CN103787999B - 厄贝沙坦杂质的合成方法 - Google Patents

厄贝沙坦杂质的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103787999B
CN103787999B CN201310699324.4A CN201310699324A CN103787999B CN 103787999 B CN103787999 B CN 103787999B CN 201310699324 A CN201310699324 A CN 201310699324A CN 103787999 B CN103787999 B CN 103787999B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dichloromethane
impurity
irbesartan
oxolane
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310699324.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103787999A (zh
Inventor
阎君
曹翠
林子琦
高陆
白冰
王化录
刘学峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xiuzheng Pharmaceutical Group Liuhe Pharmaceutical Co. Ltd.
Original Assignee
JILIN XIUZHENG PHARMACEUTICAL NEW MEDICINE DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JILIN XIUZHENG PHARMACEUTICAL NEW MEDICINE DEVELOPMENT Co Ltd filed Critical JILIN XIUZHENG PHARMACEUTICAL NEW MEDICINE DEVELOPMENT Co Ltd
Priority to CN201310699324.4A priority Critical patent/CN103787999B/zh
Publication of CN103787999A publication Critical patent/CN103787999A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103787999B publication Critical patent/CN103787999B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

厄贝沙坦杂质A（1‑戊酰胺基‑环戊烷［2'‑(1H‑四唑‑5‑基)‑联苯‑4‑基甲基］代酰胺）的合成方法，包括（1）向N‑(三苯基甲基)‑5‑（4'‑溴甲基联苯‑2‑基）四氮唑中加入32%氢氧化钠溶液、四丁基溴化铵和二氯甲烷，搅拌下，再滴入1‑（戊酰胺基）环戊烷甲酰胺‑二氯甲烷溶液，反应后水洗，蒸除二氯甲烷，得厄贝沙坦杂质A。（2）用四氢呋喃溶解步骤（1）所得的厄贝沙坦杂质A，在室温，0～3%水分下，含C1～C5的低级醇中，加入乙酰氯脱去三苯甲基制得厄贝沙坦杂质A；再滴加碳酸氢钾调pH值中性，静止分层，四氢呋喃萃取水层，合并四氢呋喃层，无水硫酸镁干燥，向残余物中加丙酮和正己烷，搅拌析出结晶，抽滤，得白色固体；再用丙酮、正己烷重结晶；得目标产物厄贝沙坦杂质A。

Description

厄贝沙坦杂质的合成方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及厄贝沙坦中的杂质A(1-戊酰氨基-环戊烷[2'-(1H-4唑-5-基)-联苯-4-基甲基]代酰胺)的合成方法。
背景技术
厄贝沙坦(irbesartan)，其化学名为3-丁基-3-[4-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1，3-二氮杂螺-[4，4]壬-1-烯-4-酮，是一种高选择性的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，所述血管紧张素Ⅱ是通过血管紧张素转化酶的作用产生的八肽，且对血压有相对大的影响，是临床常用的一种治疗原发性高血压的药物。而厄贝沙坦在合成或制剂制备及贮藏过程中可能产生降解产物杂质A，它的存在会直接影响用药的安全性和有效性。其结构式为：
现关于厄贝沙坦的合成工艺专利文献比较多，如CN2006064A、US5270317、WO9906398等等，这些专利都详细地描述了厄贝沙坦的合成工艺，但没有记载关于杂质的分析、检测，以实现对药品质量的控制。厄贝沙坦制剂的进口注册标准JX20050280和美国药典34版均采用对照品外标法对杂质A进行控制，厄贝沙坦国家标准仅对杂质总量进行了限定，未对杂质A单独控制。
目前国内仅有一篇文献报道了杂质A的制备工艺。该方法是将厄贝沙坦在碱性条件下降解得到杂质A，再采用制备液相色谱法对杂质A进行了制备。该方法操作简单，但是产率较低，并且要通过制备液相色谱仪进行制备。国内无杂质A对照品提供，需购买进口USP对照品，价格昂贵且供货周期长。
发明内容
本发明的目的在于提供一种厄贝沙坦杂质A(1-戊酰氨基-环戊烷[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]代酰胺)的合成方法，用于获得作为降压类治疗药厄贝沙坦杂质分析的高纯度的杂质A，克服现有的杂质A的制备工艺操作的上述不足。
本发明的合成方法包括以下步骤：
1.向N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(Ⅰ)中加入32％氢氧化钠溶液、四丁基溴化铵和二氯甲烷，搅拌下，再滴入1-(戊酰氨基)环戊烷甲酰胺(Ⅱ)-二氯甲烷溶液，30～60℃反应5～20h，水洗，蒸除二氯甲烷，得1-戊酰氨基-环戊烷[2'-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]代酰胺；其中，32％氢氧化钠溶液、四丁基溴化铵、二氯甲烷和化合物(Ⅱ)的加入量分别为化合物(Ⅰ)质量体积比的1-3、0.01-0.1、10-20、0.5-1.5；化合物(Ⅱ)和二氯甲烷的质量比为5-15；
2.用四氢呋喃溶解步骤1所得的1-戊酰氨基-环戊烷[2'-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]代酰胺，在室温，0～3％水分条件下，含C1～C5的低级醇中，加入乙酰氯脱去三苯甲基制得厄贝沙坦杂质A，反应结束后，滴加10％碳酸氢钾溶液调节pH值至中性，静止，分层，水层用四氢呋喃少量萃取一次，合并四氢呋喃层，无水硫酸镁干燥，真空下浓缩至干，向残余物中加入丙酮和正己烷，搅拌析出结晶，抽滤，得白色固体，将得到的白色固体用丙酮、正己烷重结晶，得本发明目标产物厄贝沙坦杂质A；其中，四氢呋喃、低级醇和乙酰氯的加入量分别为1-戊酰氨基-环戊烷[2'-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]代酰胺质量体积比的1-3、3-5、0.1-0.5；丙酮和正己烷用量比例为1:1.5-1:3。
对所得的化合物通过高效液相色谱法与进口厄贝沙坦杂质A对比研究，经分析后确认为高纯度厄贝沙坦杂质A(1-戊酰氨基-环戊烷[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]代酰胺)。采用高效液相色谱仪进行纯度测定后，其纯度大于99.0％。
本发明的积极效果是得到了纯度较高的杂质A。将其作为已知杂质用于厄贝沙坦的质量分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。同时具有反应条件温和，合成步骤简单，便于实验操作，产品质量稳定等优点。
附图说明：
图1进口厄贝沙坦杂质A液相图谱
图2自制厄贝沙坦杂质A液相图谱
图3进口厄贝沙坦杂质A紫外图谱
图4自制厄贝沙坦杂质A紫外图谱
具体实施方式：
1.称取N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑20g，二氯甲烷100ml，投入到500ml三颈瓶中，搅拌下室温滴加32％氢氧化钠溶液10ml，滴完后，降温至10℃以下，加入四丁基溴化胺0.94g，搅拌下，再滴入1-(戊酰氨基)环戊烷甲酰胺-二氯甲烷溶液，其中1-(戊酰氨基)环戊烷甲酰胺-二氯甲烷溶液的配制是取(1-(戊酰氨基)环戊烷甲酰胺(Ⅱ)5.1g溶于二氯甲烷100ml中，滴完后在35℃加热回流10h，反应完成后用纯化水洗涤2次，每次300ml，有机相减压蒸馏出二氯甲烷，得目标物。
2.取得到的目标物5g，加四氢呋喃10ml，甲醇20ml，搅拌溶解，加入乙酰氯1ml，搅拌反应，反应结束后，滴加10％碳酸氢钾溶液调节pH值至中性，静止，分层，水层用四氢呋喃20ml萃取一次，合并四氢呋喃层，无水硫酸镁干燥，真空下浓缩至干，向残余物中加入16ml丙酮、32ml正己烷，搅拌析出结晶，抽滤，得白色固体，得到的白色固体用丙酮、正己烷重结晶。
纯度检测
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸溶液(取85％磷酸5.5ml，加水至950ml，用三乙胺调节pH至3.2)-乙腈(62：38)；检测波长220nm；流速1.0ml/min，进样量为10μl。测得其纯度大于99.0％。
所得物认定
通过用附二级阵列检测器的液相色谱仪测得的图谱(图2)与进口厄贝沙坦杂质A图谱(图1)比较研究，自制的杂质A与进口杂质A的保留时间一致，本发明的紫外图谱(图4)与进口厄贝沙坦杂质A紫外图谱(图3)相比较，也基本一致，表明合成得到的化合物即为厄贝沙坦杂质A。

Claims (1)

1.厄贝沙坦杂质A(1-戊酰氨基-环戊烷[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]代酰胺)的合成方法，其特征是包括如下步骤：
(1)称取N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(Ⅰ)20g，二氯甲烷100ml，投入到500ml三颈瓶中，搅拌下室温滴加32％氢氧化钠溶液10ml，滴完后，降温至10℃以下，加入四丁基溴化胺0.94g，搅拌下，再滴入1-(戊酰氨基)环戊烷甲酰胺-二氯甲烷溶液，其中，1-(戊酰氨基)环戊烷甲酰胺-二氯甲烷溶液的配制是取1-(戊酰氨基)环戊烷甲酰胺(Ⅱ)5.1g溶于二氯甲烷100ml中，滴完后在35℃加热回流10h，反应完成后用纯化水洗涤2次，每次300ml，有机相减压蒸馏出二氯甲烷，得1-戊酰氨基-环戊烷[2'-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]代酰胺；
(2)取得到的1-戊酰氨基-环戊烷[2'-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]代酰胺5g，加四氢呋喃10ml，甲醇20ml，搅拌溶解，加入乙酰氯1ml，搅拌反应，反应结束后，滴加10％碳酸氢钾溶液调节pH值至中性，静止，分层，水层用四氢呋喃20ml萃取一次，合并四氢呋喃层，无水硫酸镁干燥，真空下浓缩至干，向残余物中加入16ml丙酮、32ml正己烷，搅拌析出结晶，抽滤，得白色固体，得到的白色固体用丙酮、正己烷重结晶。
CN201310699324.4A 2013-12-18 2013-12-18 厄贝沙坦杂质的合成方法 Active CN103787999B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310699324.4A CN103787999B (zh) 2013-12-18 2013-12-18 厄贝沙坦杂质的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310699324.4A CN103787999B (zh) 2013-12-18 2013-12-18 厄贝沙坦杂质的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103787999A CN103787999A (zh) 2014-05-14
CN103787999B true CN103787999B (zh) 2016-08-24

Family

ID=50664107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310699324.4A Active CN103787999B (zh) 2013-12-18 2013-12-18 厄贝沙坦杂质的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103787999B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107033129A (zh) * 2017-02-28 2017-08-11 吉林修正药业新药开发有限公司 厄贝沙坦杂质的合成方法
CN107235963B (zh) * 2017-08-07 2019-02-19 上海衡山药业有限公司 一种高效制备厄贝沙坦杂质a的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101239975A (zh) * 2003-02-05 2008-08-13 特瓦制药工业有限公司 2－丁基－3－[[2′－(1－三苯甲基－1h－四唑－5－基)联苯－4－基]甲基]－1,3－二氮杂螺[4.4]壬－1－烯－4－酮的合成
EP2194050A1 (en) * 2008-12-08 2010-06-09 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto A new process for the preparation of irbesartan

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007052301A2 (en) * 2005-08-31 2007-05-10 Alembic Limited Process for the preparation of irbesartan

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101239975A (zh) * 2003-02-05 2008-08-13 特瓦制药工业有限公司 2－丁基－3－[[2′－(1－三苯甲基－1h－四唑－5－基)联苯－4－基]甲基]－1,3－二氮杂螺[4.4]壬－1－烯－4－酮的合成
EP2194050A1 (en) * 2008-12-08 2010-06-09 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto A new process for the preparation of irbesartan

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
厄贝沙坦杂质A的制备;舒文娟等;《药物分析杂志》;20121031;第32卷(第10期);第1793－1795页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103787999A (zh) 2014-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105524044A (zh) 曲格列汀杂质及其组合物
CN103787999B (zh) 厄贝沙坦杂质的合成方法
CN104402838B (zh) 缬沙坦的精制方法
CN101805292B (zh) 吡唑啉类化合物、用途及其制备方法
CN105153124A (zh) 一种坎地沙坦酯的制备方法
CN104098512A (zh) 依达拉奉衍生物及其制备方法、检测方法和用途
CN104356205A (zh) 一种卡非佐米的纯化方法
CN104649969B (zh) 一种替尼类药物的盐及其制备方法
CN104031030A (zh) 一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法
CN103554049B (zh) 一种制备缬沙坦的方法
CN102442936A (zh) 一种(s)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的纯化方法
CN102126985A (zh) 18f标记前体化合物及其制备方法和应用
CN106117308A (zh) 一种盐酸咪达普利的制备方法
CN105461573A (zh) 一种(s)-n-脱甲基达泊西汀的制备方法
CN105218645A (zh) 一种高纯度高收率的卡泊芬净杂质c0的制备方法
CN104292232A (zh) 一种培美曲塞二钠的杂质a的中间体的合成方法
CN104072433A (zh) 一种缬沙坦的水解杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途
CN103204856B (zh) 氘代阿普唑仑及其制备方法
CN102584804B (zh) 一种三苯甲基奥美沙坦酯脱保护基制备奥美沙坦酯的工艺
CN104151185A (zh) N-(2,4-二甲基苯基）-3-羟基-2-萘甲酰胺及其制备方法
CN105503852A (zh) 噻唑甲酰胺氮氧化物
CN105523908A (zh) 2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛的制备方法
CN104650046A (zh) 一种奥美沙坦二聚体的合成方法
CN103864798A (zh) 氘代艾司唑仑及其制备方法
CN107033129A (zh) 厄贝沙坦杂质的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20171110

Address after: Liuhe County, Liuhe Town Tonghua City, Jilin province Meihekou city 135300 amendment Road No. 66

Patentee after: Xiuzheng Pharmaceutical Group Liuhe Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: 130103, Shunda road 1369, hi tech Zone, Jilin, Changchun

Patentee before: Jilin xiuzheng pharmaceutical new medicine development Co., Ltd.