KR0176335B1 - 프로페닐세펨계 중간체의 제조방법 - Google Patents

프로페닐세펨계 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

화학식(Ⅶ)로 표시되는 세펨 화합물과 화학식(Ⅶ)로 표시되는 히드록시프로펜일틴 화합물을 팔라듐계 촉매, 리간드계 및 할로겐 촉매하에 반응하여 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식(Ⅰ)로 표시되는 프로페닐세펨계 화합물은 광범위한 항균 범위와 우수한 항균력을 가지는 유용한 항생제인 3-치환 프로페닐세팔로스포린 화합물 제조에 사용되는 유용한 중간체이다.
화학식(Ⅰ)에 있어서, R1은 수소, 페닐아세틸, 페녹시아페틸, 티오펜아세틸, 푸란아세틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸 혹은 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-플루오로메톡시이미노아세틸이다. R2는 수소, 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 혹은 p-니트로벤질이다. X는 히드록시, 아세톡시, 클로로, 혹은 요오도, 그리고 이들의 산이 부가된 염의 형태이다.
화학식(Ⅶ)에서, R1, R2는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 R1, R2와 동일하며, P는 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 플루오로술포닐옥시, 클로로, 브로모, 혹은 요오도이다.

Description

프로페닐세펨계 중간체의 제조방법
본 발명은 화학식(Ⅰ)로 표시되는 프로페닐세펨계 중간체의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것이다. 화학식(Ⅰ)로 표시되는 프로페닐세펨계 중간체는 3-프로페닐세팔로스포린 화합물 제조에 사용되는 출발물질로서, 더욱 상세히 설명하면 광범위한 항균 범위와 우수한 항균력을 가지는 3-치환 프로페닐세팔로스포린 화합물 항생제를 제조할 때에 사용되는 유용한 화합물이다.
화학식(Ⅰ)에 있어서, R1은 수소, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 티오펜아세틸, 푸란아세틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸 혹은 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-플루오로메톡시이미노아세틸이다. R2는 수소, 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 혹은 p-니트로벤질이다. X는 히드록시, 아세톡시, 클로로, 혹은 요오도, 그리고 이들의 산이 부가된 염의 형태이다.
상기 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물은 항생제로서 널리 이용되는 화학식(Ⅱ)로 표시되는 3-치환 프로페닐세팔로스포린 화합물 제조에 유용한 화합물이다.
항생제로 유용한 화학식(Ⅱ)로 표시되는 3-치환 프로페닐세팔로스포린 화합물에 있어서, Y로 표시되는 3-치환제는 아래에 기술하는 바와 같이, (가)에서 (바)까지 여러가지 치환체를 가지고 있다.
(가) 화학식(Ⅲ)과 같은 불포화 헤테로시클로 암모늄 그룹 :
화학식(Ⅲ)에서 Het1은 산소, 질소, 황 중에서 선택된 하나 혹은 둘 이상의 헤테로원자를 포함한 5환, 6환, 혹은 이들의 고리가 2개로 접합된 헤테로 고리화합물을 나타낸다. R3와 R4는 각각 같거나 다를수 있으나, 수소, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰산, 혹은 알콕시, 히드록시, 아실, 아미노, 알킬티오, 메르갑토와 같은 치환제이거나, 적절히 치환된 포화 또는 불포화 알킬, 혹은 포화 또는 불포화 카르보시클로고리, 혹은 헤테로시클로 고리를 나타낸다.
화학식(Ⅲ)에 있어서, Y의 구체적 예로는 적절히 치환된 티아졸륨, 피롤리늄, 티아디아졸륨, 옥사디아졸륨, 옥사졸륨, 피리디늄, 티아졸[4,5-c)피리디늄, 티에노[2,3-b)피리디늄, 이소퀴놀륨 혹은 퀴놀리늄 등이다.
(나) 화학식(Ⅳ)와 같은 지방족 암모늄 그룹 :
화학식(Ⅳ)에 있어서, R5, R6및 R7은 각각 같거나 다를 수 있으며, 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 히드록시기가 치환된 저급 알킬, 카르바모일 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 아실아미노 저급 알킬, 시아노 저급 알킬, 혹은 카르복시 저급 알킬이다.
Y가 화학식(Ⅳ)로 나타내는 구체적 예로는 트리에틸암모늄, (1-카르바모일-2-히드록시에틸)디메틸암모늄, (카르바모일메틸)에틸-메틸암모늄, (시아노메틸)디메틸암모늄, (2-옥소프로필)디메틸암모늄, 데하이드로퀴누클리디늄, 디메틸-(4-히드록시에틸옥사졸-5-일)-메틸암모늄을 들을 수 있다.
(다) 포화 헤테로시클로암모늄 그룹 :
상기 그룹의 예로 1-메틸피로리디늄, 피롤리디늄, 피페리디늄, 1-메틸피페리디늄, 1-메틸피라졸리디늄, 1,5-디아자비시클로[3.3.0]-1-옥타늄, 1,4-아자비시클로[2.2.2]-1-옥타늄, 퀴누클리디늄, 1-아자-5-메틸-4,6-디옥사비시클로[3.3.1]-1-노나늄, 메조-3,4-디히드록시-1-메틸피롤리디늄, (3S,4S)-3,4-디히드록시-1-메틸피롤리디늄, (3R,4R)-3,4-디히드록시-1-메틸피록리디늄, (2S,4R)-4-히드록시-1-메틸-2-히드록시메틸피롤리디늄, 비스(2-히드록시에틸)-N-메틸피롤리디늄, 3,4-시스-디히드록시-1-메틸피페리디늄, 3,4-트란스-디히드록시-1-메틸피롤리디늄, 4-히드록시-1-메틸피페리디늄, 2-히드록시메틸-1-메틸피페리디늄, 트리피늄을 들을 수 있다.
(라) 적절히 치환된 테트라졸, 트리아졸, 이미다졸, 피롤리딘, 혹은 피라졸 :
여기에 속하는 그룹의 예로는 1,2,4-트리아졸릴, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일, 혹은 1,2,3-트리아졸-일을 들 수 있다.
(마) 화학식(Ⅴ)와 같은 적절히 치환된 헤테로시클로티올 :
화학식(Ⅴ)에 있어서, Het2는 헤테로고리로서 이들은 산소, 질소, 황과 같은 헤테로 원자를 각각의 고리에 4개까지 가지고 있으며, (C1-4)알킬, (C3-4)알케닐, (C1-4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 아실록시, 옥소, 메르캅토, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 디(C1-4)알킬아미노, 카르복시메틸, 카르바모일메틸, 메톡시카르보닐아미노와 같은 치환제를 가진 5환 또는 6환의 고리화합물이며 이들 고리가 접합된 형태의 헤테로고리이다.
헤테로고리의 예로는 치환 또는 치환되지 않은 이미다졸일, 디아졸일, 트라이졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 티아트리아졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 트리아졸일피리딜, 퓨린일, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라졸일, 혹은 트라이진일이 있으며, 적합한 헤테로고리로는 치환 또는 치환되지 않은 5-히도록시-4-피리돈-2-일, 5-히도록시-1-메틸-4-피리돈-2-일, 1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-카르보메틸-1H-테트라졸-5-일, 6-히드록시-2-메틸-5-옥소-2H-1,2,4-트라이진-3-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 4-메틸-티아졸-5-일을 들을 수 있다.
(바) 화학식(Ⅵ)과 같은 티올 :
화학식(Ⅵ)에 있어서, R9은 적절하게 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아실, 카르바모일, 티오카르바모일, 카르바알콕시, 혹은 티아 유도체를 나타낸다.
산 부가 염의 예로는 염산과 같은 무기산염이나 톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산염을 들을 수 있다.
항생제로 유용한 화학식(Ⅱ)로 표시되는 3-치환 프로페닐세팔로스포린 화합물을 제조할 때에 사용되는 본 발명의 화학식(Ⅰ)로 표시되는 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법은 여러가지 문헌에 잘 알려져 있다.
예를 들면, US 4 139 618에서는 비교적 여러단계의 반응공정을 거쳐 7-아실아미노-3-아세톡시프로펜일-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 제조하고 있는 바, 이를 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
출발물질은 7-아실아미노-3-프로밀-△2-세펨-4-카르복실산 에스테르에비닐 마그네슘 브로마이드를 가하여 얻은 화합물에 아세트산을 가하여 7-아실아미노-3-아세톡시프로펜일-△2-세펨-4-카르복실산 에스테르를 제조한 다음 이 화합물의 △2 이중결합을 이성질화 반응으로 7-티오펜아세트아미도-3-아세톡시프로펜일-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 제조하는 것이다.
이 방법은 출발물질인 7-아실아미노-3-포르밀-△2-세펨-4-카르복실산 에스테르가 고가이며 또 반응공정이 매우 길기 때문에 산업화에 어러움이 따른다.
한편, 유럽 특허(EP 333 154)에서는 출발물질 7-아미노-3-클로로메틸세펨-4-카르복실산 에스테르의 7-위치의 아미노기를 아실화반응에 의하여 보호한 후 클로로메틸기를 요오도메틸기로 할로겐 교환반응을 한 다음 트리페닐포스핀과 반응하여 포스포늄염 형태로 제조하였다. 이때 얻어진 포스포늄염을 염기 존재하에서 클로로아세트알데히드와 비티히(Wittig)반응으로 7-페닐아세트아미도-3-클로로프로펜일-3-체펨-4-카르복신산 에스테르를 제조하였다. 이 제조방법은 사용되는 클로로아세트알데히드가 공업용으로 수용액 상태로 공급되는 바, 이를 클로로포름 용액과 섞은 후 함계 증류하여 클로로포름에 아주 적은 농도의 클로로아세트알데히드가 녹아 있는 용액만을 얻을 수 있으므로 정제방법이 매우 어려울 뿐만 아니라, 정제과정에서 손실도 매우 크다는 단점을 가지고 있다.
끝으로, 전문잡지[Journal of Antibiotics. 45(6), 998 ∼ 1001 (1992)]에서는 출발물질 7-아미노-3-클로로메틸세펨-4-카르복실산 에스테르의 7-위치의 아미노기를 벤질리딘이나 t부톡시카르보닐기로 보호한 후, 상기 유럽 특허(EP 333 154)의 제조방법과 유사한 방법으로 포스포늄염 형태로 제조하는 것이다. 이때 얻어진 포스포늄염을 염기 존재하에서 아세틸옥시아세트알데히드와 비티히(Wittig) 반응으로 3-아세톡시프로펜일-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 제조하였다. 그러나, 이때 얻어지는 물질에서 3-아세톡시프로펜일기의 이중결합은 시스 형태이므로 톨루엔 용매에서 48시간 동안 환류하여 3-아세톡시프로펜일기의 이중결합을 트란스 형태로 전환시켜야 한다. 이때에 시스 형태의 이중결합 구조가 완전하게 트란스 형태의 이중결합으로 전환되지 않으므로 분리하여야 하는 불편한 단점을 가지고 있다. 아세틸옥시아세트알데히드는 불안정하여 공업적으로 생산되지 않으므로 1,4-디아세톡시-2-부텐화합물을 제조한 후 오스뮴 테트라옥사이드와 같은 매우 독성이 강한 화합물과 반응시켜 얻어야 하는 등 제조방법이 매우 까다롭다. 즉, 산업화의 적합치 않다고 생각된다.
본 발명자들은 강력하고 광범위한 항균작용의 화학식(Ⅱ)로 표시되는 3-치환 프로페닐세팔로스포린계 항생제를 개발하기 위해 연구해 오던중, 이들 제조에 필요한 여러 화합물들의 효과적인 제조가 절실히 필요하게 되었다. 특히 공지방법에서 가지고 있는 단점, 예컨대, 제조공정상의 안전성, 여러 공정을 거쳐야 하는 등의 반응조건, 구입이 용이하지 않는 원료구입 등의 여러 가지 단점을 해결하고자 부단히 연구하던 중, 기대 이상으로 공지기술에서 내포된 여러 단점을 극복하는 새롭고도 진보된 화학식(Ⅰ)로 표시되는 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법을 터득하게 되었다.
본 발명의 제조방법을 간단히 설명하면, 화학식(Ⅶ)로 표시되는 세펨 화합물과 화학식(Ⅷ)로 표시되는 히드록시프로펜일틴 화합물을 팔라듐계 촉매(O) 등의 촉매를 이용한 결합반응에 의해 목적 화합물인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을 쉽고도 효과적으로 제조하는 것이다.
화학식(Ⅰ)에 있어서, R1은 수소, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 티오펜아세틸, 푸란아세틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세탈, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸 혹은 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-플루오로메톡시이미노아세틸이다. R2는 수소, 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 혹은 p-니트로벤질이다. 그리고, X는 히드록시, 아세톡시, 클로로, 혹은 요오도, 그리고 이들의 산이 부가된 염의 형태이다.
상기 화학식(Ⅶ)에 있어서, R1은 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 티오펜아세틸, 푸란아세틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸 혹은 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-플루오로메톡시이미노아세틸이다. R2는 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 혹은 p-니트로벤질이다. 그리고 P는 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메틴술포닐옥시, 플루오로술포닐옥시, 클로로, 브로모, 혹은 요오드이다.
이와 같이 세팔로스포린 화합물의 제조에 있어서, 팔라듐계 촉매를 이용한 제조방법은 여러 문헌에 소개되고 있다. 예컨대 전문잡지[Journal of Organic Chemistry, 54 4962 ∼ 4966 (1989)] 및 본 발명자들에 의하여 발표된 문헌[Journal of Antibiotics, 49(4) 405 ∼ 407 (1996)]에 의하면, 화학식(Ⅶ)로 표시되는 세펨화합물과 여러 종류의 비닐틴 또는 헤테로시클릭 틴 화합물을 팔라듐 촉매하에서 반응시키면 화학식(Ⅶ) 화합물을 제조할 수 있음을 발표하였다. 그러나, 화학식(Ⅱ)로 표시되는 3-치환 프로페닐세팔로스포린 화합물 제조를 위한 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조를 위해 본 발명에 사용된 팔라듐계 촉매를 이용한 문헌은 찾아 볼 수 없다. 따라서, 본 발명자들은 화학식(Ⅶ)로 표시되는 세펨 화합물과 화학식(Ⅷ)로 표시되는 히드록시프로펜일틴 화합물을 필라듐계(O) 촉매, 포스핀계열의 리간드, 그리고 할로겐 촉매 존재하에 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을 효과적으로 제조하는 것이다. 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물은 추후 설명하겠으나 화학식(Ⅱ)로 표시되는 3-치환 프로페닐세팔로스포틴 화합물 중에서도 항생제로 유용한 또다른 형태의 화학식(Ⅱ)로 표시되는 3-치환 프로페닐세팔로스포린 제조에 손쉽게 사용될수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을 제조하기 위해서는 화학식(Ⅶ)로 표시되는 세펨 화합물과 화학식(Ⅷ)로 표시되는 히드록시 프로펜일틴 화합물을 팔라듐(O)촉매, 포스핀계열 리간드 및 할로겐 촉매 존재하에서 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을 제조하는 것이다.
화학식(Ⅰ)에 있어서, R1은 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 티오펜아세틸, 푸란아세틸, 티틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸 혹은 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-플루오로메톡시이미노아세틸이다. R2는 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 혹은 p-니트로벤질이며, X는 히도록시이다.
화학식(Ⅶ)에 있어서, R1, R2는 화학식(Ⅰ)에서 정의한 R1, R2와 동일하며, P는 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 플루오로솔포닐옥시, 클로로, 브로모, 혹은 요오드이다.
본 발명의 출발물질로 사용되는 화학식(Ⅶ)의 세펨 화합물은 공지자료[Journal of Organic Chemistry, 54, 4962 ∼ 4966 (1989)]에 제조방법이 상세히 기술되어 있는 바, 이의 제조 방법은 13-히드록시세펨 화합물을 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 메탄술폰산 무수물 등과 같은 시약으로 아실화 반응을 하는 등, 이 방법에 따라 용이하게 제조하여 사용할 수 있다.
한편 또다른 출발물질인 화학식(Ⅷ)로 표시되는 히도록시프로펜일틴 화합물 역시 공지자료[Tetrahedron Letters, 23(39), 3851 ∼ 3854 (1982)]에 상세히 기록되어 있는 방법으로 2-프로핀-1-올과 트리부틸틴과 촉매량의 아조-비스(이소부티로니트릴) 존재하에 반응한 후 증류하여 용이하게 제조할 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물에 있어서, X가 히드록시이며, R1, R2는 전술한 바와 같이 동일한 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을 제조하고자 할 경우에는 화학식(Ⅶ)의 세펨 화합물과 1∼3 당량, 바람직하게는 1,4 당량의 화학식(Ⅷ)의 히드록시프로펜일틴 화합물을 팔라듐 촉매와 포스핀 계열의 리간드와 할로겐 촉매 존재하에서 반응시키면 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을 쉽게 제조할 수 있다.
반응에 사용하는 팔라듐 촉매는 팔라듐 비스(디벤질리딘아세톤), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐, 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐-클로로포름 혹은 팔라듐아세테이트중에서 하나 혹은 두가지를 선택하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 팔라듐비스(디벤질리딘아세톤)을 0.005∼0.5당량, 더욱 바랍직하게는 0.02당량 사용하면 좋다.
포스핀계열 리간드로는 트리(2-푸릴)포스핀, 트리(2-티엔일)포스핀, 트리페닐포스핀, 디페닐메틸포스핀, 트리(4-클로로페닐)포스핀, 트리페닐포스파이트 중에 하나 혹은 두가지를 선택하여 사용할 수 있는바, 바람직하게는 트리(2-푸릴)포스핀을 0.005∼0.5당량, 더욱 바람직하게는 0.04당량을 사용한다.
반응에 사용되는 할로겐 촉매는 염화아연, 염화알루미늄, 염화철, 염화리튬, 브로모리튬 중에 하나 혹은 두가지 이상 혼합하여 사용할 수 있으며 바람직하게는 염화아연을 0.5∼5당량, 더욱 바람직하게는 2당량을 사용하면 좋다.
반응에 사용되는 용매는 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름 중 하나 혹은 두가지 이상의 혼합용액을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1-메틸-2-피롤리돈이 좋다.
반응온도 및 반응시간은 15∼60℃에서 5시간∼72시간 동안, 바람직하게는 25℃에서 24시간 반응하면 반응이 완결된다.
본 발명에 있어서, X가 히드록시기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물은 히드록시기의 다양한 반응성 때문에 히도록시기 대신 다른 치환체를 갖는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물로 전환하기가 용이할 뿐만아니라, 7-위치의 R1에 항균활성을 가지는 새로운 치환체로 전환하기가 매우 용이하다.
이하, X가 히드록시기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물로 부터 다른 유용한 중간체를 제조하는 과정을 설명하면 다음과 같다.
X가 히드록시기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물에서 히도록시기는 아세틸화제를 사용하여 쉽게 아세톡시기로 전화하거나, 할로겐화제를 사용하여 할로겐화할 수 있다.
또한 X가 히드록시기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을 아실화반을 시키고자 할 경우에는 0.01∼5당량의 4-디메틸아미노피리딘 존재하에 무수 아세트산, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드 중에 하나 혹은 두가지 이상의 혼합물을 선택하여 사용할 수 있으며, 염기로는 피리딘, 2,6-루티딘, 3,5-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민중 하나를 선택하여 사용할 수 있다.
한편, X가 히도록시기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을 할로겐화 하고자 할 경우에는 클로로 및 요오도로 전환할 수 있는 바, 클로로화 반응은 트리페닐포스핀-사염화탄소를 사용하여 클로로화 하거나, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 염기 존재하에 삼염화인, 오염화인 등을 사용하여 클로로화 할 수 있다. 또한 이때 얻어지는 클로로프로펜일 화합물은 아세톤 용매내에서 요오드화 나트륨과 반응하면 쉽게 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물에서 X가 요오도인 요오도 프로펜일 화합물을 손쉽게 제조할 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물이 어떻게 항생제로 유용한 화학식(Ⅱ)로 표시되는 3-치환 프로페닐세팔로스포린 화합물 제조에 사용될 수 있음을 다음과 같은 예로 부터 쉽게 알 수 있을 것이다.
다시 말하면, 화학식(Ⅸ)의 화합물을 제조하고자 할 경우, R1이 페닐아세틸이고 R2가 디페닐메틸이며, X가 요오도인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을 N-메틸-N-에틸글리신아미드와 톨루엔 용매에서 반응시킨후, 디클로로메탄 용매에서 트리플루오로아세트산과 아니솔을 가하여 카르복시 보호기인 디페닐메틸기를 제거하면 화학식(Ⅸ)의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식(Ⅸ)의 화합물은 강력한 항균력 및 광범위한 항균범위를 가진 화학식(Ⅹ)의 제조에 유용한 중간체로 사용될 수 있다.
또한, 화학식(XI)의 항생물질을 제조하고자 할 경우에는 R1이 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸이며 R2가 수소이고 X가 아세톡시인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을 화합물을 당업계에서 잘 알려진 반응조건인 3.3당량의 비스(헥사메틸실릴)트리플루오로아세트아미드와 2.7당량의 트리메틸실릴요오다이드 존재하에 N-메틸디에탄올아민과 반응시키면 용이하게 화학식(XI)의 항생물질을 제조할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄 것이나, 이는 본 발명의 범위가 실시예에 국한한다는 것은 아니다.
[실시예 1]
디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-[3-(E)-히드록시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ia)의 제조. X=히드록시
디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-트리풀루오로메탄술포닐옥시-3-세펨-4-카르복실레이트(14.3g, 22.6 밀리몰)와 염화아염(6.17g, 45.2 밀리몰)과 팔라듐 비스(디벤질리디아세톤)(412㎎, 0.45 밀리몰)과 트리스(2-푸릴)포스핀(210㎎, 0.90 밀리몰)을 1-메틸-2-피롤리돈(80㎖)에 용해시킨 다음, 이 용액에 (E)-3-트리부틸스타닐아릴릭 알콜(10.67g, 30.7 밀리몰)을 가하고 하루 동안 교반하였다. 반응혼합물에 에틸 아세테이트(150㎖)와 증류수(100㎖)를 가한 후, 유기층을 분리하였다. 물층은 30㎖의 에틸 아세테이트로 두번에 걸쳐 추출하고 유기층을 모두 합친다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조, 증발시킨 후 얻어지는 잔사는 이세토니트릴(150㎖)에 용해시킨다. 아세토니트릴 용액을 핵산용액(100㎖)으로 씻어주어 불필요한 탄화합물을 거의 제거한 후, 증발 시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(n-헥산/에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 표제화합물(7.78g, 64%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3)δ7.25-7.45(15H, m), 6.96(1H, d, J=16.2 Hz), 6.92 (1H, s), 6.50(1H, d, J=9.0 Hz), 5.90(1H, dt, J=5.4, 9.0 Hz), 4.97(1H, d, J=4.7 Hz), 4.15(2H, br s), 3.64(2H, d, J=3.0 Hz), 3.24, 3.46(2H, ABq, J=17.3 Hz), 1.85(1H, br s).
[실시예 2]
디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-[3-(E)-아세톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ib)의 제조. X=아세톡시
디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-[3-(E)-히드록시-1-프로펜-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(1g, 1.85 밀리몰)와 무수 아세트산(10㎖)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시킨 다음, 이 용액에 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘과 아세틸 클로라이드(159㎎, 2.03 밀리몰)와 피리딘(161㎎, 2.03 밀리몰)을 0℃에서 가한 후 25℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)와 증류수(30㎖)의 혼합물에 가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 증류수, NaHCO3, 포화 수용액, 화화 소금물로 차례로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 증발시켜서 표제화합물(1.03g, 95%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.45(15H, m), 6.97(1H, s), 6.93(1H, d, J=16.2 Hz), 6.35(1H, d, J=9.0 Hz), 5.89(1H, m), 5.83(1H, dd, J=50, 9.0 Hz), 4.97(1H, d, J=5.0 Hz), 4.54(1H, d, J=6.1 Hz), 3.63(2H, d, J=4.1 Hz), 3.42, 3.53(2H, ABq, J=14.7 Hz), 2.02(3H, s).
[실시예 3]
디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-[3-(E)-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ic)의 제조. X=클로로
방법 1.
디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-[3-(E)-히드록시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(1g, 1.85밀리몰)를 사염화탄소(5㎖)와 아세토니트릴(5㎖)에 용해시킨 다음, 이 용액에 트리페닐포스핀(630㎎, 2.4밀리몰)을 가하고 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 실리카 켈 칼럼 크로마토그라피(n-헥산/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제화합물 (240㎎, 23%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ7.25∼7.45(15H, m), 7.00(1H, s), 6.88(1H, d, J=15.7 Hz), 6.11(1H, d, J=9.0 Hz), 5.92(1H, dt, J=7.0, 15.7 Hz), 5.85(1H, dd, J=4.7, 9.0 Hz), 4.99(1H, d, J=4.7 Hz), 3.99(2H, d, J=7.0 Hz), 3, 3.36(2H, d, J=6.6Hz), 3.47, 3.55(2H, APq, J=17.6 Hz).
방법 2.
오염화인(5.78g, 27.7 밀리몰)을 디클로로메탄(50㎖)에 녹인 용액에 0℃에서 피리딘(2.19g, 27.7 밀리몰)을 가하고 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 후, -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 7-페닐아세트아미도-3-[3-(E)-히드록시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(10g,18.5밀리몰)를 가하고 -40℃에서 4시간 동안 교반한 후 냉각수에 부었다. 유기층을 분리한 후, NaHCO3포화 수용액, 포화 소금물로 차례대로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 증발시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(n-헥산/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제화합물(3.78g, 37%)을 수득하였다.
[실시예 4]
디페닐메틸 7-아미노-3-[3-(E)-아세톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염(Id)의 제조. X=아세톡시
오염화인(1.42g, 6.8 밀리몰)을 디클로로메탄(30㎖)에 녹인 용액에 0℃에서 피리딘(538mg, 6.8 밀리몰)을 가하고 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-[3-(E)-아세톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 (1.98g, 3.4 밀리몰)을 가하고 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각한 후 메탄올(1.5㎖)을 가하고 90분 동안 서서히 -30℃로 반응 온도를 올렸다. 반응 혼합물에 증류수로 차례대로 씻어준 후 진공건조하여 디페닐메틸 7-아미노-3-[3-(E)-아세톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염(1.4g, 82%)을 수득하였다.
[실시예 5]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-(E)-아세톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산 트리플루오로아세트산염(Ie)의 제조. X=아세톡시
실시예 4에서 제조한 디페닐메틸 7-아미노-3-[3-(E)-아세톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염(700mg, 1.4 밀리몰)을 디클로메탄(20㎖)에 녹인 용액에 비스(트리메틸실릴아세트아미드)를 가하고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응용액에 2-(아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트트산 S-2-벤조티아졸일 에스테르(37㎎, 1.5 밀리몰)를 가하고 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(n-헥산/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 디페닐메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미드] 3-[3-(E)-아세톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펜-4-카르복실트 얻었다. 이 화합물을 디클로로메탄 (5㎖)과 트리플루오로아세트산(4㎖)과 아니솔(2㎖)에 녹이고 25℃에서 2시간 동안 교반한 후 이소프로필에테르에 가하여 고체를 석출시켰다. 생성된 고체를 이소프로필 에테르로 3회 씻어준 후 건조시켜 표제화합물(635㎎, 80%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.69(1H, d, J=7.8 Hz), 6.86(1H, d, J=15.4 Hz), 6.79(1H, s), 6.13(1H, dt, J=4.7, 15.4 Hz), 5.79(1H, dd, J=4.9 7.8 Hz), 5.19(1H, d, J=4.9 Hz), 4.65(2H, d, J=4.7 Hz), 3.86 (3H, s), 3.60, 3.75(2H, ABq, J=17.7 Hz), 2.03(3H, s).
[실시예 6]
디페닐메틸 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-(E)-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(If)의 제조. X=클로로
오염화인(1.84g, 8.85 밀리몰)을 디클로로메탄(50㎖)에 녹인 용액에 0℃에 피리딘(700mg, 8.85 밀리몰)을 가하고 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-[3-(E)-히드록시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(3.3g, 5.9 밀리몰)을 가하고 0℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각한 후 메탄올(10㎖)을 가하고 90분 동안 서서히 -30℃로 반응 온도를 올렸다. 반응 혼합물에 증류수(2㎖)를 가하고 NaHCO3포화 수용액으로 반응액을 pH3.5로 조절한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출된 클로로포름 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 증발시켜 디클로로메탄디페닐메틸 7-아미노-3-[3-(E)-아세톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 제조한 후 디클로메탄(5㎖)에 다시 녹인다.
한편, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미노아세트산 염산염(3.14g, 7.08 밀리몰)과 히드록시벤조트리아졸(957㎎, 7.08 밀리몰)과 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (2.88g, 14.16 밀리몰)를 디클로로메탄(50㎖)에서 반응시켜 제조한 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미노아세트산 히드록시벤조트리아졸 에시테르 용액에 위에서 제조한 디페닐메틸 7-아미노-3-[3-(E)-아세톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 용액을 가하고 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 실리카 겔 칼럼 크라마토그라피 (n-헥산/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 표제화합물(1.66g, 27%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.50(25H, m), 7.04(1H, s), 7.02(1H, s), 6.93 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.90(1H, d, J=84 Hz), 6.74(1H, s), 5.96(1H, dt, J=6.9, 15.7 Hz), 5.95(1H, dd, J=4.8, 8.4 Hz), 5.20(1H, d, J=4.8 Hz), 4.00(2H, d, J=6.9 Hz), 3.48, 3.57(2H, ABq, J=17.8 Hz).
[실시예 7]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(E)-3-(카르바모일옥시메틸에틸메틸암모니오)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카프복실레이트(IX)의 제조. X=카르바모일옥시메틸에틸메틸암모니오
실시예 6에서 제조한 디페닐메틸 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-(E)-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 (754 mg, 0.87 밀리몰)를 아세톤(15㎖)에 녹인 용액에 NaI(391mg 2.61 밀리몰)를 한번에 모두 가하고 15℃∼25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석한 후 10% Na2S2O3수용액과 소금물로 차례대로 씻어주고 건조, 증발시켰다. 이때 얻어지는 잔사를 톨루엔 (10㎖)에 녹인후, 이 용액에 N-메틸-N-에틸글리신아미도(202mg, 1.74 밀리몰)를 톨루엔(5㎖)에 현탁시킨 용액을 가한 후 냉장고(약-10℃)에서 12시간 동안 방치하였다. 이때 생성되는 고체를 여과하고 에틸 에테르로 3회 씻어 주었드니 흰색 고체를 얻었다. 이 고체를 디클로로메탄(5㎖)과 트리플 루오로아세트산(2㎖)과 아니솔(2㎖)에 가한 후 15℃∼25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 이소프로필 에테르(20㎖)를 가하여 고체상의 물질을 얻었다. 이 고체를 걸른 다음 이소프로필 에테르로 3회 씻어주고 10% NaHCO3수용액으로 중화한 후 실리카 켈 컬럼 크로마토그라피(CH3CH/H2O=3:1)로 정제하여 표제화합물(90mg, 19%)을 얻었다.
1H NMR(D2O)δ7.06(1H, s), 6.98(1H, d, J=15.7 Hz), 5.95(1H, dt, J=7.5, 15.7 Hz), 5.87(1H, d, J=4.4 Hz), 5.31(1H, d, J=4.4Hz), 4.25(2H, q, J=6.9 Hz), 4.11(2H, d, J=7.5 Hz), 4.04 (3H, s), 3.70, 3.74(2H, ABq, J=16.8 Hz), 3.62, 3.67(2H, ABq, J=6.3), 3.20(3H, s), 1.42(3H, t, J=6.9 Hz).
[실시예 8]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시아미노아세트아미도]-3-[(E)-3-비스(2-히드록시에틸)메틸암모니오)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(XI)의 제조. X=비스(2-히드록시에틸)메틸암모니오
실시예 5에서 제조한 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3-(E)-아세톡시-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산트리플루오로아세트산염(400㎎, 0.7 밀리몰)과 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(595㎎, 2.3 밀리몰)를 디클로로메탄(15㎖)에 녹이고 이를 1시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 25℃로 냉각시킨 후, 트리메틸실릴요오드(378㎎, 1.85 밀리몰)를 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 눙축한 후, 아세토니트릴(15㎖)과 테트라하이드로푸란(2㎖)에 다시 녹이고 N-메틸디에탄올아민(83mg, 0.7 밀리몰)과 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(595mg, 2.3 밀리몰)를 아세토니트릴(5㎖)에 녹인 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 걸르고 이소프로필 에테르로 씻어 주었다.
여과된 고체를 10% NaHCO3, 수용액으로 중화한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(CH3CN/H2O=2:1)로 정제하여 표제화합물(67mg, 18%)을 수득하였다.
IR (KBr, cm-1) : 3382, 1764, 1606
1H NMR(D2O)δ : 7.02(1H, s), 6.93(1H, d, J=15.6 Hz), 5.95(1H, dt, J=6.6, 15.6 Hz), 5.83(1H, d, J=4.5 Hz), 5.27(1H, d, J=4.5 Hz), 5.27(1H, d, J=4.5Hz), 4.17(2H, d, J=6.6 Jz), 4.06(4H, br s), 3.63, 3.73(2H, ABq, J=16.8 Hz), 3.55(4H, br d, J=5.1 Hz), 3.13(3H, s).

Claims (20)

  1. 화학식(Ⅶ로 표시되는 펨럼 화합물과 화학식(Ⅷ)로 표시되는 히드록프로펜일틴 화합물을 팔라듐(O) 촉매와 포스핀 계열 리간드와 할로겐 촉매 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
    화학식(Ⅰ)에 있어서, R1은 수소, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 티오펜아세틸, 푸란아세틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸 혹은, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3일)-2-(Z)-플루오로 메톡시 아미노세틸이다. R2는 수소, 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 혹은 p-니트로벤질이며, X는 히드록시이다.
    화학식(Ⅶ)에 있어서, R1은 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 티오펜아세탈, 푸란아세틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 메톡시아미노아세틸 혹은 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3일)-2-(Z) 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-플루오로메톡시이미노아세틸이다. R2는 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 혹은 p-니트로벤질이다. 그리고 P는 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 플루오로술포닐옥시, 클로로, 브로모, 혹은 요오도이다.
  2. 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매가 팔라듐 비스(디벤질리딘아세톤), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐, 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐-클로로포름, 혹은 팔라듐아세테이트와 같은 촉매를 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 촉매 첨가량이 0.005∼0.5당량 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 포스핀 계열 리간드가 트리(2-푸릴)포스핀, 트리(2-티엔일)포스핀, 트리페닐포스핀, 메틸디페닐포스핀, 디메틸페닐포스핀, 트리(4-클로로페닐)포스핀, 트리페닐포스핀, 메틸디페닐포스핀, 디메틸페닐포스핀, 트리(4-클로로페닐)포스핀, 트리페닐포스파이트 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 포스핀 계열 리간드 첨가량이 0.005∼0.5당량 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 할로겐 촉매가 염화아연, 염화알루미늄, 염화철, 염화리튬, 브로모리튬 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 할로겐 촉매 첨가량이 0.5∼5당량 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 반응용매가 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름 중에서 단독 또는 이들의 혼합용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 반응온도가 15∼60℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 반응시간이 5∼72시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  11. 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물에 있어서, X가 히드록시기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을 유기용매와 염기에서 반응 시키는 것을 특징으로 하는 X가 아세톡시기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
    화학식(Ⅰ)에 있어서, R1은 수소, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 티오펜아세틸, 푸란아세틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)메톡시이미노아세틸 혹은 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-플루오로메톡시이미노아세틸 R2는 수소, 디페닐메틸, p-메톡시켄질 혹은 p-니트로벤질이다. 그리고, X는 아세톡시기 그리고 산이 부가된 염의 형태이다.
  12. 제11항에 있어서, 유기용매로 무수아세트산, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드 중에 하나 혹은 두가지 이상 사용하는 것을 특징으로 하는 X가 아세톡시인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 염기로 피리딘, 2,6-루티딘, 3,5-푸티딘, 2,4,6-콜리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 X가 아세톡시인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, 반응온도가 15∼60℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 X가 아세톡시기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  15. 제11항에 있어서, 반응시간이 5∼72시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 X가 아세톡시기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  16. 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물에 있어서, X가 히드록시기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물을 염기 존재하에 할로겐화 시키는 것을 특징으로 하는 X가 클로로기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
    화학식(Ⅰ)에 있어서, R1은 수소, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 티오펜아세틸, 푸란아세틸, t-부톡시아세틸, 트리메틸아세틸, t-부톡시카르보닐, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세틸 혹은 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-플루오로메톡시이미노아세틸이다. R2는 수소, 디페닐메틸, p-메톡시벤질, 혹은 p-니트로벤질이다. 그리고, X는 클로로기 그리고 산이 부가된 염의 형태이다.
  17. 제16항에 있어서, 염기로서 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 X가 클로로기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  18. 제16항에 있어서, 할로겐화 촉매가 트리페닐포스핀-사염화탄소, 삼염화인, 오염화인 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 X가 클로로기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  19. 제16항에 있어서, 반응온도가 15∼60℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 X가 클로로기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
  20. 제16항에 있어서, 반응시간이 5∼72시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 X가 클로로기인 화학식(Ⅰ)의 프로페닐세펨계 화합물의 제조방법.
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