NO163367B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2,2,2)octan-3-yl)amino-benzamider. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2,2,2)octan-3-yl)amino-benzamider. Download PDF

Info

Publication number
NO163367B
NO163367B NO860373A NO860373A NO163367B NO 163367 B NO163367 B NO 163367B NO 860373 A NO860373 A NO 860373A NO 860373 A NO860373 A NO 860373A NO 163367 B NO163367 B NO 163367B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
water
pyridine
solution
aminoquinuclidine
acid
Prior art date
Application number
NO860373A
Other languages
English (en)
Other versions
NO163367C (no
NO860373L (no
Inventor
Young Sek Lo
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of NO860373L publication Critical patent/NO860373L/no
Publication of NO163367B publication Critical patent/NO163367B/no
Publication of NO163367C publication Critical patent/NO163367C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 2-alkoxy-N-(l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-aminobenzamider som har gastrokinetiske og antiemetiske farmakologiske egenskaper. Fremgangsmåten gjør bruk av N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid (DCC) for å omsette et sterkt uorganisk syresalt av 3-aminokinuclidin med et aminobenzosyrederivat under dannelse av et benzamid i et medium sammensatt av 50 til 90 volum% pyridin og 50 til 10 volum% vann hvori ekvivalentforholdet mellom sterk syre og 3-aminokinuclidinylradikalet er 1:1 under reaksjon. Produktene ifølge oppfinnelsen har alltid et 2-methoxyradikal og et aminoradikal på benzen-
ringen og kan ha andre radikaler på benzenringen, og er vari-erende her angitt som ovenfor angitt, eller som kinuclidinyl-substituerte-aminobenzamider.
Fremstilling av amider fra en carboxylsyre og et amin under anvendelse av et N,N'-dicyclohexylcarbodiimid som kondensasjonsmiddel i visse organiske løsningsmidler er en kjent, generell prosedyre. Anvendelse av pyridin og vann er imidler-tid ikke noen generell praksis. Enn videre er også benzosyrene anvendt ifølge oppfinnelsen substituert med en aminogruppe som må bibeholdes intakt under reaksjonen og som ikke må
inngå i koridensasjonsreaksjonen. Den høye løselighet av 2-alkoxy-aminobenzosyrer i pyridin har tidligere ikke vært kjent.
Kondensasjonsreaksjonen mellom carboxylsyregruppen av
et adeninderivat gjort funksjonelt av amingruppen av et makromolekyl også avledet fra adenin som gjør bruk av et carbodiimid, innbefattende DCC, i vann eller i en blanding dannet av vann og vannløselig organisk løsningsmiddel
(f.eks. pyridin, tetrahydrofuran, dioxan, etc.) ved temperaturer på 5 til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, er beskrevet i US patentskrift 4 088 639. I denne beskrivelse er den eksemplifiserte mengde av pyridin i forhold til vann mindre enn og utenfor området for foreliggende oppfinnelse, og reaktantene er av en makromolekylær natur.
Fremstilling av N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-benzamider substituert med et aminoradikal på benzamiddelen i utbytter på 15-38%, er beskrevet i fransk patent 2 529 548. I dette patent er det rapportert et utbytte på 15% av 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-klor-2-methoxy-benzamid-maleat fra omsetning av 4-amino-5-klor-2-methoxy-benzosyre, 3-aminokinuclidin-dihydroklorid og ethylklor-formiat i dimethylformamid og triethylamin, etterfulgt av fremstilling av saltet. Den beskrevne fremstillingsmetode gjør ikke bruk av et N,N'-dicyclohexylcarbodiimid. Ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes det derimot et monoprotonert sterkt syresalt av et 3-aminokinuclidin i pyridin-vannløsning.
I US patent 4.593.034 er
2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-aminobenzamider beskrevet via omsetning av 4-amino-5-klor-2-methoxybenzosyre og 3-aminokinuclidin i tetrahydrofuran under anvendelse av 1,1-carbonyldiimidazol som kondensasjonsmiddel. Metoden krever den frie base av et 3-aminokinuclidin som er vanskelig å oppnå, og kondensasjonsmidlet er toksisk slik at metoden er upraktisk for fremstilling i industriell målestokk.
Foreliggende oppfinnelse angår spesielt økonomiske prosedyrer for fremstilling av 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo [2.2. 2]octan-3-yl)-aminobenzamider med gjennomført høyt utbytte og høy renhet.
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av N-(l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-amino-benzamid-syreaddisjonssalt av formel
hvori R<1> er C^-C^-alkyl;
Am er valgt fra amino eller methylamino, og
X er anionet av en sterk, uorganisk syre.
Sterke uorganiske syrer er eksemplifisert ved saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre eller methan-sulfonsyre og lignende.
Den gastrokinetiske farmakologiske aktivitet som ovenfor angitt, ble bestemt ved metoden ifølge Droppleman, D., Gregory, R. og Alphin, R., J. Pharmacological Methods 4(3), 227-30 (1980) hvori graden av tømming av et testmåltid i rotter sammenlignet med kontroller ble observert.
Antiemetiske egenskaper ble utvist av forbindelsene når de ble testet ved prosedyren ifølge Chen og Enxor,
J. Pharmac. Exp. Ther. 98, 245-250 (1950) og Leonard, A. et al., J. Pharmac. Exp. Ther. 154, 339-345 (1966).
Antiemetiske egenskaper ved kontroll av emesis på grunn av administrering av platina anti-cancer legemidler ble bestemt ved en modifikasjon av metoden beskrevet av Gylys, J. A., i Res. Commun. Chem. Pathol, Pharmacol. 23,
nr. 1, jan. 1979, s. 61-68, som følger: cisplatin (cis-diamindiklorplatina) ble administrert i en dose på 3 mg/kg intravenøst til ikke-fastede hunder (begge kjønn). 90 minutter etter cis-platina-administreringen ble testlegemidlet i saltvann administrert intravenøst i en dose på 2 ml/kg.
En kontrollgruppe av hunder ble gitt cisplatin etterfulgt av saltvann 90 minutter deretter uten testlegemidlet. Hundene ble observert kontinuerlig i en periode på 4 timer, og antall emetiske episoder sammenlignet med emetiske episoder observert for kontrollene, ble tellet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at et 3-aminokinuclidin-syreaddisjonssalt av formel
hvori X er som ovenfor angitt, og hvor ekvivalentforholdet mellom HX og kinuclidin-nitrogen er 1:1, omsettes med et aminobenzosyrederivat av formel
hvori R<1> og Am har de ovenfor angitte betydninger,
i nærvær av et N,N1 - dicyclohexylcarbodiimid-kondensasjonsmiddel i en pyridin-vannløsning hvori volumprosentforholdet mellom pyridin og vann varierer fra 50:50 til 90:10 ved en temperatur på 0-50°C, under dannelse av en blanding bestående av pyridin, vann, N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-y^-aminobenzamid-syreaddisjonssalt og biproduktet N,N'-dicyclohexylurea, hvoretter basene av formel I isoleres og det ønskede syreaddisjonssalt fremstilles.
I en søkning etter en økonomisk prosedyre for å omdanne disse relativt kostbare reaktanter: 3-aminokinuclidiner og aminobenzosyrene til de ønskede benzamider, ble det funnet at 2-alkoxy-aminobenzosyrene anvendt for å fremstille forbindelser av formel I, har en relativt høy løselighet i pyridin sammenlignet med andre vanlige løsningsmidler slik som methylenklorid, acetonitril og basiske løsningsmidler slik som triethylamin eller N-methylmorfolin, og at når en slik pyridinløsning blandes med en vannløsning omfattet av et 3-aminokinuclidin-mono-sterkt syresalt, og som kan inneholde et salt slik som natriumklorid resulterende fra omdannelse av et di-sterkt syresalt av 3-aminokinuclidin til et monosalt, dannes en tredje og ny oppløsning med en relativt høy prosent av reaktanter som med fordel fremstilles og anvendes før tilsetning av kondensasjonsmidlet.
Dataene angitt i tabell 1 basert på de etterfølgende eksempler, demonstrerer at glimrende utbytter på 85-95% av teoretisk kan erholdes ved en reaksjonstid på 24 timer når proton-kinuclidin-nitrogenforholdet, dvs. forholdet mellom sterk syre og kinuclidin-nitrogen er ca. 1:1 sammenlignet med et 2:1 forhold hvor utbyttene bare var 41-66% av teoretisk. Det kan enn videre angis at reaksjonen ikke går til fullførelse i løpet av en rimelig tid ved et høyere proton-forhold på 1:1, og at meget mer DCC kreves hvis reaksjons-tiden utvides for å fullføre reaksjonen. Andre resultater har vist at når proton-kinuclidin-nitrogenforholdet er mindre enn 1:1, ødelegges hurtig N,N'-dialkylcarbodiimider.
Kjemiske ligninger som illustrerer fremgangsmåtens reaksjoner, er angitt i reaksjonsskjerna I.
En skjematisk angivelse av en detaljert prosedyre som illustrerer fremgangsmåten for fremstilling av den frie base av 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-aminobenzamider, hvilken fremgangsmåte tilveiebringer totale utbytter i størrelsesorden 85-95% av teoretisk basert på det mest kostbare utgangsmateriale, 3-aminokinuclidinsaltene, er angitt i reaksjonsskjerna II. Det illustrerte kondensasjonsmiddel er DCC. Prosessens lette gjennomførbarhet avhenger av en kombinasjon av faktorer som innbefatter anvendelse av en ny pyridin-vannløsning med høy konsentrasjon av reaktanter, og anvendelse av et 3-aminokinuclidin sterkt syresalt i dets monoprotonerte forhold.
I flytskjemaet i reaksjonsskjerna II er prosessen vist utover det primære reaksjonstrinn for å vise den sluttelige isolering av den frie base av benzamidet, og det skal bemerkes at startanvendelsen av pyridin i 50-90 volum%-området i forhold til vann og proton/kinuclidin-nitrogenforholdet på 1:1 influerer ikke bare på mengden av forbrukt dicyclohexylcarbodiimid, reaksjonshastigheten, produktiviteten pr. volumenhet, ut-byttet fra utgangsmaterialene gjennom prosessen, men også renheten og minsket behov for å separere uomsatte utgangs-materialer ved prosessen.
Før reaksjon, dvs. tilsetning av kondensasjonsmiddel (DCC), fremstilles fortrinnsvis en ny oppløsning sammensatt av pyridin, vann og 3-aminokinuclidin mono-sterk syreforbindelse av formel hvori R er hydrogen eller C^-C^ alkyl, en aminobenzosyrefor-bindelse av formel
hvori R<1> er C^- C^ alkyl, og Am er valgt fra amino eller methylamino, og hvori mengden av angitte 3-aminokinuclidin mono-sterke syresalter varierer fra 5-15 vekt%, mengden av angitte aminobenzosyre varierer fra 5-15 vekt% og volumforholdet mellom pyridin og vann varierer fra 50:50 til 90:10. Den nye oppløsning fremstilles fortrinnsvis ved tilsetning av en sterk base, fortrinnsvis vandig alkalimetallbase, til en vannløsning av et di-sterkt syresalt av et 3-aminokinuclidin, fortrinnsvis f.eks. 3-aminokinuclidin-dihydroklorid, under dannelse av en løsning av det 3-aminokinuclidin mono-sterke syresalt, og hvor den vandige løsning blandes med en pyridinløsning av den ovenfor angitte aminobenzosyre under dannelse av en oppløsning av begge reaktanter.
Når den totale prosess ifølge oppfinnelsen utvides utover det første reaksjonstrinn for å innbefatte opparbeid-else og sluttelig isolering av den frie base, omfatter prosessen omsetning av monoprotonert, sterkt syresalt av et 3-aminokinuclidin, formel II ovenfor, fortrinnsvis fremstilt
ved omsetning av en sterk base med dihydrokloridsaltet,
og et 2-alkoxy-aminobenzosyrederivat, formel III, i en 50-90 volum% pyridin til 50-10 volum% vannløsning, og anvendelse av DCC, under dannelse av 2-alkoxy-N-(1-aza-bicyclot 2.2.2]octan-3-yl)-aminobenzamid-syreaddisjonssalt og tilsetning av vann, om nødvendig, for å oppløse angitte benzamid-syreaddisjonssalt og filtrering for å fjerne biprodukt, N,N<1->dicyclohexylurea, under dannelse av en løsning sammensatt av pyridin, vann og et syreaddisjonssalt av angitte benzamid, azeotrop destillering av pyridinet og isolering av syresaltet, eller ytterligere rensing ved nøytralisering av syresaltet med en sterk base og isolering av den frie base av et 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo [ 2 . 2 . 2]octan-3-yl)-aminobenzamid på konvensjonell måte. Om ønsket, kan den frie base gjenomdannes til det samme syreaddisjonssalt eller omdannes til et annet syreaddisjonssalt slik som maleat, oxalat, fumarat, hydrobromid, etc.
Oppfinnelsen omfatter følgende nye trinn alene eller
i påfølgende kombinasjon, dvs. 1) alene, 1) og 2) alene eller 1, 2 og 3 og den nye oppløsning av reaktanter fremstilt i trinn 1 før tilsetning av kondensasjonsmidlet og som beskrevet ovenfor.
Trinn 1, omsetning av et 3-aminokinuclidin-syreaddisjonssalt av formelen
hvori X er anionet av en sterk, uorganisk syre og hvor ekvivalentforholdet mellom HX og kinuclidin-nitrogen er ca. 1:1, med et aminobenzosyrederivat av formelen hvori R^" er C^-C^ alkyl; Am er valgt fra amino eller methylamino, i nærvær av kondensasjonsmidlet, i en pyridin-vannoppløsning hvori forholdet mellom volum% pyridin og volum% vann kan variere fra 50:50 til 90:10 ved en temperatur på 0-50°C under dannelse av en blanding sammensatt av pyridin, vann og et N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-y])-aminobenzamid-syreaddisjonssalt av formelen
hvori R"<*>", Am og X er som ovenfor definert, og biproduktet N,N'-dicyclohexylurea.
Trinn 2, fortynning av blandingen fremstilt i trinn 1, om nødvendig, med vann for å oppløse ethvert utfelt benzamid-syreaddisjonssalt, separering av biproduktet N,N'-dicyclohexylurea under dannelse av en pyridin-vannløsning av angitte benzamid-syreaddisjonssalt og fjerning av pyridin, fortrinnsvis ved redusert trykk som en pyridin-vannazeotrop, tilsetning av vann, om nødvendig, under den azeotrope destillasjon, og separering av en liten mengde av N,N'-dicyclohexylurea under dannelse av en vannløsning av angitte benzamid-syreaddisjonssalt.
Trinn 3, tilsetning av en sterk base til vannløsningen fremstilt i trinn 2, for å nøytralisere syreaddisjonssaltet, avkjøling for å fremme krystallisering, filtrering, vasking og tørking av krystallene under dannelse av den frie base av angitte 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-amino-benzamid av formelen hvori R^" og Am er som ovenfor definert, og som kan ha vann assosiert derved.
Følgende beskrivelse gjelder for den foregående prosess. I trinn 1 er det monoprotonerte 3-aminokinuclidin sterke syreaddisjonssalt i vandig
løsning mest hensiktsmessig avledet fra et diprotonert, sterkt uorganisk syreaddisjonssalt, fortrinnsvis dihydrokloridsaltet, ved opplsøning av det diprotonerte salt i vann og tilsetning av ca. 1 ekvivalent av en sterk base i vandig løsning, fortrinnsvis natriumhydroxydløsning. 2-methoxy-aminobenzosyrederivatet oppløses fortrinnsvis i pyridinet som kreves for reaksjonen, og den erholdte løsning blandes med den foregående vandige løsning under dannelse av en tredje løsning. De foregående reaktanter, dvs. forbindelser av formel II og III, skal være til stede i området på
10-30 vekt% av den totale løsning ved dette punkt (molarekvi-valentvekter er tilnærmet like slik at hver vil være til stede i området 5-15 vekt%), og pyridinet og vannet skal holdes innen et forhold på 50-90 volum% pyridin til 50-10 volum% vann, fortrinnsvis 75-85 volum% pyridin til 15-25% vann.
DCC tilsettes til løsningen, og reaksjonstemperaturen opp-rettholdes ved 0-50°C, fortrinnsvis rundt 25°C, i et tidsrom til å bevirke omdannelse til benzamidet, vanligvis 10-24 timer eller mindre. Mengden av N,N'-dicyclohexylcarbodiimid som kreves, er mindre ved høyere forhold mellom pyridin og vann.
I trinn 2 vil fortynning av pyridin-vannblandingen fremstilt i trinn 1 med vann, bevirke følgende: oppløser ethvert uoppløst 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-aminobenzamid-syreaddisjonssalt, hydrolyserer ethvert ubrukt kondensasjonsmiddel og medhjelper til utfelling av biproduktet N,N'-dicyclohexylurea, klar til filtrering for å fjerne massen av dicyclohexylurea. Azeotropdestillasjonstrinnet som ovenfor angitt, fjerner pyridin som resulterer i ytterligere utfelling av dicyclohexylurea og utføres fortrinnsvis ved redusert trykk og temperatur.
I trinn 3 nøytraliseres vannløsningen fremstilt i
trinn 2, inneholdende benzamid-syreaddisjonssaltet, og av-kjøles, og de erholdte krystaller filtreres fra på vanlig måte, vaskes med vann inntil pH på filtratet er falt til 8-9. Krystallene tørkes deretter ved temperaturer på fra 25-100°C ved redusert trykk under dannelse av den ønskede grad av tørking.
De etterfølgende eksempler 1-4, 7, 8 og den foregående beskrivelse og reaksjonsskjemaer, tjener til å illustrere fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Sammenligningseksempel 5 og 6 danner basis for sammenligning med en prosedyre utenfor oppfinnelsens ramme.
Eksempel 1
N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-klor-2-methoxy-4-( methylamino)- benzamid, hydroklorid [ 1:1]
Fremstilling av tittelforbindelse i uren blanding med
pyridin og vann
Til en omrørt blanding fremstilt ved oppløsning av 1.180 g (5,9 mol) kinuclidin-dihydroklorid i 1,7 1 vann og tilsatt 462 g (5,9 mol) 51%-ig vandig natriumhydroxyd og 400 g is, ble tilsatt en løsning inneholdende 1.352,4 g (6,3 mol) 4-(N-methylamino)-5-klor-2-methoxybenzosyre i 8 1 pyridin. Blandingen ble avkjølt til 21°C, og 1.440 g
(7,0 mol) DCC ble tilsatt. Avkjølingen ble avbrutt, og temp-eraturen steg til 28°C etter 1 time og falt til 25°C etter ytterligere 3 timer. Ytterligere 500 g (2,36 mol) DCC ble tilsatt, og blandingen fikk omrøres over natten [TLC (15% ammoniumhydroxyd i methanol) indikerte at noe 3-aminokinuclidin var uomsatt]. 15 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1/2 time. Ytterligere 200 g DCC
(1,0 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 48 timer.
TLC indikerte at alt 3-aminokinuclidin var omsatt (se eksempel 2 for TLC-prosedyre) .
Isolering av fri base og reomdannelse til monohydro-kloridsaltet
Blandingen ble fortynnet til et volum på 40 1 med vann, ble omrørt over natten og filtrert for å fjerne N,N'-dicyclohexylurea. Filterkaken ble skyllet med 3 1 vann. Det rød-brune filtrat som utgjorde 22 1, ble konsentrert til et volum på 10 1. 3 1 vann og 200 g aktivert carbon ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten og filtrert for å fjerne carbonet. Til filtratet ble det dråpevis tilsatt 470 g (6,0 mol) 51,1% vandig natriumhydroxyd (kimet med fri base av tittelforbindelsen halvveis gjennom tilsetningen), og et kraftig bunnfall ble erholdt. Blandingen ble filtrert, og filterkaken ble tørket i en vakuumovn under dannelse av 1.665 g av den frie base av tittelforbindelsen. Den frie base ble oppløst i 6,7 1 isopropylalkohol, og løsningen ble filtrert. Til filtratet under omrøring ble det tilsatt 428 ml konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og skyllet med 1,5 1 isopropylalkohol under sugefiltrering og et nitrogenteppe og ble tørket over natten ved 75°C under høy-vakuum. Utbytte av hvitt pulver, hydrokloridsaltet, var 1.784 g (84%) .
Analyse: Beregnet for C16<H>23N3°2C12C 53'34; H 6'44'
N 11,66
Funnet: C 53,42; H 6,57;
N 11,61
Eksempel 2
4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-klor-2-methoxy-benzamid- monohydroklorid- monohydrat
Fremstilling av tittel- hydrokloridet i pyridin- vannblanding
Til en reaktor utstyrt med omrører ble det tilsatt
11 liter vann, 7,30 kg (36,7 mol) 3-aminokinuclidin-dihydroklorid og en løsning fremstilt ved blanding av 2,9 3 kg (36,7 mol) 50% natriumhydroxyd og 2,44 kg knust is, under dannelse av en løsning av 3-aminokinuclidin-monohydroklorid. Til den avkjølte reaktorløsning (30°C) ble det tilsatt en løsning av 45 1 pyridin og 8,12 kg (40,3 mol, dvs. et over-skudd i forhold til 3-aminokinuclidin) av 4-amino-5-klor-2-methoxybenzosyre, og ytterligere 10 1 pyridin ble anvendt for å skylle alt av den sistnevnte løsning inn i reaktoren. Kjølingen ble stoppet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1/2 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 8,89 kg (43,0 mol) varmsmeltet DCC, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 6 timer. TLC av en prøve under anvendelse av 15% ammoniumhydroxyd i methanol på en silicagelplate ved metoden ifølge P. Haefelfinzer i J. of Chromatography, 48 (1984) 1970,
viste nærvær av uomsatt 3-aminokinuclidin. Ytterligere 3,48 kg (16,8 mol) DCC ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 16 timer. En gjentagelse av TLC-testen viste at ikke noe 3-aminokinuclidin var til stede.
Produktopparbeidelse under dannelse av den frie base
Reaksjonsblandingen ble fortynnet ved tilsetning av
46 1 vann. Blandingen ble omrørt i flere timer, ble deretter vakuumfUtrert for å fjerne biproduktet N,N'-dicyclohexylurea. Filtratet ble vakuumdestillert ved 6 3,5 cm Hg for å fjerne pyridin. Når pannetemperaturen nådde 50°C, ble ytterligere 18 1 vann tilsatt, og vakuumdestillasjonen ble fort-satt til en pannetemperatur på 65°C. Vakuumet ble opphevet, og 6 1 vann -ble tilsatt til blandingen for å oppløse det utfelte hydrokloridproduktsalt. Blandingen ble filtrert for å fjerne en liten mengde uoppløst fast materiale. Filtratet ble avkjølt til 15°C, og 2,93 kg (36,6 mol) 50% natriumhydroxyd ble tilsatt for å utfelle den frie base av tittelforbindelsen. Blandingen ble avkjølt ytterligere til 10°C og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann inntil pH på filtratet hadde falt til 8-9. Det off-hvite, faste materiale ble tørket ved 37,8°C under 6 3,5 cm Hg vakuum i 16 timer under dannelse av 12,965 kg fri base-hydrat inneholdende 15 vekt% vann.
Reomdannelse til hydrokloridsalt
Det frie basehydrat ble tilsatt til 50 1 isopropylalkohol, og blandingen ble oppvarmet til 50°C og filtrert for å fjerne en liten mengde av hvitt, uløselig slam. Ytterligere 15 1 isopropylalkohol ble anvendt ved overføringen og vaskingen. Det klarede filtrat ble avkjølt til 15°C, og 2,96 1 vandig 37% saltsyreløsning ble langsomt tilsatt. Blandingen ble avkjølt i 26 timer, og det hvite, faste materiale ble oppsamlet ved vakuumfiltrering. Etter tørking til konstant vekt ble det erholdt 12,56 kg av monohydroklorid-monohydrat til forbindelsen som representerer et totalt utbytte på 94%
(basert på den begrensende reaktant 3-aminokinuclidin-hydroklorid), smp. 154-156°C.
Analyse: Beregnet for C25H23N3°3C12: C 49'46; H 6'36'
N 11,54
Funnet: C 49,38; H 6,44;
N 11,46
Eksempel 3
4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-klor-2-methoxy-benzamid
Fremstilling av hydrokloridet av tittelforbindelsen i pyridin- vannblanding
Til en løsning av 60 ml pyridin inneholdende 10,8 g (0,0535 mol) 4-amino-5-klor-2-methoxybenzosyre ble tilsatt en vandig løsning inneholdende 3-aminokinuclidin-monohydroklorid fremstilt ved tilsetning av 2 g (0,05 mol som 50% vandig løsning) av natriumhydroxyd til 60 ml vann, og deretter tilsetning av 10 g (0,05 mol) 3-aminokinuclidin-dihydroklorid til natriumhydroxydløsningen. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 12,4 g (0,0585 mol) N,N'-dicyclohexylcarbodiimid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur var uomsatt 3-aminokinuclidin til stede, og ytterligere 5,15 g (0,0243 mol) DCC ble tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 8 timer ved romtemperatur ble ytterligere 10,3 g DCC tilsatt, og blandingen ble omrørt over helgen (ca.
6 timer).
Isolering av den frie base
Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne N,N'-dicyclohexylurea-biprodukt, kaken ble vasket med vann inn i filtratet. Filtratet utviste (TLC under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 2) at en liten mengde av uomsatt 3-aminokinuclidin var til stede. Pyridin ble fordampet av, og vann ble tilsatt etter behov. Det vandige residuum ble filtrert for å fjerne spor av gummiaktig, fast materiale. Filtratet ble gjort basisk og kim-behandlet. Bunnfallet ble oppsamlet, skyllet 3 ganger med vann og tørket ved romtemperatur og ved 0,5 mm Hg vakuum i 2 timer under dannelse av 14,6 g produkt som ved NMR-analyse ble bestemt å inneholde ca. 1 mol vann pr. mol benzamid. Utbytte basert på mono-hydratsammensetningen var 89%.
Eksempel 4
4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-klor-2-methoxy-benzamid- monohydroklorid, monohydrat
Fremstilling av hydrokloridet av tittelforbindelsen i pyridin- vannblanding
Til en løsning av 1,2 kg (6 mol) 3-aminokinuclidin-dihydroklorid (99,5% rent) i 1,8 1 vann ble tilsatt en løs-ning av 240 g (6,0 mol) natriumhydroxyd i 630 ml vann. Til den resulterende løsning (avkjølt på et vannbad) ble det tilsatt en løsning av 1,34 kg (6,5 mol) 4-amino-5-klor-2-methoxy-benzosyre (98% rent) i 8,0 1 pyridin. Ytterligere 1 liter pyridin ble anvendt for å skylle ned i løsningen. Tempera-turen steg til 28°C og ble deretter bragt ned til 20°C med et vannbad. Til blandingen ble tilsatt 1,47 kg (7,0 mol) DCC
(98% rent) under avkjøling til 15-23°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, hvorpå ytterligere 500 g (2,4 mol) DCC ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 5 timer etter hvilket tidsrom bare en ytterst liten mengde av uomsatt 3-aminokinuclidin var tilbake. Blandingen ble omrørt i 3,5 timer, og 3,0 1 vann ble tilsatt. Etter omrøring over natten ble blandingen filtrert for å fjerne N,N'-dicyclohexylurea på sintret glass (filterpapir oppløses).
Filterkaken ble vasket til et punkt hvor alt spor av gul-farve var fjernet. Det totale volum av filtrat og skyllevann var 21 1. Volumet ble redusert under anvendelse av en flash-fordamper til 6,5 1. Volumet ble ytterligere redusert under 66 cm kvikksølvvakuum til 4,0 1. Til konsentratet ble tilsatt 6 1 n-propylalkohol. Etter henstand over natten ble krystallene filtrert fra (med problemer) og ble oppløst i en varm blanding av 4 1 isopropylalkohol og 300 ml vann. Den blakke løsning ble filtrert raskt for å fjerne noe uløselig forurensning. Filtratet ble avkjølt og fortynnet med 4 1 isopropylalkohol. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering.
En andre og tredje masse av krystaller ble erholdt ved kon-sentrering av filtratet (modervæsken) hver gang.
Omdannelse til fri base
De faste materialer ble kombinert og oppløst i en minimal mengde vann og ble omdannet til den frie base ved tilsetning av natriumhydroxyd. Den frie base ble fraskilt ved filtrering.
Reomdannelse til hydrokloridsaltet
Den frie base ble oppløst i isopropylalkohol, og løs-ningen ble behandlet med konsentrert saltsyre. Under avkjøl-ing utfeltes hydrokloridsaltet. Saltet ble omkrystallisert fra 5 ml/g 90% isopropylalkohol. Totalt utbytte av tittel-produktet fra alle masser var 95% av teoretisk.
Sammenligningseksempel 5
N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-klor-2-methoxy-4-methylamino)- benzamid- hydroklorid [ 1:1]
Til en omrørt løsning av 36 g (0,167 mol) 4-methylamino-5-klor-2-methoxybenzosyre i 200 ml pyridin ble tilsatt en vandig løsning av 32 g (0,167 mol) 3-aminokinuclidin-dihydroklorid i 60 ml vann under dannelse av en klar løsning. Løsningen ble avkjølt på et kaldt vannbad, og en løsning av 41,30 g (0,201 mol) DCC i 20 ml pyridin ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer, og en ytterligere mengde på 27,5 g (0,134 mol) DCC i 40 ml pyridin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. N,N'-dicyclohexylurea-biproduktet ble fjernet ved filtrering og vasket med ca.
600 ml vann. Filtratet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble oppvarmet med vann. Blandingen ble filtrert, og uløselig materiale ble skyllet med varmt vann. Filtratet ble surgjort til pH 2-3 med konsentrert saltsyre og ekstrahert to ganger med 200 ml methylenklorid hver gang. Den vandige løsning ble justert til pH 10-12 med 50% vandig natriumhydroxyd, og løsningen ble ekstrahert to ganger med 250 ml methylenklorid hver gang. Det kombinerte ekstrakt ble vasket med 200 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat, behandlet med aktivert carbon og filtrert. Til filtratet ble det tilsatt 150 ml isopropylalkohol, og løsningen ble fordampet
under dannelse av 51 g av en olje. Oljen ble oppløst i 150 ml varm isopropylalkohol og ble behandlet med konsentrert saltsyre under dannelse av en oppslemming. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvorpå 300 ml tørt aceton ble tilsatt. Etter ytterligere omrøring ble det faste materiale oppsamlet, vasket to ganger med tørt aceton og tørket under en strøm av nitrogen under dannelse av 34,8 g tørket, fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra methanol-ethanol-vann under dannelse av 24,84 g (41,5% av teoretisk) av hvitt, fast produkt med smp. 255-258°C. Analyse: Beregnet for <C>16H23N3<0>3<C>12: C 53,34; H 6,44;
N 11,66
Funnet: C 53,04; H 6,44;
N 11,61
Sammenligningseksempel 6
(Forhold 3-aminokinuclidin: HC1 = 1,2; pyridin: vann 85-15).
4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-klor-2-methoxy-benzamid- hydroklorid- hydrat [ 1:1:1]
Til en løsning av 11 g (0,0546 mol) 4-amino-5-klor-2-methoxybenzosyre og 8,5 g (0,0425 mol) 3-aminokinuclidin-hydroklorid i 90 ml pyridin og 20 ml vann ble tilsatt 13 g (0,063 mol) DCC under anvendelse av 10 ml pyridin for å
skylle dette ned i løsningen. Blandingen ble varm ettersom fast N,N'-dicyclohexylurea begynte å utskilles. Ytterligere 20 ml pyridin ble tilsatt for å lette omrøringen. TLC (se eksempel 2 for prosedyren) viste at mye 3-aminokinuclidin-utgangsmateriale var tilstede. 7 g (0,034 mol) av ytterligere DCC og 10 ml pyridin ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og inneholdt fremdeles uomsatt 3-aminokinuclidin. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne N,N'-dicyclohexylurea (filterkaken ble vasket med vann). Filtratet (og vaske-løsningen) ble kombinert og konsentrert til en olje som stivnet under avkjøling. N,N'-dicyclohexylureakaken ble skyllet en tredje gang, og skyllevannet ble anvendt for å oppløse meste-parten av den stivnede olje, og blandingen ble filtrert for å fjerne uomsatt 4-amino-5-klor-2-methoxybenzosyre. Filtratet ble surgjort med noen få dråper konsentrert saltsyre og ble deretter ekstrahert to ganger med methylenklorid for å fjerne mer urea, og methylenkloridet ble kastet. Ytterligere methylenklorid og 50% vandig natriumhydroxyd ble tilsatt til det kalde, vandige lag inntil dette ble sterkt basisk. Lagene ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert ytterligere en gang med methylenklorid. Methylenkloridlagene ble kombinert, vasket med natriumkloridløsning, tørket, behandlet med aktivert carbon og filtrert. Filtratet ble fordampet, og det skumaktige residuum ble oppløst i isopropylalkohol. Løs-ningen ble avkjølt og surgjort med konsentrert saltsyre (37%). Aceton ble tilsatt for å utfelle ytterligere fast materiale. Oppslemmingen ble filtrert, og kaken ble vasket to ganger
med aceton og tørket, under dannelse av 10,14 g (65,8%) av monohydroklorid-monohydrat-tittelsaltet.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-(1-azabicyclo-[ 2 . 2 . 2] octan-3-y])-aminobenzamid-syreaddis jonssalt av formel hvori R"*" er C^-C^-alkyl; Am er valgt fra amino eller methylamino, og X er anionet av en sterk, uorganisk syre, karakterisert ved at et 3-aminokinuclidin-syreaddisjonssalt av formel hvori X er som ovenfor angitt, og hvor ekvivalentforholdet mellom HX og kinuclidin-nitrogen er 1:1, omsettes med et aminobenzosyrederivat av formel hvori R^" og Am har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et N,N'—dicyclohexylcarbodiimid-kondensasjonsmiddel i en pyridin-vannløsning hvori volumprosentforholdet mellom pyridin og vann varierer fra 50:50 til 90:10 ved en temperatur på 0-50°C, under dannelse av en blanding bestående av pyridin, vann, N- (1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-y])-aminobenzamid-syreaddisjonssalt og biproduktet N,N"-dicyclohexylurea, hvoretter basene av formel I isoleres og det ønskede syreaddisjonssalt fremstilles.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at volumprosentforholdet mellom pyridin og vann varierer fra 75:25 til 75:15.
NO860373A 1985-02-04 1986-02-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2,2,2)octan-3-yl)amino-benzamider. NO163367C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/697,943 US4870181A (en) 1985-02-04 1985-02-04 Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO860373L NO860373L (no) 1986-08-05
NO163367B true NO163367B (no) 1990-02-05
NO163367C NO163367C (no) 1990-05-16

Family

ID=24803230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860373A NO163367C (no) 1985-02-04 1986-02-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2,2,2)octan-3-yl)amino-benzamider.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4870181A (no)
EP (1) EP0190915B1 (no)
JP (1) JPH0676407B2 (no)
KR (1) KR930005446B1 (no)
AT (1) ATE81856T1 (no)
AU (1) AU589592B2 (no)
CA (1) CA1288776C (no)
DE (1) DE3687006T2 (no)
DK (1) DK170098B1 (no)
FI (1) FI84913C (no)
GR (1) GR860320B (no)
HU (1) HU196796B (no)
IE (1) IE59396B1 (no)
IL (1) IL77612A (no)
NO (1) NO163367C (no)
NZ (1) NZ215016A (no)
PH (1) PH21990A (no)
PL (1) PL148515B1 (no)
PT (1) PT81956B (no)
YU (1) YU45763B (no)
ZA (1) ZA86411B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0272052B1 (en) * 1986-12-16 1992-07-08 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Anxiolytic-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]Oct-3-yl) Benzamides and Thobenzamides
FR2610323B1 (fr) * 1987-02-04 1989-06-23 Delalande Sa Enantiomeres de configuration absolue s de derives amide de l'amino-3 quinuclidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
EP0311724A1 (en) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
US4892205A (en) * 1988-07-15 1990-01-09 Hoover Universal, Inc. Concentric ribbed preform and bottle made from same
US5270316A (en) 1989-10-20 1993-12-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Condensed purine derivatives
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
JP2005504059A (ja) * 2001-08-24 2005-02-10 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患を処置するための置換アリール７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
JP2005522456A (ja) 2002-02-15 2005-07-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー Ｃｎｓ関連障害治療のためのアザビシクロ置換ベンゾイルアミドおよびチオアミド
EP1478646A1 (en) * 2002-02-20 2004-11-24 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859443A (en) * 1973-11-15 1975-01-07 Merck & Co Inc Composition and methods of treatment employing acrylanilides as anticoccidial agents
IT1046849B (it) * 1974-06-12 1980-07-31 Snam Progetti Processo per la preparazione di derivati adeninici macromolecola rizzati e prodotti cosi ottenuti
NL7611713A (nl) * 1975-11-03 1977-05-05 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze voor de bereiding van verbindingen en preparaten met waardevolle farmacologische eigen- schappen.
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
US4593034A (en) * 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0190915B1 (en) 1992-10-28
CA1288776C (en) 1991-09-10
DK170098B1 (da) 1995-05-22
ZA86411B (en) 1986-09-24
DE3687006D1 (de) 1992-12-03
PT81956A (en) 1986-03-01
PL257773A1 (en) 1987-10-19
DK51686D0 (da) 1986-02-03
HUT40119A (en) 1986-11-28
FI84913C (fi) 1992-02-10
FI84913B (fi) 1991-10-31
DK51686A (da) 1986-08-05
IE59396B1 (en) 1994-02-23
FI860489A (fi) 1986-08-05
EP0190915A3 (en) 1988-12-14
PL148515B1 (en) 1989-10-31
IL77612A (en) 1989-09-10
JPS61183286A (ja) 1986-08-15
NZ215016A (en) 1989-08-29
YU9586A (en) 1987-12-31
AU5258986A (en) 1986-08-07
FI860489A0 (fi) 1986-02-03
PH21990A (en) 1988-05-02
PT81956B (pt) 1988-01-22
KR860006463A (ko) 1986-09-11
KR930005446B1 (ko) 1993-06-22
ATE81856T1 (de) 1992-11-15
JPH0676407B2 (ja) 1994-09-28
DE3687006T2 (de) 1993-04-22
NO163367C (no) 1990-05-16
EP0190915A2 (en) 1986-08-13
YU45763B (sh) 1992-07-20
US4870181A (en) 1989-09-26
HU196796B (en) 1989-01-30
AU589592B2 (en) 1989-10-19
NO860373L (no) 1986-08-05
GR860320B (en) 1986-06-04
IE860288L (en) 1986-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO163367B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2,2,2)octan-3-yl)amino-benzamider.
NO151876B (no) Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr
JPH0643400B2 (ja) トラセミドの安定な変態の製法
JPH04261152A (ja) 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法
AU611235B2 (en) Process for preparing bis(3,5-dioxpiperazinyl) alkanes or alkenes
SK14672001A3 (sk) Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh
US20030153600A1 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6&#39;-methyl-[2,3&#39;]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
JP2503056B2 (ja) １，６―ジ（ｎ▲上３▼―シアノ―ｎ▲上１▼―グアニジノ）ヘキサンの製造方法
EP0611369B1 (en) Process for preparing (s) (+)-4,4&#39;-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione)
US3201406A (en) Pyridylcoumarins
CN112358490B (zh) 一种盐酸四咪唑的制备方法
EP1397348A2 (en) Factor xa inhibitor
IL41409A (en) Lysergic acid amides and process for their preparation
US4703055A (en) Benzamides and therapeutic use thereof
KR102339433B1 (ko) 고순도 팔로노세트론 중간체 제조 방법
US3641003A (en) Method of preparing an alpha-amino-omega-lactam
CN117843620B (zh) 一种富马酸伏诺拉生的纯化制备方法
CA1065860A (en) 6-substituted derivatives of d-8-ergolin-1-ylacetamide, their salts, a process for the preparation thereof and composition containing same
JPH0477474A (ja) ６―アミノ―３―クロロピリダジンの製造法
NO157497B (no) Fremgangsm te for dekarbonylering av et alkylformat
CN115572747A (zh) 托匹司他的制备方法
CN116621838A (zh) 一种蝶酸活性酯及其合成方法
KR100257967B1 (ko) 피리독신 5-옥소-2-피롤리돈 카르복실레이트의 제조공정
CN117720452A (zh) 一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法
WO2004069817A1 (en) An improved process for preparing nizatidine intermediate