CN104262441A - 二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法 - Google Patents

二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，在通入惰性气体的情况下，以二氯氟米松乙酯为原料，以甲醇为溶剂，在碱的作用下，经过一步反应得到卤米松。本发明简化了操作步骤，提高了收率，减少了有毒有害溶剂的使用。

Description

二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法
技术领域
本发明涉及一种卤米松合成的方法。
背景技术
一氯氟米松乙酯是合成皮肤病用药“卤米松”中的一个重要中间体，一氯氟米松乙酯经水解后即得到卤米松。
专利文献US3652554报道了从氟米松乙酯合成卤米松的方法，其采用氟米松乙酯氯代生成二氯氟米松乙酯，二氯氟米松乙酯经过吡啶脱氯生成一氯氟米松乙酯，然后一氯氟米松乙酯经碳酸氢钠水溶液水解生成卤米松。经实验，此方法在合成卤米松的过程中，用到了吡啶，且后续处理过程繁琐，吡啶极大的危害到了人的健康，也不利于工厂化生产。
找到更环保、更经济，且生产出符合卤米松粗品品质的卤米松合成方法是亟待解决的瓶颈。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便，更加环保、经济，且能生产得到符合卤米松粗品纯度的二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法。在考虑用无机碱代替吡啶脱氯的过程中，发明人发现二氯氟米松乙酯直接合成了卤米松，且收率高于现有专利文献，纯度符合文献要求。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，合成路线为：
二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，在通入惰性气体的情况下，以二氯氟米松乙酯为原料，以甲醇为溶剂，在碱的作用下，经过一步反应得到卤米松，所述反应的温度为0℃-30℃，反应时间为3-5h。
二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，包括以下具体步骤：
(1)将二氯氟米松乙酯加入到10-15倍质量的甲醇中，往里通入氮气，搅拌使其溶解；
(2)待溶解并将空气全部赶出后，控温0℃-30℃缓慢滴加质量浓度为5％-20％碱水溶液，所述碱水溶液用量为二氯氟米松乙酯用量的1.0-2.0倍摩尔当量；所述碱水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾水溶液；
(3)碱水溶液滴加完毕后，继续控温0℃-30℃反应3-5h；
(4)反应完毕，用冰乙酸控制pH值在6-8，缓慢加入相对于二氯氟米松乙酯用量为5-7.5倍质量纯化水，继续搅拌析晶0.5-5h。
步骤(1)中所述甲醇的用量优选为二氯氟米松乙酯质量用量的12倍。
步骤(2)中所述滴加温度优选为10℃-15℃。
步骤(2)中所述碱水溶液为质量浓度优选为10％的碳酸钠水溶液，所述碳酸钠水溶液的用量优选为二氯氟米松乙酯用量的1.4倍摩尔当量。
步骤(3)所述反应温度优选为10℃-20℃，反应时间优选为3-4h。
步骤(4)所述pH优选为7-8，纯化水的质量用量优选为甲醇质量的1/2，析晶时间优选为1-2h。
与现有技术相比，本发明的优势在于:
1、本发明用二氯氟米松乙酯直接合成了卤米松，且收率高。专利文献US3652554，脱氯反应收率为91.87％，水解反应收率为85.61％，综合卤米松合成收率：78.65％，本发明收率在90％以上，明显高于现有技术的收率。
2、经HPLC检测，得到的卤米松粗品的纯度超过文献要求，所得的卤米松粗品可进一步纯化得到纯度在99％以上的产品，单个未知杂质含量≤0.1％，已知杂质均符合国内国际限量要求。
3、本发明方法简单易行，将原有的两步合成工艺精简到一步，且更加环保，更经济，所制得的产品纯度符合要求，收率高，成本低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。以下实例中卤米松和含量测定均采用HPLC分析，具体色谱条件如下：
仪器：Agilent高效液相色谱仪
色谱柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18柱(4.6×250mm 5μm)
柱温：25℃，流速：1.5ml/min检测波长：245nm
流动相：梯度洗脱表见下表
时间 乙腈 0.1％冰乙酸
0 35 65
22 35 65
45 70 30
50 70 30
50 35 65
56 35 65
以下实施例中二氯氟米松乙酯以及卤米松粗品对照品均按专利文献US3652554所述方法制备。
实施例1：卤米松的合成
按专利文献US3652554合成卤米松，取10g二氯氟米松乙酯，经吡啶脱氯，碳酸氢钠水溶液水解得到，6.9g，收率：78.01％，纯度：90.32％
实施例2：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加10％氢氧化钠水溶液10.6g，约15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.1g淡黄色固体粉末，收率91.69％，产品结构鉴定数据如下：
ESI：分子离子峰[M+Na]+为467.1
H-NMR(δppm)：7.565，7.567(d,1H)，6.224(s,1H)，5.610-5.638，5.691-5.719(m,m,1H)，5.497，5.504(d,1H)重水交换，峰消失，5.019(s,1H)重水交换，峰消失，4.692-4.711(t,1H)重水交换，峰消失，4.465-4.507(dd,1H)，4.120-4.137(t,1H)，4.063-4.105(dd,1H)，2.940-2.977(m,1H)，2.499-2.527(m,1H)，2.431-2.489(m,1H)，2.219-2.238(m,1H)，2.166-2.200(m,1H)，2.144-2.161(d,1H)，1.628-1.686(q,1H)，1.546(s,3H)，1.467-1.511(t,1H)，1.432-1.452(d,1H)，1.083-1.124(m,1H)，0.846(s,3H)，0.784，0.796(d,3H)。
13C-NMR(δppm)：211.005，177.390，163.894、163.806，148.046，132.120，118.502、118.413，101.014、99.835，90.017，87.278、86.078，70.635、70.396，66.248，50.830、50.708，47.461，43.001，35.650，34.853，33.850、33.731，32.284、32.210，32.160、32.085，31.750，22.556、22.524，16.470，15.191。
实施例3：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加10％氢氧化钾水溶液14.8g，约15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得7.2g淡黄色固体粉末，收率92.72％
实施例4：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g，约15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.4g类白色固体粉末，收率94.98％
实施例5：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加10％碳酸钾水溶液18.3g，约15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.2g淡黄色固体粉末，收率92.72％
实施例6：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加5％碳酸钠水溶液28.0g，约15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.2g类白色固体粉末，收率92.72％
实施例7：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加15％碳酸钠水溶液9.4g，约15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.2g淡黄色固体粉末，收率92.72％
实施例8：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加20％碳酸钠水溶液7.0g，约15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.1g淡黄色固体粉末，收率91.69％
实施例9：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温10-20℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g，约15min滴加完毕，控温10-20℃继续反应，TLC检测，约3.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温10-20℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.4g类白色固体粉末，收率94.98％
实施例10：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g，约15min滴加完毕，控温20-30℃继续反应，TLC检测，约3.0h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温20-30℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.0g类白色固体粉末，收率90.45％
实施例11：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入120.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温10-20℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g，约15min滴加完毕，控温10-20℃继续反应，TLC检测，约3.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水60.0g，继续控温10-20℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.3g类白色固体粉末，收率93.85％
实施例12：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入140.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温10-20℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g，约15min滴加完毕，控温10-20℃继续反应，TLC检测，约3.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水70.0g，继续控温10-20℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.2g类白色固体粉末，收率92.72％
实施例13：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入150.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温10-20℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g，约15min滴加完毕，控温10-20℃继续反应，TLC检测，约3.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水75.0g，继续控温10-20℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得81g类白色固体粉末，收率91.69％。
实施例14：卤米松的合成
取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入120.0g甲醇，往里通入氮气搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温10-20℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g，约15min滴加完毕，控温10-20℃继续反应，TLC检测，约3.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰乙酸控制PH在7-8，快速滴加纯化水60.0g，继续控温10-20℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.4g类白色固体粉末，收率94.98％(纯度：97.91％)。

Claims (7)

1.二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，在通入惰性气体的情况下，以二氯氟米松乙酯为原料，以甲醇为溶剂，在碱的作用下，经过一步反应得到卤米松，所述反应的温度为0℃-30℃，反应时间为3-5h。
2.根据权利要求1所述二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，包括以下具体步骤：
（1）将二氯氟米松乙酯加入到10-15倍质量的甲醇中，往里通入氮气，搅拌使其溶解；
（2）待溶解并将空气全部赶出后，控温0℃-30℃缓慢滴加质量浓度为5%-20%碱水溶液，所述碱水溶液用量为二氯氟米松乙酯用量的1.0-2.0倍摩尔当量；所述碱水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾水溶液；
（3）碱水溶液滴加完毕后，继续控温0℃-30℃反应3-5h；
（4）反应完毕，用冰乙酸控制pH值在6-8，缓慢加入相对于二氯氟米松乙酯用量为5-7.5倍质量纯化水，继续搅拌析晶0.5-5h。
3.根据权利要求2所述二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，步骤（1）中所述甲醇的用量为二氯氟米松乙酯质量用量的12倍。
4.根据权利要求2所述二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，步骤（2）中所述滴加温度为10℃-15℃。
5.根据权利要求2所述二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，步骤（2）中碱水溶液为质量浓度为10%的碳酸钠水溶液，所述碳酸钠水溶液的用量为二氯氟米松乙酯用量的1.4倍摩尔当量。
6.根据权利要求2所述二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，步骤（3）所述反应温度为10℃-20℃，反应时间为3-4h。
7.根据权利要求2-6之一所述二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，其特征是，步骤（4）所述pH为7-8，纯化水的质量用量为甲醇质量的1/2，析晶时间为1-2h。
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