CN102898339A

CN102898339A - 一种硫普罗宁的制备方法

Info

Publication number: CN102898339A
Application number: CN2012104281679A
Authority: CN
Inventors: 张健; 陈学文; 朱炜; 颜彦
Original assignee: Suzhou Erye Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Suzhou Erye Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-10-29
Filing date: 2012-11-01
Publication date: 2013-01-30
Anticipated expiration: 2032-11-01
Also published as: CN102898339B

Abstract

本发明提供了一种硫普罗宁的制备方法，其包括如下步骤：（1）α-氯丙酸与氯化亚砜反应制得α-氯丙酰氯；（2）α-氯丙酰氯与甘氨酸反应制得α-氯代丙甘氨酸；（3）α-氯代丙甘氨酸经一步反应得硫普罗宁。本发明的方法具有步骤少，污染小，收率高的优点。

Description

一种硫普罗宁的制备方法

技术领域

本发明涉及一种头硫普罗宁的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

硫普罗宁（Tiopronin，（1））化学名称为N-(α-巯基丙酰基)甘氨酸，由日本参天药厂研制，1964年在日本作为改善代谢解毒药首次上市。硫普罗宁为含游离巯基的甘氨酸衍生物，能降低肝细胞线粒体ATP酶活性，改善肝细胞功能，且毒副作用下，适宜于慢性病的长期治疗。临床上常作为保肝药，用于治疗急、慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、酒精性肝损伤等疾病。

Figure 2012104281679100002DEST_PATH_IMAGE001

20世纪90年代中期，国内批准生产，目前在临床上广泛应用。现有技术中，关于硫普罗宁的合成方法主要有：（1）α-溴代丙酰基甘氨酸与硫代苯甲酸缩合，氨解制得；

Figure 2012104281679100002DEST_PATH_IMAGE002

（2）丙酸与氯化亚砜反应制得酰氯，经溴化得α-溴丙酰氯，再与甘氨酸缩合得α-溴代丙酰甘氨酸，然后与二硫化钠缩合，最后还原制得；（3）以α-氯代丙酰氯为原料，先经氨酰化，然后经过二硫化钠取代及还原制得。

Figure 2012104281679100002DEST_PATH_IMAGE003

其中，方法（1）的取代剂硫代苯甲酸毒性大，而且氨解脱除的苯甲酰分子量大，产生大量副产物，经济上不合算，不符合原子经济性反应的要求。

方法（2）使用溴素，毒性大，污染重，价格高，操作环境差，收率低。方法（3）是对方法（2）的改进，但收率仍较低，仅为31.9%。方法（2）、（3）中使用的二硫化钠价格低廉，但随后的二硫键还原需要使用大量锌粉，产生大量工业垃圾，不利于三废处理；且先形成二硫化物再还原得到终产物，增加了反应步骤，导致硫普罗宁的收率低。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种硫普罗宁的制备方法。按照本发明的方法得到的产品收率显著提高，并且减少了反应步骤，不产生工业垃圾，减少了污染。

为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

Figure 2012104281679100002DEST_PATH_IMAGE004

本发明提供了一种硫普罗宁的制备方法，其包括如下步骤：

（1）α-氯丙酸与氯化亚砜反应制得α-氯丙酰氯；

（2）α-氯丙酰氯与甘氨酸反应制得α-氯代丙甘氨酸；

（3）α-氯代丙甘氨酸经一步反应得硫普罗宁。

其中：

步骤（1）中，α-氯丙酸与氯化亚砜的摩尔比是1：1-2，优选1：1.5，反应在回流条件下进行；

步骤（2）中，α-氯丙酰氯与甘氨酸在碱性水溶液中反应，反应完毕后经酸酸化得到α-氯代丙甘氨酸；其中碱性水溶液是碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液；所用的酸是盐酸；α-氯丙酰氯、甘氨酸、碱、酸的摩尔比为1：1：1：1；

步骤（3）中，α-氯代丙甘氨酸与二硫化钠在碱性水溶液中反应，随后反应物倒入冰水中，加入盐酸酸化经后处理得到硫普罗宁；

其中二硫化钠用硫化钠与升华硫在水中加热搅拌至溶解得到二硫化钠溶液，其中硫化钠与升华硫的摩尔比为1：1；

碱性水溶液是氢氧化钠水溶液或甲醇钠水溶液或乙醇钠水溶液，反应温度为80-100℃；

后处理步骤包括乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩。

本发明的一个具体方案为：

α-氯丙酸与氯化亚砜回流反应得到α-氯丙酰氯，α-氯丙酰氯与甘氨酸在碳酸钠水溶液中反应后经酸化得到α-氯代丙甘氨酸，α-氯代丙甘氨酸与二硫化钠在氢氧化钠水溶液中回流反应，随后反应物倒入冰水中，加入盐酸酸化，经乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩得到硫普罗宁。

本发明克服了国内外硫普罗宁原料生产中收率低、反应步骤长、产生污染的缺陷，本发明采用α-氯代丙甘氨酸经一步反应得硫普罗宁，硫普罗宁收率高达70%以上。

实施例

1、α-氯丙酰氯的制备

100 mL 圆底烧瓶中加入α-氯丙酸108.6 g (1mo l)、氯化亚砜178.4 g (1.5 mo l) ,回流反应5 h，收集bp 109～ 111℃的馏分得无色液体120.1 g, 收率为94.5%.

2、α-氯代丙酰甘氨酸的制备

1000 mL 四口瓶中加入甘氨酸37.4 g (0.5 mo l)、无水碳酸钠53.0 g (0.5 mo l) 及500ml水, 搅拌溶解. 用冰盐浴冷却, 剧烈搅拌下同时滴加α-氯丙酰氯 63.3 g (0.5mo l) ，加完后继续搅拌3 h, 盐酸酸化至pH = 1, 用乙酸乙酯萃取, 无水硫酸钠干燥过夜, 过滤, 滤液浓缩至有结晶析出, 放置, 滤集析出的结晶, 干燥得无色小针状晶体56.1 g, 收率为68% ,mp 104～ 105℃.

3、硫普罗宁的合成

250 mL 烧杯中加入硫化钠(N a2S·9H2O ) 48.5 g (0.2 mo l)、升华硫6.5 g (0.2 mo l) 及适量水, 加热搅拌至溶解, 得棕红色二硫化钠溶液备用;

在500 mL 四口瓶中加入α-氯代丙酰甘氨酸33.3 g(0.2 mo l)、氢氧化钠4 g (0.1 mo l) 及100ml水, 搅拌溶解, 然后滴加上述二硫化钠溶液,加完后继续于100℃反应10 h. 随后将反应物倒入冰水中，加盐酸酸化至pH = 1,以乙酸乙酯萃取、水洗、无水硫酸钠干燥过夜, 过滤, 滤液减压浓缩得到硫普罗宁23.1g，收率为71%，HPLC检测纯度为99.1%，MS(m/z):164(M+H)+。

根据上述实施例对本发明作了详细描述。需要说明的是，以上实施例仅仅是为了举例说明而已。在不偏离本发明精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种硫普罗宁的制备方法，其包括如下步骤：

（1）α-氯丙酸与氯化亚砜反应制得α-氯丙酰氯；

（2）α-氯丙酰氯与甘氨酸反应制得α-氯代丙甘氨酸；

（3）α-氯代丙甘氨酸经一步反应得硫普罗宁。

2.根据权利要求1的方法，步骤（1）中，α-氯丙酸与氯化亚砜的摩尔比是1：1-2，优选1：1.5，反应在回流条件下进行。

3.根据权利要求1的方法，步骤（2）中，α-氯丙酰氯与甘氨酸在碱性水溶液中反应，反应完毕后经酸酸化得到α-氯代丙甘氨酸；其中碱性水溶液是碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液；所用的酸是盐酸；α-氯丙酰氯、甘氨酸、碱、酸的摩尔比为1：1：1：1。

4.根据权利要求1的方法，步骤（3）中，α-氯代丙甘氨酸与二硫化钠在碱性水溶液中反应，随后反应物倒入冰水中，加入盐酸酸化经后处理得到硫普罗宁；其中二硫化钠用硫化钠与升华硫在水中加热搅拌至溶解得到二硫化钠溶液，其中硫化钠与升华硫的摩尔比为1：1；碱性水溶液是氢氧化钠水溶液或甲醇钠水溶液或乙醇钠水溶液，反应温度为80-100℃；后处理步骤包括乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩。

5.一种硫普罗宁的制备方法，其特征为：α-氯丙酸与氯化亚砜回流反应得到α-氯丙酰氯，α-氯丙酰氯与甘氨酸在碳酸钠水溶液中反应后经酸化得到α-氯代丙甘氨酸，α-氯代丙甘氨酸与二硫化钠在氢氧化钠水溶液中回流反应，随后反应物倒入冰水中，加入盐酸酸化，经乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩得到硫普罗宁。