DE19757995A1 - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethyl-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethyl-VerbindungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen
Brommethyl-Verbindungen der folgenden Formel (II)
in der R eine Carbonsäuregruppe, eine Cyangruppe, eine Carbonsäureamidgruppe, eine
Carbonsäureestergruppe oder eine Tetrazolylgruppe, die substituiert sein kann, bedeutet, und
bezieht sich insbesondere auf ein für die großtechnische Herstellung dieser Verbindungen
verbessertes Verfahren, das mit hohen Ausbeuten und in hoher Selektivität zu den vorstehend
genannten Brommethyl-Verbindungen führt und eine hervorragende Umweltverträglichkeit
aufweist.
Brommethyl-Derivate haben sich seit langem als wertvolle Zwischenprodukte zur
Herstellung von Wirkstoffen, wie beispielsweise Pharmaka, erwiesen. Es ist bekannt,
aromatische Brommethyl-Verbindungen ausgehend von aromatischen Methyl-Verbindungen
durch radikalische Bromierung mit Bromierungsreagentien, wie z. B. Brom,
N-Bromsuccinimid oder 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, gegebenenfalls unter Zusatz
eines Radikalstarters, wie beispielsweise Azoisobutyronitril oder Benzoylperoxid,
herzustellen.
EP-A-595150 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethyl-Ver
bindungen der allgemeinen Formel A(CH2-Br)n, in der A unter anderem für eine
Biphenylgruppe stehen kann, die in 2-Stellung substituiert sein kann, in dem eine aromatische
Verbindung A(CH3)n (E), welche eine oder mehrere Methylgruppen enthält, in einer
radikalischen Bromierungsreaktion unter Verwendung des Lösungsmittels Chlorbenzol zum
Brommethyl-Derivat der Formel (I) umgesetzt wird, wobei n eine Zahl, 1, 2 oder 3,
vorzugsweise 1 oder 2, bedeutet. Als besonders geeignetes Bromierungsreagenz wird
N-Bromsuccinimid beschrieben.
EP-A-553879 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten
4'-Brommethylbiphenyl-Verbindungen, umfassend die Bromierung der entsprechenden
Bromverbindung mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid,
N-Bromsuccinimid, N-Brommaleimid oder N-Bromsulfonamid, in einem
Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmittel in Gegenwart einer Azobisverbindung.
Die beiden vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von aromatischen
Brommethyl-Verbindungen weisen die Nachteile auf, daß chlorierte Lösungsmittel, wie
Tetrachlormethan bzw. Chlorbenzol, Verwendung finden, welche eine hohe Toxizität
aufweisen, und die eingesetzten Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid etc., teuer sind.
Während EP-A-595150 nicht zu entnehmen ist, mit welcher Selektivität bzw. Ausbeute eine
in 2-Stellung substituierte 4'-Brommethylbiphenyl-Verbindung hergestellt werden könnte,
führt das Verfahren, das in EP-A-553879 beschrieben ist, in Ausbeuten von 60 bis 80% zu
einer in 2-Stellung substituierten 4'-Brommethylbiphenyl-Verbindung, wobei über die
Selektivität keine Angaben gemacht werden.
Desweiteren offenbart EP-A-709369 ein Verfahren zur Herstellung von
4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril, umfassend die Umsetzung von 4'-Methyl-2-
cyanobiphenyl mit Brom in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie
Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid, Monochlorbenzol,
o-Dichlorbenzol oder Brombenzol, oder einem Alkanlösungsmittel mit 5 bis 7
Kohlenstoffatomen, wie Hexan, Heptan und Cyclohexan, gegebenenfalls in Gegenwart eines
Radikalstarters, wie Azobisverbindungen und Peroxiden.
In diesem Verfahren wird zwar das billige Bromierungsmittel Brom eingesetzt. Dieses
unterliegt jedoch starken Einschränkungen hinsichtlich der Störfallverordnung, was seine
Handhabung und Lagerung erschwert. Desweiteren wird das eingesetzte Brom nur zur Hälfte
in das Produkt eingebaut, während die andere Hälfte als Bromwasserstoffabfallösung
entsorgt werden muß.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die vorstehend beschriebenen
Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden, d. h. ausgehend von aromatischen Methyl-Ver
bindungen ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethyl-Verbindungen
bereitzustellen, das die Brommethyl-Verbindungen mit hoher Ausbeute und Selektivität
liefert, im großtechnischen Maßstab zu den Produkten führt und sich durch eine
hervorragende Umweltverträglichkeit auszeichnet.
Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren
zur Herstellung einer Brommethyl-Verbindung der folgenden Formel (II)
in der R eine Carbonsäuregruppe, eine Cyangruppe, eine Carbonsäureamidgruppe, eine
Carbonsäureestergruppe oder eine Tetrazolylgruppe, die substituiert sein kann, bedeutet,
umfassend die Umsetzung einer Methyl-Verbindung der folgenden Formel (I)
in der R die vorstehend gegebene Bedeutung hat, mit Bromwasserstoff und
Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Radikalstarters und/oder Licht.
Durch Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden insbesondere
folgende Vorteile erzielt:
- - Anstatt teuerer Bromierungsreagenzien, wie N-Bromsuccinimid, werden die billigen Reagentien Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid verwendet.
- - Durch Ersatz der toxikologisch bedenklichen, halogenierten Lösungsmittel des Standes der Technik durch Wasser und/oder ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, das zudem ohne Probleme recycliert werden kann, weist das Verfahren eine hohe Umweltverträglichkeit auf.
- - Die "in situ" Erzeugung von Brom aus Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid bewirkt,
daß das Halogen gemäß dem folgenden Schema vollständig verbraucht wird:
Bromwasserstoffabfallösung fällt nicht an, da das einzige Abfallprodukt, das bei dieser Umsetzung entsteht, Wasser ist. - - Die Umsetzung der Methyl-Verbindung der Formel (I) führt mit hoher Ausbeute und Selektivität zur Brommethyl-Verbindung der Formel (II). So wird beispielsweise 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril (OTBN) mit einer Selektivität bis zu 97% zu 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril (BrOTBN) umgesetzt und das BrOTBN nach Umkristallisation aus Aceton mit Reinheiten < 98% erhalten. Diese hohe Selektivität und Ausbeute bei der Umsetzung von aromatischen Methyl-Verbindungen in einer wäßrigen Bromwasserstofflösung in Gegenwart von Wasserstoffperoxid waren nicht zu erwarten, da die Bromierung von aromatischen Methyl-Verbindungen im allgemeinen nicht nur zur Monobrommethyl-Verbindung, sondern auch zur Dibrommethyl-Verbindung führte und man annehmen mußte, daß Substituenten der Brommethyl-Verbindung der Formel (I), wie beispielsweise die Brommethylgruppe, die Cyangruppe oder die Estergruppe, unter den Reaktionsbedingungen hydrolysieren.
Wegen weiterer Vorteile der Erfindung kann auf die folgende Beschreibung und die
Ausführungsbeispiele verwiesen werden.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung der Brommethyl-Verbindungen der
Formel (II) aus den Methyl-Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, in dem Brom "in situ"
aus Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid erzeugt wird, wobei der Begriff
"Bromwasserstoff" wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sowohl
Bromwasserstoff (Gas) als auch Bromwasserstoffsäure (wäßrige Lösung von
Bromwasserstoff) umfaßt.
Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid werden in der vorliegenden Erfindung als
Bromierungsreagenzien eingesetzt, da die "in situ" Erzeugung von Brom aus
Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid eine sichere, praktische Alternative zu Handhabung
und Lagerung von Brom, das Einschränkungen gemäß der Störfallverordnung unterliegt,
darstellt, da Handhabung und Lagerung einer wäßrigen Bromwasserstofflösung wesentlich
einfacher sind.
Der Substituent R in der Methyl-Verbindung der Formel (I) bzw. der Brommethyl-Ver
bindung der Formel (II) bedeutet eine Carbonsäuregruppe, eine Cyangruppe, eine
Carbonsäureamidgruppe, eine Carbonsäureestergruppe oder eine Tetrazolylgruppe, die
substituiert sein kann. Hierbei umfassen die Carbonsäure- bzw. Carbonsäureestergruppe und
die Carbonsäureamidgruppe Gruppen der Formel -COOR' bzw. der Formel -CONR2R3, in
denen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten
oder verzweigten C1-6-Alkylrest bedeuten, der gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, einer
Aminogruppe, einem Halogenatom, einem C1-4-Alkoxyrest oder einer Phenylgruppe
substituiert sein kann, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, wie einem Halogenatom,
einem C1-3-Alkylrest, einem C1-4-Alkoxyrest, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe,
substituiert sein kann. Der Substituent des Tetrazolylrests umfaßt unverzweigte und
verzweigte C1-6-Alkylreste, die gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituiert sein
können, die jeweils mit 1 bis 3 Substituenten, wie einem Halogenatom, einem C1-6-Alkylrest,
einem C1-4-Alkoxyrest, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe, substituiert sein kann.
Beispiele von C1-3-, C1-4- und C1-6-Alkylresten umfassen eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-,
iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert-Butyl, n-Pentyl-, iso-Pentyl-, neo-Pentyl-, n-Hexyl-,
neo-Hexyl-, 2-Methylpentyl- und 3-Methylpentylgruppe. Beispiele von C1-4-Alkoxyresten
umfassen eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy-, iso-Butoxy- und
tert-Butoxygruppe. Typische Brommethyl-Verbindungen der Formel (II), die mit dem
Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, umfassen
4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril, 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäure und die
Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder p-Nitrobenzylester davon,
4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäureamid und die N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Isopropyl-,
N-tert-Butyl-, N-Benzyl- oder N-p-Nitrobenzylderivate, N-Triphenylmethyl-5-(4'-brommethylbi
phenyl-2-yl)tetrazol oder N-tert-Butyl-5-(4'-brommethylbiphenyl-2-yl)tetrazol. Im Fall von
4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäure kann die Carbonsäuregruppe auch vorausgehend, d. h.
vor der Umsetzung mit Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid, durch Verseifung einer
Nitril- oder Estergruppe erzeugt werden. Bevorzugt wird das Verfahren zur Herstellung von
4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril (BrOTBN) aus 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril
(OTBN) verwendet.
Die radikalische Bromierung wird durch einen Radikal-Starter und/oder Licht ausgelöst.
Wird neben einem Radikalstarter Licht oder nur Licht zur Erzeugung von Radikalen
eingesetzt, werden als Strahlungsquelle beispielsweise Quecksilberdampflampen,
Natriumdampflampen und Wolfram- und Wolframhalogenlampen eingesetzt (siehe
beispielsweise Houben Weyl, Methoden der org. Chemie, Bd. V 4, S. 331 ff.). Bevorzugt ist
jedoch die Verwendung eines Radikal-Starters. Als Radikal-Starter können in der
vorliegenden Erfindung grundsätzlich alle Verbindungen verwendet werden, die gewöhnlich
auf dem Gebiet der radikalischen Bromierung eingesetzt werden, um diese zu starten (siehe
beispielsweise Houben Weyl, Methoden der org. Chemie, Bd. V 4, S. 331 ff.). Dies sind unter
anderem Azo-Verbindungen, wie 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN),
2,2'-Azobis(isobutyramid)dihydrat, Dimethyl-2,2'-azobisisobutyrat, 2,2'-Azobisiso-2-
methylbutyronitril, 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid, 2,2'-Azobis(N,N'-
dimethylenisobutyramidin), 2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril),
2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril), 1,1'-Azobis(1-cyclohexancarbonitril), 2-(Carbamoyl
azo)isobutyronitril, 2,2'-Azobis(2,4,4-trimethylpentan), 4,4'-Azobis(4-cyanpentansäure),
2,2'-Azobis{2-methyl-N-[1,1-bis(hydroxyinethyl)-2-hydroxyethyl]propionamid},
2,2'-Azobis{2-methyl-N-[1,1-bis(hydroxymethyl)ethyl]-propionamid} und 2,2'-Azobis{2-methyl-
N-(2-hydroxyethyl)propionamid}, Peroxide, wie beispielsweise Benzoylperoxid und
Di-tert.-butylperoxid, Hydroperoxide, wie beispielsweise Cyclohexanonperoxid, und
Perester, wie beispielsweise tert-Butylpersäureester. Bevorzugt verwendet werden
2,2'-Azobisisobutyronitril, Dimethyl-2,2'-azobisisobutyrat, 2,2'-Azobisiso-2-methylbutyronitril,
2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid, 2,2'-Azobis(N,N'-dimethylenisobutyramidin),
2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril), 2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril) und
Benzoylperoxid. Die zugegebene Menge des Radikal-Starters beträgt im allgemeinen 0,1 bis
10 Molprozent, bevorzugt 0,1 bis 6 Molprozent, bezogen auf die Methyl-Verbindung der
Formel (I). Der Radikal-Starter wird gewöhnlich zusammen mit der Methyl-Verbindung der
Formel (I) in Wasser und/oder dem Kohlenwasserstofflösungsmittel vorgelegt, kann aber
auch portionsweise im Verlauf der Bromierung zugesetzt werden.
Anstatt der chlorhaltigen Lösungsmitteln, die in den Verfahren des Standes der Technik
eingesetzt werden, werden in der vorliegenden Erfindung vorzugsweise Wasser und/oder ein
Kohlenwasserstofflösungsmittel eingesetzt. Diese haben zum einen den Vorteil, daß sie weit
weniger toxisch und umweltverträglicher als die halogenhaltigen Lösungsmittel sind. Zum
anderen können die Kohlenwasserstofflösungsmittel von der wäßrigen Phase leicht
abgetrennt werden und durch Recyclierung wieder im erfindungsgemäßen Verfahren
eingesetzt werden. Der Begriff Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie er in der vorliegenden
Erfindung verwendet wird, umfaßt Alkane und Cycloalkane, die unter Normalbedingungen
Flüssigkeiten sind. Typische Beispiele sind Alkane der allgemeinen Formel CnH2n+2, in der n
eine Zahl von 5 bis 16 bedeutet, die verzweigt (Isoalkane) oder unverzweigt (n-Alkane)
vorliegen können, wie beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Nonan, Decan, Eicosan
und Dodecan, wobei die n-Alkanverbindungen bevorzugt sind, und Cycloalkane der
allgemeinen Formel CmH2m, in der m eine Zahl von 5 bis 10 bedeutet, die mit
C1-3-Alkylresten, wie beispielsweise einer Methyl- oder Ethylgruppe, substituiert sein können, wie
beispielsweise Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan und Methylcyclohexan, oder Gemische
dieser Kohlenwasserstoffe. Besonders bevorzugt verwendet werden Cyclohexan, n-Hexan,
n-Heptan und n-Octan.
Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, das Kohlenwasserstofflösungsmittel derart
auszuwählen, daß die Brommethyl-Verbindung der Formel (II) darin schwer löslich ist. Zum
einem wird das Produkt dadurch dem Reaktionsgemisch und damit Folgereaktionen entzogen
und kann auf diese Weise leicht durch Filtration abgetrennt werden, zum anderen kann die
nach der Aufarbeitung erhaltene Phase des Kohlenwasserstofflösungsmittel, die in
Abhängigkeit von der Reaktionsführung nichtumgesetzte Methyl-Verbindung der Formel (I)
enthalten kann, leicht in den nächsten Ansatz recycliert werden, was eine weitere Steigerung
der Ausbeute bewirkt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Methyl-Verbindung der Formel (I) in Wasser, das
Bromwasserstoff enthalten kann, und/oder dem Kohlenwasserstofflösungsmittel vorgelegt.
Sodann werden unter Rühren Bromwasserstoffsäure und Wasserstoffperoxid zugegeben,
wobei im Fall der Vorlage von Bromwasserstoffsäure und Methyl-Verbindung der Formel (I)
nur Wasserstoffperoxid zugesetzt werden muß. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Methyl-Verbindung der Formel (I) vorgelegt und
Bromwasserstoffsäure und Wasserstoffperoxid gleichzeitig derart zudosiert, daß die
Bromwasserstoffkonzentration im System niedrig gehalten wird und damit die
säurekatalysierte Hydrolyse von Substituenten, wie beispielsweise einer Nitrilgruppe oder
einer Estergruppe, vermieden wird. Falls Bromwasserstoffgas zur Verfügung steht, kann
dieses auch direkt ohne vorheriges Lösen in Wasser in den Ansatz eingeleitet werden,
während Wasserstoffperoxid zudosiert wird. Möglich ist auch die Erzeugung von
Bromwasserstoff "in situ". Beispielsweise kann aus Schwefelsäure oder Phosphorsäure und
Natrium- oder Kaliumbromid oder durch Bromierung mit einem anderen Bromierungsmittel,
wie beispielsweise Brom, Bromwasserstoff "in situ" erzeugt werden.
Wasserstoffperoxid kann in allen handelsüblichen Konzentrationen, z. B. 30%-ig, 50%-ig,
70%-ig, zum Einsatz kommen. Bromwasserstoffsäure kann ebenfalls in allen
handelsüblichen Konzentrationen, z. B. 48%-ig, 62%-ig, eingesetzt werden.
Abhängig von der Ausgangssubstanz, den zu wählenden Reaktionsbedingungen etc. kann die
Menge an eingesetztem Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid in einem weiten Bereich
variieren. Um einen hohen Umsatz zu erhalten, werden pro mol Methyl-Verbindung der
Formel (I) mehr als 1 mol Wasserstoffperoxid und mehr als 1 mol Bromwasserstoffsäure
eingesetzt. Im allgemeinen werden dabei pro mol Methyl-Verbindung der Formel (I) 1,01 bis
3 mol, vorzugsweise 1,03 bis 2 Mol, insbesondere 1,05 bis 1,7 mol Bromwasserstoff und
1,01 bis 3 mol, vorzugsweise 1,03 bis 1,8 mol, insbesondere 1,05 bis 1,6 mol
Wasserstoffperoxid eingesetzt. Bevorzugt wird Bromwasserstoff in geringem Überschuß zu
Wasserstoffperoxid verwendet. Diese Maßnahme gewährleistet, daß überschüssiges
Wasserstoffperoxid keine Nebenreaktionen verursacht.
Die Umsetzung wird bei 0°C bis Rückflußtemperatur der Lösungsmittel, vorzugsweise 20°C
bis 80°C durchgeführt.
In manchen Fällen ist es günstig, die Methyl-Verbindung der Formel (I) zunächst mit
Bromwasserstoffsäure und Wasserstoffperoxid umzusetzen, dann die nichtumgesetzte
Methyl-Verbindung der Formel (I) abzutrennen und diese anschließend mit weiterem
Bromwasserstoff/Wasserstoffperoxid zur Reaktion zu bringen. Zweckmäßig geschieht dies,
indem nach Ende der Umsetzung die ausgefallene Brommethyl-Verbindung der Formel (II)
und die Phase des Kohlenwasserstofflösungsmittels abgetrennt werden und anschließend die
Phase des Kohlenwasserstofflösungsmittels mit weiterer Methyl-Verbindung der Formel (I)
versetzt und mit weiterem Bromwasserstoff/Wasserstoffperoxid umgesetzt wird, wodurch
beispielsweise 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril (nach zweimaliger Recyclierung der
Phase des Kohlenwasserstofflösungsmittels und Umkristallisation aus Aceton) in 99,4
%-iger Reinheit mit 90% Ausbeute erhalten wird.
Die Isolierung und Reinigung erfolgen durch gängige Verfahren, wie beispielsweise
Kristallisation, Destillation und Chromatographie. Überschüssiges Wasserstoffperoxid kann
gegebenenfalls durch Waschen mit Natriumhydrogensulfitlösung beseitigt werden.
Die nachfolgende Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der
vorliegenden Erfindung, die anhand der Bromierung von 4'-Methyl-2-cyanobiphenyl erfolgt,
hat nur beispielhaften Charakter. Das Verfahren kann jedoch, gegebenenfalls unter
geeigneten Modifizierungen, für anders substituierte Substrate verwendet werden.
4'-Methyl-2-cyanobiphenyl (OTBN) und der Radikal-Starter, vorzugsweise
Azobisisobutyronitril (AIBN), werden in dem Kohlenwasserstofflösungsmittel, vorzugsweise
n-Hexan, n-Heptan und n-Octan, vorgelegt. Der Radikal-Starter wird dabei im allgemeinen in
einem Verhältnis von 0,1 bis 6 Molprozent zu 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril (OTBN)
eingesetzt. Gegebenenfalls kann der Initiator auch portionsweise während der Umsetzung
zugegeben werden. Die Menge des Lösungsmittels wird derart ausgewählt, daß das gesamte
OTBN darin löslich ist. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 60 bis 70°C
erhitzt und Bromwasserstoffsäure und Wasserstoffperoxid bei dieser Temperatur zugegeben.
Pro mol Methyl-Verbindung der Formel (I) werden 1,05 bis 1,7 mol Bromwasserstoffsäure
und 1,03 bis 1,6 mol Wasserstoffperoxid eingesetzt. Bevorzugt werden die
Bromwasserstoffsäure und das Wasserstoffperoxid langsam derart zudosiert, daß ständig ein
geringer Überschuß Bromwasserstoffsäure vorhanden ist. Diese Maßnahme gewährleistet,
daß die säureempfindliche Nitrilgruppe nicht hydrolysiert wird und überschüssiges
Wasserstoffperoxid keine Nebenreaktionen verursacht. Die Dosierdauer variiert abhängig von
den gewählten Reaktionsbedingungen, beträgt jedoch im allgemeinen 3 bis 5 Stunden.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 bis 3 Stunden bei 60-70°C erhitzt und
gegebenenfalls überschüssiges Wasserstoffperoxid durch Zugabe von Natriumhydrogensulfit
vernichtet. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (20 bis 22°C) abkühlen und
saugt das ausgefallene 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril (BrOTBN) ab. Das OTBN
wird mit einer Selektivität bis zu 97% zu BrOTBN umgesetzt und das BrOTBN nach
Umkristallisation aus Aceton mit Reinheiten < 98% in Ausbeuten bis 81% erhalten. Eine
Steigerung der Ausbeute wird erreicht, indem man das nichtumgesetzte OTBN in der bei der
Aufarbeitung erhaltenen Mutterlauge des Kohlenwasserstofflösungsmittels nochmals mit
Bromwasserstoff/Wasserstoffperoxid umsetzt. Vorteilhaft ist die Recyclierung der
Mutterlauge des Kohlenwasserstofflösungsmittels in den nächsten Ansatz. Nach zweimaliger
Recyclierung des Kohlenwasserstofflösungsmittels in den nächsten Ansatz wird BrOTBN mit
einer Reinheit < 99,4% in Ausbeuten von 90%, bezogen auf das eingesetzte OTBN, erhalten.
Die Brommethyl-Verbindungen der Formel (II) werden beispielsweise als Zwischenprodukte
bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, wie Angiotensin-II-Antagonisten,
benötigt (siehe beispielsweise EP-A-443983 und EP-A-253310).
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen insbesondere in seiner Einfachheit.
Ausgehend von den eingesetzten Substanzen wird die Zielverbindung in wenigen Schritten
mit hoher Ausbeute und Selektivität erhalten. Vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße
Verfahren mit leicht zugänglichen Reaktanten durchgeführt wird. Bromwasserstoffsäure ist
ein wohlfeiles Nebenprodukt beispielsweise aus der Produktion bromierter
Flammschutzmittel. Schließlich ist auch Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel einfach
zuganglich und in dem erfindungsgemäßen Verfahren gut zu beherrschen.
Wasserstoffperoxid wird in umweltschonenden Kreislaufverfahren (z. B.
Antrachinonverfahren, Ullmann, 4. Auflage, Band 17, S. 697-709, Verlag Chemie) aus
Wasserstoff und Luftsauerstoff hergestellt.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Zu 25 g 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril (OTBN, 0,13 mol), 2,5 g Azobisisobutyronitril
(AIBN, 0,015 mol) und 24 g 48%-iger Bromwasserstoffsäure in 100 ml Cyclohexan werden
unter Rückfluß innerhalb von 1,5 Stunden 9,52 g 50%-ige Wasserstoffperoxid-Lösung (0,14
mol) zugegeben. Dann werden 20 ml Wasser azeotrop abdestilliert. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit 25 ml Cyclohexan
gewaschen. Man erhält als Rohprodukt 29 g eines hellgelben Feststoffs
(4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril(BrOTBN)-Gehalt: 90,4 Flächen-%, HPLC). Der Umsatz
von OTBN zu BrOTBN beträgt 78%. Die auf den Umsatz bezogene Ausbeute an BrOTBN
beträgt 95%. Die Umkristallisation aus 100 ml Isopropanol ergibt 26 g eines hellgelben
Feststoffs (BrOTBN-Gehalt: 95,2 Flächen-%, HPLC).
Die Umsetzung erfolgt entsprechend Beispiel 1, jedoch werden als Lösungsmittel 100 ml
n-Hexan verwendet und die 50%-ige Wasserstoffperoxid-Lösung wird innerhalb von 2,5
Stunden zugegeben. Man erhält 32 g eines hellgelben Feststoffs (BrOTBN-Gehalt 86,2
Flächen-%, HPLC). Der Umsatz von OTBN zu BrOTBN beträgt 80%. Die auf den Umsatz
bezogene Ausbeute an BrOTBN beträgt 96%.
Die Umsetzung erfolgt entsprechend Beispiel 1, jedoch werden als Radikalstarter 2,6 g
Dibenzoylperoxid (DBPO, 0,0075 mol) verwendet und die 50%-ige Wasserstoff
peroxid-Lösung wird innerhalb von 2,5 Stunden zugegeben. Man erhält 29 g eines farblosen
Feststoffs (BrOTBN-Gehalt: 96,2 Flächen-%, HPLC). Der Umsatz von OTBN zu BrOTBN
beträgt 84%. Die auf den Umsatz bezogene Ausbeute an BrOTBN beträgt 94%.
Zu 100 g OTBN (0,518 mol) und 7,5 g 2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril)
(V70, Wako, 0,024 mol) in 600 ml n-Hexan werden bei 50-55°C innerhalb von 5 Stunden
114 g 48%-ige Bromwasserstoffsäure und 40 g 50%-ige Wasserstoffperoxid-Lösung (0,588
mol) zugegeben. Nach 4 Stunden werden weitere 7,5 g V70 (0,024 mol) zugegeben. Nach
beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach
Abkühlen auf 20°C wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit 100 ml auf 5°C
gekühltem Aceton gewaschen. Man erhält als Rohprodukt 116 g farblosen Feststoff
(BrOTBN-Gehalt, 90,0 Flächen-%, HPLC). Der Umsatz von OTBN zu BrOTBN beträgt 72%.
Die auf den Umsatz bezogene Ausbeute an BrOTBN beträgt 95%. Umkristallisation aus
200 ml Aceton ergibt 96 g eines farblosen Feststoffs (BrOTBN-Gehalt: 98,7 Flächen-%,
HPLC).
Zu 100 g OTBN (0,518 mol) und 6,0 g 2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril (V65, Wako,
0,024 mol) in 600 ml n-Hexan werden bei 50-55°C innerhalb von 5 Stunden 114 g 48%-ige
Bromwasserstoffsäure und 40 g 50%-ige Wasserstoffperoxid-Lösung (0,588 mol)
zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und
mit 100 ml auf 5°C gekühltem Aceton gewaschen. Man erhält als Rohprodukt 124 g
farblosen Feststoff (BrOTBN-Gehalt: 92,4 Flächen-%, HPLC). Der Umsatz von OTBN zu
BrOTBN beträgt 74%. Die auf den Umsatz bezogene Ausbeute an BrOTBN beträgt 97%.
Umkristallisation aus 200 ml Aceton ergeben 98 g eines farblosen Feststoffs. (BrOTBN-Ge
halt: 96,5 Flächen-%, HPLC).
Zu 100 g OTBN (0,518 mol) und 3 g AIBN (0,0183 mol) in 600 ml n-Octan werden bei 63
bis 69°C innerhalb von 5 Stunden 138,8 g 48%-ige Bromwasserstoffsäure (0,823 mol) und
52,5 g 50%-ige Wasserstoffperoxid-Lösung (0,772 mol) zugegeben. Nach 3 Stunden werden
noch 1 g AIBN (0,0061 mol) nachdosiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der
ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit 150 ml Wasser und 50 ml n-Octan gewaschen. Man
erhält 119,8 g helles Rohprodukt (BrOTBN-Gehalt: 93,3 Flächen-%, OTBN-Gehalt 5,4
Flächen-%, HPLC). Der Umsatz von OTBN zu BrOTBN beträgt 81,8%. Die auf den Umsatz
bezogene Ausbeute an BrOTBN beträgt 96,6%. Die nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase
erhaltene Octan-Mutterlauge (403 g), die 12,3 g OTBN und 1,3 g BrOTBN enthält, kann in
den nächsten Ansatz recycliert werden. Die Umkristallisation aus 330 ml Aceton ergibt 98,2
g eines hellen Feststoffs (BrOTBN-Gehalt: 98,8 Flächen-%, HPLC).
Die in den Beispielen 1 bis 6 erhaltene Mutterlauge des Kohlenwasserstofflösungsmittel kann
in den nächsten Ansatz recycliert werden. Eine derartige Recyclierung des
Kohlenwasserstofflösungsmittels ist im nachfolgenden Beispiel 7 beschrieben.
Zu 100 g OTBN (0,518 mol), 4,0 g AIBN (0,024 mol) und 15 g 48%-iger
Bromwasserstoffsäure in 600 ml n-Octan werden bei 63 bis 65°C innerhalb von 3 Stunden
gleichzeitig 99 g 48%-ige Bromwasserstoffsäure und 40 g 50%-iges Wasserstoffperoxid
getropft. Es wird 1 Stunde bei 65°C gerührt, dann läßt man abkühlen und filtriert den
ausgefallenen Feststoff ab. Der Feststoff wird mit 100 ml Wasser und 100 ml n-Octan
gewaschen. Die Mutterlauge wird nach Abtrennung der wäßrigen Phase für den nächsten
Ansatz verwendet. Der Feststoff wird aus Aceton umkristallisiert und getrocknet, wobei 95 g
BrOTBN in einer Reinheit von 99,4% erhalten werden. Aus der
Umkristallisationsmutterlauge wird das Aceton destillativ zurückgewonnen. Der
Destillationsrückstand wird mit der n-Octanmutterlauge vereinigt.
Es werden 75 g OTBN (0,388 mol), 4 g AIBN (0,024 mol) und 15 g 48%-ige
Bromwasserstoffsäure zugesetzt und 99 g 48%-ige Bromwasserstoffsäure und 40 g 50%-ige
Wasserstoffperoxid-Lösung zudosiert. Die Aufarbeitung erfolgt wie oben beschrieben. Es
werden 113 g 99,4%-iges BrOTBN erhalten.
Es folgt ein weiterer Ansatz mit 75 g OTBN (0,388 mol), der analog dem vorhergehenden
ausgeführt wird, wobei 109 g 99,3%-iges BrOTBN erhalten werden.
Es wurden somit aus 250 g (1,294 mol) OTBN 317 g (90% Ausbeute, bezogen auf
eingesetztes OTBN) BrOTBN mit einer Reinheit < 99,3% erhalten.
Zu 50 g OTBN (0,26 mol) und 4,0 g 2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril) (V70,
Wako, 0,013 mol) in 500 g Ethylendichlorid werden bei 35-45°C innerhalb von 2,5 h 41,4 g
Brom zugegeben. Anschließend wird die Lösung 2 h bei 40-50°C gerührt. Die
HPLC-Analyse der Reaktionslösung zeigt ein Verhältnis von BrOTBN zu OTBN von 22 : 77. Es
werden weitere 4,0 g (0.013 mol) V70 zugegeben und die Lösung nochmals 3 h bei 40-50°C
gerührt. Die HPLC-Analyse der Reaktionslösung zeigt ein Verhältnis von BrOTBN zu OTBN
von 33 : 65.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung einer Brommethyl-Verbindung der folgenden Formel (II)
in der R eine Carbonsäuregruppe, eine Cyangruppe, eine Carbonsäureamidgruppe, eine Carbonsäureestergruppe oder eine Tetrazolylgruppe, die substituiert sein kann, bedeutet, umfassend die Umsetzung einer Methyl-Verbindung der folgenden Formel (I)
in der R die vorstehend gegebene Bedeutung hat, mit Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Radikalstarters und/oder Licht.
in der R eine Carbonsäuregruppe, eine Cyangruppe, eine Carbonsäureamidgruppe, eine Carbonsäureestergruppe oder eine Tetrazolylgruppe, die substituiert sein kann, bedeutet, umfassend die Umsetzung einer Methyl-Verbindung der folgenden Formel (I)
in der R die vorstehend gegebene Bedeutung hat, mit Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Radikalstarters und/oder Licht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzung in einem
Kohlenwasserstofflösungsmittel und/oder Wasser ausgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Kohlenwasserstofflösungsmittel aus
Cyclohexan, n-Hexan, n-Heptan oder n-Octan oder einem Gemisch davon ausgewählt
ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das
Kohlenwasserstofflösungsmittel derart ausgewählt wird, daß die Brommethyl-Ver
bindung der Formel (II) in dem Kohlenwasserstofflösungsmittel schwer löslich ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R eine Cyangruppe bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Initiator aus
2,2'-Azobisisobutyronitril, Dimethyl-2,2'-azobisisobutyrat, 2,2'-Azobisiso-2-
methylbutyronitril, 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid, 2,2'-Azobis(N,N'-
dimethylenisobutyramidin), 2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril),
2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril) und Benzoylperoxid ausgewählt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei pro mol Methyl-Verbindung der
Formel (I) mehr als 1 mol Wasserstoffperoxid und mehr als 1 mol
Bromwasserstoffsäure zugegeben werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei nach dem Ende der Umsetzung die ausgefallene
Brommethyl-Verbindung der Formel (II) und die Phase des
Kohlenwasserstofflösungsmittels abgetrennt werden und anschließend die Phase des
Kohlenwasserstofflösungsmittels mit weiterer Methyl-Verbindung der Formel (I)
versetzt und mit weiterem Bromwasserstoff/Wasserstoffperoxid umgesetzt wird.
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