KR20070106791A - 메틸코바라민 제조 방법 - Google Patents

메틸코바라민 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환원 제제의 존재하에, 디메틸 카보네이트로 시아노코바라민 또는 하이드록소코바라민을 메틸화하는 메틸화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 신규한 메틸코바라민 제조 방법에 관한 것이다.
메틸코바라민, 코엔자임, 바이타민, 메틸화, 디메틸 카보네이트

Description

메틸코바라민 제조 방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF METHYLCOBALAMIN}
본 발명은 메티오닌(methionine)의 생합성에 유용하고 말초 신경계 질병을 처치하는 약제에서 폭넓게 사용되는 메틸코바라민(Ⅰ), 코엔자임 타입 바이타민(coenzyme type vitamin) B12의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
일본 특허 제 45038059호에는 철 염의 존재하에, 메틸 요오드화물 및 소디움 보로하이드라이드로 시아노코바라민(Ⅱ)의 환원 메틸화에 의해 메틸코바라민(Ⅰ)을 제조하는 방법이 기재되어 있으며, 결과된 시아노 이온이 제거되어야 한다.
독일 특허 제 2,058,892호(공개)에는 메틸 P-톨루엔술포네이트에 의해 소디움 보로하이드라이드로 환원된 시아노코바라민의 메틸화에 의한 메틸코바라민(Ⅰ) 제조 방법이 기재되어 있다. 이 반응은 산소와 광이 없이 시아노 이온과 안정한 복합체를 결과하는 금속 염(구리 또는 철)의 존재하에 일어난다.
독일 특허 2,149,150 호(공개)에는 메틸 머큐릭 요오드화물(MeHgI) 또는 암모늄 메틸헥사플루오로실리케이트[(NH4)SiF6Me]로 하이드록소코바라민(Ⅱ)을 메틸화함에 의한 메틸코바라민(Ⅰ) 제조 방법이 기재되어 있다.
독일 특허 제 2,255,203호에는 반응을 촉진시키는 코발트 염의 존재하에, 옥 살 산 메틸 모노에스테르 및 분말 아연에 의해 하이드록소코바라민(Ⅲ)의 환원 및 메틸화에 의한 메틸코바라민(Ⅰ)을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
독일 특허 제 2,434,967 호(공개)에는 반응을 촉진시키는 코발트 염의 존재하에, 메틸 산 옥살레이트 및 분말 아연으로 시아노코바라민(Ⅱ)의 메틸화 및 환원에 의한 메틸코바라민(Ⅰ) 제조 방법이 기재되어 있다.
벨기에 특허 제 889,787호에는 소디움 보로하이드라이드로 시아노코바라민(Ⅱ)을 환원한 후 메틸 요오드화물로 메틸화함에 의한 메틸코바라민(Ⅰ) 제조 방법이 기재되어 있으며, 여기서, 분리된 시아노 이온을 격리(sequestering)시키도록 알데하이드의 존재하에 반응이 일어난다.
유럽 특허 1236737호에는 철 또는 코발트 염의 존재하에 소디움 보로하이드 및 및 트리메틸술포늄 또는 트리메틸술폭소늄 할라이드에 의해 시아노코바라민 또는 하이드록소코바라민의 환원 메틸화에 의한 메틸코바라민(Ⅰ) 제조 방법이 기재되어 있다.
이러한 모든 공정은 산업적으로 유용하지 않은 시약(옥살산 모노에스테르, 암모늄 메틸헥사플루오로실리케이트) 또는 독성 시약(메틸 요오드화물, 메틸 p-툴루엔술포네이트) 또는 친환경적이지 않은 시약(메틸 머큐릭 요오드화물)을 사용하기 때문에 다수의 단점은 갖는다.
트리메틸술포늄 또는 트리메틸술폭소늄 할라이드에 의한 메틸화는 해롭고 악취가 나는 부산물로서 디메틸술폭사이드를 생성한다. 디메틸술폭사이드는 부산물로서 독성은 없지만, 용해성이 높고 비점(189°)이 높기 때문에 수성 상태로부터 용이하게 제거되지 않는다.
결과적으로, 비독성이며, 친환경적인 메틸화 제제를 사용하는 메틸코바라민을 제조하는 산업 공정은 현재로는 효과적이지 못하다.
본 발명은 메틸화 제제로서, 무독성이며 친환경적인 시약인, 디메틸 카보네이트(Ⅳ) 사용 단계를 포함하는 하기의 메틸코바라민(Ⅰ)을 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112007068710081-PCT00001
최근 들어, 유기 화학 분야에서, 특히 소위 그린(green) 또는 친환경적으로 유지되는 화학분야에서 메틸화 제제로서 디메틸 카보네이트가 부상하고 있다. 디메틸 카보네이트의 장점은 무해성, 산업적으로 저비용 및 부산물로서 단지 이산화탄소 및 메탄올만 형성된다는 것이다.
그러나, 이것의 열악한 반응성 및 물 내에서의 불용성으로 인해서, 디메틸 카보네이트는 통상적으로 무수(anhydrous) 조건 및 격렬한 조건을 필요로 한다. 작업 조건은 고온 및 강한 염기성 매질이다.
본 발명에서, 비수용성 시약(머크 인덱스(Merck Index) 13번째 에디션, #6035)이 될 수 있음에도 불구하고, 디메틸 카보네이트가 시아노코바라민(Ⅱ) 또는 하이드록소코바라민(Ⅲ)이 환원됨에 의해 수득된 코바라민 COI 환원 형태의 탁월한 메틸화 제제가 되는 것이 입증되었다. 이것은 소위 고도한 친핵성 B12s 음이온이 유기 화학 분야에서 가장 강한 친핵성 시약(영국 옥스포드의 페르가몬 프레스의, 원소 화학, N.N.그린우드, 및 A, 언쇼우, 1984, 1321-1322쪽)중 하나가 되는 것으로 알려져 있기 때문이다.
사실상, 전술한 친핵성 형태 CoI(B12s)는 다음 반응식에 따라 코바라민 B12의 환원에 의해 결과되고, (프랑스, 디, 오티셔(D. Autisser) 등, Bull, Soc. Chim. 1980, 파트 2, 192) 그리고,
Figure 112007068710081-PCT00002
그 다음에는, 디메틸 카보네이트의 메틸 그룹에 대해 B12s의 친핵성 공격에 의해, 메틸코바라민이 수득된다.
이에 따라서, 본 발명의 주요 실시예는 시아노코바라민(Ⅱ) 또는 하이드록소코바라민(Ⅲ)의 환원에 의해 그리고 디메틸 카보네이트(Ⅳ)로 메틸화함에 의한 메틸코바라민(Ⅰ)의 제조에 관한 것이다.
Figure 112007068710081-PCT00003
본 발명은 이에 따라 반응이 매우 선택적인 조건하에서 수행되게 하는 무수화가 아닌 온화한(mild) 조건하에서 디메틸 카보네이트로 메틸코바라민을 제조하는 것을 토대로 한다.
사실상, 메틸화 반응은 환원 제제(Ⅴ)의 존재하에, 수성 매질에서 유기 조용매(co-solvent)로 또는 이것을 사용하지 않고서, 거의 주변 온도에서 그리고 약한 염기성 매질에서 일어난다.
이들 조건하에서, 메틸코바라민은 수율과 질이 우수하게 수득된다. 나아가, 디메틸 카보네이트에 의한 메틸화는 안정성, 독성 또는 환경적인 문제를 일으킬 수 있는 부산물을 형성하지 않는다.
사용되어지는 디메틸 카보네이트의 양은 1 내지 25 당량이지만, 바람직하게는 3 내지 15 당량을 범위로 할 수 있다.
환원 제제(Ⅴ)로서, Co(Ⅲ) 원자를 Co(Ⅰ)로 환원시킬 수 있는 것이 사용될 수 있는데, 특히 하이드라이드, 보다 구체적으로는 소디움 보로하이드라이드이다.
사용되어지는 환원 제제(Ⅴ)의 양은 임계적이지는 않지만, 4 내지 25 당량, 바람직하게는 10 내지 20 당량이 일반적으로 사용된다.
반응온도는 5 내지 60℃를 범위로 하지만, 20 내지 40℃의 온도가 추천된다.
반응은 문헌들에 기재된 표준 조건하에서 시아노 이온의 격리 제제의 존재하에 수행된다. 특히, 철 염, 예컨대, 황산철, 및 코발트 염, 예컨대, 코발트 클로라이드(Ⅱ)가 사용될 때 효과적이다.
사용되는 시아노 이온의 격리 제제의 양은 소량으로 통상적으로, 당량의 범위가 0.1 내지 1.0 이지만 바람직하게는 당량이 0.2 내지 0.5이다.
이 반응은 전술한 조건하에서 환원 제제 및 디메틸 카보네이트 용액 각각을 연속적으로 또는 동시에 부가함에 의해 수행된다.
이 반응은 수성 또는 하이드로(hydro)-유기 매질에서 수행된다. 만약 유기 용매가 사용된다면, 이것의 극성은 수성 반응 매질에서 가용화를 달성하기에 충분하여야 한다. 예를 들어, 알콜, 케톤, 에테르, 에스테르, 니트릴, 아미드 및 우레아 ; 바람직하게는, 알콜 및 낮은 극성의 케톤이 유용하다. 바람직한 용매는 C1-C4-알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, ; 케톤, 예컨대, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 ; 에테르, 예컨대, 테트라하이드로푸란 및 디옥산 ;아세토니트릴 및 디메틸포름아미드이다.
반응은 메틸코바라민의 광산화 분해를 피할 수 있도록 하기 위해서 산소 및 광이 없이 수행된다.(유기 화학 저널 1992, 알. 제이. 앤더슨 등, 437, 227-337)
본 발명은 다음의 제한적인 실시예에 의해 보다 상세하게 기술될 것이다.
실시예 1 : 메틸코바라민 (Ⅰ)
35-40℃의 125ml의 물에서, 불활성 대기에서, 그리고 적외선 하에서 10g의 시아노코바라민(0.0074몰)과, 0.65g의 코발트 클로라이드(Ⅱ) 헥사하이드레이트(0.0027몰), 6.65g의 디메틸 카보네이트(0.075몰)의 교반 혼합물에, 2시간의 기간에 걸쳐서 25ml의 물에 4.2g의 소디움 보로하이드라이드(0.11몰) 및 0.42g의 1N 소디움 하이드록사이드의 용액을 부가하였다. 4시간 동안 동일 온도에서 교반한 후, 혼합물을 10℃에서 냉각하고, 3시간 더 추가로 교반하고, 그리고 여과하였다. 수득된 고체를 200mL의 아세톤/물(60 : 40 v/v)로 처리하고 여과하였다. 결과된 용액을 아세톤이 제거될 때까지 감압하여 농축하였다. 수용액을 500ml의 비극성 수지(엠버라이트(Amberlite) XAD-2)로 크로마토그래피 처리하였다. 전도성이 일정해질 때까지 물로 먼저 세척하여 모든 무기염을 제거하고 그리고 메탄올/물(50 : 50 v/v)의 혼합물로 메틸코바라민을 녹여서 분리하였다. 순정 생성물로 녹여서 분리된 것을 감압하에 농축하였고 그리고 10 용적부의 아세톤으로 침전시켜서 8.4g(85%)를 수득하도록 하였다.
자외선 스펙트럼, 용액 pH 2.0 : 262-266, 303-307 및 459-463nm에서 최대 흡수
자외선 스펙트럼, 용액 pH 7.0 : 265-269, 340-344 및 520-524nm에서 최대 흡수
크로마토그래피 분석에 의해 순도는 99% 이상이다.
실시예 2 : 메틸코바라민 (Ⅰ)
169ml의 물에서의 0.91g의 코발트 클로라이드(Ⅱ) 헥사하이드레이트(0.0038몰)를 13g의 시아노코바라민(0.0096몰) 용액에 부가하였다. 이 혼합물을 35-37℃에서 질소 대기하에서 광으로부터 보호하면서 가열하고, 13ml의 메틸 에틸 케톤의 4.75g(0.053몰)의 디메틸 카보네이트 용액 및 0.26ml의 2N 소디움 하이드록사이드를 포함하는 26ml의 물의 5.2g의 소디움 보로하이드라이드(0.138몰) 용액을 동시에 3시간의 기간에 걸쳐서 부가하였다. 1시간 동안 35-37℃에서 교반한 후, 12℃에서 혼합물을 냉각하고, 추가로 3시간 더 교반하고 그리고 여과하였다. 수득된 고체는 182ml의 아세톤/물(50 : 50 v/v)로 35-40℃에서 처리하고, 여과하였고 그리고 결과된 용액은 아세톤이 제거될 때까지 감압하에서 농축하였다. 500ml의 비극성 수지(디아이온(Diaion) HP20L)로 수용액을 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 전도성이 일정해질 때까지 물로 세척하고, 그리고 메탄올/물(50 : 50 v/v)의 혼합물로 메틸코바라민을 녹여서 분리함에 의해 무기 염을 제거하였다. 순정 생성물의 분획을 감압하에서 농축하고 난 후, 아세톤 10용적부로 침전하여 11.6g(90%)을 수득하였다.
본 발명의 메틸코바라민(Ⅰ)의 제조 방법을 제공하여, 비독성이며, 친환경적인 메틸화 제제를 사용하는 메틸코바라민을 제조할 수 있게 되었다.

Claims (5)

  1. 메틸코바라민 제조 방법에 있어서,
    환원 제제의 존재하에, 디메틸 카보네이트로 시아노코바라민 또는 하이드록소코바라민을 메틸화하는 메틸화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 메틸코바라민 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 메틸화 단계가 시아노 이온의 격리 제제의 존재하에 수성 또는 하이드로-유기 매질에 수행되는 것을 특징으로 하는 메틸코바라민 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 환원 제제가 소디움 보로하이드라이드인 것을 특징으로 하는 메틸코바라민 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 격리 제제가 황산철(Ⅱ) 또는 코발트 클로라이드(Ⅱ)인 것을 특징으로 하는 메틸코바라민 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 디메틸 카보네이트 및 보로하이드라이드를 연속해서 그리고 동시에 부가함에 의해 반응이 수행되는 것을 특징으로 하는 메틸코바라민 제조 방법.
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