CN101175764A - 生产甲基钴胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产甲基钴胺的新方法，该方法包括在还原剂的存在下用碳酸二甲酯对氰钴胺或羟钴胺进行的甲基化反应。

Description

生产甲基钴胺的方法
发明领域
本发明涉及一种生产甲基钴胺(I)的新方法，所述甲基钴胺(I)是一种在甲硫氨酸的生物合成中有用的并且被广泛应用于处理外周神经系统疾病的药物中的辅酶型维生素B12。
发明背景
日本专利45038059公开了在铁盐的存在下通过用碘甲烷和硼氢化钠对氰钴胺(II)进行的还原甲基化来制备甲基钴胺(I)，所得到的氰离子被除去。
德国专利2,058,892(Offen.)公开了通过经由对甲苯磺酸甲酯对用硼氢化钠还原的氰钴胺进行的甲基化反应来制备甲基钴胺(I)。该反应在与氰离子生成稳定络合物的金属盐(铜或铁)的存在下且在不存在氧和光的条件下发生。
德国专利2,149,150(Offen.)公开了通过用碘化甲基汞[MeHgI]或甲基六氟硅酸氨[(NH4)SiF6Me]对羟钴胺(II)的甲基化反应来制备甲基钴胺(I)。
德国专利2,255,203(Offen.)公开了通过在催化该反应的钴盐的存在下经由草酸单甲酯和粉末化的Zn对羟钴胺(III)的甲基化反应和还原反应来制备甲基钴胺(I)。
德国专利2,434,967(Offen.)公开了通过在催化该反应的钴盐的存在下经由酸式草酸甲酯和粉末化的Zn对氰钴胺(II)的甲基化反应和还原反应来制备甲基钴胺(I)的方法。
比利时专利889,787公开了通过用硼氢化钠还原氰钴胺(II)之后用碘甲烷进行甲基化反应来制备甲基钴胺(I)；该反应在醛的存在下发生以掩蔽释放出的氰离子。
欧洲专利1236737公开了通过在铁或钴盐的存在下经由硼氢化钠和三甲基锍或三甲基氧化锍卤化物对氰钴胺或羟钴胺的还原甲基化反应来制备甲基钴胺。
由于使用了不能通过商购得到的试剂(草酸单酯、甲基六氟硅酸氨)或有毒试剂(碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯)或对环境不友好的试剂(碘化甲基汞)，所有这些方法都有几种缺点。
采用三甲基锍或三甲基氧化锍卤化物的甲基化反应产生作为副产物的有毒且发臭的二甲基硫。副产物二甲亚砜的生成也会发生，该副产物尽管是无毒的，但由于它的高溶解度和高沸点(189℃)而不容易从水相中除去。
总之，当前还无法得到采用无毒的和/或环境友好的甲基化试剂来生产甲基钴胺的工业方法。
发明描述
本发明提供了一种生产甲基钴胺(I)的新方法，该方法包括使用碳酸二甲酯(IV)(一种无毒的且环境友好的试剂)作为甲基化试剂。
Figure S2006800092280D00021
近年来，在有机化学中、特别是在所谓的绿色或可持续化学领域中，已经兴起以碳酸二甲酯作为甲基化试剂。碳酸二甲酯的优点是它的无害性、低商业成本以及仅生成副产物二氧化碳和甲醇。
然而，由于碳酸二甲酯在水中的低劣反应性和不溶性，它通常需要无水的和剧烈的条件。工作条件通常是在高温下和在强碱性介质中。
在本发明中，尽管碳酸二甲酯是不溶于水的试剂(Merck Index，13th Edition，#6065)，但已经证明它是通过氰钴胺(II)或羟钴胺(III)的还原反应得到的钴胺Co1还原型(B12s)的优异的甲基化试剂。这也是为什么人们知道所谓的超亲核B12s阴离子是有机化学中最有力的亲核试剂之一(N.N.Greenwood and A.Earnshaw，Chemistry ofthe elements，Pergamon Press，Oxford，England，1984，pp.1321-1322)。
事实上，前述的亲核型Co1(B12s)依照下面图示由钴胺B12的还原反应得到(D.Autisser et al.，Bull.Soc.Chim.France 1980，part2，192)：
Figure S2006800092280D00031
之后，从B12s对碳酸二甲酯的甲基的亲核攻击获得甲基钴胺。
因此，本发明的一个主要实施方案是通过氰钴胺(II)或羟钴胺(III)的还原反应和随后用碳酸二甲酯(IV)的甲基化反应来生产甲基钴胺(I)：
Figure S2006800092280D00032
因此，本发明的贡献在于，在非无水的温和条件下用碳酸二甲酯制备甲基钴胺，所述那些条件允许反应在非常选择性的条件下进行。
事实上，所述甲基化反应在还原剂(V)的存在下、在含水的介质、(有或没有有机共溶剂)中、在几乎环境温度下和在微碱性的介质中发生。
在这些条件下，以良好的收率和质量得到甲基钴胺。而且，采用碳酸二甲酯的甲基化反应不生成可能导致安全性、毒性或环境问题的副产物。
碳酸二甲酯的用量可以在从1至25当量的范围内，但优选从3至15当量。
可使用能把Co(III)原子还原成Co(I)的那些作为还原剂(V)，特别是氢化物、更特别是硼氢化钠。
还原剂(V)的用量不是关键性的，但一般采用4至25当量，优选10至20当量。
反应温度可以在从5至60℃范围内，但推荐从20至40℃的温度。
在氰离子的掩蔽剂的存在下在文献中描述的标准条件下进行所述反应。使用铁盐(例如硫酸亚铁)和钴盐(例如氯化钴(II))是特别有效的。
氰离子掩蔽剂的用量小，通常在0.1和1.0当量之间的范围内，但优选在0.2和0.5当量之间。
可通过在前述条件下顺序地或同时地添加还原剂和碳酸二甲酯的各自的溶液来进行所述反应。
在含水的或含水的-有机的介质中进行所述反应。如果使用有机溶剂，其极性应该足以实现在含水的反应介质中的加溶作用。例如，醇类、酮类、醚类、酯类、腈类、酰胺类和脲类；优选地醇类和低级酮类是有用的。优选的溶剂是C1-C4醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇；酮类例如丙酮和丁酮；醚类例如四氢呋喃和二氧六环；乙腈和二甲基甲酰胺。
反应在没有氧和光的条件下进行以避免甲基钴胺的光氧化降解(R.J.Anderson，et al.，Journal of Organic Chemistry 1992，437，227-337)。
现在通过下面的非限制性实施例来详细描述本发明。
实施例1：甲基钴胺(I)
在35-40℃下、在惰性气氛和红光中，经2小时的时间向搅拌下的10g(0.0074mol)氰钴胺、0.65g(0.0027mol)六水合氯化钴(II)、6.65g(0.075mol)碳酸二甲酯在125ml水中的混合物中添加4.2g(0.11mol)硼氢化钠和0.42g 1N氢氧化钠在25ml水中的溶液。在相同温度下搅拌4小时后，在10℃下冷却该混合物，再搅拌3小时，然后过滤。用200mL丙酮/水(60∶40v/v)处理所得到的固体并过滤。在减压下浓缩得到的溶液直到除去丙酮。通过500ml非极性树脂(Amberlite XAD-2)色谱处理该水溶液。通过首先用水洗涤直到电导率恒定、然后用甲醇/水(50∶50v/v)的混合物洗脱甲基钴胺来除去所有的无机盐。在减压下浓缩含有纯产物的洗脱液，然后用10体积的丙酮使其沉淀以得到8.4g(85％)。
UV光谱，溶液pH2.0：最大吸收在262-266、303-307和459-463nm。
UV光谱，溶液pH7.0：最大吸收在265-269、340-344和520-524nm。
通过色谱鉴定法(HPLC)测定的纯度＞99％。
实施例2：甲基钴胺(I)
向13g(0.0096mol)氰钴胺的溶液中添加169ml水中的0.91g(0.0038mol)六水合氯化钴(II)。在35-37℃下加热该混合物，并在氮气氛和防光条件下经3小时的时间同时添加一种4.75g(0.053mol)碳酸二甲酯在13ml丁酮中的溶液和一种5.2g(0.138mol)硼氢化钠在含有0.26ml 2N氢氧化钠的26ml水中的溶液。在35-37℃下搅拌1小时后，在12℃下冷却该混合物，再搅拌3小时并过滤。在35-40℃下用182mL丙酮/水(50∶50v/v)处理所得到的固体，过滤并在减压下浓缩得到的溶液直到除去丙酮。通过500ml非极性树脂(Diaion HP20L)色谱处理该水溶液。通过首先用水洗涤直到电导率恒定、然后用甲醇/水(50∶50v/v)的混合物洗脱甲基钴胺来除去所有的无机盐。在减压下浓缩含有纯产物的级分，然后用10体积的丙酮使其沉淀以得到11.6g(90％)。

Claims (5)

1.一种生产甲基钴胺的方法，该方法包括在还原剂的存在下用碳酸二甲酯对氰钴胺或羟钴胺进行的甲基化反应。
2.权利要求1的方法，其中所述甲基化反应在含水的或水-有机介质中在氰离子的掩蔽剂的存在下发生。
3.权利要求1或2的方法，其中所述还原剂是硼氢化钠。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中所述掩蔽剂是硫酸铁(II)或氯化钴(II)。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中通过顺序地或同时地添加硼氢化钠和碳酸二甲酯来发生所述反应。
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