JP7163916B2 - ベンジル化合物 - Google Patents
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Description
有機タグの一つの例としては、2,4-ビス(2’,3’-ジヒドロフィチルオキシ)ベンンジルアルコール化合物が挙げられる。この有機タグを用いると、ペプチドを多段階で合成する際に、各工程の中間体を単離することなく、抽出及び分液のみを経て最終生成物へと導くことができる(特許文献1)。
また、有機タグのその他の例としては、3,5-ビス(ドコシルオキシ)ベンジルアルコール化合物が挙げられる。この有機タグを用いると、反応後に溶媒組成を変化させることにより、ペプチドの単離及び精製を、濾過及び洗浄だけで行うことができる(特許文献2、非特許文献1)。
すなわち、本発明は、以下を提供することを含むものである。
式(I):
[式中、
Yは、ヒドロキシ基又は-NHR(式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)を表し、
Ra及びRbは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、-C(O)Rc又は-S(O)2Rc(式中、Rcは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。)を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数は、22以上であり、
nは、1~5の整数を表す。]
で表される化合物。
[2]
式(I):
[式中、
Yは、ヒドロキシ基又は-NHR(式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)を表し、
Ra及びRbは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数は、22以上であり、
nは、1~5の整数を表す。]
で表される、[1]に記載の化合物。
[3]
-NRaRb中の炭素原子の総数が、22~200である、[1]又は[2]に記載の化合物。
[4]
-NRaRb中の炭素原子の総数が、40~80である、[1]又は[2]に記載の化合物。
[5]
nが、1又は2であり、少なくとも1つの-NRaRbが、ベンゼン環上の-CH2Yのメタ位に置換する、[1]~[4]のいずれか1つに記載の化合物。
[6]
nが、1である、[1]~[5]のいずれか1つに記載の化合物。
[7]
Yが、ヒドロキシ基である、[1]~[6]のいずれか1つに記載の化合物。
[8]
Yが、-NHR(Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)である、[1]~[6]のいずれか1つに記載の化合物。
[9]
Rが、水素原子である、[8]に記載の化合物。
[10]
3-ジドコシルアミノ-ベンジルアルコ-ルである、[7]に記載の化合物。
[11]
3-ジフィチルアミノ-ベンジルアルコ-ルである、[7]に記載の化合物。
[12]
3-(アミノメチル)-N,N-ジドコシルアニリンである、[9]に記載の化合物。
[13]
Ra及びRbのうちの1つが、-C(O)Rc(式中、Rcは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。)を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数が、22~80である、[1]に記載の化合物。
[14]
Raが、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基であり、Rbが、-C(O)Rc(式中、Rcは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。)を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数が、22~80である、[1]に記載の化合物。
[15]
nが、1であり、-NRaRbが、ベンゼン環上の-CH2Yのメタ位に置換する、[1]、[13]及び[14]のいずれか1つに記載の化合物。
[16]
Yが、ヒドロキシ基である、[1]及び[13]~[15]のいずれか1つに記載の化合物。
[17]
N-(2’,3’-ジヒドロフィチル)-N-(3-ヒドロキシメチルフェニル)アセトアミド又はN-トリアコンチル-N-(3-ヒドロキシメチルフェニル)アセトアミドである、[16]に記載の化合物。
[18]
[1]~[17]のいずれか1つに記載の化合物を含む、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシ基を保護するための試薬。
[19]
[1]~[17]のいずれか1つに記載の化合物を含む、アミノ酸又はペプチド中のC末端を保護するための試薬。
[20]
下記工程(1)及び(2)を含む、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチドを製造するための方法。
(1)
式(I):
[式中、
Yは、ヒドロキシ基又は-NHR(式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)を表し、
Ra及びRbは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、-C(O)Rc又は-S(O)2Rc(式中、Rcは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。)を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数は、22以上であり、
nは、1~5の整数を表す。]
で表される化合物と、アミノ酸又はペプチドとを結合させる工程。
(2)
工程(1)で得られた、化合物とアミノ酸又はペプチドとの結合物を、沈殿又は分液する工程。
[21]
下記工程(1)及び(2)を含む、[20]に記載の方法。
(1)
式(I):
[式中、
Yは、ヒドロキシ基又は-NHR(式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)を表し、
Ra及びRbは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数は、22以上であり、
nは、1~5の整数を表す。]
で表される化合物と、アミノ酸又はペプチドとを結合させる工程。
(2)
工程(1)で得られた、化合物とアミノ酸又はペプチドとの結合物を、沈殿又は分液する工程。
[22]
下記工程(1)~(4)を含む、ペプチドを製造するための方法。
(1)
式(I):
[式中、
Yは、ヒドロキシ基又は-NHR(式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)を表し、
Ra及びRbは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、-C(O)Rc又は-S(O)2Rc(式中、Rcは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。)を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数は、22以上であり、
nは、1~5の整数を表す。]
で表される化合物を、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドのC末端と縮合し、アミノ酸又はペプチドを得る工程。
(2)
工程(1)で得られたアミノ酸又はペプチドのN末端の保護基を、除去する工程。
(3)
工程(2)で得られたアミノ酸又はペプチドのN末端に、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドを縮合させる工程。
(4)
工程(3)で得られたペプチドを、沈殿又は分液する工程。
[23]
下記工程(1)~(4)を含む、[22]に記載の方法。
(1)
式(I):
[式中、
Yは、ヒドロキシ基又は-NHR(Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)を表し、
Ra及びRbは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数は、22以上であり、
nは、1~5の整数を表す。]
で表される化合物を、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドのC末端と縮合し、アミノ酸又はペプチドを得る工程。
(2)
工程(1)で得られたアミノ酸又はペプチドのN末端の保護基を、除去する工程。
(3)
工程(2)で得られたアミノ酸又はペプチドのN末端に、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドを縮合させる工程。
(4)
工程(3)で得られたペプチドを、沈殿又は分液する工程。
[24]
工程(4)の後に、C-保護ペプチドのC末端保護基を除去する工程を含む、[22]又は[23]に記載の方法。
[25]
さらに、下記工程(5)~(7)の繰り返しを1以上含む、[22]又は[23]に記載の方法。
(5)
工程(4)で得られたペプチドのN末端の保護基を除去する工程。
(6)
工程(5)で得られたペプチドのN末端に、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドを縮合させる工程。
(7)
工程(6)で得られたペプチドを沈殿又は分液する工程。
[26]
工程(7)の後に、C-保護ペプチドのC末端保護基を除去する工程を含む、[25]に記載の方法。
[27]
式(II):
[式中、
Ra及びRbは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、-C(O)Rc又は-S(O)2Rc(式中、Rcは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。)を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数は、22以上であり、
nは、1~5の整数を表し、
Zは、-O-X又は-NR-X(式中、Xはアミノ酸又はペプチドを表し、Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)]
で表される、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
[28]
Ra及びRbが、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基である、[27]に記載の、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
[29]
Zにおける-O又は-NRが、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシ基と結合した、[27]又は[28]に記載の、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
[30]
Zにおける-O又は-NRが、アミノ酸又はペプチド中のC末端のカルボキシ基と結合した、[27]又は[28]に記載の、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
なお、本明細書中、「n-」はノルマル、「i-」はイソ、「s-」及び「sec-」はセカンダリー、「t-」及び「tert-」はターシャリー、「Boc」はターシャリーブトキシカルボニル、「Cbz」はベンジルオキシカルボニル、「Fmoc」は9-フルオレニルメトキシカルボニル、「Me」はメチル、「Bu」はブチルを意味する。
式(I):
[式中、
Yは、ヒドロキシ基又は-NHR(式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)を表し、
Ra及びRbは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、-C(O)Rc又は-S(O)2Rc(式中、Rcは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。)を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数は、22以上であり、
nは、1~5の整数を表す。]
で表される化合物。
式(I):
[式中、
Yは、ヒドロキシ基又は-NHR(式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)を表し、
Ra及びRbは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数は、22以上であり、
nは、1~5の整数を表す。]
で表される化合物。
当該工程は、化合物(III)をアルキル化、アシル化又はスルホニル化させることにより、化合物(IV)を製造する工程である。
当該工程は、化合物(IV)を還元することにより、化合物(V)を製造する工程である。当該反応は、還元反応であり、還元剤を用いる方法により行うことができる。
当該工程は、化合物(V)をアミノ化することにより、化合物(VI)を製造する工程である。
式(I)で表される化合物は、有機合成反応、好ましくはペプチド合成等において、アミノ酸又はペプチド中の、C末端官能基(カルボキシ基、カルボキサミド基、チオール基など)及び側鎖官能基(以下、C末端等という)を保護するための試薬として使用することができ、好ましくは、カルボキシ基の保護基として導入される。保護するための試薬として使用する場合には、保護される置換基と反応させる目的で活性化したり、等価体に変換して反応させることもできる。
本工程は、式(I)で表される化合物を可溶性溶媒に溶解する工程である。
本工程は、上記工程(i)で得られた可溶性溶媒に溶解された式(I)で表される化合物と、反応基質とを結合させる工程である。
本工程は、上記工程(ii)で得られた結合物、又は該結合物を可溶性溶媒に溶解させ、所望の有機合成反応を行った後に得られる生成物、を単離するために、該結合物又は該生成物が溶解している溶媒を変化させ(例えば、溶媒組成の変更、溶媒の種類の変更)、沈殿又は分液操作を行う工程である。すなわち、結合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒を留去後、溶媒置換することによって結合物を沈殿化し、分液操作を行うことで不純物を除去する。置換溶媒としては、例えば溶解にはハロゲン化溶媒やシクロペンチルメチルエーテル等を用いて、沈殿化にはメタノールやアセトニトリル等の極性有機溶媒を用いる。
本工程は、上記工程(iii)の沈殿化により単離された結合物又は生成物から、最終的に式(I)で表される化合物由来の有機タグを除去し、目的物を得る工程である。
有機タグ導入工程を含む、以下の工程(1)~(4)を含む方法を実施することにより、ペプチドを製造することができる。
当該工程は、式(I)で表される化合物を、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドのC末端と縮合し、C-保護アミノ酸又はC-保護ペプチド、すなわち、ベンジル化合物付加体を得る工程である。例えば、上述した有機タグ導入工程に準じて実施することができる。
当該工程は、上記工程(1)で得られたアミノ酸又はペプチドのN末端の保護基を除去する工程である。
使用される酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。
当該工程は、工程(2)で得られたN-末端が脱保護されたアミノ酸又はペプチドのN末端に、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドを縮合させる工程である。
当該工程は、上述の有機タグ導入反応における工程(iii)と同様にして行うことができる。
(5)精製工程で得られたペプチドのN末端の保護基を除去する工程、
(6)上記工程(5)で得られた、ペプチドのN末端に、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドを縮合させる工程、及び
(7)上記工程(7)で得られたペプチドを沈殿又は分液する工程。
いずれも、上記工程(2)~(4)と同様の操作で実施することができる。
(i)3-アミノ安息香酸メチル(5.02g,33.2mmol)、1-ブロモドコサン(38.7g,99.2mmol)、ヨウ化カリウム(1.65g,9.9mmol)及び炭酸カリウム(22.9g,165.7mmol)をN-メチルピロリジノン(100.2g)に懸濁させ、110℃で2日間撹拌した。反応液を室温に戻して、クロロホルム(100mL)を加えた後、ろ過で不溶物を除いた。得られたろ液を濃縮し、酢酸エチル(250mL)を加え、析出した固体を沈殿させた。得られた固体を酢酸エチル(280mL)で洗浄及びろ過し、得られた固体を減圧乾燥し、3-ジドコシルアミノ-安息香酸メチル(26.24g,収率102.8%)を白色固体として得た。
(ii)水素化アルミニウムリチウム(2.49g,65.5mmol)にテトラヒドロフラン(144g)を加えて懸濁させた後、3-ジドコシルアミノ-安息香酸メチル(24.54g,31.9mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水(3.64mL)を滴下してクエンチした後、セライトろ過で不溶物を除いた。ろ液を濃縮した後、メタノール(400mL)を滴下して沈殿物を析出させて、白色固体(19.27g)を得た。このうち5.01gをシルカゲルクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、3-ジドコシルアミノ-ベンジルアルコ-ル(3.55g,収率59.4%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δppm:0.76-0.92(m,6H),1.00-1.37(m,80H),3.11-3.30(m,4H),4.62(d,2H,J=6.0Hz),6.47-6.65(m,2H),7.09-7.26(m,1H)
MASS(TOF-MS)m/z;1145.92(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;1131.87(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;1081.89(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;1083.83(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;1162.37(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;1190.22(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;859.76(M+Na)+
(ii)得られたH-Pro-OBzl(3-N(C22H45)2)(100.0mg,0.12mmol)をジクロロメタン(2.0g)に溶解させ、室温下でBoc-Val-OH(40.0mg,0.18mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(30.0mg,0.18mmol)、及び4-ジメチルアミノピリジン(2.0mg,0.02mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。原料消失を確認後、メタノール(4mL)を加えて沈殿物を析出させて、Boc-Val-Pro-OBzl(3-N(C22H45)2)(86.5mg,収率70.0%)を得た。
MASS(TOF-MS)m/z;1058.94(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;958.84(M+Na)+
(ii)得られたHCl・H-Val-Pro-OBzl(3-N(C22H45)2)をジクロロメタンに溶解させ、氷冷下でFmoc-Thr(tBu)-OH(160mg,0.40mmol)、COMU(170.0mg,0.40mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(125.0mg,0.96mmol)を加えた。これを室温に戻して撹拌した後、メタノール15.0g)を加えて沈殿物を析出させ、Fmoc-Thr(tBu)-Val-Pro-OBzl(3-N(C22H45)2)(228mg,収率90.0%)を得た。
MASS(TOF-MS)m/z;1338.02(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;1115.97(M+Na)+
(ii)得られたH-Thr(tBu)-Val-Pro-OBzl(3-N(C22H45)2)(121mg,0.11mmol)をジクロロメタンに溶解させ、氷冷下でFmoc-Tyr(tBu)-OH(60.6mg,0.13mmol)、COMU(60.2mg,0.14mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(35.0mg,0.27mmol)を加えて、混合物を1時間撹拌した。これを室温に戻した後、メタノール(16.0g)を加えて沈殿物を析出させ、Fmoc-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Val-Pro-OBzl(3-N(C22H45)2)(159.7mg,収率94.1%)を得た。
MASS(TOF-MS)m/z;1557.21(M+Na)+
(i)3-アミノ安息香酸メチル(0.63g,4.2mmol)、フィチルブロミド(4.49g,12.5mmol)、及び炭酸カリウム(2.88g,20.8mmol)をN-メチルピロリジノン(21mL)に懸濁させ、混合物を室温で24時間撹拌した。反応液にクロロホルム(12.5mL)を加えた後、ろ過で不溶物を除いた。得られたろ液に、水(12mL)を加え分液した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-ジフィチルアミノ-安息香酸メチル(2.92g,収率98.7%)を橙色液体として得た。
(ii)水素化アルミニウムリチウム(0.14g,3.6mmol)にテトラヒドロフラン(10mL)を加えて懸濁させた後、3-ジフィチルアミノ-安息香酸メチル(1.31g,1.9mmol)を加えて、混合物を室温で8時間撹拌した。反応液に水(0.20mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)、及び水(0.45mL)を順次滴下してクエンチした後、これをセライトろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-ジフィチルアミノ-ベンジルアルコ-ル(0.43g,32.9%)を黄色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δppm:0.83-0.88(m,24H),1.06-1.54(m,38H),1.68-1.70(m,6H),1.97(t,2H,J=7.5Hz),2.06(t,2H,J=7.5Hz),3.88(d,4H,J=5.7Hz),4.61(d,2H,J=6.0Hz),5.19(t,H,J=5.7Hz),6.61-6.71(m,3H),7.18(t,1H,J=7.8Hz)
MASS(TOF-MS)m/z;702.74(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;1085.86(M+Na)+
(i)3-アミノ安息香酸メチル(0.20g,1.3mmol)、2,3-ジヒドロフィチルブロミド(0.72g,2.0mmol)、ヨウ化カリウム(0.067g,0.41mmol)、及び炭酸カリウム(0.55g,4.0mmol)をN-メチルピロリジノン(3.0mL)に懸濁させ、混合物を80℃で19時間撹拌した後、100℃で7時間撹拌した。反応液を室温に戻してクロロホルム(4.0mL)を加えた後、ろ過で不溶物を除いた。得られたろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(2’,3’-ジヒドロフィチル)アミノ安息香酸メチル(0.42g,収率72.6%)を黄色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δppm:0.83-0.97(m,15H),1.08-1.58(m,24H),3.07-3.18(m,2H),3.67(s,1H),3.89(s,1H),6.74-6.78(m,1H),7.18-7.35(m,3H)
(ii)3-(2’,3’-ジヒドロフィチル)アミノ安息香酸メチル(1.11g,2.58mmol)をジクロロメタン(22mL)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.6mL,15.5mmol)、塩化アセチル(0.55mL,7.74mmol)、及び4-ジメチルアミノピリジン(0.030g,0.25mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応液に水(22mL)を加えて分液し、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(22mL)で洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(N-(2’,3’-ジヒドロフィチル)アセトアミド)安息香酸メチル(1.07g,収率87.3%)を黄色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δppm:0.80-0.87(m,15H),1.06-1.56(m,24H),1.82(s,3H),3.67-3.76(m,2H),3.95(s,3H),7.36(d,1H,J=7.8Hz),7.51(t,1H,J=7.8Hz),7.84(s,1H),8.03(d,1H,J=7.8Hz)
(iii)3-(N-(2’,3’-ジヒドロフィチル)アセトアミド)安息香酸メチル(0.90g,1.91mmol)をテトラヒドロフラン(14mL)に溶解させ、水素化ホウ素リチウム(83.5mg,3.83mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。さらに、水素化ホウ素リチウム(85.7mg,3.93mmol)を加えこれを2時間撹拌した。さらに、水素化ホウ素リチウム(89.9mg,4.13mmol)を加えこれを18時間撹拌した。その後、水素化ホウ素リチウム(86.0mg,3.95mmol)、及びメタノール(1.0mL)を加えこれを2時間撹拌した。反応液に4質量%塩酸(18mL)、及びクロロホルム(9mL)を加えて分液した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-(2’,3’-ジヒドロフィチル)-N-(3-ヒドロキシメチルフェニル)アセトアミド(0.80g,収率93.7%)を無色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δppm:0.80-0.87(m,15H),1.00-1.57(m,24H),1.83(s,3H),3.61-3.81(m,2H),4.75(s,2H),7.07(d,1H,J=7.5Hz),7.18(s,1H),7.34(d,1H,J=7.5Hz),7.40(t,1H,J=7.5Hz)
MASS(TOF-MS)m/z;446.46(M+H)+
MASS(TOF-MS)m/z;851.63(M+Na)+
(i)3-アミノ安息香酸メチル(0.70g,4.63mmol)、トリアコンチルブロミド(3.48g,6.94mmol)、ヨウ化カリウム(23.3mg,1.41mmol)、及び炭酸カリウム(1.60g,11.6mmol)をN-メチルピロリジノン(14.0mL)に懸濁させ、混合物を110℃で17時間撹拌した。反応液を室温に戻してクロロホルム(70mL)を加えた後、ろ過で不溶物を除いた。ろ液を濃縮後、シリカゲルでろ過し、ヘキサンで洗浄した。得られたろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-トリアコンチルアミノ安息香酸メチル(0.93g,収率35.0%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δppm:0.88(t,3H,J=6.9Hz),1.21-1.31(m,54H),1.60-1.65(m,2H),3.13(t,2H,J=7.1Hz),3.89(s,3H),6.76(dd,1H,J=7.9,2.6Hz),7.20(t,1H,J=7.9Hz),7.25(brd,1H),7.34(d,1H,J=7.9Hz)
(ii)3-トリアコンチルアミノ安息香酸メチル(0.88g,1.55mmol)をジクロロメタン(17.7mL)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.58mL,9.3mmol)、塩化アセチル(0.25mL,3.5mmol)、及び4-ジメチルアミノピリジン(0.020g,0.16mmol)を加え、混合物を40℃で3時間撹拌した。この溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.79mL,4.6mmol)、及び塩化アセチル(0.12mL,1.7mmol)を加え同温度で1.5時間撹拌した。反応液に水(18mL)を加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(17mL)で洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(N-(トリアコンチル)アセトアミド)安息香酸メチル(0.38g,収率39.6%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δppm:0.88(t,3H,J=6.8Hz),1.23-1.25(m,54H),1.60-1.65(m,2H),1.45-1.50(m,2H),1.82(s,3H),3.69(t,2H,J=7.7Hz),3.95(s,3H),7.36(brd,1H,J=7.8Hz),7.51(t,1H,J=7.8Hz),7.84(t,1H,J=1.8Hz),8.03(brd,1H,J=7.8Hz)
(iii)3-(N-(トリアコンチル)アセトアミド)安息香酸メチル(0.33g,0.54mmol)をテトラヒドロフラン(18mL)に溶解させ、水素化ホウ素リチウム(0.069g,3.15mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。その後、水素化ホウ素リチウム(0.069g,3.15mmol)を加え、混合物を17時間撹拌した。この溶液に水素化ホウ素リチウム(0.071g,3.26mmol)、及びメタノール(0.2mL)を加え4時間撹拌した。反応液に4質量%塩酸(18mL)、及びクロロホルム(100mL)を加え、分液した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-トリアコンチル-N-(3-ヒドロキシメチルフェニル)アセトアミド(0.16g,収率50.4%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δppm:0.88(t,3H,J=6.6Hz),1.23-1.30(m,54H),1.45-1.51(m,2H),1.82(s,3H),3.67(t,2H,J=7.7Hz),4.74(d,2H,J=5.1Hz),7.07(d,1H,J=7.5Hz),7.17(s,1H),7.34(d,1H,J=7.5Hz),7.40(t,1H,J=7.5Hz)
MASS(TOF-MS)m/z;586.79(M+H)+
MASS(TOF-MS)m/z;991.72(M+Na)+
(i)3-ジドコシルアミノ-ベンジルアルコ-ル(1.61g,2.18mmol)、フタルイミド(0.48g,3.27mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.86g,3.26mmol)をテトラヒドロフラン(32.2g)に溶解させ、0℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.66g,3.26mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8.1g)を加えて、混合物を室温で21時間撹拌した。反応液にメタノール(10.0g)を加え濃縮した後、メタノール(32.0g)を加えた。この溶液を濃縮して沈殿物を析出させてろ過し、N-(3-(ジドコシルアミノ)ベンジル)フタルイミド(1.91g,収率101.1%)を黄色固体として得た。
(ii)N-(3-(ジドコシルアミノ)ベンジル)フタルイミド(1.91g,2.20mmol)及びヒドラジン一水和物(2.20g,43.9mmol)をテトラヒドロフラン(28.7g)に溶解させ、混合物を加熱還流下4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、濃縮し、メタノール(50g)を加えた。析出した固体をろ過し、3-(アミノメチル)-N,N-ジドコシルアニリン(1.45g,収率89.3%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δppm:0.88(t,6H,J=6.9Hz),1.06-1.43(m,80H),3.24(t,4H、J=7.8Hz),3.78(s,2H),6.50-6.57(m,3H),7.16(t,1H,J=8.0Hz)
MASS(TOF-MS)m/z;739.98(M+H)+
MASS(TOF-MS)m/z;1122.93(M+H)+
MASS(TOF-MS)m/z;1162.93(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;1148.96(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;1098.90(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;1100.82(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;1179.08(M+Na)+
MASS(TOF-MS)m/z;1207.12(M+Na)+
合成例2~7及び参考合成例1~6で合成した、アミノ酸に本発明化合物又は特許文献1に記載の有機タグを導入した化合物(以下、それぞれを合成例化合物2~7及び参考合成例化合物1~6という。)を、試験化合物として使用した。
各試験化合物に、10質量倍量の4M塩化水素/1,4-ジオキサンを加え、混合物を25℃、40℃で撹拌した。各時間の経過後におけるHPLCのピーク面積を測定し、総面積における各試験化合物の割合(面積%)を求め、合成例化合物についての結果と参考合成例化合物についての結果とを比較した(表1~6)。なお、各時間における面積%は0時間の面積%を100とした比率で記載した。
装置: 島津LC-20A
カラム: Poroshell 120 EC-C18(2.7μm、3.0×100mm)
カラムオーブン温度: 40℃
溶離液: A:0.01%酢酸アンモニウム水溶液、B:テトラヒドロフラン
A/B=25/75(0-5min)、25/75-5/95(5-15min)、5/95(15-20min)、v/v
溶離液速度: 0.5mL/min
検出波長: 230nm
合成例化合物2~9では、参考合成例化合物1~8と比較して、面積%の低下が抑制された。また、40℃においては、合成例化合物の場合と参考合成例化合物の場合との面積%の差はより顕著であった。
合成例12、14、16、及び18並びに参考合成例1で合成した、Fmoc-MePhe-OHに本発明の有機タグ又は特許文献1に記載の有機タグを導入した化合物(以下、ぞれぞれを合成例化合物12、14、16、及び18並びに参考合成例化合物1という。)を、試験化合物として使用した。
各試験化合物に、10質量倍量の4M塩化水素/1,4-ジオキサンを加え、混合物を25℃、40℃で撹拌した。各時間の経過後におけるHPLCのピーク面積を測定し、総面積における各試験化合物の割合(面積%)を求め、合成例化合物についての結果と参考合成例化合物についての結果とを比較した(表7~10)。なお、各時間における面積%は0時間の面積%を100とした比率で記載した。なお、参考合成例化合物1については、試験例1で得られた結果を使用した。
HPLC測定条件1
装置: 島津LC-20A
カラム: Poroshell 120 EC-C18(2.7μm、3.0×100mm)
カラムオーブン温度: 40℃
溶離液: A:0.01%酢酸アンモニウム水溶液、B:テトラヒドロフラン
A/B=25/75(0-5min)、25/75-5/95(5-15min)、5/95(15-20min)、v/v
溶離液速度: 0.5mL/min
検出波長: 230nm
HPLC測定条件2
装置: 島津LC-20A
カラム: Poroshell 120 EC-C18(2.7μm、3.0×100mm)
カラムオーブン温度: 40℃
溶離液: A:0.01%酢酸アンモニウム水溶液、B:テトラヒドロフラン
A/B=50/50(0-5min)、50/50-5/95(5-15min)、5/95(15-20min)、v/v
溶離液速度: 0.5mL/min
検出波長: 230nm
合成例化合物12、14、16、及び18では、参考合成例化合物1と比較して、面積%の低下が抑制された。
Claims (29)
- -NRaRb中の炭素原子の総数が、22~200である、請求項1又は2に記載の化合物。
- -NRaRb中の炭素原子の総数が、40~80である、請求項1又は2に記載の化合物。
- nが、1又は2であり、少なくとも1つの-NRaRbが、ベンゼン環上の-CH2Yのメタ位に置換する、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、1である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、ヒドロキシ基である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、-NHR(式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- Rが、水素原子である、請求項8に記載の化合物。
- 3-ジドコシルアミノ-ベンジルアルコ-ルである、請求項7に記載の化合物。
- 3-ジフィチルアミノ-ベンジルアルコ-ルである、請求項7に記載の化合物。
- 3-(アミノメチル)-N,N-ジドコシルアニリンである、請求項9に記載の化合物。
- R b が、-C(O)Rc(式中、Rcは、メチル基を表す。)を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数が、22~80である、請求項1に記載の化合物。
- nが、1であり、-NRaRbが、ベンゼン環上の-CH2Yのメタ位に置換する、請求項1又は13に記載の化合物。
- Yが、ヒドロキシ基である、請求項1、13及び14のいずれか1項に記載の化合物。
- N-(2’,3’-ジヒドロフィチル)-N-(3-ヒドロキシメチルフェニル)アセトアミド又はN-トリアコンチル-N-(3-ヒドロキシメチルフェニル)アセトアミドである、請求項15に記載の化合物。
- 請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物を含む、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシ基を保護するための試薬。
- 請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物を含む、アミノ酸又はペプチド中のC末端を保護するための試薬。
- 下記工程(1)~(4)を含む、ペプチドを製造するための方法。
(1)
式(I):
[式中、
Yは、ヒドロキシ基又は-NHR(式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)を表し、
Ra は、鎖状脂肪族炭化水素基を表し、
Rbは、鎖状脂肪族炭化水素基、又は-C(O)R c (式中、Rcは、メチル基を表す。)を表し、
-NRaRb中の炭素原子の総数は、22以上であり、
nは、1~5の整数を表す。]
で表される化合物を、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドのC末端と縮合し、アミノ酸又はペプチドを得る工程。
(2)
工程(1)で得られたアミノ酸又はペプチドのN末端の保護基を、除去する工程。
(3)
工程(2)で得られたアミノ酸又はペプチドのN末端に、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドを縮合させる工程。
(4)
工程(3)で得られたペプチドを、沈殿又は分液する工程。 - 下記工程(1)~(4)を含む、請求項21に記載の方法。
(1)
式(I):
[式中、
Yは、ヒドロキシ基又は-NHR(式中、Rは水素原子又はC1-6アルキル基を表す。)を表し、
Ra及びRbは、独立して、それぞれ鎖状脂肪族炭化水素基を表し、-NRaRb中の炭素原子の総数は、22以上であり、
nは、1~5の整数を表す。]
で表されるベンジル化合物を、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドのC末端と縮合し、アミノ酸又はペプチドを得る工程。
(2)
工程(1)で得られたアミノ酸又はペプチドのN末端の保護基を、除去する工程。
(3)
工程(2)で得られたアミノ酸又はペプチドのN末端に、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドを縮合させる工程。
(4)
工程(3)で得られたペプチドを、沈殿又は分液する工程。 - 工程(4)の後に、C-保護ペプチドのC末端保護基を除去する工程を含む、請求項21又は22に記載の方法。
- さらに、下記工程(5)~(7)の繰り返しを1以上含む、請求項21又は22に記載の方法。
(5)
工程(4)で得られたペプチドのN末端の保護基を除去する工程。
(6)
工程(5)で得られたペプチドのN末端に、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドを縮合させる工程。
(7)
工程(6)で得られたペプチドを沈殿又は分液する工程。 - 工程(7)の後に、C-保護ペプチドのC末端保護基を除去する工程を含む、請求項24に記載の方法。
- Ra及びRbが、独立して、それぞれ鎖状脂肪族炭化水素基である、請求項26に記載の、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
- Zにおける-O又は-NRが、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシ基と結合した、請求項26又は27に記載の、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
- Zにおける-O又は-NRが、アミノ酸又はペプチド中のC末端のカルボキシ基と結合した、請求項26又は27に記載の、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
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