CN102276586B - 氯沙坦钾及其制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯沙坦钾及其制剂的制备方法。以2-丁基-5(4)-甲酰基-4(5)-氯咪唑(II)和N-(三苯基甲基)-5-[(4’-溴甲基)-联苯基-2-]四氮唑(III)为原料，催化剂采用四丁基溴化胺作为N-烷基化的相转移催化剂，进行缩合、还原、脱保护基来合成氯沙坦；所得氯沙坦再与氢氧化钾成盐合成原料氯沙坦钾。原料氯沙坦钾与适当辅料混合制得药物制剂。本制备工艺具有生产条件要求平和，操作简单，收率高的特点，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域。尤其是氯沙坦钾合成工艺，沙坦钾水合物、新的晶型IV氯沙坦钾及其溶剂合物、新的晶型V氯沙坦钾及其溶剂合物；所述化合物的制备方法；含所述化合物的组合物以及所述化合物在医学上的用途。
背景技术
1995年，氯沙坦钾成为第一个被美国食品药品管理局批准用于临床的非肤类AT拮杭剂。特别是，氛沙坦被批准单独或与其他杭高血压药物合用治疗高血压。氛沙坦可以其一钾盐口服给药。含唯一活性成分的氛沙坦钾片剂(Coz，aar.：Merck)及含氢氛塞嗓的复方氛沙坦钾片剂(Hyzaar.：Merck)可通过处方购得。
可通过多种方法制备氛沙坦钾。例如，美国专利号5,128,355、5,138,069和5,155,118的实施例316全部D部分介绍，通过在异丙醇和庚烷的混合物中结晶分离氯.沙坦钾盐。据报道，所述结晶的熔点超过2500Ce液体药用组合物可含有乳化剂以使不溶于液体载体的活性成分或其他赋形剂均匀分散在整个组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄茂胶、角又菜属、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物及十六醇。
US4197241A1报道的方法为：将氯沙坦在异丙醇中与氢氧化钾的水溶液作用生成氯沙坦钾，这是所有合成路线的最后环节，其前期合成路线在文献中有相应报道。由2-丁基-5(4)-甲酰基-4(5)-氯咪唑(II)和N-(三苯基甲基)-5-[(4’-溴甲基)-联苯基-2-]四氮唑(III)合成得到目标产物。但采用该工艺，需要市场价格相对较高的N-烷基化催化剂，且后继工序相对复杂，生产成本相对较高。
发明内容
鉴于现有技术的如上缺点或不足，本发明的目的在于研究一种2-丁基-5(4)-甲酰基-4(5)-氯咪唑(II)和N-(三苯基甲基)-5-[(4’-溴甲基)-联苯基-2-]四氮唑(III)为原料生产氯沙坦钾的新工艺，使得生产条件要求相对低，原料成本较低，且操作简单，收率高，适合于工业化生产。
本发明的目的是采用如下的方法实现的：
氯沙坦钾及其制剂的制备方法，以2-丁基-5(4)-甲酰基-4(5)-氯咪唑(II)和N-(三苯基甲基)-5-[(4’-溴甲基)-联苯基-2-]四氮唑(III)为原料，催化剂采用四丁基溴化胺作为N-烷基化的相转移催化剂，进行缩合、还原、脱保护基来合成氯沙坦；所得氯沙坦再与氢氧化钾成盐合成氯沙坦钾。
采用本发明的工艺，，改用价廉的相转移催化剂四丁基溴化胺作为N-烷基化的催化剂，具有生产条件要求平和，操作简单，收率高的特点，适合于工业化生产。
附图说明如下
图1是现有技术合成目标产物的工艺路线图。
图2是是本发明详细合成路线图。
具体实施方式
下面，结合实施例对本发明的内容作详细的叙述。
1、原料氯沙坦钾的制备
详细操作步骤
①2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]联苯基-4-]甲基]咪唑(三苯甲基氯沙坦)
主要投料配比：
2-丁基-5(4)-甲酰基186.5g (FW：186.5) 1.0mol-4(5)-氯咪唑(II)
N-(三苯基甲基)-5-[(4’-557.0g (FW：557) 1.0mol溴甲基)-联苯基-2-]四氮
唑(III)
四丁基溴化胺 32.2g (FW：322) 0.1mol
氢氧化钠 80.0g (FW：40) 2.0mol
硼氢化钠 38.0g (FW：38) 1.0mol
将2-丁基-5(4)-甲酰基-4(5)-氯咪唑(II)186.5g(1.0mol)，四丁基溴化胺32.2g(0.1mol)，1.0mol/L氢氧化钠2000ml(2.0mol)和二氯甲烷2.0L混合，搅拌下加入N-(三苯基甲基)-5-[(4’-溴甲基)-联苯基-2-]四氮唑(III)557.0g(1.0mol)溶于1.5L 氯甲烷所得的溶液，于室温下搅拌反应24小时后TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，反应完全，停止搅拌，静置分层，有机层减压浓缩至约1000ml，制得2-丁基-4-氯-5-(甲酰基)-1-[[2’-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]联苯基-4-]甲基]咪唑的二氯甲烷液粗品。
分次向上述粗品中加入硼氢化钠38.0g(1.0mol)，加毕继续于室温下搅拌反应24小时，TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)，然后向体系中加入水，分层，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干溶剂得淡黄色油状物。用硝基甲烷800ml重结晶，所得固体以少量硝基甲烷洗涤、干燥的白色固体473.5g。收率71.2％(以II计)，熔点167.0-169.5℃。
1HNMR：0.75-0.72(t，3H)1.17-1.11(m，2H)1.44-1.37(m，2H)2.49-2.35(m，2H) 4.22-4.21(d，2H)5.19-5.41(m，3H)7.81-6.85(m，23H)
三批中试实验数据
| 批号 | 化合物II(g) | 化合物III(g) | 产品量(g) | 熔点(℃) | 收率(％) |
| 031106 | 1368.9 | 4088.4 | 3197.3 | 167.0-169.5 | 65.5 |
| 031110 | 1413.9 | 4222.6 | 3186.0 | 167.0-169.0 | 63.2 |
| 031114 | 1382.2 | 4127.9 | 3203.3 | 167.0-169.5 | 65.0 |
②2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑(氯沙坦)
主要投料配比：
三苯甲基氯沙坦 465.5g (FW：665)0.70mol
0.8mol/L盐酸 1500ml
0.8mol/L氢氧化钠 1500ml
将三苯甲基氯沙坦465.5g(0.70mol)溶于1L四氢呋喃中，加入0.8mol/L盐酸1.5L，室温下搅拌4小时，TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)，然后加入0.8mol/L氢氧化钠1.5L，继续搅拌约20min，蒸干溶剂，残留物中加入50ml水，抽滤，滤液加入0.8mol/L盐酸调节PH为3，析出白色沉淀，抽滤、滤饼以少量水洗涤、干燥得白色固体137.1g。收率46.3％(以三苯甲基氯沙坦计)，熔点182.0-184.5℃。
1HNMR：0.81-0.78(m，3H)1.27-1.18(m，2H)1.46-1.40(m，2H)2.51-2.43(m，2H)4.32(s，2H)5.23(s，3H)7.52-7.01(m，4H)7.70-7.53(m，4H)16.23(s，1H)
三批中试实验数据
| 批号 | 三苯基氯沙坦(g) | 产品量(g) | 熔点(℃) | 收率(％) |
| 031116 | 3197.3 | 817.7 | 182.0-184.5 | 40.2 |
| 031120 | 3186.0 | 835.0 | 182.0-184.5 | 41.2 |
| 031124 | 3203.3 | 833.3 | 182.0-184.0 | 40.9 |
③氯沙坦钾
主要投料配比：
氯沙坦 135.4g (FW：423)0.32mol
氢氧化钾 17.9g (FW：56)0.32mol
异丙醇 650ml
水 15ml
环己烷 300ml
在圆底烧瓶中加入氯沙坦135.4g(0.32mol)和400ml异丙醇，再向其中加入氢氧化钾17.9g(0.32mol)溶于15ml水和250ml异丙醇制成的溶液，于40℃反应4小时至PH为10。过滤，滤液浓缩至约含67％的水，再向体系中加入300ml环己烷，然后冷至室温，析出固体，过滤，滤饼以环己烷洗涤，干燥得到白色固体107.5g。收率72.8％，熔点：265.5-269.5℃。
三批中试实验数据
| 批号 | 氯沙坦(g) | 产品量(g) | 熔点(℃) | 收率(％) |
| 031126 | 817.7 | 635.4 | 265.5-269.5 | 71.3 |
| 031128 | 835.0 | 633.3 | 265.5-269.5 | 69.6 |
| 031130 | 833.3 | 643.0 | 265.0-269.5 | 70.8 |
④精制
主要投料配比：
氯沙坦钾 104.5g
异丙醇 500ml
环己烷 500ml
在圆底烧瓶中加入氯沙坦钾粗品104.5g和500ml异丙醇，加热使之溶解，趁热加入环己烷500ml，再加热至回流，自然冷却至约40℃后趁热过滤，滤饼以环己烷∶异丙醇约3∶1洗。得氯沙坦钾精制品83.9g，收率80.3％，熔点267.5-269.0℃。批号：031001
三批中试实验数据
| 批号 | 氯沙坦钾粗品(g) | 产品量(g) | 熔点(℃) | 收率(％) |
| 031201 | 635.4 | 521.0 | 267.5-269.0 | 82.0 |
| 031202 | 633.3 | 509.8 | 267.0-269.0 | 80.5 |
| 031203 | 643.0 | 513.1 | 267.0-269.0 | 79.8 |
以上实验中主要化工原料名称规格和来源
| 名称 | 规格 | 来源 |
| 2-丁基-5(4)-甲酰基-4(5)-氯咪唑 | 厂家标准 | 浙江天宇医药化工有限公司 |
| N-(三苯基甲基)-5-[(4’-溴甲基)-联苯基-2-]四氮唑 | 厂家标准 | 浙江天宇医药化工有限公司 |
| 四丁基溴化胺 | 分析纯 | 成都科陇化工试剂厂 |
| 硼氢化钠 | 分析纯 | 中国医药(集团)上海化学试剂公司 |
| 氢氧化钠 | 分析纯 | 成都金山化学试剂有限公司 |
| 氢氧化钾 | 分析纯 | 成都金山化学试剂有限公司 |
| 二氯甲烷 | 分析纯 | 成都科陇化工试剂厂 |
| 硝基甲烷 | 化学纯 | 中国常熟市杨园化工有限公司 |
| 四氢呋喃 | 分析纯 | 成都科陇化工试剂厂 |
| 盐酸 | 分析纯 | 广东汕头市西陇化工试剂厂 |
| 异丙醇 | 分析纯 | 重庆北焙精细化工厂 |
| 环己烷 | 分析纯 | 成都科陇化工试剂厂 |
2、氯沙坦钾药剂的制备
2.1辅料选择
参照国内同类产品所用辅料，选择以下辅料：
乳糖：作为填充剂；预胶化淀粉：作为填充剂；
微晶纤维：作为填充剂；羧甲基淀粉钠：作为崩解剂；
硬脂酸镁：作为润滑剂；微粉硅胶：作为助流剂；
2.2处方设计
通过对氯沙坦钾原料的稳定性考察可知，氯沙坦钾较为稳定，因此，我们在进行处方设计时主要以药片成型性、外观、溶出度为考察指标，制备100克的混合物，设计处方见下表2-1
表2-1
操作方法：按处方要求制备100g样品，压制成片。按处方称取过100目筛的氯沙坦钾原料，按处方比称取辅料，与原料混匀，直接压片。以成型、外观、崩解时限、硬度以及溶出度为指标(崩解时限测定方法参照中国药典2000版XA、硬度测定方法参照文献资料[3]，溶出度测定方法参照中国药典2000版附录XC第二法)，考察，结果见表2-2：
处方设计结果
表2-2
以上结果显示：方案1、2粉末流动性性差，不利于直接压片，方案2、3有粘冲现象。从以上结果可见方案4较好且和被仿品结果相近。暂定处方4为制剂工艺的处方：
氯沙坦钾 50.00g
乳糖 17.50g
微晶纤维素 36.75g
预胶化淀粉 27.00g
羧甲基淀粉钠 15.00g
硬脂酸镁 0.75g
微粉硅胶 3.00g
制成1000片 每片50mg
2.3样品流动性测定
测定休止角：为保证工业化生产时分剂量的准确性，要求样品有良好的流动性。
按处方制备100g粉末样品，混匀，取混匀后的粉末适量，采用固定圆锥底法测定休止角：将颗粒放在固定于圆形培养平皿的中心点上面的漏斗中，培养皿的半径为r为5cm，颗粒从漏斗中流出，直至颗粒堆积至从平皿上缘溢出为止，测出颗粒形成的圆锥体的顶点到平皿上缘的高度h，休止角θ由下式计算：
tanθ＝h/r
测定三次，计算休止角，结果见表8-4
表8-4样品休止角测定结果
从上表可知，样品休止角均小于40°，流动性较好，可满足工业大生产的要求。
Claims (1)
1.氯沙坦钾的制备方法，以2-丁基-5(4)-甲酰基-4(5)-氯咪唑(II)和N-(三苯基甲基)-5-[(4’-溴甲基)-联苯基-2-]四氮唑(III)为原料，催化剂采用四丁基溴化胺作为N-烷基化的相转移催化剂，进行缩合、还原、脱保护基来合成氯沙坦；所得氯沙坦再与氢氧化钾成盐合成氯沙坦钾，具体步骤为：
（1）将2-丁基-5(4)-甲酰基-4(5)-氯咪唑(II)1.0mol，四丁基溴化胺0.1mol，1.0mol/L氢氧化钠2000ml，2.0mol和二氯甲烷2.0L混合，搅拌下加入N-(三苯基甲基)-5-[(4’-溴甲基)-联苯基-2-]四氮唑(III) 1.0mol溶于1.5L二氯甲烷所得的溶液，于室温下搅拌反应24小时后TLC检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯2：1，反应完全，停止搅拌，静置分层，有机层减压浓缩至1000ml，制得2-丁基-4-氯-5-(甲酰基)-1-[[2’-[(三苯基甲基)-四氮唑-5-]联苯基-4-]甲基]咪唑的二氯甲烷液粗品；
（2）分次向上述粗品中加入硼氢化钠1.0mol，加毕继续于室温下搅拌反应24小时，TLC检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯1：1，然后向体系中加入水，分层，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、蒸干溶剂得淡黄色油状物；用硝基甲烷800ml重结晶，所得固体以少量硝基甲烷洗涤、干燥得到白色固体三苯甲基氯沙坦473.5g；
（3）将所述白色固体三苯甲基氯沙坦0.7mol溶于1L四氢呋喃中，加入0.8mol/L 盐酸1.5L，室温下搅拌4小时，TLC检测，展开剂为石油醚：乙酸乙酯1：1，然后加入0.8mol/L氢氧化钠1.5L，继续搅拌20min，蒸干溶剂，残留物中加入50ml水，抽滤，滤液加入0.8mol/L盐酸调节PH为3，析出白色沉淀，抽滤、滤饼以少量水洗涤、干燥得白色固体氯沙坦137.1g；
（4）在圆底烧瓶中加入氯沙坦0.32mol 和400ml 异丙醇，再向其中加入氢氧化钾0.32mol 溶于15ml 水和250ml 异丙醇制成的溶液，于40℃反应4小时至PH为10；过滤，滤液浓缩至含67％的水，再向体系中加入300ml环己烷，然后冷至室温，析出固体，过滤，滤饼以环己烷洗涤，干燥得到白色固体107.5g，即为氯沙坦钾。
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