CN101094850A - 具有较低水平杂质的奥美沙坦酯 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备含有小于约0.1%的OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物中的一种或多种杂质的奥美沙坦酯的方法。
Description
本申请要求受益于在2005年1月3日提交的美国临时系列专利申请60/640,232。
技术领域
本发明涉及具有较低水平杂质的奥美沙坦酯。
背景技术
奥美沙坦酯的化学名称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(MerckIndex第13版)
奥美沙坦酯的化学结构为:
分子式为C29H30N6O6。
分子量为558.58。
奥美沙坦酯是一种在吸收期间可被水解的前药,并且它是选择性的AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。奥美沙坦酯在Yanagisawa等的美国专利5616599中已经公开了。所上市的BENICAR是用于治疗人类高血压的5毫克、20毫克和40毫克的膜包衣的片剂。
在下面对奥美沙坦酯(OLM-Mod)本身的合成进行了阐述(参见Annu.Rep.Sankyo Res.Lab 2003,55,1-91):
但是这种合成途径产生了几种杂质。
需要一种制备具有较低水平的杂质奥美沙坦酯的方法。
附图简述
图1描述了三苯甲基奥美沙坦酯(MTT)试样的典型的色谱图。
发明简述
一方面,本发明提供了一种制备通过HPLC方法确定含有小于约0.1%面积的下列一种或多种杂质的奥美沙坦酯的方法,所述杂质为OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物。所述方法包括下列步骤:获得三苯甲基奥美沙坦酯(MTT)试样;在三苯甲基奥美沙坦酯试样中测定选自MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物中的一种或多种杂质的含量;选择其中所测量杂质中的一种或多种的含量小于约0.1%的三苯甲基奥美沙坦酯试样;从步骤c)中选择出来的三苯甲基奥美沙坦酯合成奥美沙坦酯。优选地,在原料中和/或终产品中这三种杂质中的每一种的含量均小于约0.1%。更优选地,这三种杂质的总含量小于约0.1%。
发明祥述
本发明提供了一种制备通过HPLC方法确定含有小于约0.1%面积的OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物中的一种或多种杂质的奥美沙坦酯的方法。
杂质OLM-Me为4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基-甲基]咪唑-5-羧酸5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基酯。
杂质OLM-Cl为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基-甲基]咪唑-5-羧酸5-氯甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基酯。
杂质OLM-消去物为4-(1-甲基乙烯基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基-甲基]咪唑-5-羧酸5-氯甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基酯。
杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物的化学结构为:
杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物的前体可以在Grignard反应期间,在前面描述的合成途径中的反应步骤D形成。在下面对杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物的前体的形成进行了阐述:
杂质OLM-Cl可以在反应步骤K期间形成,当偶联剂氯代-奥美沙坦酯(4-氯甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯)包含一些二氯奥美沙坦酯(4,5-二氯-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯)时:
杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物不具有已知的药学作用。在三苯甲基奥美沙坦酯(MTT)阶段的杂质MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物未用于合成奥美沙坦酯。在下面对MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物的结构进行了描述。
通过选择具有较低水平MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物的三苯甲基奥美沙坦酯,人们可以使用所选择出来的MTT来合成具有低水平杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物的奥美沙坦酯。
在一个实施方式中,本发明提供了一种制备通过HPLC方法确定含有小于约0.1%面积的下列一种或多种杂质的奥美沙坦酯的方法,所述杂质为OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物。所述方法包括下列步骤:获得三苯甲基奥美沙坦酯(MTT)试样;在三苯甲基奥美沙坦酯试样中测定选自MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物中的一种或多种杂质的含量;选择其中所测量杂质中的一种或多种的含量小于约0.1%的三苯甲基奥美沙坦酯试样;从所选择出来的三苯甲基奥美沙坦酯试样合成奥美沙坦酯。优选地在原料中和/或终产品中这三种杂质中的每一种的含量均小于约0.1%。更优选地,这三种杂质的总含量小于约0.1%。
MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物的化学结构为:
MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物的含量是采用HPLC来测定的。OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物的含量也是采用HPLC来测定的。在实施例1中描述了示范性的杂质特性的测定。
人们可以采用本领域任何已知的方法由三苯甲基奥美沙坦酯来合成奥美沙坦酯,如在美国专利5616599中描述的方法。可以通过包括下列步骤的方法由三苯甲基奥美沙坦酯来合成奥美沙坦酯:将三苯甲基奥美沙坦酯与酸在可与水混溶的有机溶剂中,在有水或无水条件下接触,得到奥美沙坦酯溶液和沉淀物三苯基甲醇;将沉淀物三苯基甲醇从奥美沙坦酯中分离出来;将奥美沙坦酯溶液与碱接触得到奥美沙坦酯的沉淀。优选地,将三苯甲基奥美沙坦酯与酸在可与水混溶的有机溶剂和水中接触。更优选地,使用丙酮和水的混合物。
实施例
MTT(奥美沙坦酯的原料)的杂质特征测定:
HPLC
柱子和填充Discovery HS C1850*4.6毫米,3μC.N 269250-U
洗脱液A:0.025M NaClO4用HClO4调节至pH=2.5
洗脱液B:乙腈
洗脱液的梯度:时间(分钟) 洗脱液A(%) 洗脱液B(%)
0 70 30
10 60 40
20 40 60
35 40 60
停止时间:35分钟
平衡时间:5分钟
流速:1.5毫升/分钟
检测器:220nm
注射体积:10微升
稀释剂:乙腈
柱温度:25℃
自动取样器温度5℃
试样溶液的制备
将精确称重的约15毫克的MTT试样放进50毫升的容量瓶中,溶解并用稀释剂稀释至体积。
方法
对注射试样溶液持续进行色谱图分析直到梯度结束。使用合适的积分仪测定每种杂质的面积。
计算
对试样中的杂质用如下方法计算:
物质的相对保留时间(RRT)
物质 | 保留时间(RT) | 相对保留时间(RRT) |
TPC | 16.28 | 0.70 |
MTT | 23.20 | 1.00 |
MTT-甲基 | 24.70 | 1.06 |
MTT-氯 | 24.96 | 1.08 |
MTT-消去物 | 25.33 | 1.09 |
在HPLC方法中检测极限为0.01%。
实施例1:粗奥美沙坦酯的制备
在250的圆底烧瓶中加入MTT(10克)、乙腈/水(2/2体积)和3当量的H2SO4。将混合物在40℃下搅拌,在2-4小时后,通过加入水使三苯基甲醇(TPC)被沉淀出来,将其过滤掉。将NaHCO3加入到过滤液中,将混合物冷却至室温,搅拌1小时。得到白色结晶的粗奥美沙坦酯(产率为90%)。
实施例2:奥美沙坦酯结晶的制备
1L的瓶中加入丙酮(4%水)。将粗奥美沙坦酯(10克)加入其中,将混合物加热回流(1小时)。在冷却至室温后,将水(10体积)加入。将混合物搅拌(1小时),然后将沉淀物过滤出来,在10mmHg下45℃下进行干燥。
已经描述了关于本发明的特定优选的实施方式和例举的实施例,本领域的人员可以理解如上描述和例举的发明的变化也不背离如在说明书中所公开的苯发明的精神和范围。提出的实施例是帮助理解本发明,但是并不试图并且也不应当解释为以任何方式限制它的范围。实施例不包括常规方法的详细描述。
Claims (7)
1、一种制备含有小于约0.1%的OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物中的一种或多种的奥美沙坦酯的方法,包括:
a)获得三苯甲基奥美沙坦酯试样;
b)在三苯甲基奥美沙坦酯试样中测定选自MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物中的一种或多种杂质的含量;
c)选择其中所测量的杂质中的一种或多种的含量小于约0.1%的三苯甲基奥美沙坦酯试样;
d)从在步骤c)中选择出来的三苯甲基奥美沙坦酯合成奥美沙坦酯。
2、权利要求1的方法,其中在步骤c)的选择出来的试样中每一种杂质MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物的含量均小于约0.1%。
3、权利要求1的方法,其中在步骤c)选择出来的杂质MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物的总含量小于约0.1%。
4、权利要求1的方法,其中在步骤b)中的所述一种或多种杂质是通过HPLC来测定的。
5、权利要求1的方法,其中在步骤d)中合成的奥美沙坦酯中每一种杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物的含量均小于约0.1%。
6、权利要求5的方法,其中在步骤d)中合成的奥美沙坦酯中杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物的总含量小于约0.1%。
7、权利要求5的方法,其中在步骤d)中合成的奥美沙坦酯中的杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物是通过HPLC来测定的。
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