, t-butyyli-,pentyyli- tai heksyyliryhmää; halogeeni-substi-tuoitua alempaa (esim. C^-Cg, edullisesti C1-C3) alkyyliryhmää, kuten 2,2,2-trikloroetyyli-, 2-bromoetyyli-, 2-kloroetyyli-, 2-fluo-roetyyli- tai 2,2-dibromoetyyliryhmää; tai aralkyyliryhmää, joka käsittää alemman (esim. C^-C^, edullisesti C1-C3) alkyyliryhmän 20 substituoituna 1-3 aryyliryhmällä (kuten bentsyyli-, fenetyyli-, 3-fenyylipropyyli-, a-naftyylimetyyli-, /?-naftyylimetyyli-, difenyyli-metyyli-, trifenyylimetyyli-, a-naftyylidifenyylimetyyli- tai 9-antranyylimetyyliryhmällä) tai joka käsittää sellaisen alemman alkyyliryhmän substituoituna 1-3 aryyliryhmällä, jotka ovat itse substi-25 tuoituja alemmalla alkyyliryhmällä, alemmalla alkoksiryhmä1lä, nitro-ryhmällä, halogeeniatomilla, syanoryhmällä tai alkyleenidioksiryhmällä [kuten ryhmällä 4-metyylibentsyyli, 2,4,6-trimetyylibentsyyli, 3,4,5-trimetyylibentsyyli, 4-metoksibentsyyli, 4,4'-diklorodlfenyylimetyyli, 4,4',4"-triklorotrifenyylimetyyli, 4-metoksifenyylidifenyylimetyyli, 30 2-nitrobentsyyli, 4-nitrobentsyyli, 4-klorobentsyyli, 4-bromobentsyy-li, 4-syanobentsyyli, 4-metoksibentshydryyli, 4,4'-dimetoksibents-hydryyli, 4-syanobentsyylidifenyylimetyyli, bis(2-nitrofenyyli)metyyli tai piperonyyli].

35 Suosittelemille R3^:n edustaman suojaryhmän valitsemista niin, että se voidaan eliminoida selektiivisesti, mikäli kaavan (XIX) yhdisteessä on kaksi tai useampia suojaryhmiä, esim. R^ samoin kuin R3^; ja sen 103 90 428 1 mukaisesti suositellaan ryhmiä, jotka voidaan poistaa helposti hapolla, kuten aralkyyliryhmää.

Reaktiokaavio B kuvaa menettelytapaa 9'-monoesterijohdannaisten 5 valmistamiseksi ja reaktiokaavio C menettelytapaa 8'-monoesterijohdannaisten valmistamiseksi.

Reaktiokaaviossa B karboksiryhmä 9'-asemassa suojataan ensin muodostamalla syklinen ryhmä 7'-hydroksiyhdisteen kanssa. Tuloksena oleva JO yhdiste saatetaan sitten reagoimaan sopivan yhdisteen kanssa suoja-ryhmän tuomiseksi 8'-karboksiyhdisteeseen. Tämän tultua suojatuksi suojaryhmä poistetaan sitten 9'-asemasta ja sitten 9'-karboksiryhmä saatetaan reagoimaan sopivan yhdisteen kanssa halutun esteriryhmän tuomiseksi tuohon asemaan.

15

Vaiheissa B1 ja Cl, jotka ovat identtisiä, kaavan (XVI) yhdiste valmistetaan saattamalla 7'-hydroksiryhmä ja hydroksiryhmä, joka muodostaa osan 9'-karboksiryhmästä kaavan (XV) yhdisteessä, reagoimaan sopivan yhdisteen kanssa suojaryhmän muodostamiseksi dihydroksiryh-20 mälle. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti katalyytin läsnäollessa ja liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta.

Tässä vaiheessa reaktio suoritetaan samalla kun reaktion edetessä syntyvää vettä poistetaan dehydraatioaineella, kuten vedettömällä 25 kuparisulfaatilla, vedettömällä natriumsulfaatilla, vedettömällä kalsiumkarbonaatilla tai molekyyliseulalla, tai käyttäen atseotroop-pitekniikkaa.

Esimerkkejä sopivista yhdisteistä suojaavien ryhmien muodostamiseksi 30 tässä Vaiheessa käytetyille dihydroksiryhmille ovat: alemmat (esim. Ci-C4) alkyylikarbonyyliyhdisteet, kuten formaldehydi, asetaldehydi tai asetoni; aryylikarbonyyliyhdisteet kuten bentsaldehydi; ja alemmat (esim. C]^-C4) alkyyliortoformaatit, kuten trimetyyliortoformaatti tai trietyyliortoformaatti; joista suosittelemille alempia alkyylikar-35 bonyyliyhdisteitä, mieluummin asetonia.

Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoi- 104 90428 1 tusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin ja että se voi liuottaa lähtöaineita ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; 5 halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; esterit kuten etyyliasetaatti tai propyyliasetaatti; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai 1,2-dimetoksietaani; alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobuta-j0 noli tai isopentanoli; amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyli-asetamidi tai heksametyylifosforihappotriamidi; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi; ja ketonit kuten asetoni. Kun asetoni on valittu suojaavaksi reagenssiksi, se voi toimia samanaikaisesti liuottimena.

15 Mitä tahansa tavanomaisesti happamana katalyyttinä käytettyä katalyyttiä voidaan käyttää ilman erityisiä rajoituksia, mutta suositte -lemme käytettäväksi Brönsted-happoa (esimerkiksi: epäorgaaninen happo kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo tai perkloorihappo; tai orgaaninen happo kuten g-tolueenisulfonihappo, etikkahappo, 20 trifluoroetikkahappo tai trifluorometaanisulfonihappo) tai Lewis- happoa (kuten sinkkikloridi, tinakloridi tai booritrifluoridieette-raatti). Orgaaninen happo on suositeltavampi ja vahva orgaaninen happo on kaikkein suositeltavin.

25 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktio-lämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisesti 0°C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin 30 reaktiolämpötilasta ja reagenssien, liuottimen ja katalyytin laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa 10 minuutista 3 päivään on normaalisti riittävä.

35 Reaktio loputtua haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseok-sesta tavanomaisella tavalla. Esimerkkinä yksi sopiva talteenotto-kaavio käsittää: veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen lisäämisen 105 90 428 1 reaktioseokseen; seoksen pesemisen vedellä; ja lopuksi liuottimen poistamisen tislaamalla esim. alipaineessa halutun tuotteen saamiseksi. Tarvittaessa tuote voidaan puhdistaa edelleen käyttäen sellaisia tavanomaisia tekniikoita kuin uudelleenkiteytys, uudelleensaostus 5 tai erilaiset kromatografiatekniikat, varsinkin pylväskromatografia. Reaktioseos neutraloidaan edullisesti ensin orgaaniseen liuottimeen liukenemattomalla emäksellä (kuten: alkalimetallikarbonaatti, esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai kalsiumkarbonaatti; alkali-metallibikarbonaatti, esim. natriumbikarbonaatti tai kaliumbikarbo-10 naatti; alkalimetallihydridi, esim. litiumhydridi, natriumhydridi tai kaliumhydridi; tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidi, esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi tai bariumhydroksidi), ja senjälkeen kun liukenemattomat materiaalit on poistettu suodattamalla, liuotin poistetaan sitten esim. tislaamalla 15 alipaineessa halutun tuotteen saamiseksi, joka tuote voidaan sitten viedä vaiheeseen B2 ilman lisäpuhdistusta.

Vaiheessa B2 kaavan (XVII) yhdistettä valmistetaan saattamalla kaavan (XVI) yhdiste, edullisesti liuottimessa ja happoa sitovan aineen 20 läsnäollessa, reagoimaan sopivan määrän kanssa, esim. 1-1,5 ekvivalenttia, kaavan R^ - X esteröintiainetta (jossa kaavassa R^ ja X ovat kuten edellä on määritelty) 8'-karboksiryhmän esteröimiseksi ja siten sen suojaamiseksi seuraavien reaktioiden aikana.

25 Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin ja että se voi liuottaa lähtöaineita, ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi tai heksametyyli-* 30 fosforihappotriamidi; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi; nitriilit kuten asetonitriili; ketonit kuten asetoni; eetterit kuten tetrahyd-rofuraani, dietyylieetteri tai dioksaani; tai minkä tahansa kahden tai useamman näiden liuottimien seos.

35 Käytettävän happoa sitovan aineen laadun suhteen ei ole mitään eri tyistä rajoitusta ja tässä voidaan käyttää mitä tahansa tämäntyyppi sessä reaktiossa tavanomaisesti käytettävää yhdistettä. Esimerkkejä 106 9 0 4 2 8 1 ovat orgaaniset amidit, kuten trietyyliamiini, di-isopropyylietyyli-amiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyri-diini, Ν,ίί-dimetyylianiliini, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5eeni (DBN), l,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani ja l,8-diatsabisyklo[5.4.0]-5 undek-7-eeni (DBU), joista DBU ja DBN ovat suositeltavampia.

Esimerkkejä X:n edustamasta lähtevästä ryhmästä esteröintiaineessa on annettu edellä ja niihin kuuluvat: halogeeniatomit kuten kloori, bromi tai jodi; ja diatsoryhmä, mutta jodi on suositeltavin.

10

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktio-lämpötila ei ole kriillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötila-alueella 0 °C -100 °C, edullisesti 20 °C - 70 °C ja kaikkein mieluimmin huoneenlämpö-15 tilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja rea-genssien, liuottimen ja happoa sitovan aineen laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa aika 1 tunnista 4 päivään on tavallisesti riit-20 tävä.

Vaiheessa B3 kaavan (XVIII) yhdiste valmistetaan poistamalla dihydr-oksisuojaryhmä R^ käsittelemällä happamalla katalyytillä liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta.

25 Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin ja että se voi liuottaa lähtöaineita, ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: 30 aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; esterit kuten etyyliasetaatti tai propyyliasetaatti; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai 1,2-dimetoksietaani; alkoholit 35 kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, isobuta-noli tai isopentanoli; amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyli-asetamidi tai heksametyylifosforihappotriamidi; sulfoksidit kuten 107 90 42 8 1 dimetyylisulfoksidi; ja ketonit kuten asetoni.

Mitä tahansa tavanomaisesti happamana katalyyttinä käytettyä katalyyttiä voidaan käyttää ilman erityisiä rajoituksia, mutta suositte-5 lemme Brönsted-happoa (esimerkiksi: epäorgaaninen happo kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo tai perkloorihappo; tai orgaaninen happo kuten p-tolueenisulfonihappo, etikkahappo, sitruunahappo, trifluoroetikkahappo tai trifluorometaanisulfonihappo). Näistä suosittelemille käytettäväksi vesipitoista orgaanista happoa, mieluummin 10 vesipitoista fluoroetikkahappoa.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktio-lämpötila ei ole kriillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötila-alueella -10 °C -|5 100 °C, edullisesti 0°C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien, liuottimen ja käytetyn happaman katalyytin laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa aika 20 10 minuutista 1 päivään on tavallisesti riittävä.

Suojaryhmä voidaan poistaa myös ilman hapanta katalyyttiä yksinkertaisesti kuumentamalla yhdessä edellämainituista vesipitoisista liuottimista.

25

Reaktion loputtua haluttu kaavan (XVIII) yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisilla tavoilla. Esimerkiksi yksi sopiva talteenottomenettely käsittää: veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen lisäämisen reaktioseokseen; seoksen pesemisen vedellä; ja lopuksi 30 liuottimen poistamisen tislaamalla esim. alipaineessa halutun tuotteen saamiseksi. Tarvittaessa tuote voidaan puhdistaa edelleen käyttäen sellaisia tavanomaisia tekniikoita kuin uudelleenkiteytys, uudelleen-saostus tai erilaiset kromatografiatekniikat, varsinkin pylväskroma-tografia.

Vaiheessa B4 kaavan (XIX) yhdiste valmistetaan esteröimällä 9'-karb-oksiryhmä kaavan (XVIII) yhdisteessä kaavan R^2 . χ yhdisteellä 35 108 9 0 4 2 8 1 (jossa R·^ ja X ovat kuten edellä on määritelty). Tämä reaktio on sama ja voidaan suorittaa samojen menettelytapojen mukaisesti kuin vaiheessa B2 on kuvattu.

5 Vaiheessa B5 kaavan (XX) yhdiste valmistetaan poistamalla suojaryhmä 8'-karboksiryhmästä kaavan (XIX) yhdisteessä.

Menetelmä suojaryhmän poistamiseksi vaihtelee tietenkin riippuen tuon ryhmän laadusta, mutta yleisesti reaktio voidaan suorittaa 10 erilaisilla tunnetuilla menetelmillä, joita vain esimerkin vuoksi kuvataan seuraavassa.

Kun suojaryhmä on alempi alkyyliryhmä tai aryyliryhmä, se voidaan poistaa käsittelemällä kaavan (XIX) yhdistettä hapolla tai emäksellä. 15 Sopivia happoja ovat vaiheessa B1 mainitut happamat katalyytit.

Mitään erityistä rajoitusta sen emäksen suhteen, jota voidaan käyttää tässä reaktiossa ei ole, edellyttäen että sillä ei ole vaikutusta yhdisteen muihin osiin. Yleisesti kuitenkin suosittelemille käytettäväksi: alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia kuten natrium-20 karbonaattia, kaliumkarbonaattia tai kalsiumkarbonaattia; aikaiime-tallihydroksidia kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia; tai väkevää metanolipitoista ammoniakkia.

Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän 25 liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin ja tässä voidaan käyttää yhtä hyvin mitä tahansa hydro-lyysireaktioissa tavallisesti käytettävää liuotinta. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi tai veden seos orgaanisen liuottimen 30 kanssa, esimerkiksi: alkoholin kuten metanolin, etanolin tai propano-lin kanssa; tai eetteri kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin 35 reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0°C:sta 150 °C:een 1-10 tunnin aikana sivureaktioiden vaimentamiseksi.

109 90 42 8 1 Kun suojaryhmä on diaryyli-substituoitu metyyliryhmä, kuten difenyy-1imetyyliryhmä, se voidaan tavallisesti poistaa liuottimessa happa-missa olosuhteissa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole * mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista 5 vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli, etanoli tai propanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; ja orgaaniset hapot kuten etikkahappo. Käytetty happo on edullisesti yksi vaiheessa B1 käytetyistä happamista katalyyteistä. Reaktio voi tapah-10 tua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio noin huoneenlämpötilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen 15 että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa aika 10 minuutista 3 päivään on tavallisesti riittävä.

Kun suojaryhmä on aralkyyliryhmä tai halogeenisubstituoitu alempi alkyyliryhmä, se voidaan tavallisesti poistaa saattamalla se koske-20 tukseen pelkistysaineen kanssa. Halogeeni-substituoitujen alempien alkyyliryhmien tapauksessa suojaryhmä voidaan edullisesti poistaa sinkki-etikkahapolla ja aralkyyliryhmien tapauksessa suojaryhmä voidaan edullisesti poistaa katalyyttisellä pelkistyksellä käyttäen hiilellä olevaa palladiumia tai platinaa katalyyttinä, tai käsitte-25 lemllä yhdistettä alkalimetallisulfidillä, kuten kaliumsulfidillä tai natriumsulfidillä.

Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen * 30 että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; alifaattiset hapot kuten etikkahappo; tai veden seos yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien kanssa. Reaktio 35 voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C:sta huoneenlämpötilaan.

no .90428 1 Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, aika 5 minuutista 12 5 tuntiin on tavallisesti riittävä.

Kun suojaryhmä on alkoksimetyyliryhmä, se voidaan tavallisesti poistaa käsittelemällä yhdistettä hapolla. Käytettävä happo on edullisesti yksi Vaiheessa B1 mainituista happamista katalyyteistä. Reaktio 10 suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani tai j5 dioksaani; tai veden seos yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien kanssa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C:sta 50 °C:een. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella 20 laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, aika 10 minuutista 18 tuntiin on tavallisesti riittävä.

25 Reaktion loputtua haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseok-sesta tavanomaisilla tavoilla. Esimerkiksi yksi sopiva talteenotto-menettelytapa käsittää: veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen lisäämisen reaktioseokseen; seoksen pesemisen vedellä; ja sitten liuottimen poistamisen tislaamalla, esim. alipaineessa halutun tuot-30 teen saamiseksi. Tämä tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen tavanomaisilla tekniikoilla, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä, uudelleen säestämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, varsinkin pylväskromatografiällä.

35 Reaktiokaaviossa C suojataan 9'-karboksiryhmä, kuten reaktiokaaviossa B, ja sitten suojattu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa halutun ryhmän R^ tuomiseksi 8'-asemaan.

ill 90 428 1 Vaihe Cl on sama prosessi kuin Vaihe B1 ja se voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa ja käyttäen samoja reagensseja.

Vaihe C2 on prosessi kaavan (XXI) yhdisteen valmistamiseksi esteröi-5 mällä 8'-karboksiryhmä kaavan (XVI) yhdisteessä kaavan R^2 . χ (missä ja X ovat kuten edellä on määritelty) yhdisteellä. Tämä reaktio on sama ja se voidaan suorittaa käyttäen samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita kuin vaiheessa B2 on kuvattu.

Ί0 Vaihe C3 on prosessi kaavan (XXII) yhdisteen valmistamiseksi poistamalla dihydroksi-suojaryhmä kaavan (XXI) yhdisteestä happamalla katalyytillä liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Tämä reaktio on sama ja se voidaan suorittaa käyttäen samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita kuin vaiheessa B3 on kuvattu.

15

Reaktion loputtua haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseok-sesta tavanomaisilla tavoilla. Esimerkiksi yksi sopiva talteenotto-menettelytapa käsittää: veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen lisäämisen reaktioseokseen; seoksen pesemisen vedellä; ja sitten 20 liuottimen poistamisen tislaamalla, esim. alipaineessa halutun tuotteen saamiseksi. Tämä tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla, kuten esimerkiksi uudelleen-kiteytys, uudelleen saostus tai erilaiset kromatografiatekniikat, varsinkin pylväskromatografia.

25

Esilläolevassa keksinnössä käytettävät lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa menetelmillä, joita on kuvattu esimerkiksi japanilaisessa patenttihakemuksissa (Kokai, asetettu julkisesti nähtäväksi) No 68695/81, 94992/85, 149394/85, 246396/85 30 tai 100593/86.

Esteröintiaine, jolla on yleinen kaava R·^ - xt missä R^ tarkoittaa kaavan (V) ryhmää, erikoisesti kaavan (Va) ryhmää, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmällä tai se voidaan saada kaupalli-35 sesti.

112 9 G 4 2 8

Reaktiokaavio D

o (XXIII) R30 f6 f /R^wflY Vathe HO-C-^Ch' 9n \=^,R31,m r17 (XXIV] JXAU'.

" (ITL

,17 m R (Xldl

Vaihe [) 3 ol7 (XXVI) ns 90428 1 Edelläolevissa kaavoissa R^, R^7, R^®, R^, ra, n ja X ovat kuten edellä on määritelty.

. Siten vaiheessa Dl kaavan (XXIV) hydroksiyhdiste valmistetaan pelkis- 5 tämällä tai alkyloimalla Grignard-reagenssilla kaavan (XXIII) yhdistettä, joka on tunnettu yhdiste tai voidaan valmistaa ilman vaikeuksia tunnetusta yhdisteestä. Vaiheessa D2 täten muodostettu hydroksiryhmä muutetaan sitten poistuvaksi ryhmäksi, kuten halogeeniatomiksi kaavan (Xld) esteröintiaineen valmistamiseksi, tai kaavan (XXVI) yhdiste, 10 joka on tunnettu yhdiste tai voidaan valmistaa ilman vaikeuksia tunnetusta yhdisteestä, halogenoidaan bentsyyli- tai allyyliasemassa halogenointiaineella, kuten N-bromosukkinimidillä, ja täten tuotu halogeeniatomi muutetaan tarvittaessa edelleen muuksi poistuvaksi ryhmäksi tavanomaisella menetelmällä kaavan (Xld) esteröintiaineen -|g valmistamiseksi.

Muita tämän keksinnön prosesseissa käytettäviä esteröintiaineita, erikoisesti niitä, joita edustavat kaavat (Xla), (Xlb) tai (XIc): 20 r8 R7-C0-CH-X (Xla)

II

o 25 (missä R7, R® ja X ovat kuten edellä on määritelty);

Rll 30 R10-0-C-0-CH-X (Xlb)

II

o (missä Rl®, rH ja X ovat kuten edellä on määritelty); 35 tai 114 9 0 428 1 o

II

c / \ 5 O o

I I

r13_o__c_ch2-X (XIc) (missä ja X ovat kuten edellä on määritelty), 10 voidaan valmistaa prosesseilla, jotka on määritelty reaktiokaaviossa E: 15 20 25 30 35 115 90 428

Reaktiokaavio E

7 fl Vaihe Pi η

R7C0X + R8CH0 -^ R7C00CH—X

(XXVII] (XXVIII) je (Xla) 11 Vaihe E2

C0X2 + R''CH0 -*- XCOOCH-X

(XXIX] (XXX) 9, (XXXI]

Vaihe E3 + Rl00H (XXXII)

R uCOOCH-X

R11 (XI b) CH3CHO + R13CHO —lhe CH3CH-C—R13

(XXXIIII (XXXIV] I II

OH 0

(XXXVI

Step E5 +COX2 (XXIX] 17 Vaihe pfi 17 R1 — j— 1 —CH2X —- RIJ j_y ·ΘΗ3 Ογ° 0 0 0 [ (XIc) (XXXVI) 116 90 428 1 missä , R®, R^·®, R^, R1 2 3 4 5 6 ja X ovat kuten edellä on määritelty, ja eri ryhmät X voivat samoja tai erilaisia.

Vaihtoehtoisesti niitä voidaan saada kaupallisesti.

5

Yksityiskohtaisemmin vaiheessa El kaavan R^COOH karboksyylihapon aktiivinen johdannainen, jolla on kaava R^COX (XXVII), ja kaavan R®CHO aldehydiyhdiste (XXVIII) saatetaan reagoimaan tavanomaisella menetelmällä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa kaavan (Xla) yhdis-10 teen valmistamiseksi.

Vaiheessa E2 kaavan COX2 (XXIX) fosgeenijohdannainen ja kaavan R^-CHO (XXX) aldehydiyhdiste saatetaan reagoimaan tavanomaisella menetelmällä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa kaavan (XXXI) yhdisteen tuotta-j5 miseksi. Vaiheessa E3 tuloksena oleva reaktioseos saatetaan edelleen reagoimaan kaavan R^OH (XXXII) alkoholiyhdisteen kanssa tavanomaisella menetelmällä kaavan (Xlb) yhdisteen valmistamiseksi.

Vaiheessa E4 tunnetulla menetelmällä [esim. menetelmällä, joka on 20 kuvattu julkaisussa Chemical Pharmaceutical Bulletin, 32, sivut 4316 ja 22418 (1984) tai 33, sivu 4870 (1985)] kaavan R13CH0 (XXXIV) aldehydiyhdiste ja asetaldehydi (XXXIII) alistetaan asylointikonden-saatioon tavanomaisella tavalla ja tuloksena oleva kaavan (XXXV) yhdiste saatetaan reagoimaan vaiheessa E5 fosgeenijohdannaisen (XXIX) 25 kanssa liuottimessa. Metyyliryhmä kaavan (XXXVI) tuotteessa haloge- noidaan vaiheessa E6 radikaalireaktiolla halogeenia sisältävän yhdisteen kanssa tavanomaisella menetelmällä ja haluttaessa halogeeniatomi korvataan muulla X-ryhmällä kaavan (XIc) yhdisteen valmistamiseksi.

Esilläolevan keksinnön kaavan (I) yhdisteitä annetaan edullisesti 2 tavanomaisten farmaseuttisten silmäkäyttöön soveltuvien koostumusten 3 muodossa, esimerkiksi liuosten, suspensioiden, geelien, voiteiden ja 4 kiinteiden puikkojen muodossa. Nämä kompositiot sisältävät edullisesti 5 keksinnön yhdistettä 0,01-10 p-%, mieluummin 0,1-5 p-%. Kompositio voi 6 sisältää ei vain keksinnön yhdistettä ainoana komponenttina, vaan haluttaessa lisäksi myös /9-salpaajaa kuten timololimaleaattia tai parasympaattisen hermon stimulaattoria kuten pilokarpiinia.

117 90 428 1 Esilläolevan keksinnön aktiivista aineosaa sisältävää farmaseuttista koostumusta käytetään edullisesti seoksena ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyväksyttävän epäorgaanisen tai orgaanisen kantajan kanssa. Tyypillisiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia ovat: vesi; 5 veteen sekoittuvan liuottimen, kuten alemman alkanolin tai aralkano-lin seos veden kanssa; kasviöljy; polyalkyleeniglykoli; petroleumiin perustuva vaseliini; etyyliselluloosa; etyylioleaatti; karboksimetyy-liselluloosa; polyvinyylipyrrolidiini; isopropyylimyristaatti; tai mikä tahansa muu tähän tarkoitukseen tavallisesti käytettävä farma-10 seuttisesti hyväksyttävä kantoaine. Farmaseuttinen seos voi tarvittaessa sisältää muita ei-myrkyllisiä lisäaineita, kuten alalla hyvin tunnetaan, esimerkiksi: emulgaattoreita, antiseptisiä aineita, kos-tutusaineita ja välitysaineita. Esimerkkejä ovat: polyetyleeniglykoli 200, 300, 400 ja 600; Carbowax 1000, 1500, 4000, 6000 ja 10000; 15 kvaternääriset ammoniumyhdisteet, joiden tiedetään olevan bakteereja tappavia alhaisessa lämpötilassa ja jotka eivät ole myrkyllisiä; bakteerien vastaiset aineet fenyylielohopeasuolat; puskurikomponentit kuten natriumkloridi, natriumboraatti ja natriumastaatti; thimerosali; - metyyli-tai propyyliparabeeni; bentsyylialkoholi; fenyylietanoli; 20 glukonaattipuskuri; sorbitaanimonolauraatti; trietanoliamiini; poly-oksietyleenisorbitaanimonopalmitaatti; dioktyylinatriumsulfosukki-naatti; monotioglyseroli; tiosorbitoli; ja etyleenidiamiinitetra-asetaatti. Sen lisäksi mitä tahansa silmäkäyttöön sopivaa välitysai-netta voidaan soveltaa välitysaineena tässä keksinnössä. Sellaisia 25 välitysaineita ovat yleiset fosfaattipuskurivälitysaineet, isotoniset boorihappovälitysaineet, istoniset natriumkloridivälitysaineet ja isotoniset natriumboraattivälitysaineet.

Farmaseuttisella kompositiolla voi haluttaessa olla joko kiinteän 30 puikon muoto, joka voi pysyä lähes koskemattomana käyttämisen jälkeen, tai biohajautuvan puikon muoto, joka on liukoinen lakrymaalisiin nesteisiin tai joka voidaan hävittää millä tahansa muulla tavalla.

Yleisesti aikuiselle ihmispotilaalle esilläolevan keksinnön yhdisteen 35 päivittäisenä annostuksena käytetään 0,001-50 mg/kg, mieluummin 0,01-20 mg/kg. Riippuen tarvittavasta päiväannoksesta se voidaan nauttia yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina.

Π8 90428 1 Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla esimerkeillä, jotka kuvaavat esilläolevan keksinnön yhdisteiden valmistusta; sen jälkeen Valmisteilla, jotka kuvaavat silmäseosten valmistusta; ja sen jälkeen Kokeilla, jotka havainnollistavat esilläolevan keksinnön yhdisteiden 5 biologista aktiivisuutta. Esimerkeissä ydinmagneettiresonanssispektrit on mitattu 270 MHz:ssä.

Esimerkki 1 10 9' -Pivalovvlioksimetwligriseolaatti 5 g griseoliinihappoa liuotettiin 15 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja sitten lisättiin 2,17 ml l,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniä typpi-virtauksen alaisena. Tuloksena olevaan seokseen lisättiin 15 ml 15 asetonitriiliä ja sitten 3,83 g jodometyylipivalaattia, jäähdyttäen jäillä, ja sitten seoksen annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan. Tämän ajan kuluttua asetonitriili poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liuotettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia ja 300 ml:aan vettä. Tuloksena olevaan liuokseen lisättiin sitten 20 kylmää 10 % (paino/til.) natriumbikarbonaatin vesiliuosta vesikerrok-sen erottumisen aikaansaamiseksi. Etyyliasetaattikerros uutettiin sitten edelleen 100 ml:11a vettä ja vesiuute ja edellä erotettu vesikerros yhdistettiin. Yhdistetty vesipitoinen liuos säädettiin pH-arvoon 3,1 lisäämällä suolahapon IN vesiliuosta ja sitten liuos 25 puhdistettiin kromatografialla esipakatun kolonnin Rp-8 (saatavissa yhtiöstä Merck & Co Ltd) läpi, eluoiden vedellä, joka sisälsi peräkkäin 5, 10 ja 20 til-% asetonitriiliä. Halutun yhdisteen sisältävät jakeet kerättiin ja lyofilisoitiin saaden 688 mg (saanto 10,6 %) otsikkoyhdistettä.

30

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,33 (1H, singletti); 35 8,18 (1H, singletti); 6,49 (1H, singletti); 6,03 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 119 90428 1 5,08 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4.58 (2H, multipletti); 7,40 (2H, leveä singletti); 6,26 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 5 5,73 (2H, singletti); 1,16 (9H, singletti).

Esimerkki 2 10 9'-fl-(Isopropoksikarbonvvlioksi^etvvlilgriseolaatti 2,0 g griseoliinihappoa liuotettiin 7 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja sitten tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 0,87 ml 1,8-diatsabisyk-lo[5.4.0]-7-undekeeniä typpivirtauksen alla. Lisättiin 5 ml asetonit-15 riiliä ja sitten 1,33 g 1-bromoetyyli-isopropoksikarboksylaattia tuloksena olevaan reaktioseokseen, jäähdyttäen jäillä, ja seoksen annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Tämän ajan kuluttua toistettiin esimerkissä 1 kuvatut menettelyt analogisella tavalla saaden 740 mg (saanto 18,5 %) otsikkoyhdistettä lyofilisoituna 20 tuotteena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm : 25 8,34 (1H, singletti); 8,18 (1H, singletti); 7,38 (2H, leveä singletti); 6.6 (1H, multipletti); 6,49 (1H, singletti); 30 6,29 ja 6,25 (1H, kumpikin dupletti, J - 4,9 Hz); 6.06 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,5 (1H, multipletti); 5,08 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4.59 (2H, multipletti); 35 1,2-1,5 (9H, multipletti).

120 90 428 1 Esimerkki 3 9' - (5-Metvvli-2-okso-l. 3-dioksolen-4-wli)metwliEriseolaatti 5 Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 1 on kuvattu paitsi että griseoliinihappoa käytettiin 3 g ja jodometyylipivalaatti korvattiin 7,6 g:lla (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-jodidia saaden 0,14 g otsikkoyhdistettä.

10 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,32 (1H, singletti); 8.16 (1H, singletti); 15 7,36 (2H, leveä singletti); 6,43 (1H, singletti); 5,97 (1H, duplettien dupletti, J - 2,0 & 4,9 Hz); 5,00 (2H, singletti); 4,95 (1H, dupletti, J - 2,0 Hz); 20 4,44 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 4,03 (1H, leveä singletti); 2.17 (3H, singletti).

Esimerkki 4 25 9' - (1-Isovalervvlioksietwlilgriseolaatti 500 mg griseoliinihappoa ja senjälkeen 0,24 ml 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-7-undekeeniä liuotettiin 2,5 ml:aan dimetyylisulfoksidia 30 typpivirran alla. Tuloksena olevaan seokseen lisättiin sitten 2 ml asetonitriiliä ja sitten 1,01 g 1-jodoetyyli-isovaleraattia jäähdyttäen jäillä. Sitten seoksen annettiin reagoida huoneenlämpötilassa kolmesta neljään tuntiin, jonka jälkeen se jätettiin seisomaan 5°C:ssa 16 tunniksi. Tämän ajan kuluttua asetonitriili poistettiin haihdutta-35 maila alipaineessa ja jäännös liuotettiin 15 ml:aan laimeata suolahappoa ja 20 ml:aan etyyliasetaattia. Sitten etyyliasetaattikerros erotettiin. Vesipitoinen jäännöskerros kyllästettiin natriumkloridilla 121 .90 428 1 ja sitten uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros ja etyyliasetaattiuute yhdistettiin ja tuloksena oleva liuos uutettiin kahdesti kylmällä 5 % (paino/til.) natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Vesikerrokset yhdistettiin ja säädettiin pH-arvoon 2,8 lisäämällä 5 suolahapon IN vesiliuosta. Tuloksena oleva vesiliuos puhdistettiin kromatograftalla esipakatun kolonnin Rp-8 (saatavissa yhtiöstä Merck & CO Ltd), eluoiden vedellä, joka sisälsi perätysten 10, 15 ja 20 til% asetonitriiliä. Otsikkoyhdistettä sisältävät jakeet kerättiin ja lyofilisoitiin saaden 137 mg (saanto 19,0 %) otsikkoyhdistettä.

10

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 8 ppm: 8,34 (1H, singletti); 15 8,18 (1H, singletti); 7.40 (2H, leveä singletti); 6,79 (1H, multipletti); 6.49 (1H, singletti); . 6,32 ja 6,25 (1H, kumpikin dupletti, J - 5,2 Hz); 20 6.06 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5.50 (1H, leveä singletti); 5,08 (1H, dupletti, J - 2,0 Hz); 4,57 (1H, dupletti, J - 5,2 Hz); 4,56 (1H, singletti); 25 2,20 (2H, dupletti, J - 7,0 Hz); 2,00 (1H, multipletti); 1.41 (3H, multipletti); 0,91 (6H, multipletti).

30 Esimerkki 5 9'-(l-Pivalovvlioksietvvli)griseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 4 on kuvattu 35 paitsi että griseoliinihappoa käytettiin 500 mg ja 1-jodoetyyli- isovaleraatti korvattiin 0,68 g:11a 1-jodoetyylipivalaattia saaden 98 mg otsikkoyhdistettä.

122 90428 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 8,34 (1H; singletti); 5 8,18 (1H, singletti); 7.40 (2H, leveä singletti); 6,74 (1H, multipletti); 6,49 (1H, singletti); 6,31 ja 6,25 (1H, kumpikin dupletti, J - 4,9 Hz); 10 5,49 (1H, leveä multipletti); 6.05 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,08 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4.57 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 4.58 (1H, singletti); 15 1,42 (3H, multipletti); 1,14 (9H, multipletti).

Esimerkki 6 20 9'-(l-Isobutvrvvlioksipropvvli)griseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 4 on kuvattu paitsi että griseoliinihappoa käytettiin 500 mg ja 1-jodoetyyli-isovaleraatti korvattiin 676 mg:11a 1-jodopropyyli-isobutyraattia 25 saaden 100 mg otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 30 8,34 (1H, singletti); 8,18 (1H, singletti); 7.40 (2H, leveä singletti); 6,67 (1H, multipletti); 6,48 (1H, singletti); 35 6,31 ja 6,23 (1H, kumpikin dupletti, J - 4,4 Hz); 6.06 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5.07 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 123 90 428 1 4,58 (2H, leveä singletti); 2,5 (1H, multipletti, päällekkäin DMSO-resonanssin kanssa); 1.7 (1H, multipletti); 1,0-1,1 (6H, multipletti); 5 0,89 (3H, multipletti).

Esimerkki 7 9'-(1-Butvrvvlioksietvvli)griseolaatti 10

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 4 on kuvattu paitsi että griseoliinihappoa käytettiin 500 mg ja 1-jodoetyyli-isovaleraatti korvattiin 0,64 g:lla 1-jodoetyylibutyraattia saaden 41 mg otsikkoyhdistettä.

15

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,33 (1H, singletti); 20 8,19 (1H, singletti); 7,39 (2H, leveä singletti); 6,77 (1H, multipletti); 6,47 (1H, singletti); 6,32 ja 6,22 (1H, kumpikin leveä dupletti); 25 6,03 (1H, duplettien dupletti, J — 2,9 & 5,4 Hz); 5.08 (1H, leveä dupletti); 4.54 (2H, multipletti); 2,29 (2H, tripletti, J - 7,3 Hz); 1.54 (2H, multipletti); 30 1,42 (3H, multipletti); 0,93 (3H, multipletti).

Esimerkki 8 35 9' - Q-SvkloheksvvlikarbonvvlioksietvvlDpriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 4 on kuvattu 124 9 0 4 2 8 1 paitsi että griseoliinihappoa käytettiin 500 mg ja 1-jodoetyyli- isovaleraatti korvattiin 0,74 g:11a 1-jodoetyylisykloheksyylikarbok-sylaattia saaden 24 mg otsikkoyhdistettä.

5 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 6 ppm: 8,35 (1H, singletti); 8,19 (1H, singletti); JO 7,45 (2H, leveä singletti); 6,76 (1H, multipletti); 6,50 (1H, singletti); 6,30 ja 6,36 (1H, kumpikin dupletti, J — 4,9 Hz); 6,06 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); Ί5 5,08 (1H, dupletti, J — 2,0 Hz); 4,58 (2H, multipletti); 2,33 (1H, multipletti); 1,1-1,9 (13H, multipletti).

20 Esimerkki 9 9'-(l-PivalovvlioksietvvlO 7'-desoksieriseolaatti 500 mg 7'-desoksigriseoliinihappoa liuotettiin 4 ml:aan dimetyylisul-25 foksidia ja sitten 0,24 ml 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniä lisättiin tuloksena olevaan liuokseen typpivirran alla. Lisättiin 4 ml asetonitriiliä ja sitten 693 mg 1-jodoetyylipivalaattia tuloksena olevaan seokseen, jäähdyttäen jäillä. Tuloksena olevan seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia ja sitten 5°C:ssa 16 tun-30 tia. Tämän ajan kuluttua asetonitriili poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 70 ml etyyliasetaattia ja 70 ml 3 % (paino/til.) natriumbikarbonaatin vesiliuosta, joka sisälsi jäätä. Vesikerros erotettiin ja sitten etyyliasetaatti-kerros uutettiin 30 ml :11a vettä. Vesikerros yhdistettiin vesipitoi-35 seen uutteeseen ja tuloksena oleva seos säädettiin pH-arvoon 2,9 lisäämällä suolahapon IN vesiliuosta. Sitten seos käsiteltiin aktiivihiilellä. Käsitelty seos puhdistettiin kromatografiällä esipakatun 125 90 42 8 1 kolonnin Rp-8 (saatavissa yhtiöstä Merck & Co Ltd) läpi, eluoiden vedellä, joka sisälsi peräkkäin 10, 20 ja 30 til-% asetonitriiliä. Halutun yhdisteen sisältävät jakeet kerättiin ja lyofilisoitiin saaden 18 mg otsikkoyhdistettä.

5

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDjCN + D2O seos tilavuussuhteessa 1:1) S ppm: 8,19 (1H, singletti); 10 8.08 (1H, singletti); 6,77 (1H, kvartetti, J - 5,5 Hz); 6,43 (1H, singletti); 5,81 (1H, duplettien dupletti, J - 2,6 & 4,8 Hz); 5.00 (1H, dupletti, J - 2,6 Hz); j5 4,64 (1H, dupletti, J - 4,8 Hz); 3.00 (1H, dupletti, J - 16,1 Hz); 2,67 (1H, dupletti, J - 16,1 Hz); 1,48 (3H, dupletti, J - 5,5 Hz); 1,03 (9H, singletti).

20

Esimerkki 10 8' -Pivalowlioksimetwligriseolaatti 25 10(a) 1 g griseoliinihappoa ja 2,6 g molekyyliseula 4A:ta suspensoi- tiin 26 ml:aan asetonia. Tuloksena olevaan suspensioon lisättiin 0,83 ml trifluorometaanisulfonihappoa, jäähdyttäen jäillä, ja seoksen annettiin reagoida 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseokseen lisättiin 0,35 g kalsiumhydroksidia, seosta sekoitettiin 10 minuuttia; 30 ja sitten lisättiin 0,94 g kalsiumkarbonaattia ja tuloksena olevaa seosta sekoitettiin lisää 10 minuuttia. Tämän ajan kuluttua liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa saaden 7',9'-O-isopropylideenigriseoliinihappoa.

35 10(b) Koko edellä kuvatussa vaiheessa (a) saatu 7',9'-0-isopropyli- deenigriseoliinihappomäärä liuotettiin 5 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja sitten tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 5 ml asetonitriiliä 126 . 9 0 4 2 8 1 ja senjälkeen 0,12 ml 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniä, Sitten 2.6 g 1-jodometyyllpivalaattia lisättiin tuloksena olevaan seokseen, jäähdyttäen jäillä, ja seoksen annettiin reagoida huoneenlämpötilassa kolmen tunnin ajan. Tämän ajan kuluttua asetonitriili poistettiin g haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liuotettiin 70 ml:aan etyyliasetaattia ja 70 ml:aan vettä. Sitten orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös erotettiin silikageelikromatografiällä (käyttäen eluenttina Ί0 metyleenikloridia, joka sisälsi 3 til-% etanolia), saaden 1,4 g (saanto 99 %) 8'-pivaloyylioksimetyyli 7',9'-O-isopropylideenigriseo-laattia.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 15 5 PPm: 8,31 (1H, singletti); 8,19 (1H, singletti); 7,39 (2H, leveä singletti); 20 6,54 (1H, singletti); 6,08 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 5,4 Hz); 6,05 (1H, dupletti, J — 4,4 Hz); 5,83 (1H, dupletti, J - 5,9 Hz); 5,80 (1H, dupletti, J - 5,9 Hz); 25 5,21 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,96 (1H, singletti); 4,67 (1H, tripletti, J - 4,4 Hz); 1,56 (6H, singletti); 1.07 (9H, singletti).

30 10(c) 240 mg edellä vaiheessa (b) saatua 8'-pivaloyylioksimetyyli 7',9'-O-isopropylideenigriseolaattia liuotettiin, jäähdyttäen jäillä, 5 ml:aan trifluoroetikkahappoa, joka sisälsi 1 til-% vettä, ja seoksen annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan. Tämän ajan 35 kuluttua liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liuotettiin natriumbikarbonaatin 3 % (paino/til.) vesiliuokseen, jäähdyttäen jäillä. Tuloksena oleva liuos säädettiin pH-arvoon 2,3 127 9 0 4 2 8 1 lisäämällä suolahapon IN vesiliuosta ja eluoitiin esipakatun kolonnin Rp-8 (saatavissa yhtiöstä Merck & Co Ltd) läpi vedellä, joka sisälsi peräkkäin 10 ja 20 til-% asetonitriiliä. Halutun yhdisteen sisältävät jakeet kerättiin ja lyofilisoitiin saaden 213 mg (saanto 95,9 %) 5 otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 10 8,33 (1H, singletti); 8,31 (1H, singletti); 7,39 (2H, leveä singletti); 6.50 (1H, singletti); 6,08 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 15 5,79 (1H, dupletti, J - 5,9 Hz); 5,76 (1H, dupletti, J - 5,9 Hz); 5,05 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,61 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 4,46 (1H, singletti); 20 1,10 (9H, singletti).

Esimerkki 11 8' -(l-IsovalervvlioksietvvlDgriseolaatti 25

Esimerkissä 4 kuvatussa puhdistusproseduurissa kromatografiakolonni eluoitiin vedellä, joka sisälsi 20 til-% asetonitriiliä. Esimerkissä 4 kuvatun yhdisteen eluointia seurasi tämän esimerkin otsikkoyhdisteen eluointi. Nämä jakeet kerättiin ja lyofilisoitiin saaden 22 mg otsik- 30 koyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 ppm: 35 8,36 (1H, singletti); 8,21 (1H, singletti); 7.51 (2H, leveä singletti); 128 . 9 O 4 2 8 1 6,81 (1H, kvartetti, J - 5,4 Hz); 6,50 (1H, singletti); 6.25 (1H, leveä singletti); 6.08 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5 5,37 (1H, leveä singletti); 4,99 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,61 (1H, leveä dupletti); 4,46 (1H, singletti); 2,18 (2H, multipletti); 10 1,95 (1H, multipletti); 1,43 (3H, dupletti, J - 5,4 Hz); 0,86 (6H, multipletti).

Esimerkki 12 15 8*-(l-Pivaloyylioksietvvli)griseolaatti

Esimerkissä 5 kuvatussa puhdistusproseduurissa kromatografiakolonni eluoitiin vedellä, joka sisälsi 20 til-% asetonitriiliä. Esimerkissä 20 5 kuvatun yhdisteen eluointia seurasi tämän esimerkin otsikkoyhdisteen eluointi. Nämä jakeet kerättiin ja lyofolisoitiin saaden 20 mg otsik-koyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 25 S ppm: 8,36 (1H, singletti); 8,20 (1H, singletti); 7,56 (2H, leveä singletti); 30 6,78 (1H, kvartetti, J - 5,4 Hz); 6,52 (1H, singletti); 6.26 (1H, leveä singletti); 6.08 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,30 (1H, leveä singletti); 35 5,00 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,59 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 4,48 (1H, singletti); 129 90428 1 1,44 (3H, dupletti, J - 5,4 Hz); 1.11 (9H, singletti).

Esimerkki 13 5 8' - (l-IsobutvrvvlioksipropwlDpriseolaatti

Esimerkissä 6 kuvatussa puhdistusproseduurissa kromatografiakolonni eluoitiin vedellä, joka sisälsi 20 til-% asetonitriiliä. Esimerkissä j0 6 kuvatun yhdisteen eluointia seurasi tämän esimerkin otsikkoyhdisteen eluointi. Nämä jakeet kerättiin ja lyofilisoitiin saaden 20 mg otsik-koyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 15 5 PPm: 8,33 (1H, singletti); 8,17 (1H, singletti); 7,41 (2H, leveä singletti); 20 6,68 (1H, tripletti, J - 5,4 Hz); 6,51 (1H, singletti); 6,21 (1H, leveä singletti); 6.12 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,36 (1H, leveä singletti); 25 5,02 (1H, dupletti, J - 2,0 Hz); 4,59 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 4.49 (1H, singletti); 2.50 (2H, multipletti, päällekkäin DMSO resonanssin kanssa); 1,08 (6H, multipletti); 30 0,91 (3H, tripletti, J - 7,3 Hz).

Es imerkki 14 8'-(l-Butvrvvlioksietvvli)priseolaatti

Esimerkissä 7 kuvatussa puhdistusproseduurissa kromatografiakolonni eluoitiin vedellä, joka sisälsi 20 til-% asetonitriiliä. Esimerkissä 35 130 9 0 428 1 7 kuvatun yhdisteen eluointia seurasi tämän esimerkin otsikkoyhdisteen eluointi. Nämä jakeet kerättiin ja lyofolisoitiin saaden 15 mg otsik-koyhdistettä.

g Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 6 ppm: 8,38 (1H, singletti); 8,22 (1H, singletti); )Q 7,58 (2H, leveä singletti); 6,81 (1H, kvartetti, J - 5,9 Hz); 6,51 (1H, singletti); 6.28 (1H, leveä singletti); 6,08 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 15 5,38 (1H, leveä singletti); 5,02 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,60 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 4,48 (1H, singletti); 2.29 (2H, tripletti, J - 7,3 Hz); 20 1,52 (2H, kvartetti, J - 7,3 Hz); 1,43 (3H, dupletti, J - 5,4 Hz); 0,85 (3H, tripletti, J - 7,3 Hz).

Esimerkki 15 25 8' - (l-SyklohekswlikarbonwlloksietyvlDgriseolaattl

Esimerkissä 8 kuvatussa puhdistusproseduurissa kromatografiakolonni eluoitiin vedellä, joka sisälsi 20 til-% asetonitriiliä. Esimerkissä 30 8 kuvatun yhdisteen eluointia seurasi tämän esimerkin otsikkoyhdisteen eluointi. Nämä jakeet kerättiin ja lyofilisoitiin saaden 22 mg otsik-koyhdistettä.

8,34 (1H, singletti);

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 35 6 ppm: m 90428 1 8,18 (1H, singletti); 7,41 (2H, leveä singletti); 6,79 (1H, kvartetti, J — 5,4 Hz); 6,50 (1H, singletti); 5 6,21 (1H, leveä singletti); 6.11 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,34 (1H, leveä singletti); 5,00 (1H, dupletti, J - 2,0 Hz); 4,60 (1H, dupletti, J - 5,4 Hz); 10 4,46 (1H· singletti); 2.30 (1H, multipletti); 1,1-1,8 (13H, multipletti).

Esimerkki 16 15 8' - (1-Pivalovvlioksietvvli') 7' -desoksieriseolaatti

Esimerkissä 9 kuvatussa puhdistusproseduurissa kromatografiakolonni * eluoitiin vedellä, joka sisälsi 20 til-% asetonitriiliä. Esimerkissä 20 9 kuvatun yhdisteen eluointia seurasi tämän esimerkin otsikkoyhdisteen eluointi. Nämä jakeet kerättiin ja lyofilisoitiin saaden 15 mg otsik-koyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 25 6 ppm: 8.31 (1H, singletti); 8,16 (1H, singletti); 7,40 (2H, leveä singletti); 30 6,76 (1H, kvartetti, J - 5,4 Hz); 6,46 (1H, singletti); 6,05 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5.97 (1H, dupletti, J - 3,9 Hz); 4.98 (1H, dupletti, J — 2,4 Hz); 35 4,56 (1H, tripletti, J - 4,4 Hz); 3.11 (1H, dupletti, J - 17,1 Hz); 2,77 (1H, dupletti, J - 17,1 Hz); 132 9 0 4 2 8 1 1,43 (3H, dupletti, J = 5,4 Hz); 1,10 (9H, singletti).

Esimerkki 17 5 9' - (1-Isopropoksikarbonvvlioksietvvli) 7' -pivalovvlieriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 2 on kuvattu, paitsi että griseoliinihapon sijasta käytettin 46 mg 7'-pivaloyyli-jO griseoliinihappoa saaden 13 mg otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 15 8 ,36 (1H, singletti); 8,17 (1H, singletti); 7,40 (2H, leveä singletti); 6,49 (1H, singletti); 6,46 (1H, multipletti); 20 6.05 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,52 ja 5,63 (1H, kumpikin singletti); 4,98 ja 5,03 (1H, kumpikin dupletti, J - 2,4 Hz); 4,79 (1H, multipletti); 4,61 (1H, duplettien dupletti, J — 4,4 & 4,9 Hz); 25 1,44 (3H, dupletti, J - 5,4 Hz); 1,1-1,3 (15H, multipletti).

Esimerkki 18 30 18(a) 8'-Bentshvdrvvligriseolaatti 3,38 ml trifluorometaanisulfonihappoa lisättiin tipoittain, jäähdyttäen jäillä, suspensioon, jossa oli 4,84 g griseoliinihappoa ja 12 g molekyyliseula 4A:ta 120 ml:ssa asetonia, ja sitten seosta sekoitet-35 tiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua reaktioseok-seen lisättiin 1,41 g kalsiumhydroksidia, seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja liukenemattomat materiaalit poistettiin suodattamalla.

133 90 42 8 1 Suodokseen lisättiin 3,8 g kalsiumkarbonaattia, seosta sekoitettiin 20 minuuttia ja sitten neutraloitiin, jonka jälkeen liukenemattomat materiaalit poistettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin 3,7 g difenyylidiatsometaania ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua liuotin poistettiin haihduttamalla ali paineessa ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 70 ml metanolia ja 30 ml vettä, ja kuumennettiin sekoittaen 1 tunti. Laskeutuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä metanolilla ja kuivattiin saaden 5,18 g otsikkoyhdistettä.

10

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 8,31 (1H, singletti); 15 8,12 (1H, singletti); 7,45-7,23 (10H, multipletti); 6,81 (1H, singletti); 6,52 (1H, singletti); 6,20 (1H, duplettien dupletti, J - 2,0 & 4,9 Hz); 20 5,20 (1H, dupletti, J - 2,0 Hz); 4.61 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 4.61 (1H, singletti).

18(01 9*-(3-Asetoksibentsvvli) 8*-bentshvdrvvligriseolaatti 25 230 mg 3-asetoksibentsyylibromidia lisättiin liuokseen, jossa oli 380 mg 8'-bentshydryyligriseolaattia [valmistettu kuten edellä vaiheessa 18(a) on kuvattu] ja 130 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia 3 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpöti-30 1 assa yli yön. Tämän ajan kuluttua reaktioseos uutettiin etyyliase taatilla, uute pestiin vuoron perään vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin 35 pylväskromatografialla (silikageelin läpi; eluoiden 2 metanolin 2 til-% metyleenikloridiliuoksessa) saaden 215 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 109-111 °C:ssa.

134 9 O 4 2 8 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) S ppm: 8.32 (1H, singletti); 8,12 (1H, singletti); 5 7,41-7,02 (14H, multipletti); 6,71 (1H, singletti); 6,53 (1H, singletti); 6,23 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 5,3 Hz); 5,25 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 10 5,04 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,94 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,78 (1H, singletti); 4,62 (1H, dupletti, J = 5,3 Hz); 2,27 (3H, singletti).

15 18(c1 9'-(3-Asetoksibentsvvli)Eriseolaatti 86 mg booritrifluoridieetteraattia lisättiin liuokseen, jossa oli 208 mg 9'-(3-asetoksibentsyyli) 8'-bentshydryyligriseolaattia [val-20 mistettu kuten vaiheessa 18(b) edellä on kuvattu] 2 ml.ssa etikkahap-poa, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseokseen lisättiin 20 ml dietyylieetteriä ja laskeutunut kiteinen yhdiste kerättiin suodattamalla. Tämä yhdiste suspendoitiin ja sekoitettiin kerrokseen, jossa oli vettä ja etyyli-25 asetaattia, kerättiin jälleen suodattamalla ja kuivattiin saaden 85 mg otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 8 ppm: 30 8.33 (1H, singletti); 8,18 (1H, singletti); 7,41-7,13 (4H, multipletti); 6,49 (1H, singletti); 35 6,06 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,20 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,10 (1H, dupletti, J = 12,7 Hz); 135 9 0 4 2 8 1 5,09 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4.66 (1H, singletti); 4,58 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 2,26 (3H, singletti).

5

Esimerkki 19 19(a) 91 -(4-Asetoksibentsvvli) 8'-bentshvdryvligriseolaatti 1Q Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta käytettiin 230 mg 4-asetoksibentsyylibromidia, ja että käytettiin 440 mg 8'-bentshydryy-ligriseolaattia, 130 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 6 ml dimetyyliformamidia valmistaen 380 mg otsikkoyhdistettä, 15

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCig) 6 ppm: 8,32 (1H, singletti); 8,13 (1H, singletti); 20 7,42-7,04 (14H, multipletti); 6.66 (1H, singletti); 6,53 (1H, singletti); 6,25 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 5,3 Hz); 5,24 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 25 5,03 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,93 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,78 (1H, singletti); 4,64 (1H, dupletti, J - 5,3 Hz); 2,28 (3H, singletti).

30 19(b) 9' - (4-Asetoksibentswli)griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, mutta käyttäen 1,2 g 9'-(4-asetoksibentsyyli) 8'-bentshydryyligriseo-35 laattia [valmistettu kuten vaiheessa 19(a) edellä on kuvattu], 850 mg booritrifluoridieetteraattia ja 10 ml etikkahappoa, valmistettiin 640 mg otsikkoyhdistettä.

136 90 42 8 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,34 (1H, singletti); 5 8,21 (1H, singletti); 7,42 (2H, dupletti, J - 8,8 Hz); 7,13 (2H, dupletti, J - 8,8 Hz); 6,49 (1H, singletti); 6.07 (1H, duplettien dupletti, J - 2,2 & 4,9 Hz); 10 5,19 (1H, dupletti, J — 12,7 Hz); 5.08 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,10 (1H, dupletti, J - 2,2 Hz); 4,67 (1H, singletti); 4,61 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 15 2,27 (3H, singletti).

Esimerkki 20 20(a) 9* - (2-Asetoksibentswll) 8'-bentshvdrwligriseolaatti 20

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että 230 mg 2-asetoksibentsyylibromidia käytettiin 3-asetoksi-bentsyylibromidin sijasta, ja että käytettiin 440 mg 8'-bentshydryy-ligriseolaattia, 130 mg l,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 5 ml 25 dimetyyliformamidia valmistaen 380 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 120-122°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) S ppm: 30 8,32 (1H, singletti); 8,12 (1H, singletti); 7,44-7,12 (14H, multipletti); 6,75 (1H, singletti); 6,53 (1H, singletti); 35 6,24 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 5,3 Hz); 5,24 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 5,03 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 137 9 0 4 2 8 1 4,85 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,73 (1H, singletti); 4,62 (1H, dupletti, J - 5,3 Hz); 2,22 (3H, singletti).

5 20(b) 9' -(2-Asetoksibentswli)griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, mutta käyttäen 208 mg 9'-(2-asetoksibentsyyli) 8'-bentshydryyligri-10 seolaattia [valmistettu kuten edellä vaiheessa 20(a) on kuvattu], 150 ml booritrifluoridleetteraattia ja 5 ml etikkahppoa, valmistettiin 85 mg otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 15 δ ppm: 8,32 (1H, singletti); 8,20 (1H, singletti); 7,51-7,14 (14H, multipletti); 20 6,48 (1H, singletti); 6,04 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,14 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,99 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,11 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 25 4,61 (1H, singletti); 4,59 (1H, dupletti, J =4,9 Hz); 2,29 (3H, singletti).

Esimerkki 21 30 21(a) 9' - (4-Pivalovvlioksibentswli) 8' -bentshvdrvvligriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että käytettiin 406 mg 4-pivaloyylioksibentsyylibromidia 3-35 asetoksibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 545 mg 8'-bents- hydryyligriseolaattia, 186 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 5 ml dimetyyliformamidia valmistaen 620 mg otsikkoyhdistettä.

138 9 0 4 2 8 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) 8 ppm: 8,28 (1H, singletti); 7.81 (1H, singletti); 5 7,33-6,92 (14H, multipletti); 6.81 (1H, singletti); 6,38 (1H, singletti); 6.18 (1H, duplettien dupletti, J - 2,5 & 5,1 Hz); 5,13 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 10 5.05 (1H, dupletti, J - 12,2 Hz); 4,90 (1H, dupletti, J - 12,2 Hz); 4,89 (1H, singletti); 4,65 (1H, dupletti, J - 5,1 Hz); 1,35 (9H, singletti).

15 21(bl 9'-(4-Pivalovvlioksibentsvvli)eriseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, mutta käyttäen 368 mg 9'-(4-pivaloyylioksibentsyyli) 8'-bentshydryy-20 ligriseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 21(a) edellä on kuvattu], 142 mg booritrifluoridieetteraattia ja 4 ml etikkahppoa, valmistettiin 95 mg otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 25 S ppm: 8,33 (1H, singletti); 8.19 (1H, singletti); 7,43 (2H, dupletti, J - 8,8 Hz); 30 7,10 (2H, dupletti, J - 8,8 Hz); 6,48 (1H, singletti); 6,04 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,8 Hz); 5,18 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,07 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 35 5,09 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,64 (1H, singletti); 4,58 (1H, dupletti, J - 4,8 Hz); 139 90428 1 1,30 (9H, singletti).

Esimerkki 22 5 22(a) 9'-(3.4-Diasetoksibentsvvli) 8 ’ -bentshvdrwllgrlseolaattl

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että käytettiin 430 mg 3,4-diasetoksibentsyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 545 mg 8'-bents-10 hydryyligriseolaattia, 186 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 4 ml dimetyyliformamidia, valmistaen 230 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 124-126°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl^) S ppm: 15 8.28 (1H, singletti); 7,81 (1H, singletti); 7,33-7,01 (13H, multipletti); 6,88 (1H, singletti); 20 6,37 (1H, singletti); 6.12 (1H, duplettien dupletti, J - 2,5 & 4,7 Hz); 5.13 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 4,96 (1H, dupletti, J - 12,4 Hz); 4,87 (1H, dupletti, J - 12,4 Hz); 25 4,90 dH. singletti); 4,65 (1H, dupletti, J - 4,7 Hz); 2.29 (3H, singletti); 2,28 (3H, singletti).

30 22(b) 9' - (3,4-Diasetoksibentsvvli)griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, mutta käyttäen 220 mg 9'-(3,4-diasetoksibentsyyli 8'-bentshydryyli-griseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 22(a) edellä on kuvattu], 35 85 mg booritrifluoridieetteraattia ja 2 ml etikkahppoa, valmistettiin 130 mg otsikkoyhdistettä.

1«, 90428 1 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 8 ppm: 8,34 (1H, singletti); 5 8,19 (1H, singletti); 7,31-7,24 (3H, multipletti); 6,49 (1H, singletti); 6,06 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,15 (1H, dupletti, J - 14,6 Hz); 10 5,09 (1H, dupletti, J - 14,6 Hz); 5,09 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,68 (1H, singletti); 4,58 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 2,28 (3H, singletti); -J5 2,27 (3H, singletti).

Esimerkki 23 23(a*) 9' - ^-Isobutyryvlioksibentsvyll’) 8' -bentshvdrvvligriseolaatti 20

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että käytettiin 380 mg 4-isobutyryylioksibentsyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 545 mg 8'-bents-hydryyligriseolaattia, 186 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 25 3 ml dimetyyliformamidia valmistaen 190 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 193-195 °C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (ΟϋΟ,ίβ) 8 ppm: 30 8,32 (1H, singletti); 8,12 (1H, singletti); 7,43-7,01 (14H, multipletti); 6,70 (1H, singletti); 6,53 (1H, singletti); 35 6,23 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,25 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 5,01 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 141 90 428 1 4,95 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 4,77 (1H, singletti); 4,62 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 2,82 (1H, tripletti dupletti, J - 6,8 Hz); 5 1,24 (6H, dupletti, J - 6,8 Hz).

23 fbl 9'-(4-Isobutvrvvlloksibentsvvin eriseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, 10 mutta käyttäen 110 mg 9'-(4-isobutyryylioksibentsyyli) 8'-bentshydr-yyligriseolaattia (valmistettu kuten vaiheessa 23(a) edellä on kuvattu] , 56 mg booritrifluoridieetteraattia ja 1 ml etikkahappoa, valmistettiin 60 mg otsikkoyhdistettä.

15 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,43 (1H, singletti); 8,29 (1H, singletti); 20 7,42 (2H, dupletti, J - 8,3 Hz); 7,11 (2H, dupletti, J - 8,3 Hz); 6,51 (1H, singletti); 6,01 (1H, duplettien dupletti, J - 2,0 & 5,3 Hz); 5,19 (1H, dupletti, J — 12,7 Hz); 25 5,10 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,14 (1H, dupletti, J - 2,0 Hz); 4,67 (1H, singletti); 4,60 (1H, dupletti, J - 5,3 Hz); 2,81 (triplettien dupletti, J - 6,8 Hz); 30 1,23 (6H, dupletti, J - 6,8 Hz).

Esimerkki 24 24(al 9'- (^-Asetoksi-l-bromobentsvvlil 8*-bentshydryvlisriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että käytettiin 308 mg 4-asetoksi-3-bromobentsyylibromidia 3- 35 im 90428 1 asetoksibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 381 mg 8'-bents-hydryyligriseolaattia, 124 mg l,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 3 ml dimetyyliformamidia valmistaen 280 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 118-120°C:ssa.

5

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) S ppm: 8,27 (1H, singletti); 7,81 (1H, singletti); 10 7,49-6,99 (13H, multipletti); 6,86 (1H, singletti); 6.39 (1H, singletti); 6,17 (1H, duplettien dupletti, J - 1,9 & 4,9 Hz); 5,15 (1H, dupletti, J - 1,9 Hz); 15 4,92 (1H, singletti); 4,93 (1H, dupletti, J - 10,2 Hz); 4,89 (1H, J - 10,2 Hz); 4,66 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 2,34 (3H, singletti).

20 24(b1 9' - ^-asetoksi-l-bromobentswlilgriseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, mutta käyttäen 255 mg 9'-(4-asetoksi-3-bromobentsyyli) 8'-bentshydr-25 yyligriseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 24(a) edellä on kuvattu] , 99 mg booritrifluoridieetteraattia ja 2 ml etikkahappoa, valmistettiin 180 mg otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 30 S ppm: 8.39 (1H, singletti); 8,24 (1H, singletti); 7,76-7,27 (3H, multipletti); 35 6,51 (1H, singletti); 6,05 (1H, duplettien dupletti, J - 1,5 & 5,3 Hz); 5,20 (1H, dupletti, J - 13,2 Hz); 143 9 0 4 2 8 1 5,11 (1H, dupletti, J - 13,2 Hz); 4,69 (1H, singletti); 4,59 (1H, dupletti, J - 5,3 Hz); 2.32 (3H, singletti).

5

Esimerkki 25 25(a) 9* - (4-Asetoksi-3-t-butwlibentswli) 8' -bentshvdrvvligriseo- laatti 10

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että käytettiin 313 mg 4-asetoksi-3-t-butyylibentsyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 381 mg 8'-bentshydryyligriseolaattia, 124 ml l,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia J5 ja 3 ml dimetyyliformamidia valmistaen 230 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 124-125°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 20 8.27 (1H, singletti); 7,80 (1H, singletti); 7,30-6,90 (13H, multipletti); 6,77 (1H, singletti); 6,38 (1H, singletti); 25 6,15 (1H, duplettien dupletti, J - 2,5 & 5,1 Hz); 5,14 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 5,00 (1H, dupletti, J - 12,0 Hz); 4,91 (1H, dupletti, J - 12,0 Hz); 4,89 (1H, singletti); 30 4,64 (1H, dupletti, J - 5,1 Hz); 2.33 (3H, singletti); 1.34 (9H, singletti).

25(b) 9' - (4-Asetoksi-3-t-butwllbentsvvli)griseolaatti 35

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, mutta käyttäen 220 mg 9'-(4-asetoksi-3-t-butyylibentsyyli) 8'-bents- 144 9 0 42 8 1 hydryyligriseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 25(a) edellä on kuvattu], 83 mg booritrifluoridieetteraattia ja 2 ml etikkahappoa, valmistettiin 50 mg otsikkoyhdistettä.

5 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,34 (1H, singletti); 8,19 (1H, singletti); Ί0 7,40-7,01 (3H, multipletti); 6,49 (1H, singletti); 6,09 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,14-5,10 (3H, multipletti); 4,66 (1H, singletti); j5 4,58 (1H, dupletti, J = 4,9 Hz); 2.31 (3H, singletti); 1.31 (9H, singletti).

Esimerkki 26 20 26(a) 9*-(4-Asetoksi-3-metoksibentsvvli) 8*-bentshvdrvvligriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että käytettiin 259 mg 4-asetoksi-3-metoksibentsyylibromidia 25 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 381 mg 8'- bentshydryyligriseolaattia, 124 ml 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 6 ml dimetyyliformamidia valmistaen 405 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 118-120°C:ssa.

30 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) S ppm: 8,28 (1H, singletti); 7,80 (1H, singletti); 7,30-6,89 (3H, multipletti); 35 6,77 (1H, singletti); 6,37 (1H, singletti); 6,17 (1H, duplettien dupletti, J — 2,2 & 4,9 Hz); 1« 90428 1 5,15 (1H, dupletti, J - 2,2 Hz); 4,95 (2H, leveä singletti); 4,90 (1H, singletti); 4,65 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 5 3,84 (3H, singletti); 2,31 (3H, singletti).

26fb~) 9 ' - (4-Asetoksi-3-metokslbentswlO griseolaatti 10 Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, mutta käyttäen 333 mg 9'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 8'-bentshyd-ryyligriseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 26(a) edellä on kuvattu], 142 mg booritrifluoridieetteraattia ja 4 ml etikkahappoa, valmistettiin 120 mg otsikkoyhdistettä.

15

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,34 (1H, singletti); 20 8.20 (1H, singletti); 7,16-6,93 (3H, multipletti); 6,50 (1H, singletti); 6,10 (1H, duplettien dupletti, J - 2,5 & 4,9 Hz); 5,15 (2H, singletti); 25 5,13 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); . . 4,70 (1H, singletti); 4,60 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 3,82 (3H, singletti); 2,25 (3H, singletti).

30

Esimerkki 27 27(a) 9'-(2.5-Diasetoksibentsvvli) 8'-bentshvdrvvligriseolaatti 35 Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että käytettiin 287 mg 2,5-diasetoksibentsyylibromidia 3- asetoksibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 381 mg 8'-bents- 146 90 428 1 hydryyligriseolaattia, 124 ml l,5-diatsablsyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 6 ml dimetyyliformamidia valmistaen 280 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 124-126°C:ssa.

5 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCJ^) S ppm: 8,26 (1H, singletti); 7,79 (1H, singletti); 7,33-7,04 (13H, multipletti); 10 6,92 (1H, singletti); 6,35 (1H, singletti); 6,12 (1H, duplettien dupletti, J - 2,2 & 4,7 Hz); 5,11 (1H, dupletti, J = 2,2 Hz); 5.06 (1H, dupletti, J -= 12,9 Hz); 15 4,86 (1H, dupletti, J - 12,9 Hz); 4,89 (1H, singletti); 4,67 (1H, dupletti, J = 4,7 Hz); 2,30 (3H, singletti); 2,29 (3H, singletti).

20 27(b) 9'-(2.5-Diasetoksibentsvvli)griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, mutta käyttäen 240 mg 9'-(2,5-diasetoksibentsyyli) 8'-bentshydryyli-25 griseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 27(a) edellä on kuvattu], 100 mg booritrifluoridieetteraattia ja 3 ml etikkahappoa, valmistettiin 150 mg otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 30 S ppm: 8,33 (1H, singletti); 8,18 (1H, singletti); 7,26-7,14 (3H, multipletti); 35 6,49 (1H, singletti); 6.07 (1H, duplettien dupletti, J - 1,8 & 4,9 Hz); 5,14 (1H, dupletti, J - 13,1 Hz); 147 9 0 4 2 8 1 5,00 (1H, dupletti, J · 13,1 Hz); 5.11 (1H, dupletti, J = 1,8 Hz); 4,63 (1H, singletti); 4,57 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 5 2,30 (3H, singletti); 2,27 (3H, singletti).

Esimerkki 28 JO 28(a) 9' - (2.6-Diasetokslbentswlil 8*-bentshvdrvvligriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että käytettiin 287 mg 2,6-diasetoksibentsyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 381 mg 8'-bents-Ί5 hydryyligriseolaattia, 124 ml 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 6 ml dimetyyliformamidia valmistaen 400 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 121-123°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) δ ppm: 20 8,26 (1H, singletti); 7,77 (1H, singletti); . 7,41-6,98 (13H, multipletti); 6,89 (1H, singletti); 25 6,34 (1H, singletti); 6.11 (1H, duplettien dupletti, J - 2,5 & 5,1 Hz); 5,37 (1H, dupletti, J - 11,7 Hz); 4,79 (1H, dupletti, J - 11,7 Hz); 5,07 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 30 4.74 (1H, singletti); 4,67 (1H, dupletti, J = 5,1 Hz); 2.31 (3H, singletti); 2.31 (3H, singletti).

35 28(bl 9'-(2.6-Diasetoksibentsvvli)grlseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, 148 9 0 428 1 mutta käyttäen 360 mg 9'-(2,6-diasetoksibentsyyli) 8'-bentshydryyli-griseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 28(a) edellä on kuvattu], 142 mg booritrifluoridieetteraattia ja 46 ml etikkahappoa, valmistettiin 190 mg otsikkoyhdistettä.

5

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 8,33 (1H, singletti); 10 8,19 (1H, singletti); 7,51-7,11 (3H, multipletti); 6,48 (1H, singletti); 6,05 (1H, duplettien dupletti, J — 2,4 & 4,9 Hz); 5,14 (1H, dupletti, J = 12,2 Hz); 15 4,92 (1H, dupletti, J - 12,2 Hz); 5,09 (1H, dupletti, J = 2,4 Hz); 4,58 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 4,46 (1H, singletti); 2,31 (3H, singletti); 20 2,31 (3H, singletti).

Esimerkki 29 29(a) 91 -(2.3-Diasetoksibentsvvli) 8'-bentshydryvligriseolaatti 25

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että käytettiin 287 mg 2,3-diasetoksibentsyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 381 mg 8'-bents-hydryyligriseolaattia, 124 ml 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 30 6 ml dimetyyliformamidia valmistaen 270 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 123-124°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) δ ppm: 35 8,25 (1H, singletti); 7,77 (1H, singletti); 7,34-7,12 (13H, multipletti); 149 9 0 4 2 8 1 6,91 (1H, singletti); 6,36 (1H, singletti); 6.11 (1H, duplettien dupletti, J - 1,8 & 4,8 Hz); 5,21 (1H, dupletti, J - 12,1 Hz); 5 4,82 (1H, dupletti, J — 12,1 Hz); 5.11 (1H, dupletti, J = 1,8 Hz); 4,87 (111, singletti); 4,65 (1H, dupletti, J - 4,8 Hz); 2.30 (3H, singletti); JO 2,26 (3H, singletti).

29(b) 9'-(2.3-Diasetoksibentsvyli)griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, 15 mutta käyttäen 270 mg 9'-(2,3-diasetoksibentsyyli) 8'-bentshydryyli-griseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 29(a) edellä on kuvattu], 102 mg booritrifluoridieetteraattia ja 2 ml etikkahappoa, valmistettiin 100 mg otsikkoyhdistettä.

20 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 8,35 (1H, singletti); 8,20 (1H, singletti); 25 7,40-7,25 (3H, multipletti); 6,49 (1H, singletti); 6,06 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 5,4 Hz); 5,16 (1H, dupletti, J - 13,1 Hz); 5,02 (1H, dupletti, J - 13,1 Hz); 30 5,12 (1H, dupletti, J — 2,4 Hz); 4,62 (1H, singletti); 4,60 (1H, dupletti, J - 5,4 Hz); 2.31 (3H, singletti); 2,27 (3H, singletti).

35 150 ..90 428 1 Esimerkki 30 9' - (4-Propionvvlioksibentswli)griseolaatti 5 Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että käytettiin 232 mg 4-propionyylioksibentsyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 381 mg 8'-bents-hydryyligriseolaattia, 124 ml 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 6 ml dimetyyliformamidia, valmistaen 240 mg 9'-(4-propionyylioksi-Ί0 bentsyyli) 8'-bentshydryyligriseolaattia. Sitten seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, mutta käyttäen koko tämä 9'-(4-propionyylioksibentsyyli) 8'-bentshydryyligriseolaatti sekä 142 mg booritrifluoridieetteraattia ja 3 ml etikkahappoa samassa reaktioastiassa ja ilman välieristystä, valmistettiin 120 mg otsikko-15 yhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 6 ppm: 20 8,34 (1H, singletti); 8.19 (1H, singletti); 7,42 (2H, dupletti, J - 10,5 Hz); 7.13 (2H, dupletti, J - 10,5 Hz); 6,49 (1H, singletti); 25 6,06 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5.19 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,09 (1H, dupletti, J - 12,7 Hz); 5,11 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,66 (1H, singletti); 30 4,59 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 2,51 (2H, kvartetti, J - 7,8 Hz); 1.13 (3H, tripletti, J - 7,8 Hz).

35 151 90428 1 Esimerkki 31 31(a) 9' - (2-Asetoksisinnamwli) 8* -bentshvdrwllgriseolaatti 5 Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, paitsi että käytettiin 265 mg 2-asetoksisinnamyylibromidia 3-asetok-sibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 1,09 g 8'-bentshydryy-ligriseolaattia, 372 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 5 ml dimetyyliformamidia valmistaen 290 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 10 111-113°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) S ppm: 8,26 (1H, singletti); 15 7,78 (1H, singletti); 7,40-7,02 (14H, multipletti); 6,96 (1H, singletti); 6,58 (1H, dupletti, J - 16,1 Hz); 6,37 (1H, singletti); 20 6,16 (1H, duplettien dupletti, J - 1,8 & 4,8 Hz); 5,95 (1H, tripletti dupletti, J - 6,2 & 16,1 Hz); 5,15 (1H, dupletti, J — 1,8 Hz); 4,90 (1H, singletti); 4,64 (1H, dupletti, J - 4,8 Hz); 25 4,59-4,53 (2H, multipletti); ] 2,36 (3H, singletti).

31(b) 9*-(2 -Asetoksisinnamwli) griseolaatti 30 Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, mutta käyttäen 255 mg 9'-(2-asetoksisinnamyyli) 8'-bentshydryyligri-seolaattia [valmistettu kuten vaiheesa 31(a) edellä on kuvattu], 100 mg booritrifluoridieetteraattia ja 2 ml etikkahppoa, valmistettiin 60 mg otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 35 152 . 9 0 42 8 1 8,33 (111, singletti); 8,18 (1H, singletti); 7,67-7,09 (4H, multipletti); 6,71 (1H, dupletti, J - 16,1 Hz); 5 6,49 (1H, singletti); 6.34 (1H, triplettien dupletti, J - 5,9 & 16,1 Hz); 6,07 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,9 Hz); 5,11 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4.78 (2H, dupletti, J - 5,9 Hz); Ί0 4,63 (1H, singletti); 4,58 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 2.34 (3H, singletti).

Esimerkki 32 15 32(a) 9'-(4-Asetoksi-3-metoksisinnamvvll) 8'-bentshvdrvvlipriseo- laatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, 20 paitsi että käytettiin 855 mg 4-asetoksi-3-metoksisinnamyylibromidia 3-asetoksibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 763 mg 8'-bentshydryyligriseolaattia, 372 ml l,5-diatsabisyklo[4.3.0)-5-noneenia ja 10 ml dimetyyliformamidia valmistaen 460 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 116-118°C:ssa.

25

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCij) S ppm: 8,24 (1H, singletti); 7.79 (1H, singletti); 30 7,33-6,84 (14H, multipletti 6,46 (1H, dupletti, J - 15,8 Hz); 6,38 (1H, singletti); 6,14 (1H, duplettien dupletti, J - 2,2 & 5,2 Hz); 5,92 (1H, triplettien dupletti, J - 6,0 & 15,8 Hz); 35 5,16 (1H, dupletti, J - 2,2 Hz); 4,91 (1H, singletti); 4,66-4,55 (2H, multipletti); 153 9 0 42 8 1 4,65 (1H, dupletti, J - 5,2 Hz); 3,81 (3H, singletti); 2,31 (3H, singletti).

5 32(10 9* - (4-asetoksi-3-metoksislnnanivvli) griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, mutta käyttäen 320 mg 9'-(4-asetoksi-3-metoksisinnamyyli) 8'-bents-hydryyli- griseolaattia [valmistettu kuten vaiheessa 31(a) on edellä 10 kuvattu], 212 mg booritrifluoridieetteraattia ja 5 ml etikkahappoa, valmistettiin 60 mg otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 15 8.34 (1H, singletti); 8,18 (1H, singletti); 7,21-7,04 (2 piikkiä, kumpikin 3H, yhdessä singletti); 6,70 (1H, dupletti, J - 15,6 Hz); 20 6,49 (1H, singletti); 6.35 (1H, triplettien dupletti, J - 6,0 & 15,6 Hz); 6,05 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 5,3 Hz); 5,11 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,76 (2H, dupletti, J - 5,9 Hz); 25 4,65 (1H, singletti); 4,59 (1H, dupletti, J - 5,3 Hz); 3.36 (3H, singletti); 2,24 (3H, singletti).

30 Esimerkki 33 33(a) 9*-(4-Asetvvlitiobentswli) 8'-bentshvdrvvligriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 18(b) on kuvattu, 35 paitsi että käytettiin 245 mg 4-asetyylitiobentsyylibromidia 3-aset- oksibentsyylibromidin sijasta ja että käytettiin 381 mg 8'-bentshyd- ryyligriseolaattia, 124 mg l,5-diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 3 i54 90428 1 ml dimetyyliformamidia valmistaen 250 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 114-116°C:ssa.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC^) δ ppm: 5 8,28 (1H, singletti); 7,80 (1H, singletti); 7,63-7,17 (14H, multipletti); 6,83 (1H, singletti); Ί0 6,38 (1H, singletti); 6,18 (1H, duplettien dupletti, J - 2,5 & 4,8 Hz); 5,24 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 4,91 (1H, singletti); 4,64 (1H, dupletti, J - 4,8 Hz); Ί5 2,42 (3H, singletti).

33(b) 9'-(4-Asetvvlitiobentsvvli)griseolaatti

Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 18(c) on kuvattu, 20 mutta käyttäen 220 mg 9'-(4-asetyylitiobentsyyli) 8'-bentshydryyli-griseolaattia [valmistettu kuten vaiheesa 33(a) edellä on kuvattu], 100 mg booritrifluoridieetteraattia ja 3 ml etikkahppoa, valmistettiin 120 mg otsikkoyhdistettä.

25 Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 6 ppm: 8,33 (1H, singletti); 8,20 (1H, singletti); 30 7,49-7,35 (4H, multipletti); 6,49 (1H, singletti); 6,06 (1H, duplettien dupletti, J - 2,4 & 4,8 Hz); 5,23 (1H, dupletti, J - 13,2 Hz); 5,13 (1H, dupletti, J - 13,2 Hz); 35 5,11 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,69 (1H, singletti); 4,60 (1H, dupletti, J - 4,8 Hz); 155 90 428 1 2,43 (3H, singletti).

Esimerkki 34 5 8'-(4-Asetoksibentsvvli)griseolaatti

Lisättiin 450 mg trifluorometaanisulfonihappoa, jäähdyttäen jäillä, suspensioon, jossa oli 380 mg griseoliinihappoa ja 500 mg molekyyli-seula 4A:ta 10 ml:ssa asetonia. Sitten seosta sekoitettiin 2 tuntia 10 huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua seokseen lisättiin 220 mg kalsiumkarbonaattia ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpö -tilassa. Sitten liukenemattomat materiaalit suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin suodoksesta alipaineessa. Kaikki tästä ensimmäisestä vaiheesta täten saatu jäännös liuotettiin 5 ml:aan dimetyy-15 liformamidia ja tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 370 mg 1,5- diatsabisyklo[4.3.0]-5-noneenia ja 340 mg 4-asetoksibentsyylibromidia. Sitten seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen se uutettiin etyyliasetaatilla. Uuutteet pestiin vedellä ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja 20 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 7 ml metanolia ja 3 ml vettä. Tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin samalla kuumentaen 2 tunnin ajan ja sitten liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös uutettiin etyyliase-25 taatilla. Uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin pois alipaineessa kiteiden saamiseksi. Nämä kiteet pestiin perusteellisesti dietyylieetterillä saaden 120 mg otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 30 S ppm: : 8,33 (1H, singletti): 8,15 (1H, singletti); 7,43 (2H, dupletti, J - 8,3 Hz); 35 7,11 (2H, dupletti, J - 8,3 Hz); 6,47 (1H, singletti); 6,04 (1H, duplettien dupletti, J 2,0 & 4,4 Hz); 156 .90428 1 5,20 (1H, duplettl, J - 13,0 Hz); 5,13 (1H, dupletti, J - 13,0 Hz); 5,08 (1H, dupletti, J - 2,0 Hz); 4,52 (1H, dupletti, J — 4,4 Hz); 5 4,35 (1H, singletti); 2,26 (3H, singletti).

Esimerkki 35 10 il - i4-Asetoksi-3-metoksibentswlilgriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 34 on kuvattu, paitsi että toisessa vaiheessa käytettiin 360 mg 4-asetoksi-3-metok-sibentsyylibromidia 4-asetoksibentsyylibromidin sijasta saaden 80 mg j5 otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) S ppm: 20 8,34 (1H, singletti); 8,15 (1H, singletti); 7,13-6,94 (3H, multipletti); 6,51 (1H, singletti); 6,11 (1H, duplettien dupletti, J - 2,5 & 4,9 Hz); 25 5,17 (3H, leveä singletti); 4,59 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 4,56 (1H, singletti); 3,72 (3H, singletti); 2,24 (3H, singletti).

30

Esimerkki 36 9' - (4-Asetoksibentswli) T -deoksigriseolaatti 35 Lisättiin 229 mg 4-asetoksibentsyylibromidia liuokseen, jossa oli 363 mg 7'-deoksigriseoliinihappoa ja 124 mg 1,5-diatsabisyklo[4.3.0] - 5-noneenia liuotettuna 5 ml:aan dimetyyliformamidia, ja seosta sekoi- 157 90428 1 tettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuos uutettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Uute säädettiin pH-arvoon 3,0 lisäämällä 5 laimeata suolahppoa ja tuloksena oleva sakka kerättiin suodattamalla. Kuivauksen jälkeen saatiin 51 mg otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 10 8,32 (1H, singletti); 8,14 (1H, singletti); 7,42 (2H, dupletti, J - 12,9 Hz); 7,09 (2H, dupletti, J - 12,9 Hz); 15 6,46 (1H, singletti); 6.07 (1H, duplettien dupletti, J - 2,9 & 4,9 Hz); 5,17 (1H, dupletti, J - 2,9 Hz); 5.08 (1H, dupletti, J - 2,4 Hz); 4,56 (1H, dupletti, J - 4,9 Hz); 20 3.17 (1H, dupletti, J - 16,6 Hz); 2,80 (1H, dupletti, J - 16,6 Hz); 2,26 (3H, singletti).

Esimerkki 37 25 9'-(4-Asetoksi-3-metoksibentsvvli) 7'-deoksieriseolaatti

Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 36 on kuvattu, paitsi että 259 mg 4-asetoksi-3-metoksibentsyylibromidia käytettiin 30 4 -asetoksibentsyylibromidin sijasta saaden 42 mg otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 35 8,32 (1H, singletti); 8,12 (1H, singletti); 7,38-6,96 (3H, multipletti); 158 9 0 4 2 8 1 6,45 (1H, singletti); 6,06 (1H, duplettien dupletti, J - 2,5 & 5,0 Hz); 5.17 (3H, singletti); 5,10 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 5 4,56 (1H, dupletti, J - 5,0 Hz); 3,70 (3H, singletti); 3.18 (1H, dupletti, J - 16,6 Hz); 2,82 (1H, dupletti, J - 16,6 Hz); 2,24 (3H, singletti).

10

Valmistus 1

Silmäliuos 15 Sekoitettiin tavanomaisella tavalla seuraavat aineosat silmäliuoksen valmistamiseksi, jonka pH oli 7,0:

Esimerkin 1 yhdistettä 1,0 g

Dinatriumfosfaattia 0,716 g 20 Mononatriumfosfaattia 0,728 g

Natriumkloridia 0,400 g

Metyyli p-hydroksibentsoaattia 0,026 g

Propyyli p-hydroksibentsoaattia 0,014 g

Steriiliä puhdasta vettä q.s.

25 Natriumhydroksidia q.s.

Kokonaismäärä: 100 ml

Valmistus 2 30

Silmäliuos

Sekoitettiin seuraavat aineosat tavanomaisella tavalla silmäliuoksen valmistamiseksi, jonka pH oli 7,0: 35 !59 9 0 4 2 8 1 Esimerkin 2 yhdistettä 1,0 g

Dinatriumfosfaattia 0,500 g

Mononatriumfosfaattia 1,100 g

Natriumkloridia 0,300 g 5 Bentsatoniumkloridia 0,010 g

Steriiliä puhdasta vettä q.s.

Kokonaismäärä: 100 ml 10 Valmistus 3

Silmäliuos

Sekoitettiin seuraavat aineosat tavanomaisella tavalla silmäliuoksen 15 valmistamiseksi, jonka pH oli 7,0:

Esimerkin 5 yhdistettä 1,0 g

Dinatriumfosfaattia 0,400 g

Mononatriumfosfaattia 1,000 g 20 Natriumkloridia 0,690 g 10 % bentsalkoniumkloridiliuosta 100 μ£

Steriiliä puhdasta vettä q.s.

Kokonaismäärä: 100 ml 25

Valmistus 4

Silmäliuos 30 Sekoitettiin seuraavat aineosat tavanomaisella tavalla silmäliuoksen valmistamiseksi, jonka pH oli 7,0: 35 9 0 4 /8 160 y u Λ ~ u 1 Esimerkin 19(b) yhdistettä 1,0 g

Dinatriumfosfaattia 0,716 g

Mononatriumfosfaattia 0,728 g

Natriumkloridia 0,400 g g Metyyli p-hydroksibentsoaattia 0,026 g

Propyyli p-hydroksibentsoaattia 0,014 g

Steriloitua q.s.

Natriumhydroksidia q.s.

1Q Kokonaismäärä: 100 ml

Valmistus 5

Silmäliuos 15

Sekoitettiin seuraavat aineosat tavanomaisella tavalla silmäliuoksen valmistamiseksi, jonka pH oli 7,0:

Esimerkin 21(b) yhdistettä 1,0 g 20 Dinatriumfosfaattia 0,500 g

Mononatriumfosfaattia 1,100 g

Natriumkloridia 0,300 g

Bentsetoniumkloridia 0,010 g

Steriloitua puhdasta vettä q.s.

25 _

Kokonaismäärä: 100 ml

Valmistus 6 30 Silmäliuos

Sekoitettiin seuraavat aineosat tavanomaisella tavalla silmäliuoksen valmistamiseksi, jonka pH oli 7,0: 35 161 9 O 4 z 8 1 Esimerkin 22(b) yhdistettä 1,0 g

Dinatriumfosfaattia 0,400 g

Mononatriumfosfaattia 1,000 g

Natriumkloridia 0,690 g 5 10 % bentsalkoniumkloridiliuosta 100 μ£

Steriloitua puhdasta vettä q.s.

Kokonaismäärä: 100 ml 10 Biologiset vaikutukset

Koe-eläimet

Seuraavissa Kokeissa 1-6 käytetyt koe-eläimet olivat New Zealand 15 valkoisia uroskaniineja, jotka kaikki painoivat noin 2,5 kg ja jotka oli kasvatettu huoneessa, jossa huoneenlämpötila, suhteellinen kosteus ja valaistu aika oli säädetty vastaavassa järjestyksessä arvoihin 23°C, 60 % ja 07:00 - 19:00. Valitut eläimet olivat sellaisia, että niiden silmissä ei voitu havaita mitään epänormaalisuuksia silmin 20 tarkasteltaessa. Niille annettiin vettä vapaasti, mutta ravinto oli rajoitettu.

Koe 1 25 Silmänsisäisen paineen aleneminen normaaleilla kaniineilla

Esilläolevan keksinnön yhdisteiden aiheuttamaa silmän sisäpaineen (IOP) alenemaa tutkittiin käyttäen kussakin kokeessa kolmea valkoista New Zealand uroskaniinia. Esilläolevan keksinnön yhdisteitä käytettiin 30 liuoksina liuotettuna 50 millimooliin fosfaattipuskuria (pH 7,0), joka sisälsi 0,4 % (paino/til.) natriumkloridia, joissa liuoksissa kokeiltavan yhdisteen väkevyys säädettiin noin 1 %:iin (paino/til.).

Kunkin kaniinin molemmat silmät puudutettiin silmätipoilla, jotka 35 sisälsivät silmänpuudutusainetta (0,4 % Benoxil, saatavissa yhtiöstä Santen Pharmaceutical Co, Ltd), ja sitten IOP kussakin silmässä mitattiin PTG:n (Pneumatonograph: Alcon) avulla. Sitten koeyhdistettä 162 90428 1 tiputettiin joko vasempaan silmään tai oikeaan silmään (testattava silmä) 50 μϋ:η määrä (käytettäessä vertailun vuoksi 0,5 % tunnettua yhdistettä timololia määrä oli 30 μι). Tästä tiputuksesta 60 minuutin kuluttua tiputettiin sama määrä samaa koeyhdistettä kunkin koe-eläimen 5 samaan silmään. Toisaalta mitään tiputusta ei suoritettu kunkin koe-eläimen toiseen silmään, jota käytettiin kontrollisilmänä. Molempien silmien IOP-arvot mitattiin 30, 60, 90, 120, 150 ja 180 minuutin kuluttua koeaineen alkutiputuksesta. Kunkin koeaineen aiheuttama IOP-alenema kullakin mittauskerralla laskettiin seuraavasta yhtälöstä: 10

Silmänsisäisen paineen alenema (Δρ, mmHg) - dc - Jt> - dc- - V>.

missä: 15

Ic on vertailusilmän IOP;

It on koesilmän IOP; 20 Ic° on kontrollisilmän IOP välittömästi ennen alkutiputusta; ja

It« on koesilmän IOP välittömästi ennen alkutiputusta.

IOP:n aleneman keskiarvo kullakin mittauskerralla laskettiin koeaineen 25 silmänsisäisen paineen aleneman (Δρ, mmHg) saamiseksi. Tulokset on raportoitu koeaineen Δρ:η suhteena tunnetun aineen, 0,5 % timololin vastaavaan arvoon, jonka arvoksi katsotaan siten 1. Tulokset on annettu taulukossa 13.

30 35 163 9 0 4 2 8 1 Taulukko 13

Esimerkkien yhdisteiden aiheuttama silmänsisäisen paineen alenema normaaleilla kaniineilla 5

Silmänsisäisen paineen Lääkkeen alenema (Δρ, mmHg) Lääke väkevyys f %) (suhteessa timololiin)

Griseoliinihappo 1,0 -0,12

Esimerkin 1 yhdiste 1,0 2,38

Esimerkin 2 yhdiste 1,0 1,24

Esimerkin 3 yhdiste 1,0 0,90 15

Esimerkin 5 yhdiste 1,0 0,92

Esimerkin 7 yhdiste 1,0 0,79

Esimerkin 10 20 yhdiste 1,0 1,08 timololi 0,5 1,0 25 Kuten ylläolevasta taulukosta voidaan nähdä, esilläolevan keksinnön uusilla griseoliinihappomonoesterijohdannaisilla on erinomainen kyky alentaa IOP-arvoa ja sen lisäksi niillä ei ole havaittavaa myrkyllisyyttä. Siten niillä odotetaan olevan arvoa viherkaihin käsittelyssä ja hoidossa.

30

Kokeissa 2,3,4 ja 6 kokeilussa olevat yhdisteet muotoiltiin kaikki valmisteiksi seuraavasti: Näytteen valmistus

Kokeltava yhdiste liuotettiin 100 millimooliin natriumfosfaatti-puskuriliuosta (pH 7,2), joka sisälsi pienen määrän natriumhydroksi - 35 164 9 0 4 2 8 1 din O,IN vesiliuosta. Timololimaleaatin tapauksessa 0,5 % (paino/til.) silmävoidetta (Timoptol 0,5 %, Santeri Pharm. Co) käytettiin sellaisenaan.

5 Koe 2

Vesikuorman aiheuttaman silmänsisäisen naineen nousu (vesikuormatesti) Tyrt. kuvio Π 10 Kukin kaniini nukutettiin uretaanilla (1,0 g/kg, i.v.) ja kummankin silmän IOP-arvot mitattiin. Välittömästi sen jälkeen toiseen silmään (koesilmä) lisättiin 50 μ0 näyteliuosta. Toiseen silmään (kontrolli-silmä) lisättiin 50 μ& pelkästään välittäjäainetta. 90 minuutin kuluttua tästä lisäyksestä IOP-arvot mitattiin ja sitten suoritettiin 15 vesikuormakoe seuraavasti. 60 ml/kg vesijohtovettä annettiin pakolla per os nukutetulle kaniinille ja sitten mitattiin IOP-arvot molemmille silmille ajan kuluessa.

Tässä Kokeessa koeyhdiste oli esimerkin 19(b) yhdiste, eli 9'-(4-20 asetoksibentsyyli)griseolaatti.

90 minuutin kuluttua 2,0 % näyteliuoksen aplikaatiosta IOP-arvot olivat 17,1 ± 1,1 mmHg (2280 ± 147 Pa) kontrollisilmälle ja 16,8 ± 1,0 mmHg (2240 ± 133 Pa) koesilmälle. Seurauksena vesijohtoveden 25 antamisesta kaniinille kontrollisilmän IOP lisääntyi lyhytaikaisesti. Yksityiskohtaisesti, kontrollisilmän IOP-arvot olivat 28,7 ± 1,8 mmHg (3826 ± 240 Pa), 26,3 ± 2,4 mmHg (3506 ± 320 Pa), 20,3 ± 1,6 mmHg (2706 ± 213 Pa), 17,4 + 1,5 mmHg (2320 ± 200 Pa) ja 17,4 ± 1,9 mmHg (2320 ± 253 Pa) 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 ja 2,5 tuntia vesikuorman 30 jälkeen, vastaavassa järjestyksessä. Toisaalta vastaavat arvot käsitellylle silmälle (koesilmä) olivat 25,6 ± 2,2 mmHg (3413 ± 293 Pa), 22,6 ± 2,3 mmHg (3013 ± 307 Pa), 17,5 ± 1,2 mmHg (2333 ± 160 Pa), 17,1 ± 1,1 mmHg (2280 ± 147 Pa) ja 15,6 ± 1,5 mmHg (2080 ± 200 Pa) samoina aikoina kuin edellä vesikuorman jälkeen, vastaavassa järjes-35 tyksessä. Tilastollisesti merkitseviä eroja (p < 0,05) havaittiin silmien IOP-arvojen välillä arvoissa 0,5, 1,0, 1,5 ja 2,5 tuntia vesilastauksen jälkeen. 0,5 % timololimaleaatin vaikutusta tutkittiin 165 90428 1 samalla tavalla, mutta mitään merkitsevää eroa ei voitu havaita kontrolllsilmän ja koesilmän välillä.

Tulokset on esitetty graafisesti oheisten piirrosten kuviossa 1.

5

Koe 3

Normaali silmänsisäisen paineen alentumi«vaikutus fvrt. kuvio 21 10 Sarveiskalvon pinta puudutettiin käyttämällä oksibuprokaiinihydroklo-ridia (Benoxil 0,4 % liuos, Santen Pharm. Co) ja IOP mitattiin laitteella Alcon Applanation Pneumatograph (Japan Alcon) kaniineissa. Mittaukset suoritettiin 2 tai 3 kertaa kullekin silmälle ja keskiarvo laskettiin ja pidettiin IOP-arvona. I0P:n määrityksen jälkeen toiseen 15 silmään (koesilmä) sovellettiin 25 μΟ näyteliuosta kolme kertaa joka toinen minuutti ja sama tilavuus pelkkää välittäjäainetta sovellettiin toiseen silmään (kontrollisilmä). Molempien silmien IOP-arvot mitattiin ajan kuluessa.

20 Tässä kokeessa koeyhdiste oli esimerkin 19(b) yhdiste.

Juuri ennen aplikaatiota kontrolli- ja koesilmien IOP-arvot olivat hyvin lähellä toinen toistaan, nimittäin 19,7 ± 1,1 mmHg (2626 ± 147 Pa) ja 19,6 ± 1,0 mmHg (2613 ± 133 Pa). Yhden tunnin kuluttua esillä-25 olevan keksinnön yhdisteen 2,0 %:sen näyteliuoksen aplikaatiosta kontrolli- ja koesilmien IOP-arvot, vastaavassa järjestyksessä, olivat 20,7 ± 1,4 mmHg (2760 ± 187 Pa) ja 19,5 ± 1,4 mmHg (2600 ± 187 Pa); 2 tunnin kuluttua aplikaatiosta ne olivat vastaavasti 21,4 ± 1,3 mmHg (2853 ± 173 Pa) ja 19,3 ± 1,3 mmHg (2573 ± 173 Pa); ja 5 30 tunnin kuluttua aplikaatiosta ne olivat vastaavasti 22,8 ± 0,5 mmHg (3040 ± 67 Pa) ja 20,6 ± 0,7 mmHg (2746 ± 93 Pa). Jokaisessa tapauksessa IOP-arvo koesilmässä oli tilastollisesti merkitsevästi alempi kuin kontrollisilmän arvo (p<0,05), ja normaali I0P:n alenemisvai-kutus havaittiin. Toisaalta kontrolli- ja koesilmien IOP-arvot juuri 35 ennen 0,5 % timololimaleaatin aplikaatiota olivat molemmat 18,9 ± 0,5 mmHg (2520 ± 67 Pa). Merkitsevä IOP-arvon aleneminen (p<0,05) sovellettaessa silmään timololimaleaattia havaittiin vasta 2 tunnin 166 9 O 4 2 8 1 kuluttua aplikaatiosta eikä mitään merkitsevää vaikutusta havaittu muina aikoina. Se tarkoittaa sitä, että timololimaleaatin IOP alentava vaikutus oli lyhytaikainen.

g Tulokset on esitetty graafisesti oheisten piirrosten kuviossa 2.

Koe 4

Silmänsisäisen naineen nousun vaikutus pimeässä 10

Silmänsisäinen paine mitattiin klo 10.00 (valoisa vaihe) ja klo 23.00 (pimeä vaihe). Senjälkeen kun IOP oli mitattu klo 23.00, lisättiin 25 μΑ koeyhdisteen 2 % näyteliuosta toiseen silmään (koesilmä) kolme kertaa joka toinen minuutti ja pelkästään välittäjäainetta 15 lisättiin sama tilavuus toiseen silmään (kontrollisilmä). Kolmen tunnin kuluttua molempien silmien IOP-arvot mitattiin.

Klo 10.00 (valoisa vaihe) kontrolli- ja koesilmien arvot olivat 14,3 ± 0,7 mmHg (1907 ± 93 Pa) ja vastaavasti 14,3 ± 0,8 mmHg 20 (1907 ± 107 Pa). Klo 23.00 (pimeä vaihe) kontrolli- ja koesilmien arvot olivat 21,4 ± 1,0 mmHg (2853 ± 133 Pa) ja vastaavasti 21,8 ± 0,9 mmHg (2906 ± 120 Pa), mikä osoitti noin 7 mmHg:n (933 Pa) kasvua IOP-arvossa. Heti kun IOP oli mitattu klo 23.00 lisättiin 2 % näyte-liuosta ja sitten mitattiin IOP molemmille silmille klo 02.00. Kont-25 rolli- ja koesilmien arvot olivat 21,9 ± 0,8 mmHg (2920 ± 107 Pa) ja vastaavasti 20,8 ± 0,8 mmHg (2773 ± 107 Pa), joiden arvojen välillä havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero (p < 0,05).

Koe 5 30 cAMP-keräytymän määritys Balb/3T3-soluissa

Balb/3T3 soluja idätettiin Dulbecco'n modifioidussa Eagle-väliaineessa (glukoosirikas), joka sisälsi 10 til-% boviinisikiöseerumia. Senjäl-35 keen kun soluviljelmä oli tullut yhtyväksi, valmistettiin solususpen-sio seuraavasti. Solut käsiteltiin 0,05 % trypsiini - 0,01% etyleeni-diamiinitetra-asetaatilla (EDTA), pestiin puskuriliuoksella (pH - 167 . 9 0 4 2 8 1 7,4), joka sisälsi 140 mmol natriumkloridia, 3 mM magnesiumkloridia ja lOmM HEPES:tä [4-(2-hydroksietyyli)-1-piperatsiinietaanisulfoni-happo], ja suspensoitiin samanlaiseen puskuriliuokseen kuin edellä on mainittu saaden suspensiota, joka sisälsi 2-3 x 10^ solua/ml.

5 Sitten näyte liuotettiin puskuriliuokseen, joka oli valmistettu lisäämällä edelleen 4 mM kalsiumkloridia edellämainittuun puskuri -liuokseen. Jos näyte oli vaikea liuottaa veteen, se liuotettiin ensin dimetyylisulfoksidiin (DMSO) ja sitten tuloksena oleva liuos laimennettiin puskurilla (lopullisen DMSO-väkevyyden väkevyyden 10 määritettiin olevan 0,1 %). Solususpensio esi-idätettiin 30 °C:ssa 5 minuutin ajan ja 100 μΐ tätä suspensiota lisättiin 100 /zi:aan näyte-liuosta entsymaattisen reaktion käynnistämiseksi. Senjälkeen kun oli idätetty 30 °C:ssa 10 minuuttia, lisättiin 20 μ£ IN suolahapon vesi-liuosta reaktion pysäyttämiseksi. Sitten reaktioseos sentrifugoitiin 15 kierrosluvulla 3000 r/min 3 minuutin ajan saaden 100 μ£ sakan päällä olevaa nestettä. Siihen sisältyvä syklinen 3',5'-adenosiinimonofosfaatti (cAMP) analysoitiin kvantitatiivisesti radioimmunoassaylla käyttäen Yamasa CAMP radioimmunokoe-sarjaa YSI-7701. CAMP-keräytymä-vaikutus ilmoitetaan suhteena testiyhdistettä käytettäessä mitatun 20 arvon ja kontrollissa mitatun arvon välillä. Tulokset ilmoitetaan seuraavassa taulukossa 14.

25 30 35 168 90428 1 Taulukko 14 cAMP-keräytymävaikutus BALB/3T3 soluissa 5 -- - Väkevyys cAMP-keräytymä- (μΜ) vaikutus

Griseoliinihappo 500 3,5 10---—

Esimerkin 19(b) yhdiste 500 16

Esimerkin 21(b) yhdiste 500 8,5

Esimerkin 22(b) yhdiste 500 8,3

Esimerkin 34 yhdiste 500 16

Esimerkin 35 yhdiste 500 18 20 -

Esimerkin 36 yhdiste 500 16

Esimerkin 37 yhdiste 500 16 25

Koe 6 IOP alentumisvaikutus on

Kaniinin sarveiskalvo puudutettiin pinta-aplikoimalla yksi tai kaksi tippaa 0,4 % oksibuprokaiinihydrokloridia. IOP mitatiin kaksi kolme kertaa kutakin silmää kohti ja keskimääräisarvo laskettiin ja ilmoitetaan IOP-arvona. Senjälkeen kun kaniinin silmän IOP oli mitattu, lisättiin 25 μϋ näyteliuosta toisen silmän sarveiskalvon keskustaan 35 kolme kertaa joka toinen minuutti. Toinen silmä käsiteltiin samalla tavalla pelkällä välitysaineella. Molempien silmien IOP mitattiin sitten.

169 9 0 4 2 8 1 Tilastollinen analyysi

Molemmista silmistä saadut IOP-arvot merkittiin käyrälle aplikaatiosta kulunutta aikaa vastaan ja molempien IOP-viivojen (aktiivisen yhdis-5 teen kera tai ilman sitä) rajoittama pinta-ala laskettiin. Kunkin näytteen IOP alenemavaikutus ilmaistiin ylläkuvatun alueen suhteena 0,05 % timololin alueen suhteen. Tulokset ilmoitetaan seuraavassa taulukossa 15.

Ί0 Taulukko 15

Yhdiste Väkevyys IOP-alenemavaikutus (%) (Suhde 0,5 % timolo- liin) 15 _

Esimerkki 19(b) 2,0 2,35

Esimerkki 23(b) 0,03 1,62

Esimerkki 26(b) 0,5 3,29

Esimerkki 31(b) 0,5 1,88 20

Koe 7

Akuutti myrkyllisyys rotassa 25

Eläimet: Käytettiin F344 urosrottia, kunkin ryhmän käsittäessä 3 eläintä.

Lääkkeen valmistus ia annostus: Esimerkin 19(b) yhdistettä liuotettiin nn tislattuun veteen ja annostettiin ihonalaisesti rottiin tilavuutena 30 0,5 ml/ruumiinpainon 100 g. Rottien havainnointia suoritettiin viikon pituisen ajan kuluessa.

Koetulokset:

Tulosten yhteenveto on seuraavassa taulukossa 16.

35 170 9 0 428 1 Taulukko 16 annos (mg(kg) 25 50 100 5 kuolleisuus 0/3 0/3 3/3

Koe 8 10 Neljän päivän myrkyllisyys rotassa

Eläimet: Käytettiin F344 urosrottia, kunkin ryhmän käsittäessä 5 eläintä.

15 Lääkkeen valmistus ^a annostus: Esimerkin 19(b) yhdistettä liuotettiin tislattuun veteen ja annosteltiin ihonalaisesti rottiin tilavuudessa 0,4 ml ruumiinpainon 100 g : aa kohti klo 9.00 4 päivän ajan. Kahdenkymmenen neljän tunnin kuluttua ensimmäisestä annostuksesta rotat nukutettiin dietyylieetterillä ja niiden veri ja sisäelimet kerättiin, 20 punnittiin ja käytettiin patologiseen tutkimukseen.

Tulokset: Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 17.

Taulukko 17 25 annos (mg/kg) 6,25 12,5 25 50 kuolleisuus 0/5 0/5 0/5 5/5 30 Nämä tulokset osoittavat, että yhdisteet ovat tehokkaasti ei-myrkyl-lisiä terapeuttisina annoksina.

35 171 90 428 1 Koe 9

Vesipitoisen nesteoroteiinin väkevyyden mittaaminen 5 Eläimet: Käytettiin 8 urosalbiinokaniinia kunkin painaessa noin 2,5 kg- Lääkkeen valmistus ia annostus: Esimerkin 19(b) yhdistettä liuotettiin 0,1 M natriumfosfaattipuskuriin (pH 7,2) ja annosteltiin toiseen 10 silmään 25 μΖ kolme kertaa joka toinen minuutti. Saman kaniinin toinen silmä käsiteltiin pelkällä välitysaineella samalla tavalla. Neljän tunnin kuluttua aplikaatiosta kaniini tapettiin antamalla yliannos natriumpentobarbituraattia. Välittömästi sen jälkeen kunkin silmän vesipitoinen neste kerättiin ruiskuun sarveiskalvon lävistävän 15 neulan kautta ja proteiiniväkevyys mitattiin käyttäen proteiinikoe-sarjaa (BIO-RAD, U.S.A.).

Tulos: 20 Vesipitoisen nesteproteiinin väkevyydet olivat 0,27 ± 0,03 jig/ml ja 0,27 ± 0,04 /jg/ml välitysaineella käsitellylle silmälle ja vastaavasti silmälle, joka oli käsitelty 2 %:lla esimerkin 19(b) yhdistettä.

Siten vesipitoisen nesteen proteiiniväkevyydessä ei ollut mitään esimerkin 19(b) yhdisteen pinnallisesta antamisesta johtuvaa muutosta.

25

Koe 10

Biokemiallinen seerumitutkimus kaniinista, johon esimerkin 19(b) yhdistettä oli pinnallisesti aplikoitu viikon alan 30

Eläimet: Albiinouroskaniineja, jotka kaikki painoivat noin 2,5 kg, käytettiin 5 eläimen ryhmänä.

Lääkkeen valmistus ia annostus: Esimerkin 19(b) yhdistettä liuotettiin 35 0,1 M natriumfosfaattipuskuriin (pH 7,2) ja annosteltiin pinnallisesti kaniinin toiseen silmään kahdesti päivässä klo 10.00 ja 16.00 viikon ajan, vaikkakaan annostusta klo 16.00 ei suoritettu viimeisenä päivä- i72 . 9 0 4 2 8 1 nä. Toinen ryhmä jätettiin käsittelemättä kontrollina. Neljän tunnin kuluttua viimeisestä annostuksesta klo 9.00 veri kerättiin kaniinin marginaalikorvasuonesta ruiskuun ja sentrifugoitiin seerumin saamiseksi.

5

Seerumin biokemiallinen analyysi: kaniinin seerumista analysoitiin biokemiallisesti triglyseridi (TG), kokonaiskolesteroli (T-CHO), alkalinen fosfataasi (ALP), kokonaisproteiini (TP), fosfolipidi (PL), ureatyppi (UN), glukoosi (GLU), transaminaasi (GOT ja GPT), jQ albumiini (ALB), kokonaiskalsium (CA), epäorgaaninen fosfori (IP), kreatiniini (CRE) ja albumiinin suhde globuliiniin (A/G). Analyysi suoritettiin käyttäen autoanalysoijaa (HITACHI, Japan).

Tulos: 15

Kuten taulukossa 18 on yhteenvedetty, tilastollisesti (students T-testi) ei havaittu eroja kontrollisilmän ja koesilmän välillä missään tässä kokeessa tutkitussa kohteessa.

20 25 30 35 173 90 42 8 1 Taulukko 18

Esimerkin 19(b) Kontrolli yhdiste 5 - TG (mg/di) 58,4 ± 5,4 47,0 ± 11,3 T-CHO (mg/di) 45,0 ± 3,2 35,0±3,3 PL (mg/di) 91,8 ± 4,6 84,8 ± 2,4 ALP (IU/i) 379,0 ± 49,0 327,0 ± 34,0 10 TP (g/di) 5,3 ± 0,2 5,0 ± 0,1 UN (mg/di) 17,9 ± 0,9 21,7 ± 1,6 GLU (mg/di) 137,0 ± 3,0 139,0 ± 3,0 GOT (IU/i) 9,6 ± 1,5 7,6 ± 0,7 GPT (IU/i) 19,6 ± 3,9 16,4 ± 0,9 15 ALB (g/di) 5,0 ± 0,1 4,7 ± 0,1 CA (mg/di) 14,0 ± 0,2 13,8 ± 0,5 IP (mg/di) 5,1 ± 0,5 5,1 ± 0,3 CRE (mg/di) 0,90 ± 0,5 0,80 ± 0,06 A/G 15,6 ± 2,5 15,1 ± 2,3 20 _

Koe 11

Esimerkin 19(b) yhdisteen silmille aiheuttama ärsytys määritettiin 25 Draize'n menetelmällä [J.H. Draize et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 82. 377 (1944)] ja arvioitiin Kay'n ja Calandra'n meetelmällä [J.H.

Kay ja J.C. Calandra, J. Soc. Cosmet. Chem., .13, 281 (1962)].

Käytetty koeliuos oli koeyhdisteen yksinkertainen 2 p-% liuos 100 mM 30 natriumfosfaattipuskurissa (pH 7,2) ruiskeita varten ja se oli säädetty pH-arvoon 7-8, milloin tarpeen.

Valkoinen New Zealand uroskaniini, jonka ruumiinpaino oli n. 2,5 kg sijoitettiin tyynyyn sen pään pitämiseksi kiinni. 0,05 ml koeyhdis-35 tettä tiputettiin sen oikeaan silmään kolme kertaa päivässä (klo 9.00, 13.00 ja 17.00) seitsemän päivän ajan. Oikean silmän etupuolisen osuuden kohtaamat oireet havaittiin joka päivä klo 18.00 yli seitsemän m 90428 1 päivän ajan ja havaittu ärsytys painotettiin. Ei havaittu mitään merkitsevää stimulusta.

5 10 15 20 25 30 35

Claims

175 90 4/9 Patent t ivaa t imukse t

1 I

1 I R13-C—C-CH2-25 missä: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliato-30 mia; R8 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia;

1 I R13 - C=*=C - CH2 - 15 jossa R13 tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ket jun a1kyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyll-ryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

1 I R13-C—C-CH2- 185 9 0 4 2 8 missä: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmää, jossa 6-14 rengashiiliatomia tai 5 sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyliryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi substituenteista (a); R8 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyli-ryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 10 3-10 hiiliatomia; R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmää, jossa 6-14 rengashiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyliryhmän ollessa 15 substituoimaton tai siinä on ainakin yksi substituenteista (a); R11 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-liryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia; ja 20 R13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia tai aryyliryhmää, jossa 6-10 hiiliatomia, joka aryyliryhmä on substituoimaton tai siinä on ainakin yksi substituenteista (a); 25 ja substituenttien (a) ollessa kuten patenttivaatimuksessa 2 on määritelty.

1 I r13_c___c.rur15 15 missä: R13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia 20 tai aryyliryhmää, jossa 6-10 hiiliatomia, joka aryyliryhmä on subs- tituoimaton tai siinä on ainakin yksi jäljempänä määritellyistä substituenteista (a); R14 ja R14 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyato-25 mia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on Ι- ΙΟ hiiliatomia; (iv) ryhmää, jolla on kaava (V):

1. Prosessi yhdisteen, jolla on kaava (I): 5 nh2 Rl R3 „ (I1 CH R1 . /\,

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja 30 toinen tarkoittaa: (i) ryhmää, jolla on kaava (II): 177 90428 O R8 Il I R7-C-0-C (II)

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunne t tu siitä, että 15 toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja toinen tarkoittaa: (i) ryhmää, jolla on kaava (Ha):

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen prosessi, tunnet-t u siitä, että R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää. 10

5 R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-18 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, tai aromaattista asyylioksiryhmää, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituenteista (a), 10 R31 tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-18 hiiliatomia, alkyyliryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia tai halo-geeniatomia, 15 m on 0, 1 tai 2, ja n on 0 tai 1.

5 R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-18 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, tai aromaattista asyylioksiryhmää, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituenteista (a), 10 R31 tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-18 hiiliatomia, alkyyliryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia tai halo-geeniatomia, 15 m on 0, 1 tai 2, ja 2 on 0 tai 1.

5 R30 tarkoittaa C1-C18 alifaattista asyylioksiryhmää, Cx-C18 alifaat- tista asyylitioryhmää, substituoitua C1-C18 alifaattista asyylioksi-tai C1-C18 alifaattista asyylitioryhmää, aromaattista asyylioksiryhmää tai aromaattista asyylitioryhmää, mainittujen aromaattisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia tai 10 niissä on ainakin yksi substituenteista (a); R31 tarkoittaa ¢^-0^ alifaattista asyylioksiryhmää, 0Χ-018 alifaattista asyylitioryhmää, substituoitua C1'C18 alifaattista asyylioksi-tai C1-C18 alifaattista asyylitioryhmää, aromaattista asyylioksi-15 ryhmää, aromaattista asyylitioryhmää, C1-C6 alkyyliryhmää, 0χ-06 alkoksiryhmää, halogeeniatomia, hydroksiryhmää, merkaptoryhmää, karboksiryhmää, aminoryhmää tai nitroryhmää, mainittujen aromaattisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia tai niissä on ainakin yksi substituenteista (a); 20 substituenttien (a) mainituissa substituoiduissa R30:n ja R31:n tarkoittamissa asyylioksi- ja asyylitioryhmissä ollessa valittuna halogeeniamme is ta ja C3-C10 sykloalkyyliryhmistä; 1 25 ja substituenttien (a) ollessa kuten patenttivaatimuksessa 2 on määri telty. • - 20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (Va), ; : 30 kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, jossa R16 tarkoittaa vetyatomia tai C1-C6 alkyyliryhmää.

5 I R7-C0-CH- (Ha) II o

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen prosessi, tunnet-t u siitä, että, R3 ja R* yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen.

5 II O missä:

5 R9 jossa: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa 10 on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmää, jossa 6-14 rengashiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyliryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi substituenteista (a); R8 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyli-15 ryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia; ja R9 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia; 20 (ii) ryhmää, jolla on kaava (III):

0 R11 :'v II I

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava: R8 R7-CO-CH- (Ha)

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, 30 että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (Ha): R8 ; . I R7-CO-CH- (Ha)

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (Ha): R8

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (III- a):

10 R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 15 R13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

10 Ru R10-O-C-O-CH (lila) II o 15 tai O II

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, 30 että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (III- a) : Ru

10 R7-CO-CH- (Ha) II o jossa R8 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia. 15

10 R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmää, jossa 6-14 rengashiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyliryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi substituenteista (a); ja

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunne ttu siitä, 5 että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IVa): 0 II c 10 / \ 0 0 (IVa)

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunne ttu siitä, 20 että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (IVa): 0 V: Il ; C ;25 / \ 00 (IVa) 1 i R13-C—=C-CH2- 30 jossa R13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää; ja 35 188 90 428 toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (Ha), (Ula) tai (IVa): R8

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunne ttu siitä, että 10 R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää; ja toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (Ha), 15 (Ula) tai (IVa): R8 R7-C0-CH- (Ha) 20 0 R11 R10-O-C-O-CH (lila) :. 25 II o tai 30 0 II c / \ O O (IVa)

15 R11 R10-O-C-O-CH (lila) II o 20 tai O II

15 R13-C—C-eli missä : R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa 20 on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliato mia ; R8 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-30 liryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R13 tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, 20 että R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää;

15 R16 ja R17 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyato mia tai Cj-C6 alkyyliryhmää; n on 0, 1 tai 2; m tarkoittaa lukua 0 tai kokonaislukua 1-3; 20 R30 tarkoittaa C1-C18 alifaattista asyylioksiryhmää, C1-C18 alifaattista asyylitioryhmää, substituoitua C1'C18 alifaattista asyylioksi- tai alifaattista asyylitioryhmää, aromaattista asyylioksiryhmää tai aromaattista asyylitioryhmää, mainittujen 25 aromaattisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoi- mattomia tai niissä on ainakin yksi substituenteista (a); R31 tarkoittaa C1-C18 alifaattista asyylioksiryhmää, Cj-Cjb alifaattista asyylitioryhmää, substituoitua C1-C18 alifaattista asyylioksi-30 tai Cj-Cjg alifaattista asyylitioryhmää, aromaattista asyylioksi ryhmää, aromaattista asyylitioryhmää, Οχ-Ο10 alkyyliryhmää, Cj-Cg alkoksiryhmää, halogeeniatomia, hydroksiryhmää, merkaptoryhmää, karboksiryhmää, aminoryhmää tai nitroryhmää, mainittujen aromaattisten asyylioksi- ja asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia 35 tai niissä on ainakin yksi substituenteista (a); substituentin tai substituenttien mainituissa substituoiduissa 184 .90 428 R30:n ja R31:n tarkoittamissa asyylioksi- ja asyylitioryhmissä ollessa valittuna halogeeniatomeista ja C3-C10 sykloalkyyliryhmistä; ja substituenttien (a) ollessa kuten patenttivaatimuksessa 2 on määri-5 telty.

15 R11 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyy liryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia; (iii) ryhmää, jolla on kaava (IVa); 20 0 II c / \ ; 00 (IVa) ‘-25 II R13-C---C-CH2- missä:

15 R25 ja R26 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa 0χ-06 alkyyliryhmää, C^-Cg alkoksiryhmää tai halogeeniatomia; tai (vii) ryhmää, jolla on kaava (VIII):

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että 35 192 90 428 R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää; R3 ja R* yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja 5 toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (Ha), (Ula) tai (IVa): R8 10 | R7-CO-CH- (Ha) II o

17. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen 1-16 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että R5 tarkoittaa vetyatomia.

18. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen 1-16 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että R6 tarkoittaa vetyatomia.

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että R5 ja R6 tarkoittavat ryhmää, jolla on kaava (Va): 20 -iVrGC. - R17 30 missä:

20 C / \

0 O (IVa)

20 R11 R10-O-C-O-CH (lila) II o 25 jossa R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

20 II 0 R11

20 R8 R7-C0-CH- (Ha) .V: Il . ·. . 0 25 missä: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmää, jossa 6-14 rengashiiliatomia tai 30 sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyliryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi substituenteista (a); ja R8 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyli-ryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 35 3-10 hiiliatomia; (ii) tai ryhmää, jolla on kaava (lila): 182 90 4 28 R11 R10-O-C-O-CH (Ilia)

20 R27 -C-CO-R29 (VIII) R28 25 missä: R27 ja R28 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai Cj-Cg alkyyliryhmää; ja 30 R29 tarkoittaa vetyatomia, C^-Cg alkyyliryhmää tai aryyliryhmää, jossa on 6-14 rengasatomia ja joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi jäljempänä määritellyistä substituenteista (a); 35 substituenttien (a*) ollessa: Cj-Cg alkyyliryhmiä, C1-C6 alkoksiryhmiä, nitroryhmä, halogeeniatome- m 90428 ja, syanoryhmä, aryyliryhmä, edellyttäen että kun mikä tahansa sellainen aryyliryhmä on substituentti aryyliryhmässä, se itse ei ole edelleen substituoitu muulla aryyliryhmällä, ¢^-03 alkyleenidioksiryhmiä, hydroksiryhmä, aminoryhmä, mono- ja dialkyyliaminoryhmiä, joissa al-5 kyyliryhmä tai kukin alkyyliryhmä on Cj-Cg, karbamoyyliryhmä, mono- ja dialkyylikarbamoyyliryhmiä, joissa alkyyliryhmä tai kukin alkyyliryhmä on Ci-C18 alifaattisia asyyliryhmiä, halogenoituja Cj-Cg alkyyli- ryhmiä, karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmiä, joissa alkoksiryhmä on C1-C6, halogenoituja alkoksikarbonyyliryhmiä tai aralkyylioksi-10 karbonyyliryhmiä.

20 R600C rz [missä:

21. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (Va), 35 kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä R17 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää. 195 90 423

22. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä R30 tarkoittaa alifaat-tista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-18 hiiliatomia, 5 mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, tai aromaattista asyylioksiryhmää, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituenteista (a).

23. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitä, 10 että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä R30 tarkoittaa alifaat-tista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti. 15

24. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunne ttu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä R31 tarkoittaa alifaat-tista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-18 hiiliatomia, 20 aikyyliryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia tai halogeeniatomia.

25. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunne ttu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten 25 patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä m on 0, 1 tai 2.

25 C / \ 00 (IVa) :·: 1 1 R13-C—c-ch2- 30 missä: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliato-35 mia; R8 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy- 193 90 428 liryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 5 Ru tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa 10 on 1-6 hiiliatomia.

25 R3 ja R* yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava (Ha) , (lila) tai (IVa):

25 R10-O-C-O-CH (Ula) II o tai 30 : O II c / \ 35 0 0 (IVa)

25 II Rl9 R21 missä:

25 R10-O-C-O-C (III) R12 missä: 30 R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, aryyliryhmää, jossa 6-14 rengashiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia, aryyliryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi substituenteista (a); R11 tarkoittaa vetyatomia, suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa 35 178 90 42 8 on 3-10 hiiliatomia; ja R12 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia; 5 (iii) ryhmää, jolla on kaava (IV); O II 10 c / \ (IV) 0 o

25 R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia, hydroksiryhmää tai suojattua hydroksiryhmää; R3 ja R4 kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai ne yhdessä edustavat ylimääräistä hiili-hiilisidosta niiden kahden hiiliatomin välillä, joihin .. 30 ne ovat kiinnittyneet; toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia ja toinen tarkoittaa karboksisuojaryhmää, joka on poistettavissa ihmissilmän biokemiallisessa ympäristössä]; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että esteröidään yhdiste, jolla on kaava (IX): 35 176 9 0 4 2 6 NH2 ' ιΓ\ „3 (ΙΧΙ - CH Rl 15 /\ HO OC r2 20 (missä R1, Rz, R3 ja R4 ovat kuten edellä on määritelty) tai vastaava yhdiste, jossa yksi karboksiryhmistä on suojattu tai vastaava yhdiste, jossa yksi karboksiryhmistä on korvattu sen aktiivisella johdannaisella.

26. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä n on 0 tai 1. 30

27. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja 35 toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä: 196 9 0 4 2 8 R16 tarkoittaa vetyatomia tai C1-C6 alkyyliryhmää, R17 tarkoittaa vetyatomia,

28. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja 25 toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä: R16 tarkoittaa vetyatomia tai Cj-Cg alkyyliryhmää.,

29. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että 10 toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä: 15 R16 ja R17 kumpikin tarkoittavat vetyatomia, R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton 20 tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, m on 0, ja n on 0 tai 1. 25

30. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja 30 toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä; R16 ja R17 kumpikin tarkoittavat vetyatomia, R30 ja R31 kumpikin tarkoittavat alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän olles- 35 198 9 Π 4 /. 8 sa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituent-ti, 1 on 1, ja 5 n on 0 tai 1.

30 R17 tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, R31 tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, alkyyliryhmää, joka sisältää 1-6 hiili- 35 197 90 428 atomia, alkoksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia tai halogeeni-atomia , m on 0, 1 tai 2, ja 5 n on 0 tai 1.

30 R8 R7-C0-CH- (Ha) II o 35 191 90 428 R11 rIO-0-C-O-CH (Ilia) II 5 0 tai 0 10 || c / \ 0 0 (IVa)

30 R13 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia tai aryyliryhmää, jossa 6-10 hiiliatomia, joka aryyliryhmä on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi jäljempänä määritellyistä substituenteista (a); 35 (iv) ryhmää, jolla on kaava (Va): 183 9 0 4 2 8 JV f V I IR31)m i17 missä:

30 R18, R19, R20 ja R21 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai C1-C6 alkyyliryhmää; R22 tarkoittaa karboksyylistä asyylioksiryhmää; ja 35. on kuten edellä on määritelty; (vi) ryhmää, jolla on kaava (VII): 180 9 0 4 2!’· R2l 0 R25 R26 _i_ 23 l(sJNsJ(J (VHI 10 missä R23 ja R2* ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai C^-Cg alkyyliryhmää; ja

30 R16 -C-(CH-CH)n-Ph (V) R17 missä: 35

179. O 4 2 8 R16 ja R17 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai C1-C6 alkyyliryhmää; Ph tarkoittaa fenyyliryhmää, joka on substituoimaton tai jossa on 5 ainakin yksi substituentti valittuna C1-C18 alifaattisista asyyli- oksiryhmistä, C1-C18 alifaattisista asyylitioryhmistä, substitu-oiduista C1-C18 alifaattisista asyylioksi- ja C1-C18 alifaattisista asyylitioryhmistä, aromaattisista asyylioksiryhmistä, aromaattisista asyylitioryhmistä, C^-Cjq alkyyliryhmistä, Ca-C6 alkoksiryhmistä, 10 halogeeniatomeista, hydroksiryhmistä, merkaptoryhmistä, karboksi- ryhmistä, aminoryhmistä ja nitroryhmistä, missä substituentti tai substituentit mainituissa substituoiduissa alifaattisissa asyylioksi- ja asyylitioryhmissä on valittu halogeeniatomeista ja C3-C10 sykloalkyyliryhmistä, mainittujen aromaattisten asyylioksi- ja 15 asyylitioryhmien ollessa substituoimattomia tai niissä on ainakin yksi substituenteista (a); ja n on 0, 1 tai 2; 20 (v) ryhmää, jolla on kaava (VI): r18 r20 I I -C-(-C=C-)n-R22 (VI)

31. Patenttivaatimuksen 19 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että 10 toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa vetyatomia; ja toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä: 15 R16 ja R17 kumpikin tarkoittavat vetyatomia, R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton 20 tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, R31 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia tai alkoksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, 25. on 1 tai 2, ja n on 0 tai 1.

32. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, 30 että R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää;

33. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää; 25 R3 ja R* yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä: 30 R16 tarkoittaa vetyatomia tai (^-Cg alkyyliryhmää, R17 tarkoittaa vetyatomia,

34. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää; 15 R3 ja R* yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittavat kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä: 20 R16 ja R17 kumpikin tarkoittavat vetyatomia R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton 25 tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, ' : m on 0, ja n on 0 tai 1. 30

35. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia 35 tai hydroksiryhmää; R3 ja Ra yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja 201 90 42 8 toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä: R16 ja R17 kumpikin tarkoittavat vetyatomia 5 R30 ja R31 kumpikin tarkoittavat alifaattista karboksyylistä asyy-lioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituent-ti, 10 m on 1, ja n on 0 tai 1.

35 R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, 200 9 0 42 8 R31 tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, alkyyliryhmää, joka sisältää 1-6 hiili-atomia, alkoksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia tai halogee-niatomia, 5 E on 0 tai 1, ja Π on 0 tai 1.

35 R3 ja R* yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä: 199 90 428 R16 tarkoittaa vetyatomia tai C1-C6 alkyyliryhmää, R17 tarkoittaa vetyatomia,

35 R16 ja R17 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyato mia tai Cj-Cg alkyyliryhmää; 194. n 4 2 8 n on 0, 1 tai 2; m tarkoittaa lukua 0 tai kokonaislukua 1-3;

35 II Ri3-C~=C-CH2- 190 9 0 4 2 8 missä: R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliato-5 mia; R8 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-liryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia;

35 R10 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; 189 90 428 R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyy-liryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja R13 tarkoittaa fenyyliryhmää, suoran tai haarautuneen ketjun 5 alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiiliatomia.

35 R10-O-C-O-CH (lila) II o 187 9 0 4 2 8 jossa R11 tarkoittaa vetyatomia tai suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.

35 I 0 186 9 0 4 2 8 missä R7 tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5-7 hiili-atomia .

36. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää; 20 R3 ja R4 yhdessä muodostavat yksinkertaisen sidoksen; ja toinen ryhmistä R5 ja R6 tarkoittaa kaavan (Va) ryhmää, kuten patenttivaatimuksessa 19 on määritelty, missä: 25 R16 ja R17 kumpikin tarkoittavat vetyatomia R30 tarkoittaa alifaattista karboksyylistä asyylioksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton 30 tai siinä on ainakin yksi halogeenisubstituentti, R31 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia tai alkoksiryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, 35. on 1 tai 2, ja n on 0 tai 1. 202 9 0 4 2 8

37. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että lähtöaineet ja reaktio-olosuhteet on valittu seuraavien aineiden: 9'-(l-butyryylioksietyyli)griseolaatti 5 9'-(1-isobutyryylioksipropyyli)griseolaatti 9'-(1-isovaleryylioksietyyli)griseolaatti 10 9'-pivaloyylioksimetyyligriseolaatti 9'-(l-pivaloyylioksietyyli)griseolaatti 9'-pivaloyylioksimetyyli 7'-desoksigriseolaatti 15 9'-pivaloyylioksimetyyli 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseolaatti 9'-(1-pivaloyylioksietyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseolaatti 20 9'-(l-isopropoksikarbonyylioksietyyli)griseolaatti 9'-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyligriseolaatti ·.· 9'-(4-asetoksibentsyyli)griseolaatti : 25 : 9'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli)griseolaatti 9'-(4-asetyylitiobentsyyli)griseolaatti 30 8'-(4-asetoksibentsyyli)griseolaatti 8'-(4-asetyylitiobentsyyli)griseolaatti 8'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli)griseolaatti 35 9'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 203 9 0 4 2 8 9'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 8'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 5 8'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksigriseolaatti 9'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseolaatti 9'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseolaatti 10 8'-(4-asetoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseolaatti 8'-(4-asetoksi-3-metoksibentsyyli) 7'-desoksi-4',5'-dihydrogriseolaatti 15 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

38. Jonkin patenttivaatimuksen 1-37 mukainen prosessi, tunnet -t u siitä, että likimain ekvivalentti määrä esteröintiainettn käytetään suhteessa kaavan (IX) yhdisteeseen kaavan (I) monoesterin tai 20 monoestereiden seoksen pääasialliseksi valmistamiseksi. 204 90 42 8