KR20010012732A - 구아니딘화 시약 - Google Patents
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Abstract
N-보호 구아니딘 유도체를 생성하는 구아니딘화 시약으로서 사용되는 삼중 치환된 N-보호 구아니딘 및 구아니딘화 방법이 개시되어 있다.
Description
구아니딘 기능체를 가지는 많은 천연 화합물은 약학물로서 유용하게 하는 생물학적 활성을 가지고 있다. 이러한 화합물 중에는 항미생물제, 항진균제, 항바이러스제, 신경독물질 (neurotoxin), 및 생물학적 신호에 대한 촉진제(antonist) 또는 길항제 (antagonist)의 역할을 하는 제제가 있다. 이러한 천연 생성물의 개요가 Progress in the Chemistry of Organic Natural Products (1995) 66:119 및 Berlinch, R.G.S. (1996)의 Nat. Prod. Reports 13(5):377-409에 제시되에 있다. 이러한 화합물 또는 이의 유사물질을 합성하기 위한 경로를 개발하기 위해 많은 노력이 경주되어 왔다.
현재, 구아니딘 함유 생물활성 분자들, 특히, 천연 생성물의 유사체 또는 유도체는 약물 설계 및 발견에 대한 주요한 목적물이 되고 있다. 상기 생물활성 화합물에서 구아니딘 부분은 전체 생분자를 포함하거나 합병된 부분으로서 존재할 수 있는 아르기닌 함유 폴리펩타이드 사슬에서 자주 나타난다. 아르기닌은, 리신과 함께, 양전하로 하전된 곁사슬을 가진 아미노산으로서, 생물학적으로 활성인 단백질 및 펩타이드에서 중요한 역할을 담당한다. 다양한 아르기닌 유사체 및 유도체가 합성되었고 펩타이드 및 펩타이드의사체 (peptidomimetics)에 합병되어 아르기닌 함유 분자의 구조-활성 관계를 연구하여 왔다.
완전히 만족스러운, 구아니딘화 시약은 아직 만들어지지 않았다. 아르기닌 유사체 및 다른 구아니딘 함유 분자의 합성을 향상시키는 데 더 유용한 구아니딘화 시약이 있다.
본 발명은 구아니딘 기를 함유하는 유기 분자의 합성 시약 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 보호된 구아니딘 기를 분자에 도입하는 데 유용한 시약에 관한 것이다.
도 1은 디-Boc-트리필-구아니딘의 X-선 구조.
도 2는 N-,N'-디-Boc-N"-트리필-구아니딘과 다른 두가지 상업적 이용가능한 구아니딘화 시약을 비교한 것이다. 세가지 모든 반응은 NMR-기기에서 수행되었고 생성물 형성 후 벤질성 CH2-기의 신호를 집적하였다. 모든 반응에서 구아니딘화 제제의 농도는 100 mM이었고 벤질아민의 농도는 90 mM이었다. 벤젠-d6를 용매로 사용하였다. 중수소화 클로로포름 및 중수소화 아세토니트릴에서 유사한 결과를 얻었다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 하나에서 열 개까지 탄소수의 1가의 직쇄 또는 분쇄의 기를 가리키며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알킬은 또한 환형 기를 나타내며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "퍼플루오로알킬"은 모든 수소 원자가 불소로 치환되어 있는 탄소수 1 내지 4개의 1가의 직쇄기를 가리킨다. 전형적으로 퍼플루오르화된 알킬기로서는 트리플루오로메틸기를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "아릴"은 겹쳐지든지 또는 아니든지 간에, 방향족 기를 가리킨다. 바람직한 아릴기는 페닐, 나프틸, 비페닐등을 포함한다. 아릴은 또한 이종원자 방향족 (heteroaromatic) 기를 가리키며, 퓨라닐, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "치환된 아릴"은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬옥시, 트리플로오로메틸, 알킬옥시카르보닐 등에서 선택된 하나, 둘 또는 세 개 치환체로 치환된 아릴 기를 나타낸다. 이러한 기의 예는, 4-클로로페닐, 2-메칠페닐 및 3-에톡시페닐이다.
용어 "아릴알킬"은 지정된 수의 탄소를 가지며, 지정된 탄소수를 가지는 알킬 사슬에 붙어있는 하나, 둘 또는 세 개 아릴 기를 뜻한다. 벤질기가 전형적인 아릴알킬 기이다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 둘 내지 열 탄소수로부터의 직쇄 또는 분쇄를 가리키며, 알릴, 비닐등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
구아니딘화 시약
우리는 보호된 구아니딘의 합성을 가능케하는 두가지 구아니딘화 시약을 발견하였다. 타입 I의 화합물은 대칭적으로 배치된, 전자를 끄는 세 개의 보호기 (P)를 가진 구아니딘을 포함하며 다음과 같은 구조를 가진다.
상기식에서, P1, P2, 및 P3는 동일하거나 다른 우레탄 보호기로서, 각각은 다음과 같은 일반 구조식을 가진다
상기식에서 R은 치환 또는 미치환된 알킬 또는 아릴기 또는 이종원자고리 (heterocyclic) 기이다.
P는 용이하게 제거될 수 있는 우레탄 보호기로부터 선택된다. 이러한 기는 거의 무한하게 이용할 수 있다. 우레탄 기 및 이의 펩타이드 합성의 사용에 대한 개요는 Geiger, R 및 Konig, W.의 "The Peptides" (Gross, E. meienhofer, J., eds) Vol.3, p3, New York, NY 1981 및 Wunsch, E. Methoden der Org. Chem. (Houben-Weyl) Vol. 15/1 (Wunsch, E., ed.), p 46, Stuttgart: Thieme 1974에 제시되어 있다. 특히, 바람직한 것은 치환된 또는 미치환된 벤질성 탄소 원자를 함유하는 우레탄 기이다. 벤질성 탄소 원자를 가지는 우레탄-형 보호기는 Bodanszky, M. (1984)의 Principles of Peptide Synthesis Chap. III Sec. C, Springer-Verlag, New York 1984에 기술되어 있다. 그러한 기들은 염기-유도 β-제거에 의해서는 물론 가수소분해 및 가산분해에 의해서 제거될 수 있다. 바람직하게는, 상기 보호기 P는 Boc (p=tert-부틸옥시카르보닐), Cbz (P=벤질옥시카르보닐), Alloc (P=알릴옥시카르보닐), Troc (P=2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐), 또는 Moz (P=4-메톡시벤질옥시카르보닐)과 같은 알킬옥시카르보닐 기이다. 보호기 Boc 및 Cbz이 특히 바람직하다.
본 발명의 보호된 타입 I 구아니딘은 약산이고 Mitsunobu-반응에서 일차 또는 이차 알콜을 구아니딘화시켜 삼중보호된 알킬 구아니딘을 생성하는 데 사용될 있다 (반응 설계 1)
반응 설계 1: 알콜류의 구아니딘화
R1,R2, R3및 R4는 수소 또는 전술한 바와 같은 임의의 치환 또는 미치환된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬기일 수 있다. R1및 R2(및/또는 R3및 R4)는 시클로프로판올, 시클로부탄올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올 등에서와 같이 고리 구조물의 일부일 수 있다.
타입 II의 화합물은 두 개의 우레탄 보호기에 더하여 설포닐 기를 가지는 구아니딘을 포함하는 바, 하기 구조식을 가진다.
상기식에서, P1및 P2는 상술한 바와 같고, R1은 치환 또는 미치환된 알킬 또는 알릴 기이다. 퍼플루오로알킬 기가 바람직하다. 타입 II 보호 구아니딘은 일차 또는 이차 아민과 반응하여 이중보호된 알킬 구아니딘을 생성한다 (반응설계 2)
반응설계 2: 아민류의 구아니딘화
R2및 R3는 수소 또는 전술한 바와 같은 임의의 치환 또는 미치환된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아릴알킬 기이다. R2및 R3는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 등에서와 같이 고리 구조체의 부분일 수 있다. 바람직하게는, P는 Boc 또는 Cbz이고, R1은 페닐, 4-메틸페닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. P-위치에서 Troc, Alloc 또는 Moz와 같은 다른 보호기를 가진 유사체는 같은 종류의 반응을 나타내는 것으로 예상된다. 트리프릴기의 매우 강한 전자 끌기 특성 때문에, 트리플릴-구아니딘 (R1=트리풀루오로메틸)은 지금까지 합성된 화합물중에서 가장 강한 반응성이 있으며 따라서 이러한 것들이 바람직하다. 이들은 전술한 구아니딘화 시약보다 우수한 것으로 보여졌다.
합성 과정
타입 I의 구아니딘화 제제의 합성
대칭적, 삼중치환된 구아니딘으로의 일반적인 경로가 반응설계 3에 나타나 있다. 먼저 두 개 보호 기의 구아니딘 히드로클로라이드로의 도입은 한 단계에서 수행된다. 통상 50 내지 80 %의 수율이 얻어진다. 다음, 이러한 이중 보호된 구아니딘을 무수 조건하에서 소듐 하이드라이드의 이당량으로 처리한다. 다음, 결과된 음이온을 아실화시키면 합성을 완성할 수 있다. 바람직하게는, R은 벤질, 2-클로로벤질, 4-메톡실벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 또는 tert-부틸이고 X는 클로로, 아지도, 석신이미딜옥시 또는 알콕시카르보닐옥시이다.
반응설계 3: 삼중 보호된 구아니딘의 합성
교호적으로, 대칭적, 삼중 보호된 구아니딘은 구아니딘 히드로클로라이드로부터 항 전환 촉매작용에 의해 일 단계로 합성될 수 있다 (반응 설계 4). R=벤질, R=알릴 및 R=2,2,2-트리클로로에틸인 아실화 제제가 바람직하다.
반응설계 4: 상전환 촉매작용에 의한 삼중보호된 구아니딘류의 일반적 합성
타입 II의 구아니딘화 제제의 합성
타입 II의 구아니딘화 제제는 비활성 용매에서 이중 보호된 구아니딘을 소듐 하이드라이드로 탈양성화시키고 이 결과된 음이온을 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 합성될 수 있다 (반응 설계 5). 이러한 방법은 N-, N'-디-Cbz-N"-메틸설포닐-구아니딘 (R1=벤질, R2=메틸), N-, N'-디-Cbz-N"-페닐설포닐-구아니딘 (R1=벤질, R2=페닐), 및N-, N'-디-Cbz-N"-토실-구아니딘 (R1=벤질, R2=토실)에 성공적으로 적용되었다.
반응설계 5: 이중보호된 구아니딘류의 설포닐화
설포닐 클로라이드 대신, 설포닐 무수물을 N-,N'-디-Cbz-N"-트리플릴-구아니딘의 합성에서 보여지는 바와 같이 사용할 수 있다 (반응설계 6)
반응설계 6: N-,N'-디-Cbz-N"-트리플릴-구아니딘의 합성
특정의 경우, 트리에틸아민을 소듐 하이드라이드 대신 염기로서 사용할 수 있다. 한 예가 N-,N'-디-Boc-N"-트리플릴-구아니딘의 합성에 적용되어 반응 설계 7에 나타나 있다.
반응설계 7: N-,N'-디-Boc-N"-트리플릴-구아니딘의 합성
타입
I의 구아니딘화 제제의 반응
타입 I의 구아니딘화 시약은 Mitsunobu-반응에서 일차 및 이차 알콜류와 반응하여 보호되고 알킬화된 구아니딘을 생성한다. 이것은 적절한 선구체 분자로부터, 몇가지 오소고날적으로 보호된 아르기닌 유사체의 합성으로 예시된다 (반응설계 8). N-,N'-,N"-트리-Boc-구아니딘과의 반응은 바람직하게는 환류 THF에서 수행되고 이의 수율은 70 %까지 얻을 수 있다. 만일 N-,N'-,N"-트리-Cbz-구아니딘이 구아니딘화 종으로서 사용된다면, 그 반응은 실온에서 수행될 수 있다. 또한, 그 수율은 통상 N-,N'-,N"-트리-Boc-구아니딘과 비견되는 반응에서 보다 약간 더 높다 (86 %까지 도달).
반응 설계 8: Mitsunobo 반응에 의한 아르기닌 유사체의 합성: n=0-3
생물학적으로 관심을 끄는 구아니딘류는 구아니딘 핵의 두가지 다른 N-원자에 연결된 두가지 상이한 알킬 치환체를 포함한다. 이러한 형태의 화합물은 두가지 연속적인 Mitsunobo-반응에 의해 삼중 보호된 구아니딘으로부터 얻을 수 있다. 한예가 산화질소 합성효소의 중요한 저해체인-메틸-아르기닌의 보호된 유도체의 합성에 적용되어 반응 설계 9에 주어져 있다.
반응설계 9: 두가지 연속 Mitsunobu-반응에 의한-메틸-아르기닌 유도체의 합성
타입 II의 구아니딘 제제의 반응
N-,N'-디-Boc-N"-트리플릴-구아니딘은 일차 아민(반응설계 10) 및 이차 아민 (반응설계 11)과 완화된 조건하에서 빠르게 반응한다. 이 반응들은 실온에서 수행되고 보통 1시간내에 완결된다. 성공적인 구아니딘화 반응이 벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMSO와 같은 넓은 범위의 용매에서 수행되어 왔다. 벤젠, 클로로포름, 또는 디클로로메탄과 같은 비극성 용매가 바람직하다. 상기 바람직한 용매에 불용성인 [U6] 화합물은 많은 경우 더 용해될 수 있는 유도체로 전환될 수 있고 이것은 다음 성공적으로 구아니딘화될 수 있다. 이러한 것이 N-α-Fmoc-리신으로부터의 호모아르기닌 유도체의 합성에 적용되어 반응 설계 10에 예증되어 있다. 이러한 과정에서, N-α-Fmoc-리신은 먼저 MSTFA (N-메틸-N-트리메틸실릴-트리플루오로아세트아미드)로 실릴화되어 디클로로메탄에 용해되는 유도체를 생성한다. 이 유도체를 다음 동일한 용기에서 N-,N'-디-Boc-N"-트리플릴-구아니딘으로 구아니딘화시킨다. 상기 출발 물질을 용해시키기 위해 사용된 실릴 기는 상기 작업과정중에 다시 제거된다. N-α-Fmoc-오르니틴, N-α-Fmoc-2,4-디아미노-부티르 산 또는 N-α-Fmoc-2,3-디아미노-프로피온 산과 같은 다른 보호된 디아미노산은 동일한 종류의 반응을 보이는 것으로 예상된다. 이러한 방법론에 의해 생성된 아르기닌 유사체들은 오소고날적으로 보호되어 있고 추가의 변형 없이 펩타이드 커플링 반응에 사용될 수 있다.
반응 설계 10: N-,N'-디-Boc-N"-트리플릴-구아니딘 Fmoc-Lys의 반응
2차의 아민의 구아니딘화 (반응 설계 11)에 의해서 매우 우수한 수율로 보호된 구아니딘을 얻을 수 있다. 피페라진과 같은 2가의 아민류에 의해서도 이 반응은 매우 손쉽게 얻을 수 있다.
반응 설계 11: 이차의 아민과 N-,N'-디-Boc-N"-트리플릴-구아니딘의 반응
N-N'-디-Cbz-N"-트리플릴-구아니딘은 비반응성 방향족 아민류의 구아니딘화에 우수한 시약이다. 아닐린과의 반응은 실온에서 1시간 후에 완결된다 (반응 설계 12)
반응 설계 12: 아닐린과 N-,N'-디-Cbz-N"-트리플릴-구아니딘의 반응
고상에서 N-,N'-디-Boc-N"-트리플릴-구아니딘을 이용한 구아니딘화
고상에서의 반응은 통상 용액에서의 비견되는 반응보다 느리다. 현재 유용한 화학적 반응을 고상 합성의 독특한 조건에 적응시키기 위한 많은 노력이 경주되고 있다. 그러한 최적화된 반응은 병행적 및 조합적 방법에 의해 화학적 라이브러리를 구축하는데 특히 중요하다.
N-,N'-디-Boc-N"-트리플릴-구아니딘의 높은 활성은 고상에서의 구아니딘화를 성공적으로 수행될 수 있게 한다. 이것은 펩타이드 서열에서 오르니틴 잔기를 아르기닌으로 전환하는 것에 의해 예증된다 (반응 설계 13). 상기 펩타이드를 PAM-수지 (PAM: 페닐아세트아미도메틸)상에 표준 방법에 의해 조합하였다. Fmoc에 의해 보호된-아미노기인, 오르니틴을 아르기닌 대신에 넣었다. 상기 서열의 조합을 완성한 후, 오르니틴 측쇄상에 있는 Fmoc-기를 선택적으로 제거하고 유리 아미노기를 N-,N'-디-Boc-N"-트리플릴-구아니딘으로 구아니딘화 시켰다. 다음, 미보호된 아르기닌-함유 펩타이드를 Boc-기 의 제거 및 수지로부터 HF로 펩타이드를 절단한 후 수득하였다. 수득한 펩타이드를 FAB-MS로 분석한 결과 균일한 생성물임이 밝혀졌다. 불완전한 구아니딘화를 나타내는 피크는 발견되지 않았다.
반응 설계 13에서 개괄적으로 나타난 전략은 다중 아르기닌 잔기를 함유하는 펩타이드의 합성에 매우 유용한 것으로 판명되었다. 그러한 펩타이드는 통상적인 방법으로 합성하기가 어렵다.
반응 설계 13: 고상에서 오르니틴의 아르기닌으로의 전환에 의한 아르기닌 함유 펩타이드의 합성
N-,N'-디-Boc-N"-트리플릴-구아니딘과 다른 구아니딘화 시약과의 비교
벤젠에서 벤질아민의 구아니딘화를 모델 반응으로 선택하여, N-,N'-디-Boc-N"-트리플릴-구아니딘과 두가지 상업적으로 이용가능한 구아니딘화 제제와 비교하였다 (반응 설계 14). 세가지 반응 모두를 NMR-기기에서 수행하였고 생성물을 형성한 후, 벤질성 CH2-기의 신호를 집적하였다. 선택된 조건하에서, N-,N'-디-Boc-N"-트리플릴-구아니딘은 다른 시약보다 우수함이 증명되었다. 유사한 결과가 중수소화된 클로로포름 및 중수소화된 아세토니트릴내에서 얻어졌다.
반응 설계 14: 벤질아민의 구아니딘화
실험과정
실시예 1
N-,N'-,N"-트리-Boc-구아니딘
막자사발에서 수산화 칼륨 펠렛(2.81 g, 50 mmol) 및 탄산 나트륨 (5.30 g, 50 mmol)을 미세하게 빻고 자석 교반자 및 환류 콘덴서를 갖춘 250 ml의 둥근 바닥 플라스크로 옮긴다. DMSO (50 ml)을 첨가하고 결과된 현탁액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 구아니딘 히드로클로라이드 (4.78 g, 50 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 다시 5 분간 교반하였다. 디-tert-부틸-디카르보네이트 (51.7 ml, 225 mmol)의 첨가후, 혼합물을 40 ℃에서 60 시간 교반한다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 1리터 물에 부어 수득한 무색 침전물을 뷔흐너 깔때기상에서 여과하여 수집하고, 수세하고, 진공에서 밤새 건조한다. 아세토니트릴에서 재결정화하여 무색 침상물을 생성한다 (14.9 g, 83%): mp 147-150℃ (dec);1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ1.48 (s,27H); FAB-MS m/e (상대 강도) 360 (100, M+H+), 304(34),260(10), 248(74); 분석. 이론값: C, 53.47%;H,8.13%;.N, 11.69%; 실측값: C,53.48%; H,8.34%;.N,11.86%.
실시예 2
N-,N'-,N"-트리-Cbz-구아니딘
-45 ℃의 아르곤 분위기하에서, N-,N'-디-Cbz-구아니딘 (1.65 g, 5.0 mmol)을 함유하는 무수 THF (20 ml) 현탁액에 소듐 하이드라이드(400 mg, 미네랄 오일에서 60% 분산액)을 조금씩 첨가한다. 첨가 완료후, 혼합물을 1시간동안 -45 ℃에서 교반한다. 벤질 클로로포르메이트 (0.82 ml, 5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml) 및 물 (25 ml)의 혼합물에 용해시킨다. 결과된 상들을 분리시키고 수성층을 두 번 디클로로 메탄 (매번 50 ml)으로 추출한다. 추출물을 혼합하고, 1N 염산 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한다. 감압하에서 용매를 여과하고 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다 (용리액: 디클로로메탄-에틸 에테르 98:2). N-,N'-,N"-트리-Cbz-구아니딘(2.07 g, 90%)를 백색 분말로 얻는다: mp 111-112℃ (dec);1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ10.55,(s,2H),7.36(s, 10H), 5.22(br s, 6H); FAB-MS m/e(상대 강도) 506 (5, M-H++ 2Na+), 484(100, M+Na+), 462(24, M+H+) 분석 이론값: C, 65.07%;H,5.02%;.N, 9.11%; 실측값: C,64.89%; H,4.74%;.N,8.82%.
실시예 3
N-메틸-N-,N'-,N"-트리-Boc-구아니딘
무수 메탄올 (0.04 ml, 1.0 mmol), N-,N'-,N"-트리-Boc-구아니딘 (1.80ｇ, 5.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (393 mg, 1.5 mmol)을 함유하는 무수 THF (50 ml) 용액을 아르곤 분위기 하에서 -5 ℃로 냉각한다. 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD, 0.22 ml, 1.5 mmol)을 다음 방울의 첨가 전에 반응 혼합물이 완전히 무색이 되는 그러한 속도로 적가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 15 시간 환류시킨다. 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고 헥산 (50 ml)을 첨가한다. 과량의 N-,N'-,N"-트리-Boc-구아니딘 침전물이 생성되고 이를 뷔흐너 깔때기 상에서 여과하여 수집하고 THF/헥산 1:1의 혼합물로 세척한다. 여과물을 감압하에서 농축하고 생성물 (무색 오일, 182 mg, 49%)를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 분리하였다(용리액: 디클로로메탄-에틸 에테르 98:2):1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ10.17(s,1H),2.94(s, 3H), 1.43-1.36(27H); FAB-MS m/e(상대 강도) 396 (100, M+Na+), 374(91, M+H+).
실시예 4
L-N-Cbz-,,'-트리-Boc-아르기닌 메틸 에스테르
S-N-Cbz-2-아미노-5-히드록시-발레르 산 메틸 에스테르 (0.56 g, 2.0 mmol), N-,N'-,N"-트리-Boc-구아니딘 (3.59, 10.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.79 g, 3.0 mmol)을 함유한 무수 THF (100 ml) 용액을 아르곤 분위기하에서 -5 ℃로 냉각한다. 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD, 0.45 ml, 3.0 mmol)를 다음 방울의 첨가 전에 반응 혼합물이 완전히 무색이 되는 그러한 속도로 적가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 45 ℃에서 18 시간 교반시킨다. 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고 헥산 (100 ml)을 첨가한다. 과량의 N-,N'-,N"-트리-Boc-구아니딘 침전물이 생성되고 이를 뷔흐너 깔때기 상에서 여과하여 수집하고 THF/헥산 1:1의 혼합물로 세척한다. 여과물을 감압하에서 농축하고 생성물 (무색 오일, 0.87 g, 70%)를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 분리하였다(용리액: 디클로로메탄-에틸 에테르 9:1):1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ10.18(s,1H),7.72(d, 1H, J=7.9Hz), 7.40-7.26(m,5H), 5.01(s, 2H), 4.03-3.94(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.45(t, 2H, J=5.8Hz), 1.73-1.45(m, 4H), 1.39(s, 18H), 1.37(s, 9H); FAB-MS m/e 623(M+H+).
실시예 5
L-N-Cbz--메틸-,,'-트리-Boc-아르기닌 벤질 에스테르
S-N-Cbz-2-아미노-5-히드록시-발레르 산 메틸 에스테르 (143 mg, 0.4 mmol), N-메틸-N-,N'-,N"-트리-Boc-구아니딘 (150 mg, 0.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (105 mg, 0.4 mmol)을 함유한 무수 THF (2 ml) 용액을 -5 ℃로 냉각한다. 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD, 0.06 ml, 0.38 mmol)를 다음 방울의 첨가 전에 반응 혼합물이 완전히 무색이 되는 그러한 속도로 적가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 3 시간 환류시킨다. 다음, 용액을 감압하에서 제거하고 생성물 (무색 오일, 181 mg, 63%)를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 분리하였다(용리액: 에틸 아세테이트-헥산 1:3):1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ7.80(d, 2H, J=7.9Hz), 7.39-7.28(m,10H), 5.10(s, 2H), 5.06-4.94(m, 2H), 4.11-4.00(m, 1H), 3.53-3.44(m, 2H), 2.89(s, 3H), 1.75-1.50(m, 4H), 1.40-1.34(27H); FAB-MS m/e 845(M+Cs+).
실시예 6
N-,N'-디-Boc-구아니딘
1,4-디옥산 (50 ml)을 구아니딘 히드로클로라이드 (2.39 g, 25 mmol) 및 수산화 나트륨 (4.0 g, 0.1 mol)을 함유한 수 (25 ml) 용액에 첨가하고 결과된 혼합물을 0 ℃로 냉각한다. 디-tert-부틸-피로카르보네이트 (12.0 g, 55 mmol)을 교반하면서 일부 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 내로 실온으로 가온시킨다. 20 시간 교반 후, 혼합물을 진공에서 원래 부피의 1/3로 농축시킨다. 결과된 현탁액을 물 (50 ml)로 희석하고 세 번 에틸 아세테이트 (매번 50 ml)로 추출한다. 추출물을 혼합하고 10% 시트르 산, 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 여과 및 제거한 후, 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다 (용리액 디클로로메탄-메탄올 97:3). N-,N'-디-Boc-구아니딘(3.84 ｇ, 59 %)이 무색 분말로 얻어진다: mp: 144℃;1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ10.42(br s, 1H), 8.47(br s, 2H), 1.39(s, 18H); FAB-MS m/e (상대 강도) 260(50, M+H+), 204(48), 148(100); 분석 이론값: C, 50.95%; H, 8.16%,.N, 16.21%; 실측값: C, 50.83%; H, 8.04%;.N, 16.26%.
실시예 7
N'-디-Boc-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘
N-,N'-디-Boc-구아니딘 (0.52 g, 2.0 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.29 ml)을 함유한 무수 디클로로메탄 (10 ml) 용액을 아르곤 분위기 하에서 -78 ℃으로 냉각한다. 트리플 무수물(0.35 ml, 2.1 mmol)을 반응 온도가 -65 ℃가 넘지 않는 속도로 적가한다. 첨가 완료 후, 혼합물을 4시간 내로 실온으로 가온시킨다. 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 2 M 소듐 비설페이트 및 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한다. 감압하에서 용매를 여과하고 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄). N-,N'-디-Boc-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘 (686 mg, 88%)을 연한 황색 결정으로 얻는다. 생성물을 헥산으로부터 재결정화시켜 더 정제할 수 있다: mp: 115℃;1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ11.45(br s, 2H), 1.45(s, 18H); FAB-MS m/e (상대 강도) 414(16, M+Na+),392(13, M+H+),336(43),280(100), 236(9); 분석 이론값: C, 36.83%; H, 5.15%;.N, 10.74%; F, 14.56%; S, 8.19%; 실측값: C, 36.93%; H, 5.21%;.N, 10.66%; F, 14.80%; S,8.33%.
실시예 8
N-,N'-디-Cbz-구아니딘
디클로로메탄 (80 ml)을 구아니딘 히드로클로라이드 (3.82 g, 40 mmol) 및 수산화 나트륨 (8 g, 0.2 mol)을 함유한 수 (40 ml) 용액에 첨가하고 그 결과된 혼합물을 0 ℃로 냉각한다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (17.1 ml, 120 mmol)을 45 분에 걸쳐 격렬히 교반하면서 적가한다. 첨가 완료후, 교반을 0 ℃에서 20 시간 계속한다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 ml)로 희석하고, 나타난 층들을 분리하고 및 수성층을 디클로로메탄 (100 ml)으로 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 물로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 여과하고 제거한 후, 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화시킨다. N-,N'-디-Cbz-구아니딘 (9,85 g, 75 %)을 무색 결절으로서 수득한다: mp: 149-150℃;1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ10.88(br s, 1H), 8.67(br s, 2H), 7.40-7.25 (m, 10H), 5.10 (s, 4H); 분석 이론값: C, 62.38%; H, 5.23%,.N, 12.84%.; 실측값: C, 62.26%; H, 5.01%;.N, 12.79%.
실시예 9
N-,N'-디-Cbz-N"-트리풀루오로메탄설포닐-구아니딘
0 ℃의 아르곤 분위기하에서, N-,N'-디-Cbz-구아니딘 (1.65 g, 5.0 mmol)을 함유하는 무수 클로로벤젠 (50 ml) 용액에 소듐 하이드라이드(400 mg, 미네랄 오일에서 60% 분산액)를 첨가한다. 1시간동안 0 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 -45 ℃로 냉각한다. 트리플 무수물(0.82 ml, 5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 2M 소듐 비설페이트 (25 ml)의 혼합물에 용해시킨다. 결과된 상들을 분리시키고 유기층을 물과 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 감압하에서 용매를 여과하고 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다 (용리액: 디클로로메탄-에틸 에테르 95:5). N-,N'-디-Cbz-N"-트리풀루오로메탄설포닐-구아니딘(1.58 g, 69%)를 연한 오일로 얻고 이를 진공에서 결정화시킨다: mp: 74-75℃;1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ11.55(br s, 2H), 7.45-7.28 (m, 10H), 5.20 (s, 4H); 전자분사-MS m/e (상대 강도) 498 (30, M+K+), 482 (100, M+Na+), 460 (2, M+H+); 분석 이론값 C, 47.06%; H,3.51%; N,9.15%; F,12.41%; S,6.98%; 실측값: C, 47.37%; H,3.35%; N,8.67%; F, 12.79%; S, 6.92%.
실시예 10
N-Cbz-구아니딘
1,4-디옥산 (20 ml)을 구아니딘 히드로클로라이드 (0.96 g, 10 mmol) 및 수산화 나트륨 (0.8 g, 20 mmol)을 함유한 수 (10 ml) 용액에 첨가하고 그 결과된 혼합물을 0 ℃로 냉각한다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (1.1 ml, 7.7 mmol)을 10 분에 걸쳐 격렬히 교반하면서 적가한다. 첨가 완료후, 사용한 얼음 용기를 제거하고 실온에서 1시간 계속 교반한다. 혼합물을 진공에서 원래 부피의 1/3로 농축하고 세 번 에틸 아세테이트 (매번 20 ml)로 추출한다. 혼합한 추출물을 염수 (20 ml)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 여과하고 제거한 후, N-Cbz-구아니딘 (1.31 g, 88%)를 백색 분말로서 얻는다: mp: 120-122℃;1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ7.35-7.25 (m, 5), 6.88 (br s, 4H), 4.95(s, 2H); 전자분사-MS m/e 194 (M+H+).
실시예 11
N-Boc-N'-Cbz-구아니딘
디-tert-부틸-피로카르보네이트 (1.32 g, 6.05 mmol)을 함유한 아세톤 (5ml) 용액을 N-Boc-N'-Cbz-구아니딘 (1.30 g, 6.73 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.94 ml)을 함유한 아세톤 (15 ml)의 교반된 용액에 일부 첨가한다. 실온에서 48 시간 교반후, 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (50 ml)의 혼합물에 용해한다. 결과된 상들을 분리하고 유기층을 2M 소듐 비설페이트, 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한다. 감압하에서 용매를 여과하고 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다 (용리액:디클로로메탄-에틸 에테르 9:1). N-Boc-N'-Cbz-구아니딘 (1.44 g, 82 %)를 백색 분말로 얻는다: mp: 125-126℃;1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ10.59(br s, 1H), 8.69(br s, 1H), 8.50(br s, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 1.42(s, 9H).
실시예 12
N-tert-부톡시카르보닐-N'-Cbz-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘
N-Boc-N'-Cbz-구아니딘 (586 mg, 2.0 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.42 ml)을 함유한 무수 디클로로메탄 (20 ml) 용액을 아르곤 분위기 하에서 -78 ℃로 냉각한다. 트리플 무수물(0.42 ml, 2.5 mmol)을 반응 온도가 -65 ℃를 넘지않는 속도로 적가한다. 첨가가 완료된 후, 결과된 혼합물을 4시간 내에 실온으로 가온시킨다. 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 2M 소듐 비설페이트 및 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한다. 감압하에서 용매를 여과하고 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제한다 (용리액:디클로로메탄). N-Boc-N'-Cbz-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘 (699 mg, 82 %)를 연한 오일로 얻고 진공하에서 건조하여 결정화 시킨다: mp: 95-97℃;1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ11.49(br s 1H), 11.17(br s, 1H), 7.40(m, 5H), 5.21(s, 1H), 1.43(s, 9H); FAB-MS m/e (상대 강도) 448(23, M+Na+),426(44, M+H+),329(5),370(100), 349(15), 326(15).
실시예 13
N,N'-비스(tert-부틸옥시카르보닐)-피롤리딘-1-카르복사미딘
N-,N'-디-Boc-N"-트리풀루오로메탄설포닐-구아니딘 (235 mg, 0.6 mmol)을 피롤리딘 (0.042 ml, 0.5 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.083 ml)을 함유한 클로로포름 (1 ml) 용액에 첨가한다. 실온에서 4 시간 교반후, 생성물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 분리한다 (용리액: 에틸 아세테이트-헥산 2:3). 생성물 (146 mg, 93%)를 무색 오일로 수득하고 진공에서 결정화한다: mp: 88-91℃;1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ3.58-3.53 (m, 4H), 1.90-1.83 (m, 4H), 1.46(s, 18H); FAB-MS m/e (상대 강도) 649 (13, 2M+Na+), 627 (5, 2M+H+), 336 (29, M+Na+), 314 (100,M+H+), 258(28),202(94).
실시예 14
N-,N'-디-Boc-N"-페닐-구아니딘
아닐린 (0.055 ml, 0.6 mmol)을 N-,N'-디-Cbz-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘을 함유한 클로로포름 용액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 에테르 (10 ml)에 용해한다. 용액을 10% 시트르 산, 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한다. 감압하에서 용매를 여과하고 분리한 후, N-,N'-디-Boc-N"-페닐-구아니딘 (198 mg, 98%)을 무색 오일로 얻고 이를 진공에서 건조하여 결정화 한다: mp: 105-108℃;1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ11.34 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.56-7.11 (m, 15H), 5.23 (s, 2H), 5.02 (s, 1H). FAB-MS m/e (상대 강도) 426(M+Na+), 404(M+H+).
상술한 본 발명의 과정들은 예시적인 것으로 이해되어야 하며 본 발명의 제한을 나타내는 것이 아니므로, 하기 청구항들의 청구범위에 의해서만 제한되는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (21)
- 하기 구조의 보호된 구아니딘상기식에서 P1, P2및 P3는 동일하거나 상이한 우레탄 보호기 및 이의 염 및 용매화물 (solvate)이다.
- 하기 구조의 보호된 아르기닌 동족체상기식에서 Q, P1, P2및 P3는 동일하거나 상이한 우레탄 보호기, 및 이의 염 및 용매화물이고, n은 0-3의 정수이다.
- 청구항 1 및 2에서, 우레탄 보호기는(a) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)(b) 벤질옥시카르보닐 (Cbz)(c) 알릴옥시카르보닐 (Alloc)(d) 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐 (Troc)(e) 2-클로로벤질옥시카르보닐; 및(f) 4-메톡시-벤질옥시카르보닐 (Moz)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 보호된 분자.
- N-,N'-,N"-트리-tert-부틸옥시카르보닐-구아니딘
- N-,N'-,N"-트리-벤질옥시카르보닐-구아니딘
- N-메틸-N-,N'-,N"-트리-tert-부틸옥시카르보닐-구아니딘
- N-메틸-N-,N'-,N"-트리-tert-벤질옥시카르보닐-구아니딘
- 하기 구조의 보호된 구아니딘상기식에서 P1및 P2는 동일하거나 상이한 우레탄 보호기이고, R은 치환된 또는 미치환된 알킬 또는 아릴 기 또는 이종원자 고리기이고, 그리고 이의 염 및 용매화물이다.
- 하기 구조의 보호된 구아니딘상기식에서 P1및 P2는 동일하거나 상이한 우레탄 보호기, 그리고 이의 염 및 용매화물이다.
- N-,N'-디-Boc-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘
- N-,N'-디-Cbz-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘
- N-Boc-N'-Cbz-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘
- 하기 구조의 보호된 구아니딘(상기식에서 P1, P2및 P3는 동일하거나 다른 우레탄 기이다)을 하기 구조의 알콜(상기식에서 R1및 R2는 H, 치환된 또는 미치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나 R1및 R2는 3-6 구성원자의 시클로알킬 구조의 구성원이다)과 반응시켜 하기 구조의 생성물을 생성하는 것을 포함하는 구아니딘화 방법.
- 제 13 항에 있어서, 하기 구조를 가지는 일차 또는 이차 알콜(상기식에서 R3및 R4는 독립적으로 R1또는 R2와 동일하거나 상이하다)을 제 13 항의 방법의 생성물과 반응시켜 하기 구조를 가지는 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 하기 구조의 보호된 구아니딘(상기식에서 P1, P2및 P3는 동일하거나 상이한 우레탄 기이다)을 하기 구조의 보호된 아미노산(상기식에서 R1은 치환된 또는 미치환된 알킬 또는 아릴기이고, Q는 우레탄 보호기이고, n은 0-3이다)과 반응시켜 하기 구조의 생성물을 생성하는 것을 포함하는 아르기닌 동족체를 제조하는 방법.
- 하기 구조의 보호된 구아니딘(상기식에서 P1, P2및 P3는 동일 또는 상이한 우레탄 기이고, R1은 치환된 또는 미치환된 알킬기이다)을 하기 구조의 일차 또는 이차 아민(R2및 R3는 독립적으로 H, 또는 치환되거나 미치환된 알킬기, 또는 아미노 산 또는 폴리펩타이드 이거나, 또는 R2및 R3는 피페리딘, 피롤리딘 또는 몰폴린에서와 같이 고리 구조의 일부이다)과 반응시켜 하기 구조의 생성물을 생성하는 아민류 구아니딘화 방법.
- 제 16 항에 있어서, 상기 설포닐 구아니딘화 기는 하기 구조를 가지는 방법.
- 제 15 내지 17 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 구아니딘화된 화합물.
- N-,N'-디-Boc-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘,N-,N'-디-Cbz-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘 및N-Boc-N'-Cbz-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘으로 구성되는 군으로부터 선택된 구아니딘화 시약을 일차 아민과 반응시켜 제조된 구아니딘화된 화합물.
- N-,N'-디-Boc-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘,N-,N'-디-Cbz-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘 및N-Boc-N'-Cbz-N"-트리플루오로메탄설포닐-구아니딘으로 구성되는 군으로부터 선택된 구아니딘화 시약을 이차 아민과 반응시켜 제조된 구아니딘화된 화합물.
- (a) 고상 펩타이드 합성 수지 상에 아미노산의 서열 (Xaa)n(Xaa는 임의의 적절히 보호된 아미노산을 나타낸다)을 조직하고;(b) 하기 구조를 가지는 아미노산(상기식에서, Q는 Boc 또는 Fmoc이고, P는 선택적으로 제거될 수 있는 임의의 보호기이고, n=0-3이다)을 단계 (a)의 생성물의 아미노 말단에 부착하고;(c) 적절히 보호된 아미노산의 임의의 서열을 단계 (B)의 생성물의 아미노 말단과 결합시키고;(d) 단계 (c)의 생성물로부터 (b)에서 정의된 바와 같은 모든 보호기 P를 선택적으로 제거하고;(e) 하기 구조를 가지는 보호된 구아니딘을 단계 (d)의 생성물과 반응시켜 모든 비보호된 아미노 기능체를 구아니딘화 시키고; 및(f) 모든 보호기를 제거하고 상기 수지로부터 상기 펩타이드를 절단하여 하기 생성물을 생성하는 단계를 포함하는 하나 이상의 아르기닌 동족체를 포함하는 펩타이드의 고상 합성 방법.
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