CN103097367A

CN103097367A - 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途

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Publication number: CN103097367A
Application number: CN2012800027592A
Authority: CN
Inventors: 李松; 钟武; 林忠宝; 王晓奎; 刘洪英; 谢云德; 赵国明; 郑志兵; 肖军海; 李行舟
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date: 2011-04-02
Filing date: 2012-03-28
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2032-03-28
Also published as: CN103097367B; WO2012136111A1

Abstract

本发明公开了通式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以作为免疫抑制剂，通过调节白细胞运输，调节淋巴细胞细胞转运，使淋巴细胞聚集在次级淋巴组织，提高血管的完整性而发挥免疫抑制作用，抗炎活性以及止血作用。

Description

苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及苯丙酸化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物、它们的制备方法、以及它们的医药用途。这些化合物是 S1P EDG1 受体激动剂，通过调节白细胞运输，调节淋巴细胞细胞转运，使淋巴细胞聚集在次级淋巴组织，提高血管的完整性而发挥免疫抑制作用，抗炎活性以及止血作用。背景技术

已经证实免疫抑制药和抗炎药可用于许多自身免疫性疾病和慢性炎性疾病（包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、 I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化以及其它疾病，例如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、特应性皮炎和哮喘、慢性肺病、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和脓毒病。还证实它们可用于治疗癌症、淋巴瘤和白血病的化疗方案。

尽管上述各种疾病的基础发病机理可能完全不同，但是它们的共同之处是激活免疫系统以及出现各种自身抗体、自反应性淋巴细胞和 I 或激活参与先天免疫的细胞。这样的自反应性可能是部分因为丧失体内平衡控制而造成，正常的免疫系统在体内平衡控制下运行。类似地，在骨髓或器官移植之后，宿主免疫细胞识别外来的组织抗原，并开始产生细胞应答和体液应答，包括导致移植排斥反应的抗体、细胞因子和细胞毒性淋巴细胞。

自身免疫作用或排斥作用的一种最终后果是增加血管通透性以及由炎性细胞和它们释放的介质引起的组织破坏作用。抗炎药（例如 NSAID)主要通过阻滞上述介质的作用或分泌而起作用，但不能改善疾病的免疫基础。另一方面，细胞毒性药（例如环磷酰胺）以非特异性方式作用，使得正常应答和自身免疫应答均被阻断。事实上，与死于自身免疫性疾病一样，用这样的非特异性免疫抑制药治疗的患者很可能死于感染。

环孢菌素 A是一种预防移植器官排斥反应的药物。 FK- 506是另一种被批准用于预防移植器官（尤其是肝脏移植）排斥反应的药物。身体免疫系统动员它的巨大天然保护因子库以排斥移植的外来蛋白，环孢菌素 A和 FK-506就是通过抑制免疫系统而起作用。环孢菌素 A被批准用于治疗严重的银屑病，并且已被欧洲管理机构批准用于治疗特应性皮炎。

尽管环孢菌素 A和 FK- 506有效延迟或抑制移植排斥反应，但是它们可引起多种不良副作用，包括肾毒性、神经毒性和胃肠不适。因此，仍然需要开发没有上述副作用的免疫抑制剂，并且也非常需要这样的免疫抑制剂。

免疫抑制剂 FTY720 是目前已经上市的用于治疗多发性硬化的药物。 FTY720在哺乳动物体内代谢为鞘氨醇 1-磷酸受体的有效激动剂化合物。激动鞘氨醇 1-磷酸受体将调节白细胞运输，诱导淋巴细胞（T 细胞和 B细胞）在淋巴结中聚集而不会造成淋巴细胞缺乏，并且不破坏脾构造，由此干扰 T细胞依赖性抗体应答。 S1P受体激动剂迹通过增强内皮完整性以及抑制激活免疫系统引发的血管损伤而具有抗炎特性。需要这样的免疫抑制和消炎作用来防止器官移植后的排斥反应，治疗自身免疫性疾病以及治疗主要缺陷在于血管完整性的疾病，例如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和脓毒病。

鞘氨醇 1-磷酸是有生物活性的鞘脂类代谢物，由造血细胞分泌，贮存在血小板内并从活血小板幹放。它作为激动剂作用于 G蛋白偶联受体家族以调节细胞增殖、分化、存活以及运动。

给予动物鞘氨醇 1-磷酸将诱导外周血中淋巴细胞聚集到次级淋巴器官，由此产生有用的治疗性免疫抑制作用。然而，鞘氨醇 1-磷酸还具有心血管及支气管收缩作用，这类作用限制了它作为治疗药物的用途。静脉给予鞘氨醇 1-磷酸将使大鼠的心率减少、心室收缩减弱和血压降低。在人气道平滑肌细胞中，鞘氨醇 1一磷酸调节促进支气管收缩、气道炎症以及哮喘中气道重塑的收缩、细胞生长以及细胞因子的产生。鞘氨醇 1-磷酸的不良作用与它对所有 S1P受体的非选择性有效激动剂活性有关。

因此需要寻找 SlPl / Edgl 受体的激动剂，它们相对 SlP3/Edg3 受体具有选择性。 SlP Edgl 受体选择性激动剂相对现有疗法具有优势，拓宽了淋巴细胞聚集药和血管完整药的治疗窗，使得在较高给药剂量下具有更好的耐受性，因此提高单一疗法的功效。

虽然免疫抑制剂和抗炎剂主要用于治疗骨髓、器官以及移植物的排斥反应，但是这些化合物的其它用途包括治疗关节炎（特别是类风湿性关节炎）、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化、银屑病、炎性肠病、节段性回肠炎、红斑狼疮、哮喘、变态反应、慢性肺病、急性肺损伤、急性呼吸道疾病、脓毒病等。发明内容

本发明者在研究中出人意料发现下面的通式 I 化合物是 SlPi/EDGl受体激动剂，其通过调节白细胞运输，调节淋巴细胞细胞转运，使淋巴细胞聚集在次级淋巴组织，提高血管的完整性而发挥免疫抑制作用，抗炎活性以及止血作用。因此，本发：

R ¹

I

其中：

K独立地选自 - C00H, -P0₃H, -P0₂H₂, - S0₃H， -0 (P0₃) H;

U、 V、 W和 J独立地选自- C (R²) -和 - N-，构成取代或者未被取代的六元芳香环；

其中 R²独立地选自 -H、 - F、 - Cl、 -Br, -1、 - CN、 -OH, d-₄烷基、

C2-4 ^ ¾- > C2-4 ^和 Cl-4 ^^α-¾- ) 上述的 CH烷基、 CH烯基、 CH炔基和 CH烷氧基各自任选被独立地选自以下的取代基取代： - F、 - C l、 -Br , -1、 -OH和 d—₈烷氧基；

A环和 B环（分别表示六元芳香杂环或者苯环和五元芳香杂环，虚线表示 1-3个双键 )可以直接连接或者通过 G连接；

其中 A环和 B环可以直接连接时， J和 W同时为 -N=;

其中 G可以是 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基， - N- R³-、 - 0- R³-、 -S- R³ -、 - Se- R³-、 - C (=0) - R³-、 - C (=0) NH- R³-、 - C (=0) 0- R³-、 -C (=S) - R³ -、 - C (=S) NH- R³-、 -C (=Se) - R³-、 -C (=Se) NH- R³-;

其中所述 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基各自任选被 -F、 - Cl、 -Br、 - 1、 -OH , - CN、 CH烷基及 CH烷氧基取代；

R³可以是 H、 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基，其中所述的 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基各自任选被- F、 - C l、 -Br , -1、 -OH, - CN、 CH烷基及 CH烷氧基取代；

X、 Y和 Z独立地选自- C (R⁴) =、 - C (=R⁵) -、 - 0-、 - N=、 - N (R⁶) -、 -S -和 -Se-，这样所得 Q和 T构成杂环；

Q和 Τ独立地选自； R\ R⁵和 R⁶各自独立地选自- H、 d-₆烷基、 C₂—₆烯基、 C₂—₆炔基和 d—₆ 烷氧基，上述 d-₆烷基、 C₂-₆烯基、 C₂-₆炔基和 d-₆烷氧基各自任选被- F、 - Cl、 -Br , -1、 -OH, - CN、 d— ₄烷基及 d— ₄烷氧基取代；

R¹选自苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基和噻唑基，其中所述各基团任选自以下取代基取代： - F、 - Cl、 -Br , -1、 -0H、 - CN、 - NR⁷R⁸、 - N0₂、苯基、苄基、苄氧基、 d—₆烷基、（₃—₆环烷基、 C₂—₆ 婦基、。2—6块基、 Ci-燒 ¾^、 C3-6环燒基、 C2-6婦氧基基、 C2-6块 ί^、 d-₆烷硫基、 C₃-₆环烷硫基和 C₂-₆酰氧基，上述苯基、苄基和苄氧基可以被 1 - 3个以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br , -1、 - CN、 - NR⁷R⁸、 - N0₂;

R⁷和 R⁸独立地选自- H、 d-₆烷基、 C₂-₆烯基和 C₂-₆炔基，其中所述的 d-₆烷基、 C₂-₆烯基和 C₂-₆炔基各自任选被独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 - Br、 -1、 -OH, - CN和 d—₆烷氧基； R⁷和 R⁸可以与它们连接的氮原子一起构成 3- 8个原子的饱和单环，其中任选包含 1-2个氧原子，所述环任选独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 - Br、 -1、 -OH, - CN和 d—₆烷氧基。本发明的一个优选实施方案中，包含这样式 I的化合物：其中 U、 V、 J和 W为 -CH -。本发明的一个优选实施方案中，通式 I化合物为式 la的化合物或其可药用盐：

( la)

其中：

上述的 J和 W独立地选自- C(R⁴)-和- N -，构成取代或者未被取代的六元芳香环；

其中 R⁴独立地选自 -H、 - F、 - Cl、 - Br、 - 1、 - CN、 - 0Η、 CH烷基、

。2一4^^>¾^、。2— 4 ^和 Cl-4

上述的 CH烷基、 C₂-₄烯基、 C₂-₄炔基和 CH烷氧基各自任选被独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH和 d—₈烷氧基；

A环和 B环可以直接连接或者通过 G连接；

其中 A环和 B环可以直接连接时， J和 W同时为 -N=;

其中 G可以是 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基， - N- R⁴-、 -0- R⁴ -、 -S- R⁴-、 -Se- R⁴-、 -C (=0) - R⁴-、 -C (=0) NH- R⁴-、 -C (=0) 0- R⁴ -、 -C (=S) - R⁴-、 -C (=S) NH- R⁴-、 -C (=Se) - R⁴-、 - C(=Se)NH- R⁴-;

其中所述 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基各自任选被选自以下 - F、- C 1、 -Br, -1、 -OH, - CN、 d-₄烷基及 CH烷氧基基团取代；

R⁴可以是 H、 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基，其中所述的 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基各自任选被- F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN、 CH烷基及 CH烷氧基取代；

X、 Y和 Z独立地选自- C(R⁴)=、 - C(=R⁵)-、 - 0-、 - N=、 - N(R⁶)-、 - S -和- Se-

R⁵、 R⁶和 R⁷各自独立地选自 -H、 d-₆烷基、 C₂-₆烯基、 C₂-₆炔基和 (^-₆烷氧基，上述 d-₆烷基、 C₂-₆烯基、 C₂-₆炔基和 d-₆烷氧基各自任选被- F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN、 d-₄烷基及 d-₄烷氧基取代；

U和 V各自任选独立地选自 C和 N;

R¹ ， R²和 R³各自任选独立地选自以下取代基取代： - F、 - Cl、 -Br、 - 1、 -OH, - CN、 - NR⁸R⁹、 - N0₂、苯基、苄基、苄氧基、 d—₆烷基、 C₃—₆ 环燒基、。2—6婦基、。2—6块基、 Cl-燒基、 C3—6环燒基、。2—6婦基Ϊ^、

C₂-₆炔氧基、（^₆烷硫基、 C₃-₆环烷硫基和 C₂-₆酰氧基，上述苯基、苄基和苄氧基可以被 1 -3个以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -CN、 -NR⁷R⁸、 -N0₂;

R⁸和 R⁹独立地选自- H、 d-₆烷基、 C₂-₆烯基和 C₂-₆炔基，其中所述的 d-₆烷基、 C₂-₆烯基和 C₂-₆炔基各自任选被独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN和 d—₆烷氧基；

R⁸和 R⁹可以与它们连接的氮原子一起构成 3-8 个原子的饱和单环，其中任选包含 1-2个氧原子，所述环任选独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN和 d—₆烷氧基。

上述 C环可以是六元芳香杂环或者苯环，虚线表示 1-3个双键。本发明的另一个实施方案中，通式 I化合物为式 I b的化合物或者其药学上可

( l b ) 上述的 J和 W独立地选自- C(R⁴)-和- N -，构成取代或者未被取代的六元芳香环；

其中 R⁴独立地选自 -H、 - F、 - Cl、 -Br, -1、 -CN、 -0H、 CH烷基、

C2-4 ^¾-> C2-4 ^和 Cl-4 ^^α-¾-)

上述的 CH烷基、 CH烯基、 C₂-₄炔基和 CH烷氧基各自任选被独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH和 d—₈烷氧基； A环和 B环通过 G连接；

其中 G有选自以下基团： d—₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄块基， - N- R⁴ -、 -O-R⁴-、 - S- R⁴-、 - Se- R⁴-、 - C(=0)- R⁴-、 - C (=0) NH- R⁴-、 -C (=0) 0- R⁴ -、 -C (=S) - R⁴-、 -C (=S) NH- R⁴-、 - C(=Se)- R⁴-、 -C (=Se) NH- R⁴ 其中所述 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基各自任选被 -F、 - Cl、 -Br、 - 1、 -OH, - CN、 CH烷基及 CH烷氧基取代；

Y和 Z独立地选自 - C (R⁵) =和一 N=;

R⁵可以选自以下基团作为取代基： - H、 d-₆烷基、 C₂-₆烯基、 C₂—₆ 炔基和 d-₆烷氧基，上述 d-₆烷基、 C₂-₆烯基、 C₂-₆块基和（^₆烷氧基各自任选被- F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN、 CH烷基及 CH烷氧基取代；

R¹ ， R²和 R³各自任选独立地选自以下取代基取代： - F、 - Cl、 -Br、 - 1、 -OH, - CN、 - NR⁶R⁷、 - N0₂、苯基、苄基、苄氧基、 d—₆烷基、 C₃—₆ 环燒基、。2—6婦基、。2—6块基、 Cl-燒基、。3—6环燒基、。2—6婦基Ϊ^、

C₂-₆炔氧基、（^₆烷硫基、 C₃-₆环烷硫基和 C₂-₆酰氧基，上述苯基、苄基和苄氧基可以被 1 - 3个以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -CN、 -NR⁷R⁸、 -N0₂;

R⁶和 R⁷独立地选自- H、 d-₆烷基、 C₂-₆烯基和 C₂-₆炔基，其中所述的 d-₆烷基、 C₂-₆烯基和 C₂-₆炔基各自任选被独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN和 d—₆烷氧基； R⁶和 R⁷可以与它们连接的氮原子一起构成 3-8 个原子的饱和单环，其中任选包含 1-2个氧原子，所述环任选独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN和 d—₆烷氧基。本发

II 其中该方法进一步说明见下面反应路线 3 根据本发明，本发明通式 I化合物或其可药用盐进一步优选自下面具体化合物或者这些化合物的药学上可接受的盐，如下面的表 1所示：

3- (4- (4- (3-氯 -4- CI H 丙氧基苯基）噻唑

- 2 -亚胺基)苯基）丙

酸

3- (4- (4- (3-氯 -4- CI H 正丁氧基苯基)塞唑

- 2 -亚胺基)苯基）丙

酸

3- (4- (4- (3-氯 -4- 异丁氧基苯基)噻唑

- 2 -亚胺基)苯基）丙

酸

3- (4- (4- (3-氯 -4- 环戊氧基苯基)噻唑

- 2 -亚胺基)苯基）丙

酸

3- (4- (4- (3-氯 -4- 异戊氧基苯基)噻唑

- 2 -亚胺基)苯基）丙

酸

3- (4- (4- (3-氯 -4- 苄氧基苯基）噻唑

- 2 -亚胺基)苯基）丙

酸

2- (4- (4- (3-氯 -4- CI H 曱氧基苯基）噻唑

-2-亚胺)苯基）乙酸

2- (4- (4- (3-氯 -4- 环戊氧基苯基)噻唑

-2-亚胺)苯基）乙酸

3- (4- (4- (4-环丁氧

基苯基）噻唑- 2 -亚

胺)苯基）丙烷- 1 -醇

3- (4- (4- (4-丙氧基

苯基) 唑- 2-亚胺）

苯基）丙烷- 1 -醇

本发明还涉及药物组合物，其包括通式 I化合物或其可药用盐，或通式 la化合物或其可药用盐，或通式 lb化合物或其可药用盐，或它们的具体化合物，及药用载体或赋形剂。本发明还涉及通式 I化合物或其可药用盐，或通式 la化合物或其可药用盐，或通式 lb化合物或其可药用盐，或它们的具体化合物在制备用于治疗免疫调节异常的药物中用途。本发明还涉及治疗哺乳动物患者中免疫调节异常的方法，该方法包括给予所述患者治疗所述免疫调节异常有效量的式 I化合物。

在本发明中，所述免疫调节异常选自以下的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病：系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、 I 型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病和哮喘。

进一步讲，所述免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥反应或移植物抗宿主病。

进一步说明的是，其中所述免疫调节异常选自器官或组织移植、移植引起的移植物抗宿主病、自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、 I 型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、感染后自身免疫性疾病（包括风湿热和感染后肾小球肾炎）、炎性和高增生性皮肤病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、贝切特氏病相关性葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特 -小柳 -原田综合征、结节病、花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、局部缺血疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、热灼伤相关性肠损伤、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性腎炎、古德帕斯彻综合征、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格-巴二氏综合征、梅尼埃尔氏病、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺机能亢进、突眼性甲状腺肿、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、结节病、肺纤维症、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常白斑病、寻常鱼鳞病、光过敏、皮肤 T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、斯耶格伦综合征、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、齿龈损伤、牙周组织损伤、牙槽骨损伤、牙骨质损伤、腎小球肾炎、男性型脱发或老年性脱发（通过预防脱发或者使头发萌生和 /或促进头发产生及头发生长进行治疗）、肌肉萎缩症、脓皮病和赛塞利综合征、阿狄森氏病、在进行保存、移植或患上缺血性疾病时发生的器官缺血 -再 ¾注损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性腎功能不全、慢性肾功功能不全、肺氧或药物引起的中毒症、肺癌、肺气肿、白内障、铁质沉着病、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕形成、角膜碱烧伤、皮炎多形性红斑、线状 IgA大疱性皮炎和水泥性皮炎、龈炎、牙周炎、脓毒病、胰腺炎、由环境污染、衰老、致癌作用、癌转移和低气压病引起的疾病、组胺或白三烯 -C4 释放引起的疾病、贝切特氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死、乙型肝炎、非甲 /非乙型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴发性肝衰竭、迟发性肝衰竭、急性肝衰竭、化疗作用的扩大、巨细胞病毒感染、 HCMV感染、爱滋病（AIDS)、癌症、老年性痴呆、创伤和慢性细菌感染。

根具体讲，其中所述免疫调节异常选自

1)多发性硬化，

2)类风湿性关节炎，

3)系统性红斑狼疮，

4)银屑病，

5)移植器官或组织的排斥反应，

6)炎性肠病，

7)源自淋巴的恶性肿瘤，

8)急性和慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤

9)胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病。本发明还涉及用于治疗哺乳动物患者中免疫调节异常，器官移植排斥，呼吸道疾病或病症，炎症，血管相关疾病或病症的式 I化合物或其可药用盐。本发明还包括一种治疗需要这种治疗的哺乳动物患者的呼吸道疾病或病症的方法，该方法包括给予所述患者治疗所述呼吸道疾病或病症有效量的式 I化合物或。本实施方案包括在以上方法中，其中所述呼吸道疾病或病症选自哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、咳嗽、嗜酸性肉芽肿、呼吸道合胞病毒细支气管炎、支气管扩张、特发性肺纤维化、急性肺损伤和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎。

本发明还包括一种治疗需要这种治疗的患者的血管完整相关性疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自血管性水肿、血管炎、局部缺血疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、热灼伤相关性肠损伤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、在进行保存、移植或患上缺血性疾病时发生的器官缺血-再濯注损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性腎功能不全、慢性肾功能不全、肺氧或药物引起的中毒症、脓毒病、胰腺炎、组胺或白三烯 -C4 释放引起的疾病、由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死、老年性痴呆和创伤，该方法包括给予所述患者治疗所述疾病或病症有效量的式 I。

本发明还包括一种治疗需要这种治疗的患者的脑水肿或肺水肿相关性疾病或病症的方法，该方法包括给予所述患者治疗所述疾病或病症有效量的式 I他合物。在本实施方案中包括选自以下的疾病或病症：休克、脓毒病、急性呼吸窘迫综合征和脑水肿。

本实施方案也包括在以上方法中，其中所述患者也患有呼吸道疾病或病症。

本实施方案也包括在以上方法中，其中所述患者也患有心血管疾病或病症。本发明要求的化合物也包括其药学上可接受的盐和水合物。药学上可接受的盐包括金属（无机）盐和有机盐，本领域技术人员众所周知的是根据物理化学稳定性、流动性、吸湿性和溶解性选择合适的盐形式。本领域技术人员能够理解的是药学上可接受的盐包括但不限于无机酸的盐例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐，或者有机酸的盐，例加苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或双羟萘酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐。类似地，药物可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵（尤其是仲胺的铵盐）。因为上文指出的原因，本发明的优选盐包括钾盐、钠盐、钙盐和铵盐。式 I化合物的晶型、水合物和溶剂合物也包括在本发明范围内。

对于本说明书来讲， "药物可接受的水合物" 是指本发明化合物与一个或多个水分子结晶形成的水合物形式。本发明式 I化合物可包含一个或多个不对称中心，由此能够以外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物以及各非对映异构体形式存在。本发明包括所有以上异构体形式的式 I化合物。

本发明部分化合物包含烯属双键，除非另有说明，否则这些双键包括 E型和 Z型几何异构体。

本发明部分化合物可能存在不同的氢连接点，称为互变异构体。这样的例子可以是称为酮一烯醇互变异构体的酮及其烯醇形式。式 I 化合物包括各互变异构体以及它们的混合物。

式 I化合物可以被分离为对映异构体的非对映异构体对，例如用合适的溶剂（例如甲醇、乙酸乙酯或它们的混合物）通过分步结晶分离。由此获得的对映异构体对可以通过常规方法（例如采用旋光酸作为拆分剂）分离为各立体异构体。或者，采用已知构型的纯净的旋光原料或试剂，通过立体有择合成法可以得到通式 I化合物的对映异构体。

本发明还包括一种或多种立体异构体形武的式 I化舍物的基本纯净形式或者立体异构体混合物形式。本发明包括所有这样的异构体。由于本发明化合物具有 SIP Edgl 激动剂活性，所以是可用于治疗或预防自身免疫性或慢性炎性疾病的免疫调节剂。在适宜免疫抑制的情况下，本发明化合物可用于抑制免疫系统，例如可用于骨髓、器官或移植物排斥反应、自身免疫性或慢性炎性疾病，包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、 I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病和哮喘。本发明化合物还可用于提高血管完整性。

更具体地讲，本发明化合物可用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：器官或组织移植、移植引起的移植物抗宿主病、自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、 I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、感染后自身免疫性疾病（包括风湿热和感染后肾小球肾炎、炎性和高增生性皮肤病、银埽病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、贝切特氏病相关性葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆雉形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田综合征、结节病、花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘和气道高反应性、吏气管炎、胃溃疡、局部缺血疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、热灼伤相关性肠损伤、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯彻综合征、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格一巴二氏综合征、梅尼埃尔氏病、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺机能亢进、突眼性甲状腺肿、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、结节病、肺纤维症、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常白斑病、寻常鱼鳞病、光过敏、皮肤 T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、斯耶格伦综合征、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、齿龈损伤、牙周组织损伤、牙槽骨损伤、牙骨质损伤、腎小球腎炎、男性型脱发或老年性脱发（通过预防脱发或者使头发萌生和 /或促进头发产生及头发生长进行治疗）、肌肉萎缩症、脓皮病和赛塞利综合征、阿狄森氏病、在进行保存、移植或患上缺血性疾病时发生的器官缺血一再濯注损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺氧或药物引起的中毒症、肺癌、肺气肿、白内障、铁质沉着病、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕形成、角膜碱烧伤、皮炎多形性红斑、线状 IgA 大疱性皮炎和水泥性皮炎、龈炎、牙周炎、脓毒病、胰腺炎、由环境污染、衰老、致癌作用、癌转移和低气压病引起的疾病、组胺或白三烯 -C₄释放引起的疾病、贝切特氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死、乙型肝炎、非甲 /非乙型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衷竭、暴发性肝衰竭、迟发性肝衰竭、慢性加急性肝衰竭、化疗作用的扩大、巨细胞病毒感染、 HCMV感染、爱滋病、癌症、老年性痴呆、创伤和慢性细菌感染。

本发明化合物还可用于治疗或预防阿尔茨海默病 (Alzheimer' sdi sease)。

本发明实施方案还包括一种对需要这种治疗的哺乳动物患者预防或治疗移植抵抗或者器官或组织的移植排斥反应的方法，该方法包括给予治疗有效量的式 I化合物。

本发明另一种实施方案是一种对需要这种抑制的哺乳动物患者抑制免疫系统的方法，该方法包括给予所述患者抑制免疫系统有效量的式 I化合物。

更具体地讲，本文介绍的方法包括一种治疗或预防骨髓或器官移植排斥反应的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物患者治疗或预防骨髓或器官移植排斥反应有效量的式 I化舍物或者它们的药学上可接受的盐或水合物。

本发明化合物还可用于治疗呼吸道疾病或病症，例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、咳嗽、嗜酸性肉芽肿、呼吸道合胞病毒细支气管炎、支气管扩张、特发性肺纤维化、急性肺损伤和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎。

此外本发明化合物是 SIP Edgl 受体的选择性激动剂，其选择性优于 SIP₃/Edg3受体。 Edgl选择性激动剂优于现有的疗法，拓宽了淋巴细胞聚集剂的治疗窗，使得在较高给药剂量下有更好的耐受性，因此提高了单一疗法的功效。

本发明的药物组合物可以各种药物制剂形式使用，其包含药物可接受的载体以及式 I或者它们的药学上可接受的盐或水合物。作为所述制剂的一种优选实施方案是在制剂中还可包括第二种免疫抑制剂。其它免疫抑制剂的例子包括但不限于硫唑嘌呤、布喹那钠、脱氧精胍菌素、 mizar ibine、霉考酚酸吗啉代酯、环孢菌素、 FK- 506、雷帕霉素、 FTY720 和 ISAtx247 (Isotechnika) , 将式 I化合物与其它免疫抑制剂（包括上述的一种或多种免疫抑制剂）联合给药的方法也包括在本发明中。

本发明化合物（包括它们的盐和水合物）可用于治疗自身免疫性疾病，包括预防骨髓移植、外来器官移植物的排斥反应和 /或相关的疾患和疾病。

本发明化合物可以通过任何方式给药，只要这种方式可使活性成分化合物与温血动物体内的作用部位有效接触。例如，可以通过口服、局部（包括透皮给药）、眼、口腔、鼻内、吸入、阴道内、直肠、脑池内和胃肠外给药。此处使用的术语 "胃肠外，，是指包括以下的给药模式：皮下、静脉内、肌内、关节内注射或输注、胸骨肉和腹膜内给药。

本发明化合物可以通过用于联合药物的任何常规方法以单独的制剂或组合的治疗剂给予。可以仅仅给予这些治疗剂本身，但是通常结合药用载体给药，药用载体根据所选给药途径和标准药学实践来选择。

药剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重、疾病的严重程度、联合疗法的类型（如果有的话）、治疗频率和所需效果的性质。通常，活性成分化合物的日剂量为约 0. 1— 2000亳克 /天。通常，每天分 1 次或多次给予 1-100亳克可有效获得所需疗效。这些剂量是治疗自身免疫性疾病、预防外来器官移植物排斥反应和 /或相关疾患和疾病的有效量。

活性成分可以固体剂型（例如胶嚢剂、片剂、锭剂、糖锭剂、颗粒剂和散剂）或液体剂型（酏剂、糖浆剂、乳剂、分散体和混悬剂）口服给予。活性成分还可以无菌液体剂型（例如分散体、混悬剂或溶液剂）胃肠外给药。其它剂型也可用于给予活性成分，例如用于局部给药的软膏剂、乳膏剂、滴剂、透皮贴剂或散剂，用于眼部给药的眼用溶液剂或混悬剂（即滴眼剂），用于吸入或鼻内给药的气雾剂或粉末组合物，或者用于直肠或阴道给药的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂。

明胶胶嚢剂包含活性成分和粉末载体，例加乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶嚢剂均可制备为緩释产品，用于在数小时内连续释放药物。压制片剂是包糖衣或薄膜包衣的，以便遮蔽任何不良味道并且使片剂与空气隔绝，或者是肠溶包衣的，用于在胃肠道中选择性崩解。

口服液体剂型可以包含着色剂和矫味剂，从而增加患者的接受度。一般而言，水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液以及相关的糖溶液和二元醇（例如丙二醇或聚乙二醇）是用于胃肠外溶液剂的合适载体。胃肠外给药的溶液剂优选包含活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，如果需要，还可包含緩冲物质。抗氧化剂（例如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、抗坏血酸或它们的组合）是合适的稳定剂。还可使用柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠。胃肠外溶液剂还可包含防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和三氯叔丁醇。

对于吸入给药，本发明化合物可以方便地以气溶胶喷雾给药，气溶胶喷雾由压力包装或喷雾器产生。本发明化合物还可以粉末形式给予，粉末可用于配制，可以借助于吹入粉末吸入器吸入粉末组合物。吸入法的优选给药系统是定量吸入 (MDI)气雾剂，它可配制为式 I化合物在合适抛射剂（例如碳氟化合物或碳氢化合物）中的混悬剂或溶液剂。

对于眼部给药，眼用制剂可以配制为在适当眼用溶媒中具有合适重量百分数的式 I化合物化合物的溶液或混悬液，这样化合物与眼表面的接触维持足够长的时间，从而允许化合物渗过眼的角膜和内区。

本发明还包括如下的（1 ) - ( 4 ) 项中的任一项：

( 1 )本发明的化合物或其可药用盐在制备用于治疗和 /或预防哺乳动物患者的免疫调节异常、呼吸道疾病或症状、血管相完整关性疾病或症状、脑水肿或肺水肿相关疾病、抗炎或止血的药物中的用途。

( 2 )本发明的化合物或其可药用盐在制备或作为 S1P EDG1受体激动剂的药物中的用途。

( 3 )一种治疗和 /或预防哺乳动物患者的免疫调节异常、呼吸道疾病或症状、血管相完整关性疾病或症状、脑水肿或肺水肿相关疾病、或者抗炎或止血的方法，包括给予有效量的本发明的化合物或其可药用盐的步骤。

( 4 )一种在体内或体外调节 S1P EDG1受体活性的方法，包括使用有效量的本发明的化合物或其可药用盐的步骤。本发明化合物的制备方法通过下面说明举例说明，本领域技术人员可根据下面的教导制备本发明的化合物。例如，作为举例但不限于此的 G为- NH-或- C (=0) NH-通式化合物 I b的制备方法分别用反应路线 1和反应路线 2表示：反应路线 1

如下的反应路线表述了一种 G为- C (=0) NH-通式化合物 I b的制备方法。首先用溴苄将对羟基苯甲腈的羟基保护，在 N， N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二氯甲垸等溶剂中，通过使用碳酸钟、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中和反应过程中产生的酸，加热或者常温下制得化合物 ii ; 通过硫氢化钠将氰基硫解得到硫代酰胺类化合物 iii; 硫代酰胺与溴代酮类化合物在甲醇。乙醇或者异丙醇等极性较大的溶剂中环合得到噻峻环（化合物 iv ) ；再通过经典的酰氯与氨缩合制备酰胺方法将两个芳香环连接制得化合物 V，其中酰氯的制备方法可以使用二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷和五氯氧磷等试剂，在合适的溶剂中制备化合物 v，化合物 V也可以使用 DCC， DIEA, DBU, EDCI等缩合剂制备；然后通过化学领域工作人员通用的 Pd- C催化氢化脱苄基方法制得 vi，其中可以使用环己烯、氢气或甲酸铵等作为供氢体，在合适的压力条件下制备；通过经典的酚羟基烷基化反应（其方法与制备化合物 ii类似）；最后使用化合物;

1

反应路线 2

反应路线 2展示了 G为- NH-通式化合物 I b (对应反应路线 2中化合物通式 X ) 的制备方法，首先对氨基取代芳基丙酸与硫氰酸钟或者硫氰酸铵在甲醇、乙醇或水作为溶剂得到化合物 l; 化合物 viii与 2 -溴 - 4， -羟基苯乙酮以各种短链低沸点醇为溶剂，回流既得到化合物 ix; 化合物 ix采用反应路线 1中类似的方法后，即得到终产物。

反应路线 3

本发明中，术语烷基"是指具有 1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。 d-₆烷基也可做类似理解。

术语烷氧基" 是指具有 1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。烷氧基或 d-₆烷氧基也可做类似理解。术语 "C₂-₄烯基"是指具有 2-4个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等。 -₆烯基也可做类似理解。

术语 "C₂-₄炔基"是指具有 2-4个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。 C₂-₆炔基也可做类似理解。

C₃-₆环烷氧基是指具有 3-6个碳原子的环烷氧基，例如分别具有 3、 4、 5、或 6个碳原子的环烷氧基。

C₂-₆烯氧基是指具有 2-6个碳原子的烯氧基，例如分别具有 2、 3、 4、 5、或 6个碳原子的烯氧基。

C₂-₆炔氧基是指具有 2-6个碳原子的炔氧基，例如分别具有 2、 3、 4、 5、或 6个碳原子的炔氧基。

d-₆烷硫基是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，例如分别具有 1、 2、 3、 4、 5、或 6个碳原子的烷硫基。

C₃-₆环烷硫基是指具有 3-6个碳原子的环烷硫基，例如分别具有 3、 4、 5、或 6个碳原子的环烷硫基.

C₂-₆酰氧基是指具有 2-6个碳原子的酰氧基，例如分别具有 2、 3、 4、 5、或 6个碳原子的酰氧基。具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。熔点由 YRT- 3熔点仪测定（温度未经校正）；质谱由美国 ABI公司 API 3000 三重四级杆串联质谱仪测定；核磁共振谱由日本电子 JNM- ECA- 400超导 11仪测定（工作频率： NMR 400 MHz ) ·高分辨质谱由 Buker 混合型四极杆傅里叶变换离子回旋共振质谱仪 ( Q-FT- MS )。实验所用试剂为化学纯或者分析纯，所用石油醚的沸点均为 60 ~ 90 实施例 1 : 4-苄氧基苯甲腈的制备

依据反应路线 1方法，红外干燥后得到终产物，收率 98. 4%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： · 7. 78 (d, J=6. 8， 2H)， 7. 31- 7. 48 (m， 5H)， 7. 19 (d, J=8. 8， 2H)， 5. 21 (S， 2H)， ESI -MS (M+H+)， 232. 2。实施例 2: 4-苄氧基硫代苯甲酰胺的制备

依据反应路线 1方法，干燥后得到产品，收率 95. 6%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 9. 64, (s, 1H)， 9. 32，（s， 1H)，

7. 94 (d, J=8. 8, 2H) , 7. 31-7. 47 (brs, 5H)， 7. 17 (d, J=9. 2， 2H)， 5. 18 (S，

1H)。实施例 3: 2- ( 4-苄氧基苯基） -4-噻唑酸乙酯的制备

依据反应路线 1方法，得到中间体 2- ( 4-苄氧基苯基） -4-噻唑酸乙酯，收率是 77. 3%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 8. 50 (s， 1H)， 7. 93

(d, J=8. 8, 2H)， 7. 31-7. 47 (brs, 5H) , 7. 17 (d, J=8. 8， 2H) , 5. 20 (S, 1H)，

4. 33 (q, J=6. 8, 2H)， 1. 33 (t, J=7. 2， 3H)。实施例 4: 3- ( 4- ( 2- ( 4-苄氧基苯基 ) -4-噻唑甲酰胺基）苯基 ) 丙酸乙酯的制备

将化合物 iv4. 16g用 2M NaOH水溶液水解，加热至 50 反应 5h 后，反应液直接加入浓盐酸调节溶液 PH 2，有白色的固体析出，滤出固体后，用约 200ml水洗涤滤饼，以洗去无机盐杂志，红外干燥后，得到 2- ( 4 -苄氧基苯基 ) -4-噻唑酸 3. 95g，收率 95. 0%。

将 2- ( 4-苄氧基苯基 ) -4-噻唑酸 1. 24g加入 50ml茄形瓶，然后加入 10倍量的氯化亚砜和 30ml的无水 THF后，上方放置回流冷凝管和干燥管，加热回流 4h后，减压蒸除溶剂以及过量的氯化亚砜后，用无水 THF溶解蒸干后的固体。这时向 100ml三口瓶例加入 0. 77g (约 1 倍量）对氨基苯甲酸乙酯溶于 20mlTHF和 0. 6g (约 1. 5倍量）的三乙胺，把上述的酰氯溶液用恒压滴液漏洞緩慢滴至三口瓶中， 2. 5h小时后， TLC 监测，两种原料已基本消失，有一个荧光颜色较深的点。反应液中有大量三乙胺盐酸盐析出，滤除三乙胺盐酸盐后，减压蒸除二氯甲烷后，加入 20ml 乙酸乙酯重结晶，析出固体红外灯下干燥，得到化合物 v l. 36g，收率 70. 1°/。。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 13 (s， 1H)， 8. 36

( s, lH ) , 8. 09 (d, J=9. 2， 2H)， 7. 75 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 31-7. 50 (brs, 5H) _;

7. 23 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 19 (d, J=9. 2， 2H)， 5. 22 (S， 1H)， 4. 05 (q, J=6. 8， 2 H)， 2. 84 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 62 (t, J=7. 6， 2H)， 1. 16 (t, J=7. 2， 3H)。实施例 5: 3- ( 4- ( 2- ( 4-羟基苯基 ) -4噻唑甲酰胺）苯基 ) 丙酸乙酯的制备

向 250ml 三口瓶中首先加入加入化合物 v 4. 38g，再緩慢加入 3. 32g的 10% Pd- C,最后加入 150ml的无水甲醇后，在氢化装置中 3atm，室温条件下反应 24h， TLC监测显示已无原料点，有一个极性较大的新点，滤除 10%Pd- C后，浓缩反应液至 50ml后，加入 100ml水后，有大量固体析出，滤出固体后，用少量水洗涤滤饼，红外灯下干燥，即得到化合物 vi，产品质量 3. 15g，收率 88. 2°/。。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 10. 11 (s, 1H) , 10. 09 (s, 1H) ,

8. 31 (s， 1H) 7. 98 (d, J=6. 8， 2H)， 7. 75 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 22 (d, J=8. 4， 2H) ， 6. 91 (d, J=6. 8, 2H)， 5. 22 (S, 1H)， 4. 05 (q, J=7. 2， 2H)， 2. 84 (t， J=7. 2， 2H )， 2. 61 (t, J=7. 2， 2H)，1. 16 (t， J=6. 8， 3H)。实施例 6: 3- ( 4- ( 2- ( 4-异丙氧基苯基）-4-噻唑甲酰胺）苯基）丙酸的制备

将约 0. 37g ( 2. 52mmol ) 的化合物 vi加入 50m三口瓶中，加入破酸钟 0. 7g(约 2倍量），再加入一' j、粒 Π， 0. 5ml PEG- 400和 40ml DMF, 加热至 80 "C后，反应 30min，加入 2倍量的 RX，反应时间 2- 10ml，向反应液中加入溶剂 2倍量的水后，用乙酸乙酯（3 χ 50ml )萃取，合并乙酸乙酯层后，用水和饱和食盐水洗涤有机层，减压蒸干溶剂后，用 2M的 LiOH水和四氢呋喃混合溶剂组成的溶液，加热至，反应 5h， TLC监测，已基本无原料点，最后加入浓盐酸调节反应液 PH 1，析出白色固体，最后滤出固体并用水洗涤滤饼，红外灯下干燥后，再用乙酸乙酯重结晶得到终产物 0. 15g，收率 40. 5%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 12. 11 (s, 1H) , 10. 12 (s， 1H) , 8. 35 (s， 1H) 8. 06 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 75 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 23 (d, J=8. 4， 2H ) , 7. 19 (d, J=8. 8, 2H)， 5. 22 (S， 1H)， 2. 81 (t, J=7. 2， 2H)， 2. 61 (t， J=7. 2 ， 2H) , 1. 31 (d, J=5. 6， 6H) TOF-MS (M+H+) 259. 14， C₂₂H₂₄N₂0₄S。实施例 7: 3- ( 4- ( 2- ( 4-苄氧基苯基） -4噻唑甲酰胺）苯基）丙酸的制备

该化合物参考实施例 4 的制备方法，以化合物 vi和溴苄制得 0. 23g，收率 60. 7%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 15 (s, 1H) , 8. 31 (s， 1H) 8. 10 (d， J=6. 8, 2H) , 7. 75 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 31-7. 50 (m， 5H)， 7. 23 (d, J= 8. 4， 2H)， 7. 07 (d, J=8. 8, 2H)， 4. 75 (hept, J=6. 4， 1H)， 3. 64 (br， 1H)， 2. 81 (t, J=7. 2， 2H)， 2. 61 (t， J=7. 2， 2H)， TOF-MS (M+H⁺) 411. 14, C₂₆H₂₃N₂0₄S。实施例 8: 3- ( 4- ( 2- ( 4-环戊氧基苯基） -4噻唑甲酰胺）苯基）丙酸的制备

该化合物参考实施例 6制备方法，以化合物 vi和溴代环戊烷制得 0. 65g，收率 50. 8%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 12. 12 (s, 1H) , 10. 12 (s， 1H) , 8. 35 (s， 1H) 8. 06 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 75 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 23 (d, J=8. 4， 2H ) , 7. 06 (d, J=8. 8, 2H)， 4. 94 (pent, J=5. 6， 1H)， 2. 81 (t， J=7. 2， 2H)， 2. 5 4 (t， J=7. 2， 2H)， 1. 61-2. 00 (m， 8H) TOF-MS (M+H+) 259. 14， C₂₂H₂₄N₂0₄S。实施例 9: 3- (4- (2- (4-异丁氧基苯基） -4噻唑甲酰胺）苯基）丙酸的制备

该化合物参考实施例 6制备方法，以化合物 vi和溴代异丁烷制得 0.46g, 收率 37.1%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 12.04 (s, IH), 10.12 (s， IH), 8.35 (s， IH) 8.06 (d, J=8.8， 2H)， 7.75 (d, J=8.8， 2H)， 7.23 (d, J=8.4， 2H ),7.08 (d, J=9.2， 2H) ,4.53 (hex, J=6.0， IH)， 2.81 (t, J=7.6， 2H)， 2.61 (t， J=7.2, 2H) , 1.56-2.74 (m， 2H)， 1.27 (d, J=6.4， 3H)， 0.95 (d, J=7.2， 3H)， TOF-MS (M+H⁺) 425.15， C₂₃H₂₅N₂0₄S。实施例 10: 3- (4- (2- (4-环丁氧基苯基）-4噻唑甲酰胺）苯基）丙酸的制备

该化合物参考实施例 6的制备方法，以化合物 vi和溴代环丁烷制得 0.23g，收率 60.7°/。。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 12.10 (s, IH), 10.12 (s， IH), 8.36 (s， IH) 8.06 (d, J=8.8， 2H)， 7.75 (d, J=8.4， 2H)， 7.23 (d, J=8.8， 2H ),7.00 (d, J=8.8, 2H) ,4.80 (pent, J=7.2， IH)， 2.81 (t， J=7.6， 2H)， 2.6 0 (t， J=12, 2H) , 1.62-2.12 (m， 6H)， TOF-MS (M+H+) 423.14， C₂₃H₂₃N₂0₄S。实施例 11: 3- (4- (2- (4-丁氧基苯基） -4噻唑甲酰胺）苯基）丙酸的制备

该化合物参考实施例 6的制备方法，以化合物 vi和溴代丁烷制得 0.77g，收率 60.6%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 12.08 (s, IH), 10.12 (s， IH), 8.36 (s， IH) 8.07 (d, J=9.2， 2H)， 7.75 (d, J=8.4， 2H)， 7.23 (d, J=8.4， 2H ),7.09 (d, J=6.4， 2H)， 4.07 (t， J=7.2， IH)， 2.81 (t， J=7.6， 2H)， 2.60 (t ， J=12， 2H)， 1.74 (pent, 2H)， 1.46 (hex, J=7.2， 2H)， 0.95 (t， J=7.2， 3H)， TOF-MS (M+H⁺) 425.15， C₂₃H₂₅N₂0₄S。实施例 12: 3- ( 4- ( 2- ( 4-丙氧基苯基） -4噻唑甲酰胺）苯基）丙酸的制备

该化合物参考实施例 6的制备方法，以化合物 vi和溴代丙烷制得 0. 45g , 收率 50. 6%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 12. 08 (s, 1H) , 10. 12 (s， 1H) , 8. 36 (s， 1H) 8. 07 (d, J=9. 2， 2H)， 7. 75 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 23 (d, J=8. 4， 2H ) , 7. 09 (d, J=6. 4， 2H)， 4. 07 (t， J=7. 2， 1H)， 2. 81 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 60 (t ， J=12， 2H)， 1. 74 (pent, 2H)， 1. 46 (hex, J=7. 2， 2H)， 0. 95 (t， J=7. 2， 3H)， TOF-MS (M+H⁺) 425. 15， C₂₃H₂₅N₂0₄S。实施例 13: 3- ( 4-硫脲基苯基）丙酸的制备

依据反应路线 2的制备方法，以化合物 3- ( 4-氨基苯基）丙酸和硫氰酸氨制得，收率 85. 1%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 12. 12 (s， 1H)， 9. 62 (s， 1H)， 7. 27 (d, J=8. 4, 2H) , 7. 17 (d, J=8. 4， 2H)， 2. 78 (t, J=7. 2， 2H)，

2. 51 (t， J=7. 2, 2H) , ESI— MS ( (M+H⁺) 225. 1。实施例 14: 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-羟基苯基 )噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸乙酯的制备

向 50ml三口瓶中加入 4-羟基- 2， -溴代苯乙酮 2. 13g (约 1. 1倍量）和上步反应产物 2. Olg ( 1倍量），加热回流 4h，静止过夜，反应液中析出大量黄色固体，用少量水和乙醇洗涤后，真空干燥箱干燥，得到产品 3- ( ⁴- ( ( 5- ( ⁴-羟基苯基 )噻唑- ² )氨基）苯基）丙酸乙酯 2. 05g，收率 73. 4°/₀。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 18 (s, 1H) , 7. 71 (d, J=8. 4, 2H)， 7. 65 (d, J=8. 4, 2H)， 7. 19 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 03 (s， 1H)， 6. 81 (d, J=8 . 8， 2H)， 4. 05 (quad, J=7. 2， 2H)， 2. 81 (t， J=7. 2， 2H)， 2. 59 (t， J=7. 2， 2H ) , 1. 16 (t, J=7. 2, 3H)„ 实施例 15: 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-异丙氧基苯基）噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸的制备

参考实施例 6制备方法，以化合物 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-异丙氧基苯基）噻唑 -2 )氨基）苯基）丙酸和溴代异丙烷制得产物 0. 13g，收率 12. 6%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 12. 13 (s, 1H) , 10. 16 (s， 1H) , 7. 81 (d, J=8. 8, 2H) , 7. 61 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 19 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 12 (s， 1 H)， 6. 96 (d, J=8. 8， 2H)， 4. 66 (hept, J=5. 6， 2H)， 2. 81 (t， J=7. 2， 2H)， 2. 59 (t， J=7. 2, 2H) , 1. 27 (t, J=6. 0， 6H)， ESI-MS (M+H+) 383. 1， TOF-MS ( ( M+H⁺) 383. 14，C₂₁H₂₃N₂0₃S。实施例 16: 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-异丁氧基苯基 )噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸的制备

参考实施例 6得到产品 0. 33g , 以化合物 3- ( 4- ( ( 5- ( ⁴-异丙氧基苯基）噻唑 -2 )氨基）苯基）丙酸和溴代异丁烷制得，收率 30. 8%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 12. 12 (s, 1H) , 10. 17 (s， 1H) ,

7. 81 (d, J=8. 8, 2H) , 7. 61 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 19 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 12 (s， 1 H)， 6. 97 (d, J=9. 2， 2H)， 4. 43 (hex, J=6. 0， 1H)， 2. 78 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 5 9 (t， 2H)， 1. 5-1. 7 (m， 2H)， 1. 26 (d, J=6. 0， 3H)， 0. 94 (t， J=7. 6， 3H)， ESI -MS (M+H+) 397. 2， TOF-MS ( (M+H+) 397. 16， C₂₂H₂₅N₂0₃S。实施例 17: 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-丙氧基苯基 )噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸的制备

参考实施例 6得到产品 0. 20g , 以化合物 3- ( ⁴- ( ( 5- ( ⁴-异丙氧基苯基）噻唑 -2 )氨基）苯基）丙酸和溴代丙烷制得，收率 12. 7%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 15 (s, 1H)， 7. 82 (d, J=

8. 8， 2H)， 7. 61 (d, J=8. 8， 2H) , 7. 19 (d, J=8. 8， 2H) , 7. 12 (s， 1H)， 6. 98 (d ， J=8. 8, 2H)， 5. 10 (br， 2H)， 3. 96 (t， J=6. 4， 2H)， 2. 78 (t, J=7. 6， 2H)， 2. 51 (t, 7. 6, 2H) , 1. 71 (pent, J=8. 0， 2H)， 1. 45 (hex, J=7. 6， 2H)， 0. 95 (t, J=7. 6， 3H)， ESI-MS (M+H+) 383. 2， TOF-MS ( (M+H⁺) 383. 14, C₂₁H₂₃N₂0₃S。实施例 18: 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-丁氧基苯基 )噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸的制备

参考实施例 6得到产品 0. 14g , 以化合物 3- ( 4- ( ( 5- ( ⁴-异丙氧基苯基）噻唑 -2 )氨基）苯基）丙酸和溴代丁烷制得，收率 8. 6%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 15 (s, 1H)， 7. 82

(d, J=8. 8, 2H) , 7. 61 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 19 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 12 (s， 1H)， 6 . 98 (d, J=9. 2， 2H)， 4. 00 (t， J=6. 4， 2H)， 2. 78 (t, J=7. 6， 2H)， 2. 59 (t, 2H )，1. 75 (hex, 2H)， 1. 06 (t， J=6. 8， 3H)， ESI-MS (M+H⁺) 397. 3, TOF-MS ( (M+ H⁺) 397. 16，C₂₂H₂₅N₂0₃S。实施例 19: 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-环戊氧基苯基 )噻唑- 2 )氨基 )苯基）丙酸的制备

参考实施例 6，得到产品 0. 10g, 以化合物 3- ( ⁴- ( ( 5- ( ⁴ -异丙氧基苯基）噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸和溴代环戊烷制得，收率 6. 0%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 16 (s, 1H) , 7. 81 (d, J=9. 2, 2H)， 7. 61 (d, J=8. 4, 2H)， 7. 19 (d, J=8. 4， 2H) , 7. 11 (s， 1H)， 6. 95 (d, J=8 . 8， 2H)， 4. 86 (pent, J=6. 0， 1H)， 2. 78 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 51 (t， 2H)， 1. 59 -2. 0 (br， 8H)， ESI-MS (M+H⁺) 409. 2， TOF-MS ( (M+H+) 409. 16， C₂₃H₂₅N₂0₃S。实施例 20: 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-苄氧基苯基 )噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸的制备

参考实施例 6，得到产品 0. 05g, 以化合物 3- ( ⁴- ( ( 5- ( ⁴ -异丙氧基苯基）噻唑 -2 )氨基）苯基）丙酸和溴苄制得，收率 10. 2%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 15 (s, 1H)， 7. 84 (d, J= 9. 2， 2H)， 7. 61 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 31-7. 50 (br， 5H) , 7. 19 (d, J=8. 8, 2H)， 7. 13 (s， 1H)， 7. 07 (d, J=8. 8, 2H) , 5. 15 (s， 2H)， 4. 48 (br， 4H) , 2. 78 (t， J =7. 6, 2H) , 2. 51 (t, 2H)， TOF-MS (M+H⁺)， 431. 14， C₂₅H₂₃N₂0₃S。实施例 21 : 3- ( 4- ( ( 5- ( 2， 4-二氟苯基 )噻唑 -2 )氨基）苯基）丙酸的制备

参考实施例 14，以化合物 3- ( 4-硫脲基苯基）丙酸和 2,4-二氟- 2， -溴代苯乙酮制得产品 0. 40g，收率 38. 5%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 12. 13 (s, IH) , 10. 26 (s， IH)， 7. 84 (d, J=9. 2, 2H) , 7. 61 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 31-7. 50 (br， 5H)， 7. 19 (d, J =8. 8, 2H) , 7. 13 (s， IH)， 7. 07 (d, J=8. 8, 2H)， 5. 15 (s， 2H)， 4. 48 (br， 4H) ， 2. 78 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 51 (t, 2H)， ESI-MS (M+H+)， 361. 3， TOF-MS (M+H+) ， 361. 08，C₁₈H₁₅F₂N₂0₂S。实施例 22: 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-溴苯基 )噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸的制备

参考实施例 14， 3- ( 4-硫脲基苯基）丙酸和 4-溴- 2， -溴代苯乙酮制得到产品 0. 04g，，收率 4. 5%₀

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 27 (s, IH)， 7. 87

(d, J=8. 8, 2H) , 7. 63 (d, J=6. 4， 2H)， 7. 61 (d, J=6. 4， 2H)， 7. 40 (s， IH)， 7 . 20 (d, J=8. 8， 2H)， 2. 78 (t， J=7. 6， 2H) , 2. 51 (2H)， ESI-MS (M+H+) 403. 1， TOF-MS ( (M+H+) 403. 01, C₁₈H₁₆BrN₂0₂S。实施例 23: 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-甲氧基苯基 )噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸的制备

参考实施例 I⁴，以化合物 3- ( ⁴- ( ( 5- ( ⁴-异丙氧基苯基）噻唑 -2 )氨基）苯基）丙酸和溴代甲烷制得产品 0. 32g, 收率 15. 5%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 10. 09 (s, IH) , 10. 14 (s, IH) , 7. 84 (d, J=8. 4, 2H) , 7. 61 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 19 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 12 (s， 1 H)， 6. 99 (d, J=8. 8， 2H)， 3. 79 (s， IH)， 2. 78 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 54 (t， J=7. 6， 2H)， TOF-MS ( (M+H+) 383. 11， C₂。H₁₉N₂04S。实施例 24: 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-氯苯基 )噻唑 -2 )氨基）苯基）丙酸的制备

参考实施例 14， 3- ( 4-硫脲基苯基）丙酸和 4-溴- 2， -氯代苯乙酮制得，得到产品 0. 05g，收率 10. 2%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 27 (s, 1H)， 7. 93

(d, J=8. 4, 2H) , 7. 61 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 50 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 40 (s， 1H)， 7 . 20 (d, J=8. 4， 2H)， 2. 78 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 5 (2H)， ESI-MS (M+H+) 359. 2， T OF-MS ( (M+H⁺) 359. 06， C₁₈H₁₆C1N₂0₂S。实施例 25: 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-正己氧苯基）噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸的制备

参照 3- ( 4- ( ( 5- ( 4-异丙氧基苯基 )噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸的合成方法，得到产品 0. 05g , 收率 10. 2%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 12. 13 (s, 1H) , 10. 16 (s， 1H) , 7. 82 (d, J=8. 8, 2H) , 7. 61 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 19 (d, J=8. 8， 2H)， 7. 13 (s， 1 H)， 6. 98 (d, J=8. 4， 2H)， 6. 99 (t， J=6. 8, 2H)， 2. 78 (t, J=7. 6， 2H)， 2. 51 ( 2H)， ESI-MS (M+H⁺) 425. 4, TOF-MS ( (M+H⁺) 425. 19， C₂₄H₂₉N₂0₃S。实施例 26: 5-溴水杨醛肟的制备

向 100ml三口瓶中加入 2. 53g ( 36. 41mmol )的盐酸羟胺。然后加入 20ml水溶解，分批加入碳酸氢钠 2. 41g ( 28. 68mmol ) ，使溶液呈弱酸性，待无气泡后，一次性加入 5-溴水杨醛，最后加入 70ml无水乙醇，加热回流，原料全部溶解，回流 5h。将反应液冷却，减压蒸馏，蒸出大部分乙醇，有固体析出。抽滤，水洗（2 x 10ml )滤饼，干燥即得到白色粉末状固体，得到 5. 84g化合物（2 ) ，收率 91. 1%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ： 10. 98 (s, 1H) , 10. 21 (s， 1H) , 7. 72 (d, J=2. 8Hz, 1H) , 7. 66 (dd, J=9. 2Hz, 1H) , 6. 99 (d, J=9. 2Hz, 1H)。实施例 27: 5-溴- 2-羟基苯甲腈的制备

将 5. 84g ( 26. 92mmo l ) 5-溴水杨醛溶于 50ml醋酐中，然后加热回流 4. 5h，室温搅拌约 16h。将混合物加入冰水中，再加入 100ml水后，用乙酸乙酯（5 x 100ml )萃取水层，合并有机层后，将乙酸乙酯蒸干，得到油状物，加入 NaOH( 2M )的甲醇溶液 120ml，室温下搅拌 6h。将反应液中加入 100ml水后，蒸出甲醇后，用乙酸乙酯萃取产物后，加入约 3倍量粗硅胶拌样，硅胶柱色谱分离（二氯甲烷： AcOH体积比 200: 1 ) 。分离得到 3. 15g ( 15. 91mmol ) ，收率 58. 8%化合物（ 3 ) 。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ： 11. 47 (s, 1H)， 7. 889d, J=2. 4, 1H)， 7. 66 (dd, J=8. 8， 1H)， 6. 96 (d, J=8. 8， 1H)。实施例 28: 5-溴- 2-异丙氧基苯甲腈的制备

将 2. 74g ( 13. 84mmol ) 5 -溴 -2-羟基苯甲腈，加入 K₂C0₃ 3. 89g ( 28. 19mmo l ) 。 KI一小粒，加入 30mlDMF后加热至 90"€反应 30min 后，再加入约 2ml PEG- 400和 2. 25g ( 31. 71mmo l ) 2-溴丙烷反应 lh。向反应液中加入 100ml水后，用乙酸乙酯（ 5 50ml )萃取后，合并有机层，用 lM NaOH ( 3 χ 30ml ) 水溶液洗有机层，再用适量水和饱和氯化钠水溶液洗有机层，加入无水 MgS04干燥过夜。第二天过滤，蒸除溶剂，干燥得到 2. 75g ( 11. 41腿 ol )化合物 ( 4 ) , 收率： 82. 4%„

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ： 7. 98 (d, J=2. 4, 1H) , 7. 80 (dd, J=9. 2， 1H)， 7. 25 (d, J=9. 2, 1H)， 4. 79 (hept, J=6. 0， 1H)， 1. 3 (d, J =6. 0， 6H)。实施例 29: 3-氰基- 4-异丙氧基苯硼酸的制备

首先将低温反应槽的温度降至- 78 。把 5. 27g ( 21. 96mmo l )干燥的 5-溴- 2-异丙氧基苯甲腈和 50ml无水 THF加入 100ml三口瓶中，冷却并通入氮气保护约 15 分钟后，用一次性针头吸取 13. 2ml 的 n-BuLi , 緩慢注射进入三口瓶中，约需 lh滴加完毕， - 78 :搅拌 2h。再加入 11. Olg ( 47. 83mmo l )硼酸三丁酯反应 1. 5h，緩慢升至室温后再搅摔 2h，最后加入 15ml饱和氯化氨溶液猝灭反应，再加入浓盐酸酸化至 PH<2，在室温下搅拌 lh。向反应液中加入 100ml水，用乙酸乙酯（ 5 X 50ml )萃取反应液，合并有机层后，再用 3M NaOH ( 5 30ml ) 水溶液洗涤有机层，合并水层，弃掉有机层，用浓盐酸酸化水层至 PH <2, 再用乙酸乙酯（3 χ 50ml) 洗涤水层，合并乙酸乙酯后，弃掉水层，用适量水和饱和氯化钠洗涤乙酸乙酯，用无水硫酸镁干燥过夜。得到 2.25g (10.98mmol) 中间体 1，收率： 50.0%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-D6) δ ： 8.17 (s, 2H) , 8.03 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.01 (dd,， J=8.8， 1H)， 7.24 (d, J=8.8， 1H)， 4.83 (hept, J=6.0， 1H), 1.32 (d, J=6.0, 6H),MS[M+H]⁺ , m/z: 206.0_o 实施例 30: 3-甲基 4-溴-苯甲酸乙酯的制备

将 3-甲基 4-溴-苯甲酸 3.29g( 15.30mmol )和501111乙醇加入 lOOnl 三口瓶，再沿瓶壁緩慢加入 4 g浓硫酸，回流 3h。反应液加入适量碳酸氢钠溶液，调节 PH值至中性，用乙酸乙酯（5 χ 100ml)萃取，合并乙酸乙酯成，用适量水和饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，得到产品 3 -甲基 4 -溴-苯甲酸乙酯 3.6g ( 14.81mmol ) 。收率 96.8%。实施例 31: 3-甲基- 4-氰基苯甲酸乙酯的制备

将 3-甲基 4-溴-苯甲酸乙酯 5.16g( 21.23mmol )和 60ml加入 100ml 三口瓶中，然后通入氮气保护 10min，称量 2.97g ( 33.16腿 ol)氰化亚铜，緩慢加入反应也中，反应瓶密闭，加热至 140 后通入氮气保护 10min，反应过夜。向反应液中加入 150水后放置 3h，有固体析出，抽滤得到固体，但是溶液中仍然有部分产物，所以用乙酸乙酯（5 χ 100ml)萃取，合并乙酸乙酯层，用适量水和饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，得到 2.96g(15.64mmol)化合物（8)，收率： 73.7%。

^-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ： 7.99 (s, 1H) , 7.93 (d, J=8.8, 1H) , 7.68 (d, J=8.8, 1H)， 4.41 (q, J=7.2， 2H)， 2.61 (s， 3H)， 1.41 (t, J=6.8， 3H)。实施例 32: 2-甲基- 4-异丙氧叛基硫代苯甲酰胺的制备称取 3-甲基- 4-氰基苯甲酸乙酯 2. 28g ( 12. 05腿 ol ) ，加入六水和氯化镁 1. 97g ( 9. 7mmol ) ， DMF 50ml后，一次性加入硫氢化钠（纯化后） 1. 50g ( 26. 77腿 ol ) ，溶液变成深绿色，室温下搅拌过夜。第二天，取样点板，展开剂：乙酸乙酯：石油醚 =1 : 2， Rf=0. 55，原料点已消失，只有一个产物点。向反应液中加入 100ml水和 20ml浓盐酸后，溶液变为无色，用乙酸乙酯（5 x 50ml )萃取后，用水与饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。产品 2-甲基 -4-异丙氧羰基硫代苯甲酰胺质量 2. 25g ( 10. 08mmol ) ，收率： 83. 65%。

^NMR (400MHz, CDC1₃) δ ： 7. 86 (d (br, 2H) , 7. 79 (s, 1H) 7. 41 (d, J= 8. 0， 1H)， 6. 97 (s， 1H)， 4. 38 (q, J=7. 2， 2H) 2. 50 (s， 3H)， 1. 40 (t， J=6. 8, 3H)。实施例 33: 3-甲基- 4- (噻唑 -2-基）苯甲酸乙酯的制备

将 2. 54g ( 11. 37腿 ol ) 2-甲基 -4-异丙氧羰基硫代苯甲酰胺，溴乙缩醛 4. 63g ( 23. 49mmol )和 50ml 乙醇加入 100ml茄形瓶中，通入氮气保护 10min，回流 4h。向反应液中加入 150ml水后，用乙酸乙酯 ( 4 50ml ) ，萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱色谱（乙酸乙酯：石油醚

=1 : 40 )分离。得到 1. 36g ( 5. 50mmol )化合物（ 10 ) ，收率 48. 4%。

'H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ： 8. 40 (d, J=3. 6， 1H) , 8. 17 (d, J=8. 4， 1H)

8. 11 (d (br)， J=7. 2， 2H)， 7. 99 (d, J=3. 6， 1H)， 4. 43 (q, J=7. 2, 2H) , 2. 75

(s，3H)，1. 43 (t， J=7. 2，3H)。实施例 34: 3-甲基- 4- (噻唑 -2-基）苄酵的制备

将四氢铝锂 2. 06g ( 54. 38mmol )和 15mlTHF加入 100ml三口瓶中后，放置在低温反应槽中冷却至 -5 TC，把 3-甲基- 4- (噻唑 -2-基）苯甲酸乙酯 2. 07g ( 9. 44mmol )溶于 20mlTHF中，放置在 50ml滴液漏斗中，緩慢滴加 THF溶液，控制反应液温度不高于 0 ，约 30min，滴加完毕，然后转至室温下搅拌 lh，取样点板，只有一个极性较大的点生成。将反应液转移至烧杯中，逐滴緩慢加入水，以防止喷溅.直到破坏所有的四氢铝锂，生成氢氧化铝胶状物，用大量乙酸乙酯洗涤这些胶状物。用无水硫酸镁直接干燥滤液，得到 1. 61g (7. 84腿 ol)化合物（11 )，收率， 83. 05%。实施例 35: 3-甲基- 4- (噻唑 -2-基）苯甲醛的制备

将 1. 61g ( 7. 84画 1 ) 3-甲基- 4- (噻唑- 2-基 ) 苄醇， 10. 74g ( 123. 53mmol )活性二氧化锰和 70ml丙酮加入 250ml茄形瓶中，室温下搅摔 30h。将反应液抽滤，要求布氏漏斗密闭性要好，防止二氧化锰漏入抽滤瓶中，用约 150ml 乙酸乙酯洗涤二氧化锰，直至二氧化锰层点板无荧光为止。溶液加入无水硫酸镁干燥。得到 1. 41g (6. 94mmol) 化合物 ( 12 ) ，收率， 88. 52%. 实施例 36: 3-甲基- 4- (噻唑 -2-基）苯丙烯酸的制备

将 1. 41g (6. 94mmol) _ 3-甲基 -4- (噻唑 - 2-基）苯甲醛， 2. 15g ( 20. 66mmol ) 丙二酸，吡 30ml，加入 100ml三口瓶中，最后滴入 10滴哌啶，加热至反应 5h。将吡啶蒸出后，为黄色固体，用少量水洗涤滤饼，即得到产物。若产品不存，有较多杂质，则需要硅胶柱分离。得到 1. 26g ( 5. 14mmol )化合物（ 13 ) ，收率， 74. 1%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ： 12. 52 (s， 1H)， 8. 02 (d, J=3. 2Hz, 1H)， 7. 90 (d, J=3. 2, 1H) , 7. 83 (d, J=8. 0， 1H) , 7. 73 (s， 1H)， 7. 66 (dd, J=8. 0， 1H) , 7. 60 (d, J=16. 0Hz, 1H) , 6. 62 (d, J=16. 0, 1H) , 2. 59 (s, 1H) 。实施例 37: 3-甲基- 4- (噻唑 -2-基）苯丙酸的制备

将原料 6. 38g ( 26. Olmmol ) 3-甲基- ⁴- (噻唑- ²-基 )苯丙烯酸和 120ml 乙酸乙酯加入氢化装置的反应瓶中，向反应瓶中通入氮气后，加入 10%Pd- C 1. 5g，将放应瓶放在氢化装置中，保持氢气压力 2atm，室温下反应 3h。反应液抽滤，滤除 Pd- C，再用少量乙酸乙酯洗涤 Pd-C。滤液干燥，减压蒸干溶剂后，得到 6. 29g ( 25. 43腿 ol )化合物（ 14 ) ，收率， 97. 8%。 'HNMR (400MHz, DMS0-D6) δ ： 12.515 (s, 1H) , 7.95 (d, J=3.2， 1H)， 7.81 (d, J=3.2, 1H) , 7.65 (d, J=7.6， 1H)， 7.24 (s， 1H)， 7.19 (dd, J=7.6H z， 1H) 2.84 (t, J=7.6Hz, 2H)， 2.65 (t， J=7.6， 2H)， 2.52 (s， 1H)。实施例 38: 3-甲基- 4- (噻唑 -2-基）苯丙酸乙酯的制备

将原料 7.09g( 28.67mmol )3-甲基- 4~(噻唑- 2-基）苯丙酸和 100ml 乙醇加入 250ml三口瓶，再沿瓶壁緩' I 加入 15ml浓硫酸，回流 3h。反应液加入适量水，用乙酸乙酯（ 5 100ml )萃取，合并乙酸乙酯层，用适量水和饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，得到 7.03g ( 25.52mmol )化合物（ 15 ) 。收率 88.7%。实施例 39: 3-甲基- 4- ( 5-溴噻唑 -2-基）苯丙酸乙酯的制备将 7.03g ( 25.52mmol ) 3-甲基- 4- (噻唑 -2-基）苯丙酸乙酯加入 100ml三口瓶，再加入 4.31g ( 52.54mmol )醋酸钠， 50ml冰醋酸，搅拌。用一次性吸管吸 1.5ml (约 29.29mmol ) 的溴，加入 50ml滴液漏斗中，再加入 20ml冰醋酸稀释，緩慢滴加溴。发现溴滴入溶液中，颜色就消失，约 40min全部滴加完毕，溶液呈红色。反应 lh。向反应液中加入 150ml水后，乙酸乙酯（5 x 60ml )萃取，合并乙酸乙酯层，用适量水和饱和氯化钠溶液洗涤后，加入粗硅胶拌样，硅胶柱色谱（乙酸乙酯 -石油醚体积比是 1: 50)分离，得到 4.36g ( 12.31mmol ) 中间体 2，收率 48. Vk。

'H-NMR (400MHz, DMS0-D6) δ ： 8.02 (s, 1H) , 7.62 (d, J=8.0, 1H)， 7.24 (s， 1H) , 7.19 (dd, J=8.0， 1H)， 4.05 (q, J=6.8Hz, 2H)， 2.87 (t， J=7. 6Hz, 2H),2.65(t, J=7.6Hz, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.16 (t, J=7.2Hz, 3H)。实施例 40: 3-甲基- 4- ( 5- ( 3-氰基- 4-异丙氧基- 1-苯基）噻唑 - 2 -基）苯丙酸乙酯的制备

将 2.05g ( 10. Ommol ) 3-氰基 -4-异丙氧基苯硼酸和 2.54g ( 7.17mmol ) 3-甲基- 4- ( 5-溴噻唑 -2-基）苯丙酸乙酯加入 100ml三口瓶中，通入氮气保护，加入 2.5M的碳酸氢钠溶液 15ml，约 15min 后，加入少量催化剂。 lOmin后加热至保持恒定的氮气流反应 4h。反应液中加入适量水以后，用二氯甲烷（5x 100ml)萃取，合并有机层后，用适量水和饱和氯化钠溶液洗涤后，加入粗硅胶拌样，硅胶柱色谱（乙酸乙酯：石油醚 =1: 10)分离。得到 0.87g (2.00mmol) 的化合物（17) ，收率 27.9%。

'HNMR (400MHz, DMS0-D6) δ ： 8.35 (s, 1H) ,8.16 (d, J=2.4, 1H)， 7.94 (dd, J=9.2， 1H)， 7.70 (d，， J=7.6， 1H)， 7.38 (d, J=9.2， 1H)， 7.26 (s ， 1H) , 7.2 (dd, J=7.6， 1H)， 4.87 (hept, J=6.4， 1H)， 4.05 (q, J=6.8， 2H)， 2.88(t, J=7.6, 2H),2.57(t， J=7.6， 2H) , 2.67 (s, 1H), 1.35 (d, J=5.6, 6H),1.17(t， J=7.2，3H)。实施例 41: 3-甲基- 4- (5- (3-氰基- 4-异丙氧基- 1-苯基）噻唑 -2 -基）苯丙酸的制备

将 0.87g ( 2. OOmmol ) 3-甲基 -4- ( 5- ( 3-氰基- 4-异丙氧基 -1 -苯基）噻唑- 2-基）苯丙酸乙酯加入 100ml 茄形瓶中，加入 1.5g ( 62.63mmol )氢氧化锂和 15ml水及 15ml THF, 加热回流约 3h。将反应液用盐酸调至 PH<1，终产物析出呈絮状，黄绿色。再用硅胶柱色谱 (乙酸乙酯-石油醚体积比 1: 2 )分离，用 THF作为溶剂拌样。得到 0.78g ( 1.92mmol )终产物，熔点 164.9-165. 收率 96.0°/。。

'HNMR (400MHz, DMS0-D6) δ ： 12.16 (s, 1H) , 8.34s, 1H)， 8.14 (d, J =2.4, 1H) , 7.94 (dd, J=8.8, 1H) , 7.70 (d, J=7.6， 1H)， 7.37 (d, J=7.6Hz, 1H)， 7.26 (s， 1H)， 7.21 (dd, J=8.4， 1H)， 4.87 (hept, J=6.4， 1H)， 2.85 (t ， J=7.6， 2H)， 2.57 (s， 1H)， 2.50 (t, J=2.0Hz, 2H)， 1.35 (d, J=6.4， 6H)， E SI -MS (M+H+) 407.1， TOF-MS ( (M+H⁺) 407.14， C₂₁H₂₃N₂0₃S, ESI— MS (M+H+) 407.4。实施例 42: 2-溴- 1- (4-溴- 3-甲氧基苯基）乙酮的制备

将 20ml邻溴苯甲醚（密度 =1.5g/ml ) ， 32gAlC13， 100mlCH2C12 加入 250ml俩口瓶中，水盐浴冷却至零度以下。将 22ml 溴乙酰溴， 100mlCH2C12加入 250ml真空滴液漏斗，混勾后緩慢滴加至冷却好的反应瓶中，大约一小时滴毕，滴完后继续搅拌 2小时。反应完毕緩慢将反应液倒入盛有碎冰的大烧杯中，摇勾，分出有机层，水层用 CH2C12 萃取，合并有机层，水洗 4次，饱和 NaCl洗一遍，无水硫酸钠干燥，过夜，过滤，旋干溶剂，干燥得白色固体 37. 93g。收率： 76. 9%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 8. 21 (d, J=2. 2, 1H ) ， 7. 97 (dd, J=dl-d2=2. 4; dl-d3=8. 8, 1H) , 6. 98 (d, J=8. 8， 1H) , 4. 38 (s， 2 H)，3. 99 (s，3H)。实施例 43: 3- ( 4-氨基苯基）丙酸的制备

将 12g对硝基苯丙酸， 0. 8gl O%Pa-C, 200ml 乙酸乙酯加入 500ml 的氢气反应瓶中，固定好装置，充气 -放气 3次，将压力稳定在 4个大气压，反应 5h。

反应完过滤除去 Pa— C，旋干溶剂，干燥得白色片状固体 9. 75g。收率： 96. 1%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 11. 96 (brs, 1H)， 6. 86 (d, J=

1. 2， 2H)， 6. 47 (q, J=8. 4， 2H)， 2. 63 (t, J=8. 0， 2H)， 2. 43 (t, J=8. 0， 2H)。实施例 44: 3- ( 4-硫脲基苯基）丙酸的制备

将 15g对氨基笨丙酸， 8. 33ml l2N的浓盐酸， 30ml水加入 100ml 茄形瓶中， 80 C加热搅拌至完全溶解，再加入 7. 27g硫氰酸氨，继续加热搅拌 20小时。

反应毕，有大量固体析出，冷却，过滤，水洗 3次，干燥的白色粉末状固体 12. 5g.

收率： 61. 4°/。。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 12. 16 (s, 1H) , 9. 62 (s, 1H) , 7. 27 (d, J=8. 4, 2H)， 7. 17 (d, J=8. 4, 2H) , 2. 78 (t， J=7. 2， 2H) ,

2. 52 (t, J=7. 2， 2H) ; ESI -MS m/z (M+H+) 225. 1。实施例 45: 3- (4- (4- (3-溴- 4-甲氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸的制备

将 27. 5g3- ( 4-硫脲基苯基）丙酸， 20g2-溴- 1- ( 4-溴- 3-甲氧基苯基）乙酮以摩尔比 1: 1加入茄形瓶中，加入 200ml无水乙醇，加热搅摔，回流。溶液逐渐澄清，一小时后有大量沉淀生成，停止反应，冷却，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，滤液旋去大部分乙醇，冷却，有白色固体析出，过滤，干燥，共得白色块状固体 35. 7g。收率： 92. 2%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 12. 11 (brs, 1H) , 10. 20 (s, 1H) , 8. 10 (d， J=2. 0, 1H) , 7. 91 (dd, Jdl-d2=l. 7， Jdl-d3=8. 4， 1H)， 7. 59 (d, J =8. 4, 2H) , 7. 29 (s， 1H)， 7. 21 (q, J=14. 6， 3H)， 3. 89 (s， 3H)， 2. 80 (t, J=8 . 0, 2H) , 2. 54 (t, J=7. 3, 2H) ; ESI-MS m/z (M+H⁺) 435. 3。实施例 46: 3- (4- (4- (3-溴- 4-羟基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸的制备

将 lg3- (4- (4- (3-溴- 4-甲氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸， 15ml无水二氯甲烷加入 100ml三口瓶中，搅拌使之成为混浊液，置入 - 78 :低温反应槽降温，同时通入氮气保护。将 0. 66mlBBr₃ (密度 =2. 65g/ml)及 20ml无水二氯甲烷加到干燥恒压漏斗中混勾，緩慢滴加到已冷却的反应液中。滴加完毕后自然升温至 -20 C左右，滴加 50ml 水。过滤，水洗，干燥得白色固体 0. 78g。收率： 96. 76%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 10. 46 (brs, 1H) , 10. 21 (s, 1H) , 8. 01 (d, J=2, 1H)， 7. 75 (dd, Jdl-d2=2, Jdl-d3=8. 4， 1H)， 7. 59 (d, J=8. 8 ， 2H) , 7. 21 (s， 1H) , 7. 19 (d, J=8， 2H)， 7. 02 (d, J=8. 4， 1H)， 2. 80 (t, J=7. 6, 2H) , 2. 51 (t, J=7. 6, 2H) ; ESI-MS m/z (M+H+) 421. 2。实施例 47: 3- (4- (4- (3-溴- 4-异丙氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸的制备

将 0. 87g3- (4- (4- (3-溴- 4-羟基苯基）噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸， 15mlDMF加到 50ml茄型瓶中，再加入 0. 58mlSM2，緩慢搅拌升温至 80Χ，反应 4小时，停止反应。将反应液倒入 100ml水里，乙酸乙酯萃取，水洗，旋干，柱分，得油状物。将油状物在 3mol /L的 NaOH 水溶液里， 80Ό下反应 2小时，稀盐酸中和，有黄色固体析出，过滤，水洗，柱分纯化，得白色固体 0. l lg。收率： 4. 85°/。。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 27 (s， 1H)， 8. 09 (d, J=2. 0， 1H)， 7. 88 (dd, Jdl-d2=2. 0， Jdl-d3=8. 4， 1H)， 7. 60 (d, J=8. 4， 2H ) , 7. 29 (s， 1H)， 7. 21 (d, J=7. 2， 3H) , 4. 73 (m， 1H) , 2. 80 (t, J=7. 6， 2H)， 2 . 54 (t, J=7. 6, 2H) , 1. 33 (d, J=6. 4, 6H)； ESI -MS m/z (M+H+) 463. 2。实施例 48: 3- (4- (4- (3-溴- 4-丙氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸的制备

反应步骤类似于实施例 47，以化合物 3- (4- (4- (3-溴- 4-羟基苯基) 噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸和溴代丙烷制得，收率： 14. 6%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 24 (s， 1H)， 8. 09 (d, J= 2. 4， 1H)， 7. 89 (dd, Jdl-d2=2. 0， Jdl-d3=8. 4， 1H)， 7. 60 (d, J=8. 4, 2H)， 7. 29 (s， 1H)， 7. 21 (d, J=8. 4， 2H) , 7. 18 (d, J=8. 4， 1H)， 4. 07 (t， J=6. 4， 2 H)， 2. 78 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 52 (t, J=7. 6， 2H)， 1. 78 (m， 2H)， 1. 04 (t, J=7.

6, 3H)； ESI -MS m/z (M+H+) 463. 2。实施例 49: 3- (4- (4- (3-溴- 4-环戊氧基苯基）噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸的制备

反应步骤类似于实施例 47，以化合物 3- (4- (4- (3-溴- 4-羟基苯基) 噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸和溴环戊烷制得，收率： 9. 12%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 22 (s， 1H)， 8. 07 (d, J= 2. 0, 1H)， 7. 88 (dd, Jdl-d2=2. 0, Jdl-d3=8. 4, 1H) , 7. 60 (d, J=8. 4, 2H)，

7. 28 (s， 1H)， 7. 21 (s， 1H)， 7. 19 (d, J=8. 8， 2H)， 4. 96 (brs, 1H)， 2. 79 (t, J=5. 6, 2H) , 1. 77 (m, 4H) , 1. 61 (m, 2H)； ESI— MS m/z (M+H+) 487. 5。实施例 50: 3- (4- (4- (3-溴- 4-异丁氧基笨基)噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸的制备

反应步骤类似于实施例 47，以化合物 3- (4- (4- (3-溴- 4-羟基苯基) 噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸和溴异丁烷制得，收率： 11. 3%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 10. 34 (brs, IH) , 10. 26 (s, IH) , 8. 08 (d, J=2. 4, IH) , 7. 87 (dd, Jdl-d2=2. 0， Jdl-d3=8. 8, IH) , 7. 60 (d, J =8. 4, 2H) , 7. 28 (s， IH)， 7. 21 (q, J=3. 2， 3H)， 4. 52 (brs, IH)， 2. 79 (t, J= 7. 2， 2H)， 2. 51 (t， J=7. 2， 2H)， 1. 70 (brs, 2H)， 1. 29 (d, J=6. 0， 3H)， 0. 98 (t， J=7. 2, 3H)； ESI-MS m/z (M+H⁺) 477. 3。实施例 51: 3- (4- (4- (3-溴- 4-正丁氧基苯基）噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸的制备

反应步骤类似于实施例 47，以化合物 3- (4- (4- (3-溴- 4-羟基苯基) 噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸和溴丁烷制得，收率： 19. 43°/。。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 25 (s， IH)， 8. 09 (d, J= 2. 4， IH)， · 87 (dd, Jdl-d2=2. 0, Jdl-d3=8. 4， IH)， 7. 60 (d, J=8. 4， 2H)，

7. 29 (s， IH)， 7. 21 (q, J=8. 8, 3H) , 4. 11 (q, J=6. 4， 2H)， 2. 80 (t， J=7. 6， 2 H)， . 51 (t， J=7. 6， 2H)， 1. 76 (m，2H)， 1. 52 (m，2H)， 0. 98 (m，3H) ; ESI-MS m/z (M+H+) 477. 3。实施例 52: 3- (4- (4- (3-溴- 4-卞氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸的制备

反应步骤类似于实施例 47，以化合物 3- (4- (4- (3-溴- 4-羟基苯基) 噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸和溴苄制得，收率： 12. 5°/。。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 10. 14 (s, IH) , 10. 22 (s, IH) ,

8. 12 (d, J=2. 4, IH) , 7. 90 (dd, Jdl-d2=2. 4， Jdl-d3=8. 8, IH) , 7. 60 (d, J =8. 8, 2H) , 7. 52 (m， 2H)， 7. 45 (m， 3H)， 7. 31 (m， 3H)， 7. 29 (d, J=8. 8， 2H)， 5. 26 (s， 2H) , 2. 80 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 51 (t， J=7. 6， 2H)； ESI-MS m/z (M+H⁺) 511. 3。实施例 53: 2-溴- 1- ( 4-氯- 3-甲氧基苯基）乙酮的制备反应步骤类似于实施例 42，以化合物 2-氯苯甲醚和溴乙酰溴制得，收率： 98. 6°/o ₀

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 8. 03 (d, J=2. 4, IH ) ，7. 93

(dd, J=dl-d2=2. 4; dl-d3=8. 8， IH)， 6. 98 (d, J=8. 8， IH)， 4. 38 (s， 2H)， 4

. 01 (s， 3H)。实施例 54: 3- (4- (4- (3-氯- 4-甲氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸的制备

反应步骤类似于实施例 45，以化合物 2-溴- 1- ( 4-氯- 3-甲氧基苯基）乙酮和 3- ( 4-硫脲基）苯丙酸制得，收率： 83. 1%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 23 (s， IH)， 7. 95 (d, J= 2， IH)， 7. 88 (dd, Jdl-d2=2. 4， Jdl-d3=8. 8, IH)， 7. 60 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 30 (s, IH)， 7. 23 (s， IH)， 7. 21 (d, J=8. 4， 2H) , 3. 90 (s， 3H)， 2. 78 (t, J=7. 6, 2H) , 2. 54 (t, J=7. 6, 2H) ; ESI— MS m/z (M+H⁺) 389. 1₀ 实施例 55: 3- (4- (4- (3-氯- 4-羟基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸的制备

反应步骤类似于实施例 46，以 3- (4- (4- (3-氯- 4-甲氧基苯基）噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸和 BBr₃制得，收率： 79. 6%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 21 (s， IH)， 7. 86 (d, J= 1. 6， IH)， 7. 71 (dd, Jdl-d2=2, Jdl-d3=8. 4， IH)， 7. 60 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 21 (d, J=7. 2， 3H)， 7. 03 (d, J=8. 4, IH)， 2. 78 (t, J=7. 6， 2H)， 2. 51 (t， J=7 • 6， 2H)； ESI- MS m/z (M+H+) 375. 2。实施例 56: 3- (4- (4- (3-氯- 4-异丙氧基苯基）噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸的制备

反应步骤类似于实施例 47，以化合物 3- (4- (4- (3-氯- 4-羟基苯基) 噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸和溴代异丙烷制得，收率： 7. 6%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 12. 14 (brs, IH) , 10. 23 (s, IH) , 7. 93 (d, J=2. 0, IH) , 7. 84 (dd, Jdl-d2=l. 6， Jdl-d3=8. 4， IH)， 7. 60 (d, J =8. 4, 2H) , 7. 29 (s， IH)， 7. 24 (d, J=8. 8, IH)， 7. 21 (d, J=8. 8， 2H)， 4. 73 ( m， IH)， 2. 78 (t, J=7. 6， 2H)， 2. 54 (t， J=7. 6， 2H)， 1. 33 (d, J=6. 0， 6H)；

ESI-MS m/z (M+H⁺) 17. 3。实施例 57: 3- (4- (4- (3-氯- 4-丙氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸的制备

反应步骤类似于实施例 47，以化合物 3- (4- (4- (3-氯- 4-羟基苯基) 噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸和溴丙烷制得，收率： 4. 67%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 23 (s, IH)， 7. 94

(d, J=2. 0, IH) , 7. 89 (dd, Jdl-d2=2. 4， Jdl-d3=8. 8， IH)， 7. 60 (d, J=8. 4 ， 2H) , 7. 29 (s， IH)， 7. 21 (d, J=2. 0， 2H)， 7. 19 (d, J=l. 2， IH)， 4. 08 (t, J=

6. 4， 2H)， 2. 80 (t， J=7. 6， 2H) , 2. 51 (t, J=7. 6， 2H)，1. 80 (m， 2H)， 1. 04 (t , J=7. 2, 3H) ; ESI-MS m/z (M+H+) 417. 2。实施例 58: 3- (4- (4- (3-氯- 4-正丁氧基苯基）噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸的制备

反应步骤类似于实施例 47，以化合物 3- (4- (4- (3-氯- 4-羟基苯基) 噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸和溴代正丁丙烷制得，收率： 30. 3°/。。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 24 (s， IH)， 7. 94 (d, J= 2. 0, IH)， 7. 85 (dd, Jdl-d2=2. 0, Jdl-d3=8. 4, IH) , 7. 60 (d, J=8. 8, 2H)，

7. 29 (s， IH)， 7. 22 (m， 3H) , 4. 12 (t， J=6. 0， 2H)， 2. 80 (t, J=7. 6， 2H)， 2. 5 4 (t， J=7. 6， 2H)， 1. 76 (m， 2H)，1. 51 (m， 2H)， 0. 98 (t, J=7. 2， 3H)； ESI-MS m/z (M+H+) 431. 4。实施例 59: 3- (4- (4- (3-氯- 4-异丁氧基苯基）噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸的制备反应步骤类似于实施例 47，以化合物 3- (4- (4- (3-氯- 4-羟基苯基) 噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸和溴代异丁烷制得，收率： 11. 9%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 26 (s， IH) , 7. 93 (d, J= 2. 4， IH)， 7. 83 (dd, Jdl-d2=2. 0， Jdl-d3=8. 8， IH)， 7. 61 (d, J=8. 4, 2H)， 7. 28 (s， IH)， 7. 24 (s， IH)， 7. 22 (d, J=2. 8， IH)， 7. 19 (s， IH)， 4. 52 (m， IH )， 4. 12 (t， J=6. 0， 2H) , 2. 80 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 54 (t, J=7. 6， 2H)， 1. 70 (m ， 2H) , 1. 28 (d, J=6. 4， 3H)， 0. 98 (t， J=7. 6， 3H)； ESI- MS m/z

(M+H⁺) 431. 3。实施例 60: 3- (4- (4- (3-氯- 4-环戊氧基苯基）噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸的制备

反应步骤类似于实施例 47，以化合物 3- (4- (4- (3-氯- 4-羟基苯基) 噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸和溴代环戊烷制得，收率： 11. 2%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 24 (s， IH)， 7. 92 (d, J= 2. 0， IH)， 7. 84 (dd, Jdl-d2=2. 0， Jdl-d3=8. 4， IH)， 7. 61 (d, J=8. 4, 2H)， 7. 28 (q, 3H)， 7. 22 (d, J=2. 8, IH) , 4. 97 (m， IH)， 2. 80 (t, J=7. 2， 2H)， 2. 5 1 (t， J=7. 2， 2H)， 1. 95 (m， 2H)， 1. 77 (m， 4H)， 1. 61 (m， 2H)； ESI-MS m/z (M+H⁺) 443. 3₀ 实施例 61: 3- (4- (4- (3-氯- 4-异戊氧基苯基）噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸的制备

反应步骤类似于实施例 47，以化合物 3- (4- (4- (3-氯- 4-羟基苯基) 噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸和溴代异戊烷制得，收率： 20. 0%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 25 (s， IH)， 7. 94 (d, J= 2. 0, IH)， 7. 83 (dd, Jdl-d2=2. 0, Jdl-d3=8. 4, IH) , 7. 61 (d, J=8. 8, 2H)， 7. 29 (s， IH)， 7. 24 (s， IH)， 7. 22 (d, J=2. 8， IH)， 7. 19 (s， IH)， 4. 14 (t， J= 6. 8， 2H)， 2. 80 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 54 (t, J=7. 6， 2H)， 1. 86 (m， IH)， 1. 69 (m , 2H) , 0. 96 (d, J=6. 8, 6H) ; ESI-MS m/z (M+H⁺) 445. 4₀ 。o *s/,e(₊H+w) z/ra SW-IS3 - (H3 's) ZS '£ ' (H 's) 06 * ' (He '« Π Ί ' (HI 's) Ί ' (Hi ^ *8=r 'P) t^9 Ί ' (HI ^ *8=eP-IPr '0 'Z=ZV-IV£ 'ΡΡ) 68 Ί ' (HI '0 Ί =Γ 'Ρ) 96 Ί ' (HI 's) 6Z *0t： ( ) Q (9P-0SWa 'zHWOOt N-H_T

°%8 'iL ：古^ ' ^ z ( -ψ^ -^ ) -z

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。％Π·9Ι ：古^ (f^ Cf¾i¾r-2-

Cf ^-f ^-t^-f -e) -e Ι^ Λ

ΐΐΐ9εΐ Z OAV 基）噻唑- 2-亚胺）苯基）乙酸和 BBr₃制得，收率： 80. 0%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 26 (s， 1H)， 7. 86 (d, J= 2. 0， 1H)， 7. 72 (dd, Jdl-d2=2. 0， Jdl-d3=8. 4， 1H)， 7. 63 (d, J=8. 4, 2H)， 7. 24 (s， 1H)， 7. 22 (m， J=2. 8, 2H) , 7. 03 (d, J=8. 4， 1H)， 3. 51 (s， 2H)；

ESI -MS m/z (M+H⁺) 361. 9» 实施例 66: 2- (4- (4- (3-氯- 4-环戊氧基苯基）噻唑- 2-亚胺）苯基）乙酸的制备

反应步骤类似于实施例 47，以化合物 2- (4- (4- (3-氯- 4-羟基苯基) 噻唑- 2-亚胺）苯基）乙酸和溴代环戊烷制得，收率： 24. 8%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 10. 29 (s， 1H) , 7. 93 (s， 1H)，

7. 84 (d, J=8. 8, 1H) , 7. 64 (d, J=8. 0， 2H)， 7. 30 (s， 1H)， 7. 24 (m， 3H)， 4. 9 5 (m， 1H)， 3. 51 (s， 2H)； 1. 96—1. 61 (m， 8H)， ESI— MS m/z (M+H+) 429. 2。实施例 67: 3- (4- (4- (4-环丁氧基苯基）噻唑- 2-亚胺）苯基）丙烷 -1 -酵的制备

将 0. 15gLiAlH₄, 15ml无水 THF加到 50ml三口瓶中在冰盐浴下冷却，滴加 0. 33g3- (4- (4- (4-环丁氧基苯基）噻唑- 2-亚胺）苯基）丙酸乙酯的 THF溶液，滴加完毕后，反应 30分钟，用水淬灭，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼数次，旋干滤液，柱分，得淡黄色粉末 0. 06g_o收率： 17. 6%o

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 14 (s， 1H)， 7. 82 (d, J=

8. 4， 2H)， 7. 62 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 17 (d, J=8. 4， 2H) , 7. 11 (s， 1H)， 6. 90 (d ， J=8. 8, 2H)， 4. 74 (m， 1H)， 4. 49 (t， J=4. 8， 1H)， 3. 43 (q, J=6. 4， 2H)， 2. 5 8 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 46 (m， 2H)， 2. 08 (m， 2H)， 1. 81 (m， 4H)； ESI-MS m/z (M+H+) 381. 4。实施例 68: 3- (4- (4- (4-丙氧基苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基）丙烷- 1- 酵的制备

反应步骤类似于实施例 67，以化合物 3- (4- (4- (4-丙氧基苯基）噻唑- 2-亚胺）苯基）丙酸乙酯和 LiAlH₄制得，收率： 26. 0%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 14 (s， IH)， 7. 84 (d, J= 8. 8， 2H)， 7. 61 (d, J=8. 4， 2H) , 7. 17 (d, J=8. 4， 2H) , 7. 12 (s， IH)， 6. 99 (d ， J=8. 8, 2H)， 4. 74 (s， IH)， 3. 98 (t， J=6. 4， IH)， 3. 42 (q, J=5. 2， 2H)， 2. 5 8 (t， J=7. 6， 2H)， 2. 46 (m， 2H)， 2. 08 (m， 2H)， 1. 81 (m， 4H)； ESI-MS m/z (M+H+) 368. 2。实施例 69: 3- (4- (4- (4-溴苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基）丙烷- 1-酵的制备

反应步骤类似于实施例 67，以 3- (4- (4- (4-溴苯基）噻唑- 2-亚胺）苯基）丙酸乙酯和 LiAlH₄制得，收率： 6. 1%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 22 (s， IH)， 7. 88 (d, J= 8. 4， 2H)， 7. 64 (t， J=8. 8， 4H) , 7. 40 (s， IH)， 7. 18 (d, J=8. 4， 2H)， 4. 49 (t ， J=5. 2， 2H)， 3. 42 (q, J=6. 4， 2H) , 2. 58 (t, J=7. 2， 2H)， 1. 72 (m， 2H)； ESI-MS m/z (M+H⁺) 391. 3。实施例 70: 3- (4- (4- (3-氯- 4-异丙氧基苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基) 丙烷 -1-醇的制备

反应步骤类似于实施例 67，以 3- (4- (4- (3-氯- 4-异丙氧基苯基）噻唑- 2-亚胺）苯基）丙酸乙酯和 LiAlH₄制得，收率： 18. 7%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 19 (s， IH)， 7. 94 (d, J= 2， IH)， 7. 85 (dd, Jdl-d2=2. 0， Jdl-d3=8. 8, IH)， 7. 60 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 28 (s, IH)， 7. 24 (d, J=8. 8， IH)， 7. 18 (d, J=8. 4， 2H)， 4. 74 (t， J=6. 4， 2H) ， 4. 49 (t, J=5. 2， IH)， 3. 44 (q, J=6. 4， 2H)， 2. 57 (t， J=7. 6， 2H)， 1. 74 (m， IH) , 1. 33 (d, J=6. 4, 6H) ; ESI-MS m/z (M+H+) 403. 2。实施例 71 : 3- (4- (4- (3-氯- 4-异戊氧基苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基) 丙烷 -1-醇的制备

反应步骤类似于实施例 67，以 3- (4- (4- (3-氯- 4-异戊氧基苯基) 噻唑- 2-亚胺）苯基）丙酸乙酯和 LiAlH₄制得，收率： 32. 9%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 19 (s， IH)， 7. 94 (d, J= 2， IH)， 7. 85 (dd, Jdl-d2=2. 0， Jdl-d3=8. 8, IH)， 7. 60 (d, J=8. 4， 2H)， 7. 28 (s, IH)， 7. 23 (d, J=8. 4， IH)， 7. 18 (d, J=8. 8， 2H)， 4. 49 (s， IH) , 4. 14 ( t, J=6. 8， 2H)， 3. 44 (q, J=6. 8， 2H)， 2. 57 (t, J=7. 6， 2H)， 1. 84 (m， IH)， 1. 72 (m, 4H) ; ESI-MS m/z (M+H+) 431. 3。实施例 72: 3- (4- (4- (4-异丙基苯基）噻唑- 2-亚胺）苯基）丙烷 -1 -酵的制备

反应步骤类似于实施例 67，以 3- (4- (4- (4-异丙基苯基）噻唑- 2- 亚胺）苯基）丙酸乙酯和 LiAlH₄制得，收率： 19. 3%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 14 (s， IH)， 7. 82 (d, J= 8. 4， IH)， 7. 62 (d, J=8. 4， 2H) , 7. 17 (d, J=8. 4， 2H) , 7. 12 (s， IH)， 6. 97 (d ， J=8. 8, 2H)， 4. 67 (m， IH)， 4. 48 (t， J=5. 2， IH)， 3. 43 (q, J=6. 4， 2H)， 2. 5 8 (t， J=7. 6， 2H)， 1. 72 (m， IH)， 1. 29 (d, J=6. 0， 6H)； ESI-MS m/z (M+H⁺) 369. 2。实施例 73: 1- (4- (2-羟乙基）苯基)硫脲的制备

反应步骤类似于实施例 44，以对氨基苯乙醇和硫氰酸氨制得，收率： 19. 7%。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 9. 61 (s， IH)， 7. 27 (d, J= 8. 4， 2H)， 7. 17 (d, J=8. 4， 2H)， 3. 60 (q, J=7. 2， 2H)， 2. 70 (d, J=7. 6， 2H)； ESI-MS m/z (M+H⁺) 197. 3。实施例 74: 2- (4- (4- (3-氯- 4-甲氧基苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基）乙酵的制备

反应步骤类似于实施例 45，以化合物 2-溴- 1- ( 4-氯- 3-甲氧基苯基）乙酮和 1- (4- (2-羟乙基）苯基)硫脲制得，收率： 53. 7°/。。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 22 (s， IH)， 7. 95 (q, J= 2. 0, IH) , 7. 88 (dd, Jdl-d2=2. 0, Jdl-d3=8. 4， IH)， 7. 59 (d, J=8. 4, 2H) 7. 30 (s， IH)， 7. 21 (m， 3H) , 3. 90 (s， 3H)， 3. 60 (t, J=7. 2， IH)， 2. 70 (t， J 6. 8 2H) ; ESI— MS m/z (M+H+) 361. 1。实施例 75: 2- (4- (4- (3-溴- 4-甲氧基苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基）乙酵的制备

反应步骤类似于实施例 45，以化合物 2-溴- 1- ( 4-溴- 3-甲氧基苯基）乙酮和 1- (4- (2-羟乙基）苯基)硫脲制得，收率： 58. 0°/。。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10. 34 (s， IH)， 8. 10 (q， J= 2. 0， IH)， 7. 94 (m， 2H)， 7. 59 (d, J=8. 4， IH) , 7. 50 (d, J=8. 4， IH)， 7. 30 (s ， IH) , 7. 26 (d, J=8. 8)， 7. 20 (m， 2H)， 3. 89 (s， 3H)， 3. 59 (m， IH)， 2. 69 (m， 2H) ; ESI- MS m/z (M+H+) 405. 1。实施例 76: 生物活性评价

一、材料与仪器：

1. 1 仪器： IN Cel l Analyzer 1000活细胞成像系统（美国 GE公司） 1. 2 细^ 表达 EGFP-S1P1融合蛋白的 U20S细 JJ&^ (美国 Thermo 公司 Biolmage子公司）

1. 3 试剂配制：

细胞培养液：含 0. 5mg/ml G418和 10% FBS的 DMEM高糖培养液分析培养液：含 lOmM HEPES、 0. 1%脱脂 BSA的 F12培养液

3 固定液： 12%甲酸溶液（ PBS配）

染色液：含 Ι μ Μ Hoechs t 33342 (美国 Invi trogen公司）的 PBS 1. 4 化合物的配制：

以含 4%。DMS0的分析培养液作为 4 Control对照工作液，终浓度 1%。

DMS0。

激动剂鞘氨醇 -1-磷酸 SIP (天然配体， Sigma, MW=379. 5， EC₅。~ 25nM，下文中有时简称为 S1P )用 10mM NaOH水溶液配成 3mM母液，使用时用含 4%。DMS0的分析培养液配成 4 工作液，给予终浓度 10nM、 250nM和 1 μΜ。

送筛化合物用 DMS0配成 30mM的母液，使用时用 DMS0倍比稀释成连续浓度梯度的 1000 X母液，再用分析培养液配成 4 X工作液。初歸选用 ΙΟΟηΜ和 3 μΜ两个终浓度，复筛根据化合物活性按梯度分别选用终浓度 30ρΜ、 ΙΟΟρΜ, 300ρΜ、 1ηΜ、 3nM、 10nM、 30nM、 100nM、 300nM、 1μΜ、 3 μΜ、 10 μΜ中的连续六到八个浓度做量效关系。

二、实验方法：

将稳定表达 EGFP- SlPi融合蛋白的 U20S细胞， 5%C0₂培养于含 0.5mg/ml G418和 10% FBS的 DMEM高糖培养液中。按照细胞 0.8x10⁴个八 ΟΟμΙ/孔种于 96孔黑色底透细胞培养板中， 5% C0₂培养 18-24h。细胞用 200μ1/孔分析培养液洗一次，加入 150μ1/孔分析培养液， 37 5%C0₂孵育 60min。配制激动剂和化合物工作液，加入 50μ1/孔 4 χ激动剂或 4 X化合物或 4 X Control对照工作液， 37"€ 5% C0₂孵育 60min，化合物每个浓度平行重复 3孔。加入室温预暖的 3 固定液 ΙΟΟμΙ/孔混匀，室温孵育 20min。细胞用染色液 200μ1/孔洗三次，并留在 200μ1/孔染色液中室温染色 lh。细胞在 IN Cell Analyzer 1000活细胞成像系统上进行测定，测定条件为： 20倍物镜，激发波长 Ex=460nm，发射波长 Em=535nm，曝光 300ms 检测细胞核通道蓝色荧光；激发波长 Ex=475nm，发射波长 Em=535nm，曝光 800ms检测细胞质通道绿色荧光 EGFP, 每孔 5个视野连续拍照。使用 GE公司 IN Cell Analyzer 1000 Multi Target Analysis Module软件分析细胞质中的颗粒形成，计算化合物激动 SlPi受体内吞的活性。

化合物激动强度= (化合物处理组平均每细胞所含颗粒的总面积 -Control对照处理组平均每细胞所含颗粒的总面积） I Control对照处理组平均每细胞所含颗粒的总面积。

2.6 数据统计与分析：

在化合物每个受试浓度点平行测定的 3孔中，取 15个视野（每孔 5 个）数据的平均值，计算激动强度。

三、实验结果验结果

Μ和 3 μ M两个终浓度进行了第一次初筛，实验结果如表 2。

表 2: 初筛实验结果

初筛

化合物浓度

激动强度土标准差

ΙΟηΜ 3.12 土 0.14

S1P

250nM 6.76 土 0.18

ΙΟΟηΜ -0.06 土 0.19

实施例 6

3μΜ 1.19 土 0.19

ΙΟΟηΜ -0.02 土 0.16

实施例 7

3μΜ 0.51 土 0.17

ΙΟΟηΜ 0.03 土 0.16

实施例 8

3μΜ 0.00 土 0.19

ΙΟΟηΜ -0.03 土 0.15

实施例 9

3μΜ 0.01 土 0.14

ΙΟΟηΜ -0.02 土 0.16

实施例 10

3μΜ 0.05 土 0.18

ΙΟΟηΜ -0.03 土 0.14

实施例 11

3μΜ -0.08 土 0.14

ΙΟΟηΜ 0.08 土 0.16

实施例 12

3μΜ 1.48 土 0.17

ΙΟΟηΜ -0.06 土 0.16

实施例 15

3μΜ 0.00 土 0.18

ΙΟΟηΜ -0.07 土 0.16

实施例 16

3μΜ 0.03 土 0.15

ΙΟΟηΜ -0.09 土 0.12

实施例 17

3μΜ -0.03 土 0.16

ΙΟΟηΜ -0.02 土 0.14

实施例 18

3μΜ 0.00 土 0.17

ΙΟΟηΜ -0.04 土 0.15

实施例 19

3μΜ 0.01 土 0.17

ΙΟΟηΜ 0.03 土 0.16

实施例 20

3μΜ -0.04 土 0.15

ΙΟΟηΜ 0.04 土 0.18

实施例 21

3μΜ 1.93 土 0.18 ΙΟΟηΜ 0.02 土 0.19 实施例 22

3μΜ 0.63 土 0.14

ΙΟΟηΜ -0.13 土 0.13 实施例 23

3μΜ 0.01 土 0.18

ΙΟΟηΜ 0.09 土 0.20 实施例 24

3μΜ 0.07 土 0.19

ΙΟΟηΜ 0.00 土 0.18 实施例 25

3μΜ -0.03 土 0.16

ΙΟΟηΜ -0.07 土 0.18 实施例 45

3μΜ 0.99 土 0.17

ΙΟΟηΜ 0.19 土 0.17 实施例 47

3μΜ 2.80 土 0.17

ΙΟΟηΜ -0.05 土 0.17 实施例 48

3μΜ 1.88 土 0.20

ΙΟΟηΜ -0.13 土 0.18 实施例 49

3μΜ 0.82 土 0.20

ΙΟΟηΜ 0.17 土 0.15 实施例 50

3μΜ 2.82 土 0.16

ΙΟΟηΜ 0.29 土 0.17 实施例 51

3μΜ 0.56 土 0.17

ΙΟΟηΜ 0.36 土 0.19 实施例 52

3μΜ 0.95 土 0.18

ΙΟΟηΜ -0.04 土 0.16 实施例 54

3μΜ -0.02 土 0.16

ΙΟΟηΜ 0.14 土 0.16 实施例 56

3μΜ 3.08 土 0.18

ΙΟΟηΜ 0.18 土 0.18 实施例 57

3μΜ 0.52 土 0.18

ΙΟΟηΜ -0.02 土 0.17 实施例 58

3μΜ 0.03 土 0.19

ΙΟΟηΜ 0.01 土 0.17 实施例 59

3μΜ 1.31 土 0.16

ΙΟΟηΜ 0.04 土 0.18 实施例 60

3μΜ 0.05 土 0.15 实施例 61 ΙΟΟηΜ -0.06 土 0.17 3μΜ 0.00 土 0.20

ΙΟΟηΜ 0.10 土 0.16

实施例 62

3μΜ -0.08 土 0.16

ΙΟΟηΜ 0.54 土 0.21

实施例 64

3μΜ 0.31 土 0.15

ΙΟΟηΜ 0.05 土 0.17

实施例 66

3μΜ -0.05 土 0.17

ΙΟΟηΜ -0.04 土 0.16

实施例 67

3μΜ 0.17 土 0.20

ΙΟΟηΜ -0.07 土 0.16

实施例 68

3μΜ 0.03 土 0.18

ΙΟΟηΜ -0.10 土 0.15

实施例 69

3μΜ -0.02 土 0.16

ΙΟΟηΜ -0.12 土 0.17

实施例 70

3μΜ 0.78 土 0.17

ΙΟΟηΜ -0.08 土 0.18

实施例 71

3μΜ -0.19 土 0.16

ΙΟΟηΜ 0.51 土 0.18

实施例 72

3μΜ 0.00 土 0.17

ΙΟΟηΜ 0.06 土 0.16

实施例 74

3μΜ -0.05 土 0.16

ΙΟΟηΜ -0.06 土 0.16

实施例 75

3μΜ 0.11 土 0.19

初筛结果表明，实施例 6、实施例 12、实施例 21、实施例 22、实施例 45、实施例 47、实施例 48、实施例 49、实施例 50、实施例 52、实施例 56、实施例 59、实施例 70分别在 3 μΜ有激动活性达到或超过三倍标准差，可以进行进一步筛选。

2.2复筛实验结果

对初筛 3μΜ 浓度下激动活性达到或超过三倍标准差的化合物进行了复筛，结果见表 3。

表 3: 复筛实验结果

化合物浓度激动强度标准差 EC50

ΙΟΟρΜ - 0.04 0.12

S1P 24.49 ±

300pM - 0.03 0.14

ΐΐΐ9εΐ Z OAV OT ·0 ι\ ·0-

IT ·0 ί\ ·0-

ΖΖΌ

oro 'ς

u'o SO 'Ζ

OS

St ·0 SO ·Ι

ί

91 ·0 Α8·0 W Ol

81 ·0 se ·ο W0£

LI ·0 π ·0 WOl

81 ·0 ΖΙ Ί

ι\ ·0 92*0

π ·ο Οΐ ·0- et ·ο π ·ο- et ·ο St ·0- W Ol ex ·ο 80 ·0-

ΖΖΌ xe *e

£1 ·0 30 *e w^e

in^n 'i 60 ·0 00 Ί

+ Z,6*8 ·0 S6'0 w«ooe

01 ·0 LZ'O

91 ·0 H ·0

xe ·ο

OT *e w^

91 ·0

91 ·0 w«ooe

+ 9L'l

8ΐ ·0 16*0 ί ¥ ·0 xe ·ο W0£

St ·0 81 ·0 WOl

1\ ·0 ΠΊ

91 ·0 U'O w^

·0 e9*o

ex ·ο 92*0 w«ooe

·0 ST ·0 ί ¥ ι\ ·0 80 ·0

ι\ ·0 SO ·0— ΐΐΐ9εΐ Z OAV 52 ΙΟΟηΜ -0.17 0.12

300nM -0.16 0.10

ΙμΜ -0.06 0.12

3μΜ 0.45 0.13

ΙΟηΜ 0.38 0.20

30ηΜ 1.29 0.19

ΙΟΟηΜ 1.32 0.17

实施例 1.02 ±

300ηΜ 1.32 0.16

56 ΙμΜ 3.63 0.20 0.24μΜ

3μΜ 5.01 0.19

ΙΟμΜ 5.71 0.19

3ηΜ -0.08 0.17

ΙΟηΜ -0.04 0.18

30ηΜ 0.38 0.20

实施例

ΙΟΟηΜ 0.83 0.16 ~ 3 μΜ 59 300ηΜ 0.92 0.18

ΙμΜ 2.15 0.17

3μΜ 3.04 0.20

30ηΜ -0.07 0.15

ΙΟΟηΜ -0.11 0.13

实施例 300ηΜ -0.07 0.12 8.13土

70 ΙμΜ 0.29 0.15 0.26μΜ

3μΜ 1.30 0.17

ΙΟμΜ 4.03 0.20

上表中， "~" 表示大约。

四、实猃结论:

EGFP-S1P!_U20S细胞为美国 Thermo公司用于筛 S1P1受体具有影响的化合物的商品化细胞株， SIP 受体激活后内吞，表现为绿色荧光蛋白报告基因在胞质形成颗粒聚集。因此，对 SI 受体具有激动活性的化合物在此细能够引起报告分子 £0??-31?₁的变化。

在 EGFP-SlPi-MOS细型上，激动剂 S1P激活 Sl^并导致其内吞形成颗粒聚集，其在 10nM的激动活性约为 2- 3倍，在 250nM的激动活性约为 5-6倍，在 1 μΜ的激动活性约为 7-8倍，其 EC₅。值约为 25nM。送筛化合物中实施例 6、实施例 12、实施例 21、实施例 22、实施例 45、实施例 47、实施例 48、实施例 49、 -实施例 50、实施例 52、实施例 56、实施例 59、实施例 70在 3 μΜ激动活性达到或超过三倍标准差。对初筛在 3μΜ 浓度下激动活性达到或超过三倍标准差的化合物进行了复筛，其中实施例 47 (EC₅。=1.76 ± 0.88 μ M)、实施例 50 (EC50=1.56 ± 0.23 μΜ) 和实施例 56(EC50=1.02 ±0.24μΜ) 有激动活性。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述。本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

权利要求

1. 通式（I

其中：

K独立地选自 - C00H, -P0₃H, -P0₂H₂, - S0₃H， -0 (P0₃) H;

U、 V、 W和 J独立地选自- C(R²)-和 - N-，构成取代或者未被取代的六元芳香环；

其中 R²独立地选自 -H、 - F、 - Cl、 -Br, -1、 - CN、 -OH, d-₄烷基、

C2-4 ^¾-> C2-4 ^和 Cl-4 ^^α-¾-)

上述的 CH烷基、 CH烯基、 C₂-₄炔基和 CH烷氧基各自任选被独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH和 d—₈烷氧基；

A环和 B环可以直接连接或者通过 G连接；

其中 A环和 B环可以直接连接时， J和 W同时为 -N=;

其中 G可以是 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基， - N- R³-、 - 0- R³-、 -S- R³ -、 - Se- R³-、 - C(=0)- R³-、 - C (=0) NH- R³-、 - C(=0)0- R³-、 -C (=S) - R³ -、 - C(=S)NH- R³-、 -C (=Se) - R³-、 -C (=Se) NH- R³-;

其中所述 d-₄烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基各自任选被 -F、 - Cl、 -Br、 - 1、 -OH, - CN、 CH烷基及 CH烷氧基取代；

R³可以是 H、 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基，其中所述的 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基各自任选被- F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN、 CH烷基及 CH烷氧基取代；

X、 Y和 Z独立地选自- C(R⁴)=、 - C(=R⁵)-、 - 0-、 - N=、 - N(R⁶)-、 -S -和 -Se-，这样所得 Q和 T构成杂环；

Q和 T独立地选自 ,其中 Q和 Τ不同时为

R\ R⁵和 R⁶各自独立地选自- H、 d—₆烷基、 C₂—₆烯基、 C₂—₆炔基和烷氧基，上述 d-₆烷基、 C₂-₆烯基、 C₂-₆炔基和 d-₆烷氧基各自任选被- F、 - Cl、 -Br , -1、 -OH, - CN、 d-₄烷基及 d-₄烷氧基取代；

R¹选自苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基和噻唑基，其中所述各基团任选自以下取代基取代： - F、 - Cl、 -Br , -1、 -0H、 - CN、 - NR⁷R⁸、 - N0₂、苯基、苄基、苄氧基、 d—₆烷基、（：₃—₆环烷基、 C₂—₆ 婦基、 C2-6块基、 Cl-6 氧¾^、 C3-6环燒基、。2—6婦基基、。2—6块氧Ϊ^、 d-₆烷硫基、 C₃-₆环烷硫基和 C₂-₆酰氧基，可选地，上述苯基、苄基和苄氧基独立地被 1 - 3个以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br , -1、 -CN、 -NR⁷R⁸、 -N0₂;

R⁷和 R⁸独立地选自- H、 d-₆烷基、 C₂-₆烯基和 C₂-₆炔基，其中所述的 d-₆烷基、 C₂-₆烯基和 C₂-₆炔基各自任选被独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 - Br、 -1、 -OH, - CN和 d—₆烷氧基；

或 R⁷和 R⁸独立为饱和单环，或与它们连接的氮原子一起构成 3-8 个原子的饱和单环，其中任选包含 1-2个氧原子，所述环任选独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br , -1、 -OH, - CN和 d—₆烷氧基。
2. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物由如下的式 I a所示：

其中：

J和 W独立地选自- C (R⁴ ) -和- N -，构成取代或者未被取代的六元芳香环；

其中 R⁴独立地选自 -H、 - F、 - Cl、 - Br、 - 1、 - CN、 - 0Η、 CH烷基、

。2一4 ^^>¾^、。2— 4 ^和

上述的 CH烷基、 C₂-₄烯基、 C₂-₄炔基和 CH烷氧基各自任选被独立地选自以下的取代基取代： - F、 - C l、 -Br , -1、 -OH和 d—₈烷氧基； A环和 B环可以直接连接或者通过 G连接；其中 A环和 B环可以直接连接时， J和 W同时为 -N=;

其中 G可以是 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基， - N- R⁴-、 -0- R⁴ -、 -S- R⁴-、 -Se- R⁴-、 -C (=0) - R⁴-、 -C (=0) NH- R⁴-、 -C (=0) 0- R⁴ -、 -C (=S) - R⁴-、 -C (=S) H- R⁴-、 -C (=Se) - R⁴-、 -C (=Se) NH- R⁴-;

其中所述 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基各自任选被选自以下 - F、- C 1、 -Br, -1、 -OH, - CN、 d-₄烷基及 CH烷氧基基团取代；

R⁴可以是 H、 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基，其中所述的 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基各自任选被- F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN、 CH烷基及 CH烷氧基取代；

X、 Y和 Z独立地选自- C(R⁴)=、 - C(=R⁵)-、 - 0-、 - N=、 - N(R⁶)-、 - S -和- Se-

R⁵、 R⁶和 R⁷各自独立地选自 -H、 d-₆烷基、 C₂-₆烯基、 C₂-₆炔基和 (^-₆烷氧基，上述 d-₆烷基、 C₂-₆烯基、 C₂-₆炔基和 d-₆烷氧基各自任选被- F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN、 d-₄烷基及 d-₄烷氧基取代；

U和 V各自任选独立地选自 C和 N;

R¹ ， R²和 R³各自任选独立地选自以下取代基取代： - F、 - Cl、 -Br、 - 1、 -OH, - CN、 - NR⁸R⁹、 - N0₂、苯基、苄基、苄氧基、 d—₆烷基、 C₃—₆ 环燒基、。2—6婦基、。2—6块基、 Cl-燒基、 C3—6环燒基、。2—6婦基Ϊ^、

C₂-₆炔氧基、 d-₆烷硫基、 C₃-₆环烷硫基和 C₂-₆酰氧基，可选地，上述苯基、苄基和苄氧基独立地被 1 - 3个以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 — CN、 — NR⁷R⁸、 -N0₂;

R⁸和 R⁹独立地选自- H、 d-₆烷基、 C₂-₆烯基和 C₂-₆炔基，其中所述的 d-₆烷基、 C₂-₆烯基和 C₂-₆炔基各自任选被独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN和 d—₆烷氧基；

R⁸和 R⁹可以与它们连接的氮原子一起构成 3-8 个原子的饱和单环，其中任选包含 1-2个氧原子，所述环任选独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN和 d—₆烷氧基。
3. 根据权利要求 2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物由如下的式 I b所示：

( l b )

其中：

上述的 J和 W独立地选自- C(R⁴)-和- N -，构成取代或者未被取代的六元芳香环；

其中 R⁴独立地选自 -H、 - F、 - Cl、 -Br, -1、 -CN、 -0H、 CH烷基、

。2一4 ^^¾^、。2-4 ^和 Cl-4 ^^α¾-)

上述的 CH烷基、 CH烯基、 C₂-₄炔基和 CH烷氧基各自任选被独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH和 CH烷氧基； A环和 B环通过 G连接；

其中 G有选自以下基团： d—₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基， - N- R⁴ -、 -O-R⁴-、 - S- R⁴-、 - Se- R⁴-、 - C(=0)- R⁴-、 - C (=0) NH- R⁴-、 -C (=0) 0- R⁴ -、 -C(=S)- R⁴-、 -C (=S) NH- R⁴-、 -C(=Se)- R⁴-、 -C (=Se) NH- R⁴-;

其中所述 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄块基各自任选被 -F、 - Cl、 -Br、 - 1、 -OH, - CN、 CH烷基及 CH烷氧基取代；

R⁴可以是 H、 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄块基，其中所述的 d-₃烷基， C₂-₄烯基， C₂-₄炔基各自任选被- F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN、 CH烷基及 CH烷氧基取代；

Y和 Z独立地选自 - C (R⁵) =和一 N=;

R⁵可以选自以下基团作为取代基： - H、 d-₆烷基、 C₂-₆烯基、 C₂—₆ 块基和 d-₆烷氧基，上述 d-₆烷基、 C₂-₆烯基、 C₂-₆炔基和（^-₆烷氧基各自任选被- F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN、 CH烷基及 CH烷氧基取代；

R¹ ， R²和 R³各自任选独立地选自以下取代基取代： - F、 - Cl、 -Br、 - 1、 -OH, - CN、 - NR⁶R⁷、 - N0₂、苯基、苄基、苄氧基、 d—₆烷基、 C₃—₆ 环燒基、 Cl-6婦基、 Cl-6块基、 Cl-6燒基、 C3-6环燒基、 C2-6婦基¾^、

C₂-₆炔氧基、（^-₆烷硫基、 C₃-₆环烷硫基和 C₂-₆酰氧基，上述苯基、苄基和苄氧基可以被 1 - 3个以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -CN、 -NR⁷R\ -N0₂;

R⁶和 R⁷独立地选自- H、 d-₆烷基、 C₂-₆烯基和 C₂-₆炔基，其中所述的 d-₆烷基、 C₂-₆烯基和 C₂-₆炔基各自任选被独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN和 d—₆烷氧基；

R⁶和 R⁷可以与它们连接的氮原子一起构成 3-8 个原子的饱和单环，其中任选包含 1-2个氧原子，所述环任选独立地选自以下的取代基取代： - F、 - Cl、 -Br, -1、 -OH, - CN和 d—₆烷氧基。
4. 根据权利要求 1至 3中任一项所述的化合物或其药学上可接受

，其中，所述化合物选自：

3- ( 4- ( 2- (4-异丙氧基苯基） -4-噻唑甲酰胺）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( 2- (⁴-苄氧基苯基） - ⁴噻唑甲酰胺）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( 2- (⁴-环戊氧基苯基） - ⁴噻唑甲酰胺）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( 2- (⁴-异丁氧基苯基） - ⁴噻唑甲酰胺）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( 2- (⁴-环丁氧基苯基） - ⁴噻唑甲酰胺）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( 2- (4-丁氧基苯基） -4噻唑甲酰胺）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( 2- (4-丙氧基苯基） -4噻唑甲酰胺）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( (⁵-（⁴-异丙氧基苯基）噻唑- ²)氨基）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( (⁵-（⁴-异丁氧基苯基）噻唑- ²)氨基）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( (5- (4-丙氧基苯基）噻唑- 2)氨基）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( (5- (4-丁氧基苯基）噻唑- 2)氨基）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( (⁵-（⁴-环戊氧基苯基）噻唑- ²)氨基）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( (5- (4-苄氧基苯基）噻唑- 2)氨基）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( ( 5- ( 2, 4-二氟苯基 )噻唑 -2 )氨基）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( ( 5- ( 4-溴苯基 )噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( (⁵-（⁴-甲氧基苯基）噻唑- ²)氨基）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( ( 5- ( 4-氯苯基 )噻唑- 2 )氨基）苯基）丙酸，

3- ( 4- ( (⁵-（⁴-正己氧苯基）噻唑- ²)氨基）苯基）丙酸，

3- (4-(4- -(3-溴- 4-甲氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸，

3- (4- (4- -(3-溴- 4-异丙氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸， 3- (4- (4- (3-溴- 4-丙氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸，

3- (4- (4- (3-溴- 4-环戊氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸， 3- (4- (4- (3-溴- 4-环戊氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸， 3- (4- (4- (3-溴- 4-正丁氧基苯基）噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸， 3- (4- (4- (3-溴- 4-卞氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸，

3- (4- (4- (3-氯- 4-甲氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸，

3- (4- (4- (3-氯- 4-异丙氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸， 3- (4- (4- (3-氯- 4-丙氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸，

3- (4- (4- (3-氯- 4-正丁氧基苯基）噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸， 3- (4- (4- (3-氯- 4-异丁氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸， 3- (4- (4- (3-氯- 4-环戊氧基苯基）噻唑- 2-亚胺基）苯基）丙酸， 3- (4- (4- (3-氯- 4-异戊氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸， 3- (4- (4- (3-氯- 4-苄氧基苯基)噻唑- 2-亚胺基)苯基）丙酸，

2- (4- (4- (3-氯- 4-甲氧基苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基）乙酸，

2- (4- (4- (3-氯- 4-环戊氧基苯基）噻唑- 2-亚胺）苯基）乙酸，

3- (4- (4- (4-环丁氧基苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基）丙烷- 1-醇，

3- (4- (4- (4-丙氧基苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基）丙烷- 1 -醇，

3- (4- (4- (4-溴苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基）丙烷- 1-醇，

3- (4- (4- (3-氯- 4-异丙氧基苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基）丙烷- 1-醇， 3- (4- (4- (3-氯- 4-异戊氧基苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基）丙烷- 1-醇， 3-（4- (4- (4-异丙基苯基）噻唑- 2-亚胺）苯基）丙烷- 1-醇，

2-（4- (4- (3-氯- 4-甲氧基苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基）乙醇，和

2- (4- (4- (3-溴- 4-甲氧基苯基)噻唑- 2-亚胺）苯基）乙醇。
5. 一种药物组合物，其包含权利要求 1至 4中任一项所述的化合物或其可药用盐；可选地，还包含药用载体或赋形剂。

6. G为- C (=0) NH-的权利要求 3化合物或其可药用盐的制备方法，其包括如下反应路线，即首先用溴苄将对羟基苯甲腈的羟基保护，在 N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二氯甲烷等溶剂中，在加热或常温下，通过使用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中和反应过程中产生的酸，制得化合物 ii ; 通过硫氢化钠将氰基硫解得到硫代酰胺类化合物 iii; 硫代酰胺与溴代酮类化合物在甲醇，乙醇或者异丙醇等极性较大的溶剂中环合得到噻唑环（化合物 iv ) ；再通过经典的酰氯与氨缩合制备酰胺方法将两个芳香环连接制得化合物 V，其中酰氯的制备方法可以使用二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷和五氯氧磷等试剂，在合适的溶剂中制备化合物 v，化合物 V也可以使用 DCC， DIEA， DBU， EDCI 等缩合剂制备；然后通过常规 Pd- C催化氢化脱苄基方法制得 vi，其中可以使用环己烯、氢气或甲酸铵等作为供氢体，在合适的压力条件下制备；通过与制备化合物 ii类似的经典酚羟基烷基化反应；最后使用合适物 i；

7. G为 -NH-的权利要求 3化合物或其可药用盐的制备方法，其包括如下反应路线，即首先对氨基取代芳基丙酸与硫氰酸钾或者硫氰酸铵在甲醇、乙醇或水作为溶剂得到化合物 viii; 化合物 l与 2-溴- 4， - 羟基苯乙酮以各种短链低沸点醇为溶剂，回流既得到化合物；化合物采用权利要求 5中反应路线 1类似的方法处理后，即得到终产物，

其中 I，W如权利要求中定义， R如权利要求 3中 R²的定义。
8. 权利要求 1至 4中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗和 /或预防哺乳动物患者的免疫调节异常、呼吸道疾病或症状、血管相完整关性疾病或症状、脑水肿或肺水肿相关疾病、抗炎或止血的药物中的用途。
9. 权利要求 1至 4中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备或作为 S1P EDG1受体激动剂的药物中的用途。
10. 一种治疗和 /或预防哺乳动物患者的免疫调节异常、呼吸道疾病或症状、血管相完整关性疾病或症状、脑水肿或肺水肿相关疾病、或者抗炎或止血的方法，包括给予有效量的权利要求 1至 4中任一项所述的化合物或其可药用盐的步骤。
11. 一种在体内或体外调节 S1P EDG1 受体活性的方法，包括使用有效量的权利要求 1至 4中任一项所述的化合物或其可药用盐的步