CN104650046A - 一种奥美沙坦二聚体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种奥美沙坦二聚体的合成方法，包括：（Ⅰ）向4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯加入甲苯、滴加酰氯，反应后得氯化物；（2）向4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯加DMA、氢氧化钠，搅拌后加碳酸钾，再滴加步骤（1）所得溶液。5~50℃反应冷却后加水和乙酸乙酯萃取得油状物4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯二聚物；（3）所得油状物加乙腈、碳酸钾、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑加热至回流反应，得固体；（4）向所得固体加甲醇、乙酸乙酯、盐酸，反应后调节pH值，浓缩乙酸乙酯层，蒸干后加入异戊酮重结晶即得。本发明效果是得到纯度较高的奥美沙坦二聚体，作为已知杂质用于奥美沙坦酯的质量分析，使分析更准确。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉高血压的治疗药物奥美沙坦酯的杂质奥美沙坦二聚体的合成方法。
背景技术：
奥美沙坦酯 ( Olmesartan Medoxomi I )由日本S a n k y o( 三共公司) 和美国Fo r e s t La b o r a t o r i e s开发，2002年5月以商品名Benicar 在美国上市，同年8月在德国获批准并在10月初上市。
奥美沙坦疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗I高血压药物，对各型高压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时与其它的血管紧张素 II受体拮抗剂类药物相比。具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用
目前奥美沙坦酯正逐步取代原有降压药物，随着其大量应用，加强产品质量控制对提高产品质量有重大意义。奥美沙坦二聚体为奥美沙坦酯的一个主要已知杂质。奥美沙坦二聚体其结构式为：
关于奥美沙坦酯制备的专利文献比较多，都详细地描述了奥美沙坦酯的制备工艺，但没有记载关于杂质的制备、分析、检测，以实现对药品质量的控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥美沙坦二聚体的合成方法，通过该方法获得作为高血压治疗药物奥美沙坦酯杂质分析的高纯度的杂质化合物。
本发明的合成方法包括以下步骤：
Ⅰ、向4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
加入甲苯、-20～20℃滴加酰氯，-20～20℃条件下反应1～8h，反应完成后滴加水，分层，浓缩甲苯层得氯化物。
其中，甲苯、酰氯的加入量分别为4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶质量体积比的2～9和1～10。可选的酰氯包括二氯亚砜、乙酰氯和苯甲酰氯。
2、向4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯加入DMA、氢氧化钠，室温搅拌2～10h，加入碳酸钾，5~50℃滴加步骤1得到氯化物的DMA溶液。5~50℃反应2~20h，冷却后加入水和乙酸乙酯萃取分层，浓缩乙酸乙酯，得油状物4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯二聚物；
其中，4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、氢氧化钠和碳酸钾、加入量为与步骤1中所用的4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯质量比为0.1～2、0.1~4和1～3，DMA的加入量分别为4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶质量体积比为4～7。
3、向步骤2所得油状物加入乙腈、碳酸钾、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑加热至回流反应5～25h，蒸馏出一半的乙腈，降温析晶，过滤，加入水搅拌1h，过滤，烘干得固体。
其中，碳酸钾、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑加入量分别为4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶质量比的0.1～9和1～10，乙腈加入量为4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶质量体积比的3~11。
4、将步骤3所得固体加入甲醇、乙酸乙酯、盐酸，5~50℃反应1~5h，用氢氧化钠水溶液调节pH11~13搅拌反应2~10h。加盐酸调节pH3~4，分层，浓缩乙酸乙酯层，蒸干后加入异戊酮重结晶得类白色化合物。
对步骤4所得类白色化合物采用核磁共振对结构进行分析后确认为高纯度奥美沙坦酯杂质奥美沙坦二聚体。采用高效液相色谱仪进行纯度测定后，其纯度大于99.0%。
本发明的积极效果是得到了纯度较高的奥美沙坦二聚体。将其作为已知杂质用于奥美沙坦酯的质量分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。
本发明条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，实验操作简单，制备样品纯度较高。
具体实施方式：
实施例1
称取4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶30g，于500ml三颈瓶中，向其中加入甲苯100ml，-20℃滴加二氯亚砜20ml， 0℃反应6.5h。反应完成后滴加水100ml，静置分层，浓缩甲苯层得到氯化物。
称取4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯30g，加入DMA100ml，碳酸钾7g，氢氧化钠7g，5℃滴加氯化物DMA溶液（30g氯化物溶于50mlDMA中），10℃，反应5h。加入水150ml和乙酸乙酯150ml萃取分层，浓缩乙酸乙酯层，得油状物4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯二聚物。1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ0.96~0.98（t，6h），1.30(t,3H)，1.53~1.55（t，6H），1.65~1.68（d，4H），1.73~1.74（t，6H），2.0（s，1H），2.53~2.55（d，4H），4.29（d，2H），13.4（t，2H）
向4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯二聚物30g中加入乙腈300ml，碳酸钾20g，N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑82.5g，加热至回流反应反应11h。蒸馏一半的乙腈，降温至0℃保温15min。过滤，加入水500ml搅拌1h。过滤，烘干得白色固体。
将上步得到固体30g，加入乙酸乙酯150ml，甲醇30ml，盐酸15ml。45℃反应2小时，加入氢氧化钠溶液至pH13，20℃，反应10h。用盐酸调节pH4.分层，浓缩乙酸乙酯层，蒸干后加入100ml异戊酮重结晶。1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ0.96~0.98（t，6h），1.52~1.54(t,6H)， 1.65~1.68（d，4H），1.71~1.74（t，6H），2.2（s，1H），2.52~2.55（d，4H），2.96~2.98（s，2H），4. 95~4.99（d，4H），7.12（m，2H），7.28（m，4H），7.36（m，4H），7.54（m，2H）。液相纯度99%。
实施例2
称取4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶30g，于500ml三颈瓶中，向其中加入甲苯100ml，-15℃滴加苯甲酰氯25ml， 0℃反应6.5h。反应完成后滴加水150ml，静置分层，甲苯层用50ml水洗涤一次。浓缩甲苯层得到氯化物。
称取4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯35g，加入DMA150ml，碳酸钾9g，氢氧化钠7.5g，15℃滴加氯化物DMA溶液（30g氯化物溶于100mlDMA中），15℃，反应5h。加入水200ml和乙酸乙酯250ml萃取分层，乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，分出水层。浓缩乙酸乙酯层，得油状物4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯二聚物。1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ0.96~0.98（t，6h），1.30(t,3H)，1.53~1.55（t，6H），1.65~1.68（d，4H），1.73~1.74（t，6H），2.0（s，1H），2.53~2.55（d，4H），4.29（d，2H），13.4（t，2H）
向4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯二聚物36g中加入乙腈300ml，碳酸钾25g，N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑95.6g，加热至回流反应反应8h。蒸馏一半的乙腈，降温至0℃保温15min。过滤，加入水500ml搅拌1h。过滤，烘干得类白色固体。
讲上步得到固体30g，加入乙酸乙酯150ml，甲醇30ml，盐酸15ml。45℃反应5小时，加入氢氧化钠溶液至pH11.5，25℃反应8h。用盐酸调节pH4。分层，乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤3次。浓缩乙酸乙酯层，蒸干后加入100ml异戊酮重结晶。液相纯度99%。
Claims (1)
1. 一种奥美沙坦二聚体的合成方法，包括以下步骤：
（Ⅰ）向4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
加入甲苯、-20～20℃滴加酰氯，-20～20℃条件下反应1～8h，反应完成后滴加水，分层，浓缩甲苯层得氯化物；
其中，甲苯、酰氯的加入量分别为4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶质量体积比的2～9和1～10，可选的酰氯包括二氯亚砜、乙酰氯和苯甲酰氯；
（2）向4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯加入DMA、氢氧化钠，室温搅拌2～10h，加入碳酸钾，5~50℃滴加步骤（1）得到氯化物的DMA溶液，5~50℃反应2~20h，冷却后加入水和乙酸乙酯萃取分层，浓缩乙酸乙酯，得油状物4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯二聚物；
其中，4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、氢氧化钠和碳酸钾、加入量为与步骤1中所用的4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯质量比为0.1～2、0.1~4和1～3，DMA的加入量分别为4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶质量体积比为4～7；
（3）向步骤（2）所得油状物加入乙腈、碳酸钾、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑加热至回流反应5～25h，蒸馏出一半的乙腈，降温析晶，过滤，加入水搅拌1h，过滤，烘干得固体；
其中，碳酸钾、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑加入量分别为4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶质量比的0.1～9和1～10，乙腈加入量为4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶质量体积比的3~11；
（4）将步骤（3所得固体加入甲醇、乙酸乙酯、盐酸，5~50℃反应1~5h，用氢氧化钠水溶液调节pH11~13搅拌反应2~10h，加盐酸调节pH3~4，分层，浓缩乙酸乙酯层，蒸干后加入异戊酮重结晶得类白色化合物形态的奥美沙坦二聚体。
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