PT617019E - Processo para preparacao de 3r,5s-(+)-eritro-(e)-7-¬4-(4-(fluorofenil)-2,6-di-isopropil-5-metoximetil-pirid-3-il|-3,5-dihidroxi-hept-6-enoato de sodio - Google Patents

Processo para preparacao de 3r,5s-(+)-eritro-(e)-7-¬4-(4-(fluorofenil)-2,6-di-isopropil-5-metoximetil-pirid-3-il|-3,5-dihidroxi-hept-6-enoato de sodio Download PDF

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Description

élT-.θί 3
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3R,5S-(+)-ERITRO-(E)-7-[4-(4-(FLUOROFENIL)-2,6-DIISOPROPIL-5-METOXIMETIL-PIRID-3-IL]-3,5-DIHIDROXI-HEPT-6-EN O ATO DE SÓDIO " A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de 3R,5S-(+)-eritro-(E)-7-[4-(4-(fluorofenil)-2,6-di-isopropil-5-metoximetil-pirid-3-il]-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de sódio.
Na publicação de patente europeia EP 491 226 é descrito o composto de fórmula (I)
que devido à sua propriedade de inibir a biossíntese do colesterol, pode ser utilizado em medicamentos para o tratamento de lipoproteinemia. Nesta publicação de patente europeia esta substância está descrita na forma do seu racemato bem como de ambos os enantiómeros. A preparação do racemato realiza-se por hidrólise do respectivo éster racémico, que já se encontra descrito na publicação da patente EP 325 130. A preparação de ambos os enantiómeros realiza-se por reacção do éster racémico com a R-(+)-feniletilamina opticamente -2- activa originando uma mistura de diastereómeros das respectivas amidas, que por sua vez são separadas por processos cromatográficos correntes nos diastereómeros individuais. Por remoção do grupo amida dos diastereómeros separados obtém-se o produto enantiomericamente puro desejado. Este procedimento é apresentado abreviadamente no esquema seguinte.
-2- OH OH
1) + R-(+)- Feniletilamina 2) Separação Cromatográfica
CH3 ch3 nu nu í - oh nu
Diastiómero B
OH OH
(+)- Enantiómero F
(-)- Enantiómero -3-
Uma desvantagem principal deste processo é que a separação do racemato não pode ser realizada por cromatografia directa, mas primeiro por transformação nas amidas diastereómeras, que após a separação cromatográfíca podem ser transformadas nos enantiómeros puros por um novo tratamento químico (hidrólise). Isto significa por um lado um dispêndio técnico elevado e por outro uma perda de rendimento pelo facto de se perder produto em duas reacções químicas e uma separação cromatográfíca. A EP-A-0306029 descreve um processo para a preparação de 3R,5S-(+)-eritro-(E)-[4-(fluorofenil)-2J6-di-isopropil-5-metoximetil-pirid-3-il]-3,5-di-hidroxi-hept-ó-enoato de sódio. A separação dos enantiómeros realiza-se no passo dos ésteres di-hidroxi racémicos. A separação em fases quirais não está descrita.
Verificou-se agora que o 3R,5S-(+)-eritro-(E)-7-[4-(4-(fluorofenil)-2,6-di-isopropil-5-metoximetil-pirid-3-il]-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de sódio de fórmula (Ia)
pode ser preparado numa forma enantiomericamente pura, transformando primeiro ésteres racémicos de fórmula (II) -4-
COOR (Π), em que R representa Cl-C4-alquilo, em lactonas racémicas de fórmula (III),
separando este racemato por cromatografia numa fase quiral nas lactonas enantioméricas isoladas e transformando as lactonas enantioméricas por hidrólise no produto final enantiomericamente puro desejado. O processo segundo a invenção pode ser ilustrado pelo esquema seguinte:
-5- OH OH
OH
OH
^Hidrólise
OH
Hidrólise 1
OH OH
COONa
COONa A transformação dos ésteres de ácidos carboxílicos (III) racémicos nas lactonas racémicas (IV) realiza-se geralmente por tratamento do éster com bases e ciclização subsequente em solventes adequados com separação de água. Nesta reacção obtém-se como intermediários ácidos carboxílicos ou os seus sais.
As bases adequadas neste caso são bases inorgânicas correntes como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato -6- de potássio. É preferencialmente utilizado o hidróxido de sódio.
Solventes adequados para o tratamento com a base são éteres como por exemplo éter dietílico, dioxano ou tetra-hidrofurano. É particularmente preferida a utilização de tetra-hidrofurano. A ciclização subsequente por aquecimento realiza-se geralmente em solventes que não se alteram nas condições reaccionais. Estes são hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, firacções de petróleo ou tetralina ou diglima ou triglima. É particularmente preferida a utilização de benzeno, tolueno ou xileno. Também é possível utilizar misturas dos referidos solventes. É particularmente preferida a utilização de tolueno. A água separada pode ser removida por destilação azeotrópica ou por meio de crivos moleculares. É preferida a destilação azeotrópica. O tratamento dos ésteres com bases realiza-se geralmente numa gama de temperaturas desde 0°C até 50°C, preferencialmente desde 10°C até 30°C, mais preferencialmente à temperatura ambiente. A ciclização realiza-se geralmente numa gama de temperaturas desde 0°C até +200°C, preferencialmente desde +25°C até +150°C. Trabalha-se preferencialmente à temperatura de ebulição da mistura azeotrópica do solvente utilizado com água. A separação cromatográfica das lactonas racémicas nas lactonas isoladas enantiomericamente puras realiza-se geralmente sobre materiais quirais correntes. São preferencialmente polímeros opticamente activos de derivados do ácido (met)acrílico opticamente activo. São particularmente preferidos os polimerizados de derivados de N-(meta)-acriloíl-amino ácidos opticamente -7- activos, tal como descritos na EP 379 917. Mais particularmente preferidos são os polimerizados dos ésteres de N-acriloíl-amino ácidos opticamente activos seguintes: éster mentílico de N-acriloíl-L- ou D-amino ácido em que os amino ácidos são por exemplo leucina, alanina, fenilalanina, valina ou outros amino ácidos.
Como fases móveis para a separação do racemato são utilizados solventes orgânicos correntes ou misturas de solventes, que fazem inchar o polimerizado utilizado como adsorvente e dissolvem o racemato. São por exemplo: hidrocarbonetos como benzeno, tolueno ou xileno, éteres como éter dietílico, dioxano ou tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos halogenados como di- ou tri-clorometano, acetona, acetonitrilo ou acetato de etilo ou ainda misturas dos referidos solventes. São particularmente adequadas misturas de tolueno e tetra-hidrofurano bem como de tolueno e dioxano. A hidrólise da lactona enantiomericamente pura no produto final enantiomericamente puro desejado realiza-se de modo corrente com utilização de base em solventes orgânicos.
Como solventes são utilizados os solventes orgânicos correntes que não se alteram nas condições reaccionais. São preferidos éteres como éter dietílico, dioxano ou tetra-hidrofurano. Particularmente preferido é o tetra-hidrofurano.
As bases adequadas são as bases inorgânicas correntes como hidróxidos alcalinos ou carbonatos alcalinos. São preferidos o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio. A hidrólise realiza-se geralmente numa gama de temperaturas desde -8- 0°C até +60°C, preferencialmente desde +10°C até +50°C, mais preferencialmente à temperatura ambiente. O processo segundo a invenção tem a vantagem de se poder preparar produtos enantiomericamente puros sem quaisquer problemas e principalmente sem utilização de outros reagentes como por exemplo aminas quirais de ésteres racémicos, sendo o rendimento total do processo segundo a invenção muito mais elevado do que o do processso conhecido do estado da técnica utilizando amidas diastereoméricas. Para além disso é evitada a contaminação com produtos químicos adicionais da mistura a separar cromatografícamente. Uma outra vantagem importante é que para a lactonização poderem ser utilizados os respectivos ésteres racémicos na forma do produto crú.
Parte experimental
Composto 1 (±)-Eritro-(E)-7-[4-(4-(fluorofenil)-2,6-di-isopropil-5-metoximetil-pirid-3-il]-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
A preparação realiza-se analogamente ao processo descrito na EP -9- 325 130. Contudo para a lactonização subsequente pode ser utilizado o produto crú.
Lactonizacão Composto 2 (+)-Trans-(E)-6-[2-(2,6-Di-isopropil-4-(4-fluorofenil)-3-metoximetil-pirid-5-il)- etenil]-3,4,5,6-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Dissolve-se 243,3 g (0,52 mol) de composto l como produto crú em 400 mL de tetra-hidrofurano p.a. e após adição de 520 mL de soda cáustica 1 N agita-se durante 2 h à temperatura ambiente. O tetra-hidrofurano é removido no evaporador rotativo sob vácuo, o resíduo aquoso é diluído com 200 mL de água e seguidamente ajustado a pH 4 com ácido clorídrico 5 N. Seguidamente extrai-se três vezes cada uma com 200 mL de cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio. Após concentração no evaporador rotativo o resíduo é retomado em 500 mL de tolueno e aquecido no destilador a refluxo durante 18 h. Após arrefecimento e concentração no evaporador rotativo o resíduo sólido é friccionado com ciclo-hexano e purificado sobre sílica gel (1,5 kg, fase móvel acetato de etilo/éter de petróleo 4/6->5/5). - 10-
Rendimento: 144 g de 2 (62,7 % do teórico). iH-RMN (CDCl3):d (ppm) = 1,24 (d,6H); 1,32 (dd,6H); 1,50 (m,lH); 1,68 (m,lH); 2,53 (m,lH); 2,64 (m,lH); 3,19 (s,3H); 3,28 (sept.,lH); 3,37 (sept.,lH); 4,06 (s,2H); 4,16 (m,lH); 5,07 (m,lH); 5,28 (dd,lH); 6,39 (d,lH); 7,0-7,2 (m,4H).
Separação de racematos Composto 3 e 4 (+)-trans-(E)-6-[2-(2,6-Di-isopropil-4-(4-fluorofenil)-3-metoximetil-pirid-5-il)-etenil]-3,4,5,6-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (3) (-)-trans-(E)-6-[2-(2,6-Di-isopropil-4-(4-fluorofenil)-3-metoximetil-pirid-5-il)-etenil]-3,4,5,6-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (4)
Aplica-se 6,5 g de composto do Exemplo 2 numa coluna de vidro (0 10 cm, comprimento 40 cm) empacotada com cerca de 600 g de Baychiral PM (polimerizado de éster mentílico de N-acriloíl-L-fenilalanina) e elui-se com - 11 -
tolueno/tetra-hidrofurano 5/1 a um caudal de 3,5 mL/min. Uma separação demora cerca de 7,5 h, de modo que podem ser separados 20 g por dia. Os enantiómeros são separados praticamente até à linha de base. As fracções de produto combinadas são concentradas e dissolvidas numa quantidade mínima de éter terc-butil metílico. Por adição de n-heptano precipita 3 e em seguida é filtrado e seco.
Rendimento: 3,05 g (47,5%).
Rotação específica (CDCI3): [d]20 = 35,7° (c = 1).
Analogamente também se pode obter a (-)-lactona 4 por combinação das corrrespondentes fracções de produto.
Rotação específica (EtOH): [d]20 = 29,9° (c = 1).
Hidrólise
Composto 5 3R,5S-(+)-Eritro-(E)-7-[4-(4-(fluorofenil)-2,6-di-isopropil-5-metoximetil-pirid-3-il]-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de sódio F CH3(
COONa - 12-
Dissolve-se 121,5 g (0,276 mol) do composto 3 em 1000 mL de tetra-hidrofurano absoluto e após adição de 276 mL de soda cáustica 1 N e 724 mL de água destilada agita-se durante 1,5 h à temperatura ambiente. O tetra-hidrofurano é removido sob vácuo e a solução aquosa remanescente é congelada e liofilizada. O liofílizado é posteriormente seco sobre pentóxido de fósforo.
Rendimento: 132,6 g (99,8%).
Rotação específica (EtOH): [d]20 = 22,8° (c = 1).
Lisboa, 21 de Agosto de 2000
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 3R,5S-(+)-eritro-(E)-7-[4-(4-(fluorofenil)-2,6-di-isopropil-5-metoximetil-pirid-3-il]-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de sódio de fórmula
    que pode ser preparada numa forma enatioméricamente pura, transformando primeiro ésteres racémicos de fórmula (II)
    em que R representa Cl-C4-alquilo, -2- em lactonas racémicas de fórmula (III),
    (III) separando este racemato por cromatografía numa fase quiral de polímeros opticamente activos de derivados opticamente activos de ácido (meta)acrílico nas lactonas enantioméricas isoladas e transformando as lactonas enantioméricas por hidrólise no produto final enantiomericamente puro desejado, em que são utilizados como fase móvel hidrocarbonetos, éteres, hidrocarbonetos halogenados, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo ou misturas destes solventes.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar como base no primeiro passo hidróxido de sódio.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 a 2, caracterizado por se realizar a reacção com uma base em tetra-hidrofurano.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1 a 3, caracterizado por se realizar a ciclização em tolueno.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1 a 4, caracterizado por se realizar a ciclização numa gama de temperaturas desde 0°C até +200°C. -3-
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 1 a 5, caracterizado por se utilizar um polimerizado em pérolas de ésteres de N-acriloíl-amino ácidos para a separação cromatográfica.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 1 a 6, caracterizado por se utilizar como fase quiral um polimerizado em pérolas de éster mentílico de N-acriloíl-L-fenilalanina.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 1 a 8, caracterizado por se utilizar como fase móvel para a separação do racemato misturas de tolueno e dioxano ou de tolueno e tetra-hidrofurano.
  9. 9. (+)-trans-(E)-6-[2-(2,6-Di-isopropil-4-(4-fluorofenil)-3-metoximetil-pirid-5-il-)-etenil]-3,4,5,6-tetra-hidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona de fórmula
    Lisboa, 21 de Agosto de 2000
    JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Indusfrtâ RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
PT94103776T 1993-03-24 1994-03-11 Processo para preparacao de 3r,5s-(+)-eritro-(e)-7-¬4-(4-(fluorofenil)-2,6-di-isopropil-5-metoximetil-pirid-3-il|-3,5-dihidroxi-hept-6-enoato de sodio PT617019E (pt)

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