CN117720452A - 一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种3‑氮杂‑三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷‑7‑烯‑4‑酮的制备方法，以降冰片烯二酸酐为原料，经过酰胺化对3位碳上羧基进行酰胺化，后经霍夫曼降解反应脱有去酰胺基中的羰基，得到氨基，氨基基团在缩合剂作用下，与邻位碳上的羧基进行缩合反应得到目标产物，3‑氮杂‑三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷‑7‑烯‑4‑酮；本发明原料易得，稳定性高，避免使用氯磺酰异氰酸酯等危险试剂作为原料，实验操作相对安全，并且整体工艺路线简单，原子经济性高，具有较高的工业化推广价值。
Description
技术领域
本申请属于药物化学技术领域，具体涉及一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法。
背景技术
3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮(CAS：14735-70-7)是一种β-内酰胺类化合物，该结构化合物常出现于β内酰胺类抗生素中，是一种广泛使用的医药中间体化合物。该中间体的合成路线，一般采用双环烯烃，如降冰片二烯，作为原料与氯磺酰异氰酸酯发生环加成反应，生成β-内酰胺类化合物。
目前，关于3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的合成方法文献较少。美国罗氏集团，在专利US20090306057中，采用以双环[2.2.1]庚-2-烯为原料的工艺路线，将双环[2.2.1]庚-2-烯溶解于乙酸乙酯中，并将所得溶液冷却至0℃，在0-20℃下添加氯磺酰异氰酸酯，将混合液加热至25℃并搅拌4h，然后冷却至0℃，反应产物采用亚硫酸盐还原后，过滤、浓缩、干燥得到白色玻璃状固体，即为3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮。
文献“Development and Scale-Up of an Optimized Route to theALKInhibitor CEP-28122”(Org.Process.Res.Dev.2012,16,148-155)中，同样采用氯磺酰异氰酸酯作为原料，与2,5-降冰片二烯之间发生环加成反应，生成中间体氯磺酰胺。该中间体通过亚硫酸钠还原生成3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮，总收率为65％。
上述工艺虽然工艺步骤简单，但是均采用了氯磺酰异氰酸酯作为原料，为合成过程存在安全性问题，不利于工业化应用，氯磺酰异氰酸酯是一种具有高度腐蚀性无色液体，对皮肤具有强刺激性，在生产过程中易对操作员健康安全造成威胁；其次，该物质化学性质活泼，极易吸湿，在潮气中容易冒烟，遇水激烈反应生产氨基磺酸、氯化氢和二氧化碳；在使用过程中，易产生难处理的三废问题，环保压力大。
因此，亟需研发一种原料性质稳定、反应条件温和、成本低廉、产物收率高且操作简单的3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的合成工艺路线。
发明内容
本发明提供一种全新的3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的合成路线，以解决现有工艺路线原料稳定性差、操作安全性低、生产成本高、三废压力大等问题。
为了解决上述问题，本发明技术方案如下：
一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法，包括如下反应步骤：
(1)降冰片烯二酸酐在氨水中酰胺化反应得到3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸：
将氨水加入反应器中，降温至-5℃以下，加入降冰片烯二酸酐，-5～5℃搅拌反应1～2小时，酰胺化反应后向其中滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应30～40分钟后，升温至40℃，采用吸水泵去除多余氨气，得到含3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸的强碱溶液；
(2)3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸在次氯酸钠的强碱溶液共热作用下发生霍夫曼降解反应，脱去羰基生成3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸：
将步骤(1)含3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸的强碱溶液自然降温至室温后，加入水稀释，冰浴降温至-5℃以下，随后向其中滴加次氯酸钠溶液，滴加后，升温至65～75℃，反应5～15分钟，加浓盐酸调节pH值至7，淬灭反应，采用真空干燥去除水相后，残渣加入热乙醇进行减压蒸馏提取残留物，待乙醇蒸发后，将残留物溶于水中，并采用Dowex 50离子交换树脂柱进行分离纯化，用水洗涤柱至中性后，用饱和氢氧化铵溶液和水的体积比为l:1混合的混合物洗脱产品，洗脱液蒸发后得到的残渣溶于水，过滤后加入丙酮至出现浑浊，结晶得到3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸；
(3)3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸在缩合剂作用下，2位碳上羧基与3位碳上的氨基发生缩合反应，生产目标化合物3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮；
将四氢呋喃分批倒入反应釜中，搅拌10～20分钟，取样测定含水量，确保含水量小于0.1％，随后，加入缩合剂A和缩合剂B，搅拌10～20分钟后，分3～5批加入3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸，搅拌1～1.5小时后，20～40℃下反应4～6小时，反应后混合物溶液为黄色溶液，将黄色溶液进行真空浓缩至原体积的5％，然后20～30℃向浓缩液中加入有机相，搅拌10分钟，随后滴加磷酸氢二钾溶液到出现浑浊，再搅拌10～20分钟，沉降分液，将有机相在55℃下浓缩至含水量小于0.1％，降温至室温，析出产品即为3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮。
步骤(1)中，降冰片烯二酸酐与氨水的投料质量比为1：(5～10)；氨水的质量浓度为4～8％。
步骤(1)中，氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与降冰片烯二酸酐的投料质量比为(2～2.5):3；氢氧化钠溶液的浓度为5～6mol/L。
步骤(2)中，加入水稀释的加水量与氢氧化钠溶液的体积比为(3～4):1。
步骤(2)中，次氯酸钠溶液与含3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸的强碱溶液投料的体积比为1:(4～6)，次氯酸钠溶液摩尔浓度为(1～3)mol/L。
步骤(2)中，次氯酸钠溶液的滴加时间为0.5～2小时。
步骤(3)中，3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸与缩合剂A、缩合剂B的投料摩尔比为1:(0.4～0.6):(1～1.4)。
步骤(3)中，缩合剂A为N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐；缩合剂B为N,N-二异丙基乙胺。
步骤(3)中，有机相为4-甲基-2-戊酮，有机相与浓缩液的体积比为1:1。
步骤(3)中，磷酸氢二钾溶液的浓度为1～2mol/L。
本发明得有益效果为：
本发明提供了一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法，是一种全新合成路线，是以降冰片烯二酸酐为原料，经过酰胺化对3位碳上羧基进行酰胺化，后经霍夫曼降解反应脱有去酰胺基中的羰基，得到氨基，氨基基团在缩合剂作用下，与邻位碳上的羧基进行缩合反应得到目标产物，3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮；本发明原料易得，稳定性高，避免使用氯磺酰异氰酸酯等危险试剂作为原料，实验操作相对安全，并且整体工艺路线简单，原子经济性高，具有较高的工业化推广价值。
附图说明
图1为实施例1得到的化合物C的核磁图；
图2为实施例1得到的化合物D的核磁图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明。虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制。实施例中使用的材料均为市购得到，实施例中未详细说明的方法均为本领域的常规方法。
实施例1
一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法，包括如下反应步骤：
步骤1、3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(以下简称化合物B)的合成
将质量浓度6％的氨水(300g)加入釜式反应器中，降温至-5℃以下，分3次加入降冰片烯二酸酐(30g，以下简称化合物A)，0℃下搅拌1小时，随后向其中滴加氢氧化钠溶液(100mL，5mol/L)，搅拌反应30分钟后，升温至40℃，采用吸水泵去除多余氨气，得到含化合物B的强碱溶液；
步骤2、3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(以下简称化合物C)的合成
将含化合物B的强碱溶液(400mL)自然降温至室温后，加入300mL水稀释，随后，冰浴降温至-5℃以下，随后向其滴加次氯酸钠溶液(90mL，3mol/L)，滴加1小时，滴加后，升温至75℃，反应5分钟；
然后，采用浓盐酸(质量分数36％)调节pH＝7，淬灭反应，采用真空干燥去除水相后，残渣加入温度为50℃的热乙醇(100mL)进行减压蒸馏(65℃，-0.1MPa)提取残留物，待乙醇蒸发后，将残留物溶于水(200mL)中，并采用Dowex 50离子交换树脂柱进行分离纯化，用水洗涤柱至中性后，用饱和氢氧化铵溶液和水的体积比为l:1混合的混合物(2000mL)洗脱产品，洗脱液蒸发后得到的残渣溶于水，过滤后加入丙酮至出现浑浊，结晶得到化合物C，收率为71％，为类白色粉末，mp 274-276°，其核磁如图1所示，表明成功获得化合物C：3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸；
步骤3，3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮(以下简称化合物D)的合成
将四氢呋喃(4kg)分批倒入反应釜中，搅拌10分钟，取样测定含水量，确保含水量小于0.1％，随后，加入缩合剂N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(91.56g，0.327mol)和缩合剂N,N-二异丙基乙胺(129mL，0.783mol)，搅拌10分钟后，分3批加入化合物C(100g，0.653mol)，搅拌1小时后，30℃下反应6小时，反应后混合物溶液为黄色溶液；
然后，将反应后的黄色溶液进行真空浓缩至原体积的5％，随后30℃下向浓缩液(200mL)中加入有机相4-甲基-2-戊酮(200mL)，搅拌10分钟，随后滴加浓度为1mol/L的磷酸氢二钾溶液，直到出现浑浊，再搅拌10分钟，沉降分液，将有机相在55℃下浓缩至含水量小于0.1％，降温至室温，析出产品为化合物D，干燥得77g产物，收率为87％，如图2所示为产物的核磁，从图中可以看出，成功获得目标产物3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮。
上述过程的整体反应式如下：
实施例2
一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法，包括如下反应步骤：
步骤1、化合物B的合成
将质量浓度8％的氨水(150g)加入釜式反应器中，降温至-5℃以下，分3次加入化合物A(30g)，5℃下搅拌1.5小时，随后向其中滴加氢氧化钠溶液(100mL，5mol/L)，搅拌反应35分钟后，升温至40℃，采用吸水泵去除多余氨气，得到含化合物B的强碱溶液；
步骤2、化合物C的合成
将含化合物B的强碱溶液(400mL)自然降温至室温后，加入300mL水稀释，随后，冰浴降温至-5℃以下，随后向其滴加次氯酸钠溶液(75mL，1mol/L)，滴加2小时，滴加后，升温至65℃，反应15分钟；
然后，采用浓盐酸(质量分数36％)调节pH＝7，淬灭反应，采用真空干燥去除水相后，残渣加入温度为50℃的热乙醇(100mL)进行减压蒸馏(65℃，-0.1MPa)提取残留物，待乙醇蒸发后，将残留物溶于水(200mL)中，并采用Dowex 50离子交换树脂柱进行分离纯化，用水洗涤柱至中性后，用饱和氢氧化铵溶液和水的体积比为l:1混合的混合物(2000mL)洗脱产品，洗脱液蒸发后得到的残渣溶于水，过滤后加入丙酮至出现浑浊，结晶得到化合物C，收率为65％，为类白色粉末，mp 274-276°；
步骤3，化合物D的合成
将四氢呋喃(4kg)分批倒入反应釜中，搅拌15分钟，取样测定含水量，确保含水量小于0.1％，随后，加入缩合剂N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(73.08g，0.261mol)和缩合剂N,N-二异丙基乙胺(104mL，0.653mol)，搅拌15分钟后，分4批加入化合物C(100g，0.653mol)，搅拌1小时后，20℃下反应5小时，反应后混合物溶液为黄色溶液；
然后，将反应后的黄色溶液进行真空浓缩，至原体积的5％，随后，25℃下向浓缩液(200mL)中加入有机相4-甲基-2-戊酮(200mL)，搅拌10分钟，随后滴加浓度为1.5mol/L的磷酸氢二钾溶液，直到出现浑浊，再搅拌15分钟，沉降分液，将有机相在55℃下浓缩，直至含水量小于0.1％，降温至室温，析出产品为化合物D，干燥得60g产物，收率为62％。
实施例3
一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法，包括如下反应步骤：
步骤1、化合物B的合成
将质量浓度7％的氨水(225g)加入釜式反应器中，降温至-5℃以下，分3次加入化合物A(30g)，-5℃下搅拌2小时，随后向其中滴加氢氧化钠溶液(100mL，6mol/L)，搅拌反应40分钟后，升温至40℃，采用吸水泵去除多余氨气，得到含化合物B的强碱溶液；
步骤2、化合物C的合成
将含化合物B的强碱溶液(400mL)自然降温至室温后，加入300mL水稀释，随后，冰浴降温至-5℃以下，随后向其滴加次氯酸钠溶液(90mL，3mol/L)，滴加0.5小时，滴加后，升温至70℃，反应10分钟；
然后，采用浓盐酸(质量分数36％)调节pH＝7，淬灭反应，采用真空干燥去除水相后，残渣加入温度为50℃的热乙醇(100mL)进行减压蒸馏(65℃，-0.1MPa)提取残留物，待乙醇蒸发后，将残留物溶于水(200mL)中，并采用Dowex 50离子交换树脂柱进行分离纯化，用水洗涤柱至中性后，用饱和氢氧化铵溶液和水的体积比为l:1混合的混合物(2000mL)洗脱产品，洗脱液蒸发后得到的残渣溶于水，过滤后加入丙酮至出现浑浊，结晶得到化合物C，收率为68％，为类白色粉末，mp 274-276°；
步骤3，化合物D的合成
将四氢呋喃(4kg)分批倒入反应釜中，搅拌20分钟，取样测定含水量，确保含水量小于0.1％，随后，加入缩合剂N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(109.76g，0.392mol)和缩合剂N,N-二异丙基乙胺(150mL，0.914mol)，搅拌20分钟后，分5批加入化合物C(100g，0.653mol)，搅拌1小时后，40℃下反应4小时，反应后混合物溶液为黄色溶液；
然后，将反应后的黄色溶液进行真空浓缩，至原体积的5％，随后，20℃下向浓缩液(200mL)中加入有机相4-甲基-2-戊酮(200mL)，搅拌10分钟，随后滴加浓度为2mol/L的磷酸氢二钾溶液，直到出现浑浊，再搅拌20分钟，沉降分液，将有机相在55℃下浓缩，直至含水量小于0.1％，降温至室温，析出产品为化合物D，干燥得84g产物，收率为72％。
综上，本发明提供了一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的合成方法，该方法原料易得，工艺路线短，操作简单，在常规实验条件下可制得目标产品，反应周期短，产品收率高，适用于工业化生产。
以上所述仅为具体个例对本发明进行阐述说明，并不用以限制本申请。对于本发明所述技术领域的研究人员，可根据本发明精神和原则之内的任何简单推演、改进或替换等，均包含于本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将氨水降温至-5℃以下，加入降冰片烯二酸酐，-5～5℃搅拌反应1～2小时，反应后向其中滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应30～40分钟后升温至40℃，去除多余氨气，得到含3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸的强碱溶液；
(2)将步骤(1)的含3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸的强碱溶液自然降温至室温后，加水稀释，冰浴降温至-5℃以下，随后向其中滴加次氯酸钠溶液，滴加后升温至65～75℃，反应5～15分钟，加浓盐酸调节pH值至7，淬灭反应，真空干燥，残渣加入热乙醇减压蒸馏提取残留物，待乙醇蒸发后，将残留物溶于水中，并采用Dowex 50离子交换树脂柱进行分离纯化，用水洗涤柱至中性后，用饱和氢氧化铵溶液和水的体积比为l:1混合的混合物洗脱产品，洗脱液蒸发后得到的残渣溶于水，过滤后加入丙酮至出现浑浊，结晶得到3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸；
(3)将四氢呋喃倒入反应釜中，搅拌10～20分钟，加入缩合剂A和缩合剂B，搅拌10～20分钟后，分批加入3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸，搅拌1～1.5小时后，20～40℃下反应4～6小时，真空浓缩至原体积的5％，然后20～30℃向浓缩液中加入有机相，搅拌10分钟，随后滴加磷酸氢二钾溶液到出现浑浊后再搅拌10～20分钟，沉降分液，将有机相在55℃下浓缩至含水量小于0.1％，降温至室温，析出产品即为3-氮杂-三环[4.2.1.0(2.5)]壬烷-7-烯-4-酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，降冰片烯二酸酐与氨水的质量比为1：(5～10)；氨水的质量浓度为4～8％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与降冰片烯二酸酐的质量比为(2～2.5):3；氢氧化钠溶液的浓度为5～6mol/L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，加入水稀释的加水量与氢氧化钠溶液的体积比为(3～4):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，次氯酸钠溶液与含3-氨甲酰双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸的强碱溶液的体积比为1:(4～6)，次氯酸钠溶液浓度为1～3mol/L。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，次氯酸钠溶液的滴加时间为0.5～2小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，3-氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸与缩合剂A、缩合剂B的摩尔比为1:(0.4～0.6):(1～1.4)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，缩合剂A为N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐；缩合剂B为N,N-二异丙基乙胺。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，有机相为4-甲基-2-戊酮，有机相与浓缩液的体积比为1:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，磷酸氢二钾溶液的浓度为1～2mol/L。
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