JP7163916B2 - ベンジル化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規なベンジル化合物及び当該化合物を用いるペプチドの合成方法に関する。
ペプチドの液相合成においては、しばしば生成物の単離及び精製が問題となっている。近年、その生成物の単離精製を簡便に行うための方法として、有機タグと呼ばれる（疑似固相保護基又はアンカーとも呼ばれる）長鎖脂肪族基が導入された保護基を用いる合成方法が知られるようになった。
有機タグの一つの例としては、２，４－ビス（２’，３’－ジヒドロフィチルオキシ）ベンンジルアルコール化合物が挙げられる。この有機タグを用いると、ペプチドを多段階で合成する際に、各工程の中間体を単離することなく、抽出及び分液のみを経て最終生成物へと導くことができる（特許文献１）。
また、有機タグのその他の例としては、３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコール化合物が挙げられる。この有機タグを用いると、反応後に溶媒組成を変化させることにより、ペプチドの単離及び精製を、濾過及び洗浄だけで行うことができる（特許文献２、非特許文献１）。
国際公開第２０１２／０２９７９４号 国際公開第２００７／１２２８４７号
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４６，８２１９－８２２１（２０１０）
ペプチドの合成では、保護基の付加及び脱離を適宜繰り返しながら、合成を進めることが一般的である。上記の有機タグを用いたペプチド合成の際には、ペプチドと有機タグの結合を維持したまま、その他の保護基の付加及び脱離を行う必要がある（本明細書では、それら保護基を「一時保護基」と呼ぶ）。しかし、これまでの有機タグの課題として、例えばペプチドのＮ末端の一時保護基を塩基性条件で脱保護すると、副反応として分子内環化反応が生じ、有機タグが脱離することが明らかとなっている。その副反応を回避する手法として、Ｎ末端の一時保護基として、Ｂｏｃ基等の酸性条件で脱保護できる保護基を用いることが知られている（非特許文献１）。その際、有機タグは、高い酸安定性を有することが望ましいが、従来の有機タグの酸安定性は十分とは言えなかった。
本発明者らは、酸性条件下で高い安定性を有する有機タグを提供すべく鋭意検討を重ねた結果、ベンジル基を含有する特定の構造を有する化合物により上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下を提供することを含むものである。
［１］
式（Ｉ）：
Figure 0007163916000001
［式中、
Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。）を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
ｎは、１～５の整数を表す。］
で表される化合物。
［２］
式（Ｉ）：
Figure 0007163916000002
［式中、
Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
ｎは、１～５の整数を表す。］
で表される、［１］に記載の化合物。
［３］
－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数が、２２～２００である、［１］又は［２］に記載の化合物。
［４］
－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数が、４０～８０である、［１］又は［２］に記載の化合物。
［５］
ｎが、１又は２であり、少なくとも１つの－ＮＲａＲｂが、ベンゼン環上の－ＣＨ２Ｙのメタ位に置換する、［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物。
［６］
ｎが、１である、［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物。
［７］
Ｙが、ヒドロキシ基である、［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物。
［８］
Ｙが、－ＮＨＲ（Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）である、［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物。
［９］
Ｒが、水素原子である、［８］に記載の化合物。
［１０］
３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルである、［７］に記載の化合物。
［１１］
３－ジフィチルアミノ－ベンジルアルコ－ルである、［７］に記載の化合物。
［１２］
３－（アミノメチル）－Ｎ，Ｎ－ジドコシルアニリンである、［９］に記載の化合物。
［１３］
Ｒａ及びＲｂのうちの１つが、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。）を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数が、２２～８０である、［１］に記載の化合物。
［１４］
Ｒａが、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基であり、Ｒｂが、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。）を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数が、２２～８０である、［１］に記載の化合物。
［１５］
ｎが、１であり、－ＮＲａＲｂが、ベンゼン環上の－ＣＨ２Ｙのメタ位に置換する、［１］、［１３］及び［１４］のいずれか１つに記載の化合物。
［１６］
Ｙが、ヒドロキシ基である、［１］及び［１３］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物。
［１７］
Ｎ－（２’，３’－ジヒドロフィチル）－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド又はＮ－トリアコンチル－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミドである、［１６］に記載の化合物。
［１８］
［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物を含む、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシ基を保護するための試薬。
［１９］
［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物を含む、アミノ酸又はペプチド中のＣ末端を保護するための試薬。
［２０］
下記工程（１）及び（２）を含む、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチドを製造するための方法。
（１）
式（Ｉ）：
Figure 0007163916000003
［式中、
Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。）を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
ｎは、１～５の整数を表す。］
で表される化合物と、アミノ酸又はペプチドとを結合させる工程。
（２）
工程（１）で得られた、化合物とアミノ酸又はペプチドとの結合物を、沈殿又は分液する工程。
［２１］
下記工程（１）及び（２）を含む、［２０］に記載の方法。
（１）
式（Ｉ）：
Figure 0007163916000004
［式中、
Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
ｎは、１～５の整数を表す。］
で表される化合物と、アミノ酸又はペプチドとを結合させる工程。
（２）
工程（１）で得られた、化合物とアミノ酸又はペプチドとの結合物を、沈殿又は分液する工程。
［２２］
下記工程（１）～（４）を含む、ペプチドを製造するための方法。
（１）
式（Ｉ）：
Figure 0007163916000005
［式中、
Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。）を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
ｎは、１～５の整数を表す。］
で表される化合物を、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＣ末端と縮合し、アミノ酸又はペプチドを得る工程。
（２）
工程（１）で得られたアミノ酸又はペプチドのＮ末端の保護基を、除去する工程。
（３）
工程（２）で得られたアミノ酸又はペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程。
（４）
工程（３）で得られたペプチドを、沈殿又は分液する工程。
［２３］
下記工程（１）～（４）を含む、［２２］に記載の方法。
（１）
式（Ｉ）：
Figure 0007163916000006
［式中、
Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
ｎは、１～５の整数を表す。］
で表される化合物を、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＣ末端と縮合し、アミノ酸又はペプチドを得る工程。
（２）
工程（１）で得られたアミノ酸又はペプチドのＮ末端の保護基を、除去する工程。
（３）
工程（２）で得られたアミノ酸又はペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程。
（４）
工程（３）で得られたペプチドを、沈殿又は分液する工程。
［２４］
工程（４）の後に、Ｃ－保護ペプチドのＣ末端保護基を除去する工程を含む、［２２］又は［２３］に記載の方法。
［２５］
さらに、下記工程（５）～（７）の繰り返しを１以上含む、［２２］又は［２３］に記載の方法。
（５）
工程（４）で得られたペプチドのＮ末端の保護基を除去する工程。
（６）
工程（５）で得られたペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程。
（７）
工程（６）で得られたペプチドを沈殿又は分液する工程。
［２６］
工程（７）の後に、Ｃ－保護ペプチドのＣ末端保護基を除去する工程を含む、［２５］に記載の方法。
［２７］
式（ＩＩ）：
Figure 0007163916000007
［式中、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。）を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
ｎは、１～５の整数を表し、
Ｚは、－Ｏ－Ｘ又は－ＮＲ－Ｘ（式中、Ｘはアミノ酸又はペプチドを表し、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）］
で表される、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
［２８］
Ｒａ及びＲｂが、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基である、［２７］に記載の、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
［２９］
Ｚにおける－Ｏ又は－ＮＲが、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシ基と結合した、［２７］又は［２８］に記載の、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
［３０］
Ｚにおける－Ｏ又は－ＮＲが、アミノ酸又はペプチド中のＣ末端のカルボキシ基と結合した、［２７］又は［２８］に記載の、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
本発明により、ペプチド合成等において、酸性条件下で高い安定性を有する有機タグとして使用可能な化合物が提供される。また本発明により、当該化合物を有機タグとして用いる高効率なペプチドの製造方法も提供される。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。文中、単数形により表現されているものについては、技術的に矛盾しない限り、単一物のみを用いる態様のみではなく、複数物を用いてもよいことが当業者には理解されるだろう。
なお、本明細書中、「ｎ－」はノルマル、「ｉ－」はイソ、「ｓ－」及び「ｓｅｃ－」はセカンダリー、「ｔ－」及び「ｔｅｒｔ－」はターシャリー、「Ｂｏｃ」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ｃｂｚ」はベンジルオキシカルボニル、「Ｆｍｏｃ」は９－フルオレニルメトキシカルボニル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｂｕ」はブチルを意味する。
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などが挙げられる。
「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」とは、炭素原子が１乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を意味し、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ｎ－ペンチルオキシカルボニル基、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「モノＣ１－６アルキルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ１－６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、モノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、モノ－ｎ－プロピルアミノ基、モノイソプロピルアミノ基、モノ－ｎ－ブチルアミノ基、モノイソブチルアミノ基、モノ－ｔ－ブチルアミノ基、モノ－ｎ－ペンチルアミノ基、モノ－ｎ－ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
「ジＣ１－６アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１－６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ－ｎ－プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ－ｎ－ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ－ｔ－ブチルアミノ基、ジ－ｎ－ペンチルアミノ基、ジ－ｎ－ヘキシルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ｔ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ヘキシル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソブチルアミノ基、Ｎ－ｔ－ブチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
「モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基」とは、１個の前記「Ｃ１－６アルキル基」がアミノカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、モノメチルアミノカルボニル基、モノエチルアミノカルボニル基、モノ－ｎ－プロピルアミノカルボニル基、モノイソプロピルアミノカルボニル基、モノ－ｎ－ブチルアミノカルボニル基、モノイソブチルアミノカルボニル基、モノ－ｔ－ブチルアミノカルボニル基、モノ－ｎ－ペンチルアミノカルボニル基、モノ－ｎ－ヘキシルアミノカルボニル基などが挙げられる。
「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ１－６アルキル基」がカルボニルアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ－プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ｎ－ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ｔ－ブチルカルボニルアミノ基、ｎ－ペンチルカルボニルアミノ基、ｎ－ヘキシルカルボニルアミノ基などが挙げられる。
「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、炭素数が３乃至６個であるシクロアルキル基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
「Ｃ３－６シクロアルコキシ基」とは、炭素原子を３乃至６個有するシクロアルコキシ基を意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブチトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「Ｃ２－６アルケニル基」とは、炭素数が２乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などが挙げられる。
「Ｃ２－６アルキニル基」とは、炭素数が２乃至６個である直鎖又は分岐鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１－プロピニル基などが挙げられる。
「Ｃ７－１０アラルキル基」とは、炭素数が７乃至１０個であるアラルキル基を意味し、具体例としては、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、１－ナフチルプロピル基などが挙げられる。
「Ｃ６－１４アリール基」とは、炭素原子を６乃至１４個有する、芳香族炭化水素基を意味し、その具体例としては、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントラセニル基、２－アントラセニル基、９－アントラセニル基、ビフェニル基などが挙げられる。
「Ｃ６－１４アリールオキシ基」とは、炭素原子を６乃至１４個有する、アリールオキシ基を意味し、具体例としては、フェノキシ基、１－ナフチルオキシ基、２－ナフチルオキシ基、１－アントラセニルオキシ基、２－アントラセニルオキシ基、９－アントラセニルオキシ基、ビフェニルオキシ基などが挙げられる。
「トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基」とは、同一又は異なる３個の前記「Ｃ１－６アルキル基」がシリルオキシ基に結合した基を意味し、具体例としては、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基、ジ－ｔ－ブチルイソブチルシリルオキシ基などが挙げられる。
「５－１０員複素環基」とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、かつ環を構成する原子中に、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子からなる群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含有する単環系又は縮合環系の複素環基を意味する。この複素環基は飽和、部分不飽和、不飽和のいずれであってもよく、具体例としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピロール基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリニル基、ピラジニル基、モルホリニル基、チアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、クロメニル基、イソクロメニル基などが挙げられる。
「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の、飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ、具体例としては、ドデシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、セチル基、ステアリル基、アラキル基、ベヘニル基、オレイル基、イソステアリル基、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデシル基（以下、２，３－ジヒドロフィチル基ということもある。）、３，７，１１，１５－テトラメチルヘキサデカ－２－エニル基（以下、フィチル基ということもある。）等が挙げられる。
「芳香族炭化水素基」とは、単環又は複数の環から構成される炭化水素基であり、少なくとも一つの環が芳香族性を示す基を意味し、具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、インデニル基、フェナセニル基、インダニル基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」とは、芳香族性を示す単環又は複数の環から構成される複素環基を意味し、具体例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フラニル基、チオフェニル基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、オキサジアゾイル基、チアゾイル基、イソチアゾイル基、チアジアゾイル基、ピロリル基、ピラゾイル基、イミダゾイル基、トリアゾイル基、テトラゾイル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、キノリニル基、シンナニル基、キノキサリニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい」とは、無置換であるか、又は任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。
上記の「任意の置換基」としては、本発明が対象とする反応に悪影響を与えない置換基であれば特に種類は限定されない。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリールオキシ基、５－１０員複素環基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｎ－アセチルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ－フェニルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ基、トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基、ｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基又はジＣ１－６アルキルアミノ基であり、より好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基である。
「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」における「置換基」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリールオキシ基、５－１０員複素環基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｎ－アセチルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ－フェニルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基等が挙げられ、好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基、又はジＣ１－６アルキルアミノ基であり、より好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基である。
文中で特に断らない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味をもつ。本明細書に記載されたものと同様又は同等の任意の方法及び材料は、本発明の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及したすべての刊行物及び特許は、例えば、記載された発明に関連して使用されうる刊行物に記載されている、構築物及び方法論を記載及び開示する目的で、参照として本明細書に組み入れられる。
本発明は、ベンジル基を含有する特定の構造を有する化合物（以下、「本発明化合物」ともいう）を提供する。
本発明の一実施態様では、本発明化合物は、下記式（Ｉ）で表される化合物である。
式（Ｉ）：
Figure 0007163916000008
［式中、
Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。）を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
ｎは、１～５の整数を表す。］
で表される化合物。
「－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数」とは、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ有する炭素原子数の合計であり、ＲａとＲｂのうちの少なくとも一つが置換基を有している場合は、その置換基中の炭素原子数も含まれる。
Ｒａ及びＲｂは、好ましくは、独立して、それぞれ脂肪族炭化水素基又は－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ（式中、Ｒｃは、水素原子又は脂肪族炭化水素基を表す。）である。
Ｒａ及びＲｂのうちの１つが、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ（式中、Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す。）の場合、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、好ましくは２２～２００であり、より好ましくは４０～８０である。
ｎは、１～５の整数であり、好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
－ＮＲａＲｂの置換位置は限定されないが、酸安定性の観点から、少なくとも１つの－ＮＲａＲｂがベンゼン環上のメタ位に結合することが好ましい。誤解を避けるために説明するが、メタ位とは式（Ｉ）で表される化合物の－ＣＨ２Ｙ基に対するメタ位を意味する。したがって、式（Ｉ）で表される化合物の－ＣＨ２Ｙ基に対するメタ位は２つ存在するから、例えば、ｎが２である場合は、－ＮＲａＲｂが２つのメタ位のうちの少なくともいずれか一方に又はその両方に結合することが好ましく、ｎが１である場合には、－ＮＲａＲｂが２つのメタ位のうちのいずれか一方に結合することが好ましい。
Ｙは、好ましくはヒドロキシ基、又は－ＮＨ２（すなわち、Ｒが水素原子）であり、より好ましくはヒドロキシ基である。
脂肪族炭化水素基は、直鎖状、分岐鎖状又は環状の、飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状の、飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは直鎖上の飽和脂肪族炭化水素基又は分岐鎖状の不飽和脂肪族炭化水素基である。
本発明の別の実施態様では、本発明化合物は、下記式（Ｉ）で表される化合物である。
式（Ｉ）：
Figure 0007163916000009
［式中、
Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
ｎは、１～５の整数を表す。］
で表される化合物。
「－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数」とは、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ有する炭素原子数の合計であり、ＲａとＲｂのうちの少なくとも一つが置換基を有している場合は、その置換基中の炭素原子数も含まれる。
Ｒａ及びＲｂは、好ましくは、独立して、それぞれ脂肪族炭化水素基である。
－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、好ましくは２２～２００であり、より好ましくは４０～８０である。
ｎは、１～５の整数であり、好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
－ＮＲａＲｂの置換位置は限定されないが、酸安定性の観点から、少なくとも１つの－ＮＲａＲｂがベンゼン環上のメタ位に結合することが好ましい。誤解を避けるために説明するが、メタ位とは式（Ｉ）で表される化合物の－ＣＨ２Ｙ基に対するメタ位を意味する。したがって、式（Ｉ）で表される化合物の－ＣＨ２Ｙ基に対するメタ位は２つ存在するから、例えば、ｎが２である場合は、－ＮＲａＲｂが２つのメタ位のうちの少なくともいずれか一方に又はその両方に結合することが好ましく、ｎが１である場合には、－ＮＲａＲｂが２つのメタ位のうちのいずれか一方に結合することが好ましい。
Ｙは、好ましくはヒドロキシ基、又は－ＮＨ２（すなわち、Ｒが水素原子）であり、より好ましくはヒドロキシ基である。
脂肪族炭化水素基は、直鎖状、分岐鎖状又は環状の、飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状の、飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは直鎖上の飽和脂肪族炭化水素基又は分岐鎖状の不飽和脂肪族炭化水素基である。
本発明化合物は、有機合成反応において、好ましくはペプチド合成等において、カルボキシ基等、すなわち、アミノ酸又はペプチドのＣ末端等の保護基（有機タグ）として導入され得る。したがって、本発明化合物は、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシ基を保護するための試薬、又は、アミノ酸又はペプチド中のＣ末端を保護するための試薬に含まれ得る。好ましくは、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシ基を保護するための試薬、或いは、アミノ酸又はペプチド中のＣ末端を保護するための試薬は、本発明化合物からなる。
本発明化合物は、Ｙ基を介して、保護を意図する化合物と結合できる。すなわち、Ｙがヒドロキシ基、又は－ＮＨＲである本発明化合物は、アミノ酸又はペプチドのＣ末端と結合して、これを保護できる。
本発明化合物が導入された化合物は、好ましくは、酸性条件下でも高い安定性を有する。酸性条件下での高い安定性とは、例えば、強酸の共存する条件下で安定であることを意味する。例えば、本発明化合物が導入された化合物は、トリフルオロ酢酸又は塩化水素の有機溶媒溶液中でも、高い安定性を有する。好ましくは、本発明化合物が導入された化合物は、本発明化合物が導入された化合物に対し１０質量倍量の４Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサンが存在する条件下でも安定である。
式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す方法によって合成することができる。しかしながら、下記製造法は一般的な製造法の一例を示すものであり、化合物の製造方法はこれに限定されるものではない。
原料化合物は、特に述べられない限り、市販品として容易に入手できるか、或いは、公知の方法又はそれに準ずる方法に従って製造することができる。
式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、再結晶、溶媒による洗浄などを行うことにより高純度のものを得ることができる。
また、各反応において、原料化合物がヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、カルボニル基等を有する場合、これらの基に有機合成等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、その場合、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の工程により製造することができる。
Figure 0007163916000010
［式中のＲ１は、水素原子又はＯＲ２基（式中、Ｒ２は水素原子又はＣ１－６アルキル基等を表す。）を表し、他の記号は、前記と同義である。］
工程（ａ）
当該工程は、化合物（ＩＩＩ）をアルキル化、アシル化又はスルホニル化させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
当該工程は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＩＩＩ）と、Ｒａ又はＲｂに対応する基を有するハロゲン化物（塩化物、臭化物、又はヨウ化物）と反応させることより行われる。
化合物（ＩＩＩ）をアルキル化する場合の塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、亜硝酸ナトリウム等が挙げられ、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
化合物（ＩＩＩ）をアルキル化する場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、エチレングリコール等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）が挙げらる。好ましくは、アミド類であり、より好ましくはＮ－メチルピロリジノンである。
化合物（ＩＩＩ）をアルキル化する場合、反応温度は、通常０℃～使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、好ましくは６０℃～溶媒の沸点の範囲であり、また、反応時間は、通常１～１２０時間であり、好ましくは１～７２時間である。
化合物（ＩＩＩ）をアシル化又はスルホニル化する場合の塩基としては、例えば、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン）等が挙げられる。好ましくは、脂肪族アミンであり、より好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
化合物（ＩＩＩ）をアシル化又はスルホニル化する場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、或いはそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類であり、より好ましくはジクロロメタンである。
化合物（ＩＩＩ）をアシル化又はスルホニル化する場合、反応温度は、通常０℃～使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、好ましくは１０℃～溶媒の沸点の範囲であり、また、反応時間は、通常１～２４時間であり、好ましくは１～５時間である。
工程（ｂ）
当該工程は、化合物（ＩＶ）を還元することにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。当該反応は、還元反応であり、還元剤を用いる方法により行うことができる。
当該還元反応に用いる還元剤としては、例えば、金属水素化物（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等）等が挙げられる。なかでも、水素化アルミニウムリチウムが好ましい。
当該反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。そのような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、或いはそれらの混合物が挙げられる。なかでも、テトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、通常０℃～１００℃であり、好ましくは１０℃～４０℃であり、また、反応時間は、通常１～２４時間であり、好ましくは１～５時間である。
工程（ｃ）
当該工程は、化合物（Ｖ）をアミノ化することにより、化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
当該工程は、例えばフタルイミド、フタルイミドカリウム塩を用いたアミノ化反応、その後、必要に応じての例えばヒドラジン一水和物を用いた反応、により行うことができる。
当該工程は、例えば臭化アセチル、三臭化リン、トリフェニルホスフィン／臭素等を用いたブロモ化反応、その後、ＲＮＨ２との反応、により行うこともできる。
当該反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。そのような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、エチレングリコール等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン等）が挙げられる。なかでも、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類が好ましく、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルムがより好ましい。
反応温度は、通常、０℃～使用する溶媒の沸点の範囲の任意の温度であり、好ましくは１０℃～溶媒の沸点の範囲であり、また、反応時間は、通常１～２４時間であり、好ましくは１～５時間である。
式（Ｉ）で表される化合物を用いた有機タグの導入及び脱離反応、並びにその有機タグ導入工程を含むペプチドの製造は、以下の方法で実施することができる。
〔有機タグの導入及び脱離反応〕
式（Ｉ）で表される化合物は、有機合成反応、好ましくはペプチド合成等において、アミノ酸又はペプチド中の、Ｃ末端官能基（カルボキシ基、カルボキサミド基、チオール基など）及び側鎖官能基（以下、Ｃ末端等という）を保護するための試薬として使用することができ、好ましくは、カルボキシ基の保護基として導入される。保護するための試薬として使用する場合には、保護される置換基と反応させる目的で活性化したり、等価体に変換して反応させることもできる。
式（Ｉ）で表される化合物は、各種有機化合物を保護するための試薬（有機タグ化合物）として使用できる。例えば、以下の工程（ｉ）～（ｉｖ）を含む方法により有機タグが結合した化合物（有機タグ結合体）を製造することができる。
工程（ｉ）：溶解工程
本工程は、式（Ｉ）で表される化合物を可溶性溶媒に溶解する工程である。
溶媒としては、一般的な有機溶媒を反応に用いることができるが、溶媒における化合物の溶解度が高い程、優れた反応性が期待できるため、式（Ｉ）で表される化合物の溶解度が高い溶媒を選択することが好ましい。そのような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン等）、非極性有機溶媒（１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等）が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、式（Ｉ）で表される化合物が溶解し得る限り、上記ハロゲン化炭化水素類や非極性有機溶媒に、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、ケトン類（アセトン、２－ブタノン等）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）を適宜の割合で混合して用いてもよい。
工程（ｉｉ）：結合工程
本工程は、上記工程（ｉ）で得られた可溶性溶媒に溶解された式（Ｉ）で表される化合物と、反応基質とを結合させる工程である。
ここで反応基質とは、例えば保護すべきアミノ酸等の－ＣＯＯＨを有する物質であり、反応基質の使用量は、本発明化合物１モルに対し、１～１０モル使用することができ、好ましくは１～５モルである。
反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。縮合剤を添加することにより、Ｙがヒドロキシ基の場合はエステル結合が、Ｙが－ＮＨＲの場合は、アミド結合が形成される。
縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｏｐ（登録商標））、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－５－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロボレート（ＨＢＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モル使用することができ、好ましくは１～５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類等（クロロホルム、ジクロロメタン等）或いはそれらの混合物が挙げられ、なかでも、ジクロロメタン、テトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、通常－１０℃～３０℃、好ましくは０℃～２０℃であり、また、反応時間は、通常１～３０時間である。
本工程において、添加剤及び塩基は、反応を妨げない限り適宜使用することができる。
適宜の添加剤としては、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸エチルエステル（ＨＯＣｔ）、１－ヒドロキシ－７－ジベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル（ＯｘｙｍａＰｕｒｅ）等が挙げられる。
添加剤の使用量は、本発明化合物１モルに対して、好ましくは０．０１～５モル使用することができ、好ましくは０．１～２モルである。
適宜の塩基は、特に制限は無いが、その例としては、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン）等が挙げられる。好ましくは、脂肪族アミンであり、より好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
塩基の使用量は、式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して、好ましくは０．１～５０モル使用することができ、好ましくは１～５モルである。
反応の進行の確認は一般的な液相有機合成反応と同様の方法を使用できる。すなわち、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）等を用いて反応を追跡することができる。
工程（ｉｉｉ）：精製工程
本工程は、上記工程（ｉｉ）で得られた結合物、又は該結合物を可溶性溶媒に溶解させ、所望の有機合成反応を行った後に得られる生成物、を単離するために、該結合物又は該生成物が溶解している溶媒を変化させ（例えば、溶媒組成の変更、溶媒の種類の変更）、沈殿又は分液操作を行う工程である。すなわち、結合物が溶解するような条件下にて反応を行い、反応後、溶媒を留去後、溶媒置換することによって結合物を沈殿化し、分液操作を行うことで不純物を除去する。置換溶媒としては、例えば溶解にはハロゲン化溶媒やシクロペンチルメチルエーテル等を用いて、沈殿化にはメタノールやアセトニトリル等の極性有機溶媒を用いる。
工程（ｉｖ）：脱保護工程
本工程は、上記工程（ｉｉｉ）の沈殿化により単離された結合物又は生成物から、最終的に式（Ｉ）で表される化合物由来の有機タグを除去し、目的物を得る工程である。
有機タグのみを選択的に除去したい場合、好適には、その脱保護は水素添加反応により行われる。使用する試薬としては、パラジウム炭素等が挙げられ、具体例としては、１０％カーボン粉末ＰＥタイプ、５％カーボン粉末ＳＴＤタイプ、５％カーボン粉末ＮＸタイプ、５％カーボン粉末ＡＥＲタイプ、５％カーボン粉末ＰＥタイプ、ＡＳＣＡ－２、５％アルミナ粉末、ＣＧＳ－１０ＤＲ，ＳＧＳ－１－ＤＲ，ＢＮＡ－５Ｄが挙げられる。なかでも、５％カーボン粉末ＰＥタイプが好ましい。パラジウム炭素の使用量は、反応を妨げない限り特に制限はないが、反応基質の質量に対して、好ましくは０．０１質量倍量～２質量倍量であり、より好ましくは０．１質量倍量～１質量倍量である。
反応温度は、通常０℃～８０℃、好ましくは０℃～３０℃であり、また、反応時間は、通常１～４８時間である。
［ペプチドの製造］
有機タグ導入工程を含む、以下の工程（１）～（４）を含む方法を実施することにより、ペプチドを製造することができる。
工程（１）：Ｃ末端保護工程
当該工程は、式（Ｉ）で表される化合物を、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＣ末端と縮合し、Ｃ－保護アミノ酸又はＣ－保護ペプチド、すなわち、ベンジル化合物付加体を得る工程である。例えば、上述した有機タグ導入工程に準じて実施することができる。
本明細書において「Ｎ－保護アミノ酸」及び「Ｎ－保護ペプチド」とは、アミノ基が保護されており、カルボキシ基が無保護のアミノ酸及びペプチドを意味し、これらは「Ｐ－ＡＡ－ＯＨ」と表示される（ここで、Ｐはアミノ基の保護基であり、場合により「一時保護基」ともいう。）。
Figure 0007163916000011
（式中、Ｐはアミノ基の保護基を、ＡＡはアミノ酸由来の基を示し、Ｙ’はＯ又はＮＲを示す。他の記号は上記と同義である。）
式（Ｉ）で表される化合物によって保護されたアミノ酸又はペプチドの残基数は、特に限定されないが、好ましくは２０残基以下であり、より好ましくは１０残基以下であり、さらに好ましくは４残基以下である。
本発明に従い保護されうるアミノ酸は、アミノ基とカルボキシ基の両方の官能基を持つ有機化合物であり、好ましくはα－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸又はδ－アミノ酸であり、より好ましくはα－アミノ酸又はβ－アミノ酸であり、さらに好ましくはα－アミノ酸である。
本発明に従い保護されうるペプチドを構成するアミノ酸は、例えば、上記アミノ酸である。
α－アミノ酸の立体構造は特に限定されないが、好ましくはＬ体である。
式（Ｉ）で表される化合物とＮ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドとのＣ末端での縮合反応は、上述の有機タグ結合体の製造工程（ｉｉ）：結合工程と同様の縮合剤及び／又は添加剤の存在下、実施することができる。
本工程に用いる溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン等）、非極性有機溶媒（１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等）が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ジクロロメタンが好ましい。溶媒の使用量は、反応を妨げない限り制限は無いが、反応基質の質量に対して、好ましくは１～１００質量倍量であり、より好ましくは２～５０質量倍量である。
反応温度は、通常－１０～４０℃、好ましくは０～３０℃であり、また、反応時間は、通常１～７２時間である。
工程（２）：Ｎ末端の脱保護工程
当該工程は、上記工程（１）で得られたアミノ酸又はペプチドのＮ末端の保護基を除去する工程である。
Ｎ末端の保護基としては、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる後述のアミノ基の保護基が使用可能である。ｔ－ブトキシカルボニル基（以下、Ｂｏｃ基ともいう。）、ベンジルオキシカルボニル基、及び／又は９－フルオレニルメトキシカルボニル基（以下、Ｆｍｏｃ基ともいう。）が好適に用いられる。
脱保護条件は、保護基の種類により適宜選択されるが、有機タグの除去とは異なる条件が好ましい。例えば、Ｆｍｏｃ基の場合は、塩基で処理することにより脱保護が行なわれ、Ｂｏｃ基の場合は、酸で処理することにより脱保護が行われる。当該反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
使用される塩基としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン等が挙げられる。
使用される酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。
その場合の溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、或いはそれらの混合物が挙げられる。
工程（３）：ペプチド鎖伸長工程
当該工程は、工程（２）で得られたＮ－末端が脱保護されたアミノ酸又はペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程である。
当該工程は、上述の有機タグ導入工程で使用される縮合剤、添加剤等を使用することができ、ペプチド化学の分野において一般的に用いられるペプチド合成条件下で行うことができる。
工程（４）：精製工程
当該工程は、上述の有機タグ導入反応における工程（ｉｉｉ）と同様にして行うことができる。
ペプチドの製造において、工程（４）で得られたＮ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドに対して、下記工程（５）～（７）を所望の回数繰り返すことにより、ペプチド鎖を伸長することができる。
（５）精製工程で得られたペプチドのＮ末端の保護基を除去する工程、
（６）上記工程（５）で得られた、ペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程、及び
（７）上記工程（７）で得られたペプチドを沈殿又は分液する工程。
いずれも、上記工程（２）～（４）と同様の操作で実施することができる。
ペプチドの製造において、工程（４）又は工程（７）の精製工程の後に、Ｃ末端がベンジル化合物で保護されたペプチドのＣ末端を脱保護する工程をさらに含めることができる。当該工程は、例えば、上述の有機タグ結合体の製造工程（ｉｖ）：脱保護工程に準じて行うことができる。
有機合成反応又はペプチド合成反応が多工程を含む場合には、次工程の反応に影響を及ぼさない範囲で、精製工程を適宜省略することも可能である。
各反応において、反応基質がヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、又はカルボニル基を有する場合（特に、アミノ酸又はペプチドが側鎖に官能基を有する場合）、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、その場合、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
反応基質中のヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル）、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例えば、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、シリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例えば、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１－６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基等から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい。
反応基質中のアミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｂｏｃ基）、ベンゾイル基、Ｃ１－６アラルキル－カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、Ｆｍｏｃ基）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ１－６アルケニル基（例えば、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１－６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基等から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい。
反応基質中のカルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル）、Ｃ１－６アラルキル基（例えば、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジエチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル）、Ｃ１－６アルケニル基（例えば、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１－６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基等から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい。
反応基質中のカルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例えば、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例えば、ジ－Ｃ１－６アルキルアセタール）等が挙げられる。
保護及び脱保護は、一般的に知られている保護基を用いて、保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（２００６年）など参照）を行うことにより実施することができる。
以下に合成例、参考合成例、試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。本発明を実施する際には、本発明の精神から逸脱しない範囲でいかなる変更又は改変を加えてもよく、そのような変更物又は改変物も本発明の範囲内に包含される。
実施例中、（ｖ／ｖ）は（体積／体積）を意味する。また、本明細書において、アミノ酸等を略号で表示する場合、各表示は、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号又は当技術分野において慣用されている略号に基づくものである。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）は、特に記述が無い場合は、ＪＮＭ－ＥＣＰ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ－ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製を用い、テトラメチルシランを内部標準として、３００ＭＨｚで測定した。測定結果は、テトラメチルシランを内部標準（０．０ｐｐｍ）としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。
分裂パターンの記載において「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｑｕｉｎｔ」はクインテット、「ｓｅｘｔｅｔ」はセクステット、「ｓｅｐｔｅｔ」はセプテット、「ｄｄ」はダブレット オブ ダブレット、「ｄｔ」はダブレット オブ トリプレット、「ｔｄ」はトリプレット オブ ダブレット、「ｄｑ」はダブレット オブ カルテット、「ｑｄ」はカルテット オブ ダブレット、「ｔｔ」はトリプレット オブ トリプレット、「ｄｄｄ」はダブレット オブ ダブレット オブ ダブレット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｊ」はカップリング定数、「ＣＤＣｌ３」は重クロロホルムを意味する。
質量分析（ＭＳ）は、特に記載が無い場合は、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ；Ｂｒｕｋｅｒ社製を用いた。マトリックスは、特に記載がない場合は、α－シアノ－４－ヒドロキシケイ皮酸（ＣＨＣＡ）又は２，５－ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢ）を用いた。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、山善製Ｈｉ－Ｆｌａｓｈカラム、メルク製シリカゲル６０又は富士シリシア化学製ＰＳＱ６０Ｂを用いた。
合成例１：３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルの合成
Figure 0007163916000012
（ｉ）３－アミノ安息香酸メチル（５．０２ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（３８．７ｇ，９９．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．６５ｇ，９．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２．９ｇ，１６５．７ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリジノン（１００．２ｇ）に懸濁させ、１１０℃で２日間撹拌した。反応液を室温に戻して、クロロホルム（１００ｍＬ）を加えた後、ろ過で不溶物を除いた。得られたろ液を濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、析出した固体を沈殿させた。得られた固体を酢酸エチル（２８０ｍＬ）で洗浄及びろ過し、得られた固体を減圧乾燥し、３－ジドコシルアミノ－安息香酸メチル（２６．２４ｇ，収率１０２．８％）を白色固体として得た。
（ｉｉ）水素化アルミニウムリチウム（２．４９ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１４４ｇ）を加えて懸濁させた後、３－ジドコシルアミノ－安息香酸メチル（２４．５４ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３．６４ｍＬ）を滴下してクエンチした後、セライトろ過で不溶物を除いた。ろ液を濃縮した後、メタノール（４００ｍＬ）を滴下して沈殿物を析出させて、白色固体（１９．２７ｇ）を得た。このうち５．０１ｇをシルカゲルクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ル（３．５５ｇ，収率５９．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．７６－０．９２（ｍ，６Ｈ），１．００－１．３７（ｍ，８０Ｈ），３．１１－３．３０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４７－６．６５（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．２６（ｍ，１Ｈ）
合成例２：３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルとＦｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000013
３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ル（０．４１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）とＦｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．３３ｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１７ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（７．９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で撹拌した。原料消失を確認後、メタノール（１６ｍＬ）を加えて沈殿物を析出させて、縮合体（０．５８ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，収率９３．５％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１１４５．９２（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例３：３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルとＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000014
表題化合物を、３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルから、合成例２に記載したものと同様の手順に従って合成し、縮合体（収率８６．８％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１１３１．８７（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例４：３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルとＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000015
表題化合物を、３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルから、合成例２に記載したものと同様の手順に従って合成し、縮合体（収率９４．５％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１０８１．８９（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例５：３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルとＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000016
表題化合物を、３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルから、合成例２に記載したものと同様の手順に従って合成し、縮合体（収率８４．７％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１０８３．８３（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例６：３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルとＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000017
表題化合物を、３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルから、合成例２に記載したものと同様の手順に従って合成し、縮合体（収率７９．３％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１１６２．３７（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例７：３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000018
表題化合物を、３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルから、合成例２に記載したものと同様の手順に従って合成し、縮合体（収率９１．９％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１１９０．２２（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例８：Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）の脱Ｆｍｏｃ化に続く、Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000019
（ｉ）Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）（０．６５ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、ピペリジン（１．３５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下して、混合物を１時間撹拌した。これを室温まで戻して１時間撹拌した後、アセトニトリル（５２．０ｇ）を加えて沈殿物を析出させ、Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）（０．５５ｇ，収率１０７％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；８５９．７６（Ｍ＋Ｎａ）＋
（ｉｉ）得られたＨ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）（１００．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｇ）に溶解させ、室温下でＢｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（４０．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。原料消失を確認後、メタノール（４ｍＬ）を加えて沈殿物を析出させて、Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）（８６．５ｍｇ，収率７０．０％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１０５８．９４（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例９：Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）の脱Ｂｏｃ化に続く、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000020
（ｉ）Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）（２００．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６４．０ｇ）に溶解させ、４Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサン（２．０ｇ）を氷冷下で滴下して、混合物を３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、ＨＣｌ・Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；９５８．８４（Ｍ＋Ｎａ）＋
（ｉｉ）得られたＨＣｌ・Ｈ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）をジクロロメタンに溶解させ、氷冷下でＦｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（１６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１７０．０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２５．０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温に戻して撹拌した後、メタノール１５．０ｇ）を加えて沈殿物を析出させ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）（２２８ｍｇ，収率９０．０％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１３３８．０２（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例１０：Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）の脱Ｆｍｏｃに続く、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000021
（ｉ）Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）（２０１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、ピペリジン（２００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を室温下で滴下して、混合物を４時間撹拌した。アセトニトリル（１６．０ｇ）を加えて沈殿物を析出させ、Ｈ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）（１５２．０ｍｇ，収率９１．３％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１１１５．９７（Ｍ＋Ｎａ）＋
（ｉｉ）得られたＨ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）（１２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、氷冷下でＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（６０．６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（６０．２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１時間撹拌した。これを室温に戻した後、メタノール（１６．０ｇ）を加えて沈殿物を析出させ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＢｚｌ（３－Ｎ（Ｃ２２Ｈ４５）２）（１５９．７ｍｇ，収率９４．１％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１５５７．２１（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例１１：３－ジフィチルアミノ－ベンジルアルコ－ルの合成
Figure 0007163916000022
（ｉ）３－アミノ安息香酸メチル（０．６３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、フィチルブロミド（４．４９ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．８８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリジノン（２１ｍＬ）に懸濁させ、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液にクロロホルム（１２．５ｍＬ）を加えた後、ろ過で不溶物を除いた。得られたろ液に、水（１２ｍＬ）を加え分液した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３－ジフィチルアミノ－安息香酸メチル（２．９２ｇ，収率９８．７％）を橙色液体として得た。
（ｉｉ）水素化アルミニウムリチウム（０．１４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えて懸濁させた後、３－ジフィチルアミノ－安息香酸メチル（１．３１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で８時間撹拌した。反応液に水（０．２０ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）、及び水（０．４５ｍＬ）を順次滴下してクエンチした後、これをセライトろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３－ジフィチルアミノ－ベンジルアルコ－ル（０．４３ｇ，３２．９％）を黄色液体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８３－０．８８（ｍ，２４Ｈ），１．０６－１．５４（ｍ，３８Ｈ），１．６８－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１９（ｔ，Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．６１－６．７１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；７０２．７４（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例１２：３－ジフィチルアミノ－ベンジルアルコ－ルとＦｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000023
３－ジフィチルアミノ－ベンジルアルコ－ル（０．２５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びＦｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．２２ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（５．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で３時間撹拌した。反応液を、１Ｍ塩酸（５ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、縮合体（０．３８ｇ，収率９７．２％）を橙色液体として得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１０８５．８６（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例１３：Ｎ－（２’，３’－ジヒドロフィチル）－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミドの合成
Figure 0007163916000024
（ｉ）３－アミノ安息香酸メチル（０．２０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロフィチルブロミド（０．７２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０６７ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリジノン（３．０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を８０℃で１９時間撹拌した後、１００℃で７時間撹拌した。反応液を室温に戻してクロロホルム（４．０ｍＬ）を加えた後、ろ過で不溶物を除いた。得られたろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３－（２’，３’－ジヒドロフィチル）アミノ安息香酸メチル（０．４２ｇ，収率７２．６％）を黄色液体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８３－０．９７（ｍ，１５Ｈ），１．０８－１．５８（ｍ，２４Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．７８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．３５（ｍ，３Ｈ）
（ｉｉ）３－（２’，３’－ジヒドロフィチル）アミノ安息香酸メチル（１．１１ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．５５ｍＬ，７．７４ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０３０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液に水（２２ｍＬ）を加えて分液し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２２ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３－（Ｎ－（２’，３’－ジヒドロフィチル）アセトアミド）安息香酸メチル（１．０７ｇ，収率８７．３％）を黄色液体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８０－０．８７（ｍ，１５Ｈ），１．０６－１．５６（ｍ，２４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
（ｉｉｉ）３－（Ｎ－（２’，３’－ジヒドロフィチル）アセトアミド）安息香酸メチル（０．９０ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素リチウム（８３．５ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。さらに、水素化ホウ素リチウム（８５．７ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を加えこれを２時間撹拌した。さらに、水素化ホウ素リチウム（８９．９ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を加えこれを１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素リチウム（８６．０ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１．０ｍＬ）を加えこれを２時間撹拌した。反応液に４質量％塩酸（１８ｍＬ）、及びクロロホルム（９ｍＬ）を加えて分液した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ－（２’，３’－ジヒドロフィチル）－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド（０．８０ｇ，収率９３．７％）を無色液体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８０－０．８７（ｍ，１５Ｈ），１．００－１．５７（ｍ，２４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．８１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；４４６．４６（Ｍ＋Ｈ）＋
合成例１４：Ｎ－（２’，３’－ジヒドロフィチル）－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミドとＦｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000025
Ｎ－（２’，３’－ジヒドロフィチル）－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド（０．５６ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、及びＦｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．７５ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３６ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（１４．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で３時間撹拌した。反応液を、８質量％塩酸（６ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）、及び塩化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、縮合体（０．８４ｇ，収率８１．２％）を無色液体として得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；８５１．６３（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例１５：Ｎ－トリアコンチル－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミドの合成
Figure 0007163916000026
（ｉ）３－アミノ安息香酸メチル（０．７０ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、トリアコンチルブロミド（３．４８ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２３．３ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．６０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリジノン（１４．０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１１０℃で１７時間撹拌した。反応液を室温に戻してクロロホルム（７０ｍＬ）を加えた後、ろ過で不溶物を除いた。ろ液を濃縮後、シリカゲルでろ過し、ヘキサンで洗浄した。得られたろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３－トリアコンチルアミノ安息香酸メチル（０．９３ｇ，収率３５．０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２１－１．３１（ｍ，５４Ｈ），１．６０－１．６５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｂｒｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
（ｉｉ）３－トリアコンチルアミノ安息香酸メチル（０．８８ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１７．７ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５８ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．２５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０２０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３時間撹拌した。この溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）、及び塩化アセチル（０．１２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加え同温度で１．５時間撹拌した。反応液に水（１８ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３－（Ｎ－（トリアコンチル）アセトアミド）安息香酸メチル（０．３８ｇ，収率３９．６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３－１．２５（ｍ，５４Ｈ），１．６０－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
（ｉｉｉ）３－（Ｎ－（トリアコンチル）アセトアミド）安息香酸メチル（０．３３ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素リチウム（０．０６９ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、水素化ホウ素リチウム（０．０６９ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７時間撹拌した。この溶液に水素化ホウ素リチウム（０．０７１ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）、及びメタノール（０．２ｍＬ）を加え４時間撹拌した。反応液に４質量％塩酸（１８ｍＬ）、及びクロロホルム（１００ｍＬ）を加え、分液した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ－トリアコンチル－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド（０．１６ｇ，収率５０．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３－１．３０（ｍ，５４Ｈ），１．４５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；５８６．７９（Ｍ＋Ｈ）＋
合成例１６：Ｎ－トリアコンチル－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミドとＦｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000027
Ｎ－トリアコンチル－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド（０．１５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、及びＦｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解させ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０７７ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（１０．６ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で３時間撹拌した。その後、Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０５２ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０３０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、これを１．５時間撹拌した。反応液にメタノール（１２ｍＬ）を加えて沈殿物を析出させて、縮合体（０．２２ｇ，収率８７．４％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；９９１．７２（Ｍ＋Ｎａ）＋
合成例１７：３－（アミノメチル）－Ｎ，Ｎ－ジドコシルアニリンの合成
Figure 0007163916000028
（ｉ）３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ル（１．６１ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．４８ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．８６ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３２．２ｇ）に溶解させ、０℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６６ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８．１ｇ）を加えて、混合物を室温で２１時間撹拌した。反応液にメタノール（１０．０ｇ）を加え濃縮した後、メタノール（３２．０ｇ）を加えた。この溶液を濃縮して沈殿物を析出させてろ過し、Ｎ－（３－（ジドコシルアミノ）ベンジル）フタルイミド（１．９１ｇ，収率１０１．１％）を黄色固体として得た。
（ｉｉ）Ｎ－（３－（ジドコシルアミノ）ベンジル）フタルイミド（１．９１ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（２．２０ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２８．７ｇ）に溶解させ、混合物を加熱還流下４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、濃縮し、メタノール（５０ｇ）を加えた。析出した固体をろ過し、３－（アミノメチル）－Ｎ，Ｎ－ジドコシルアニリン（１．４５ｇ，収率８９．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０６－１．４３（ｍ，８０Ｈ），３．２４（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７８（ｓ，２Ｈ），６．５０－６．５７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；７３９．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
合成例１８：３－（アミノメチル）－Ｎ，Ｎ－ジドコシルアニリンとＦｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000029
３－（アミノメチル）－Ｎ，Ｎ－ジドコシルアニリン（０．４０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．３３ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解させ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（９．１ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で２３時間撹拌した。反応液にメタノール（１６ｍＬ）を加えて沈殿物を析出させて、縮合体（０．５０ｇ，収率８２．４％）を黄色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１１２２．９３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考合成例１：３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコールとＦｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000030
３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコール（０．４０２ｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．３２１ｇ，０．７９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１６２ｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（８．４ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で撹拌した。原料消失確認後、メタノール（１６ｍＬ）を加えて沈殿物を析出させて、縮合体（０．５７６ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ，収率９５．２％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１１６２．９３（Ｍ＋Ｎａ）＋
参考合成例２：３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコールとＦｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000031
表題化合物を、３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコールから、参考合成例１に記載したものと同様の手順に従って合成し、縮合体（収率９５．７％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１１４８．９６（Ｍ＋Ｎａ）＋
参考合成例３：３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコールとＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000032
表題化合物を、３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコールから、参考合成例１に記載したものと同様の手順に従って合成し、縮合体（収率９４．３％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１０９８．９０（Ｍ＋Ｎａ）＋
参考合成例４：３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコールとＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000033
表題化合物を、３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコールから、参考合成例１に記載したものと同様の手順に従って合成し、縮合体（収率８９．５％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１１００．８２（Ｍ＋Ｎａ）＋
参考合成例５：３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコールとＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000034
表題化合物を、３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコールから、参考合成例１に記載したものと同様の手順に従って合成し、縮合体（収率９０．９％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１１７９．０８（Ｍ＋Ｎａ）＋
参考合成例６：３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコールとＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）－ＯＨとの縮合
Figure 0007163916000035
表題化合物を、３，５－ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコールから、参考合成例１に記載したものと同様の手順に従って合成し、縮合体（収率９０．２％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＴＯＦ－ＭＳ）ｍ／ｚ；１２０７．１２（Ｍ＋Ｎａ）＋
試験例１：合成例２～７の縮合体と参考合成例１～６の縮合体の、酸に対する安定性の比較
試験化合物
合成例２～７及び参考合成例１～６で合成した、アミノ酸に本発明化合物又は特許文献１に記載の有機タグを導入した化合物（以下、それぞれを合成例化合物２～７及び参考合成例化合物１～６という。）を、試験化合物として使用した。
試験方法
各試験化合物に、１０質量倍量の４Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサンを加え、混合物を２５℃、４０℃で撹拌した。各時間の経過後におけるＨＰＬＣのピーク面積を測定し、総面積における各試験化合物の割合（面積％）を求め、合成例化合物についての結果と参考合成例化合物についての結果とを比較した（表１～６）。なお、各時間における面積％は０時間の面積％を１００とした比率で記載した。
ＨＰＬＣ測定条件
装置： 島津ＬＣ－２０Ａ
カラム： Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×１００ｍｍ）
カラムオーブン温度： ４０℃
溶離液： Ａ：０．０１％酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ：テトラヒドロフラン
Ａ／Ｂ＝２５／７５（０－５ｍｉｎ）、２５／７５－５／９５（５－１５ｍｉｎ）、５／９５（１５－２０ｍｉｎ）、ｖ／ｖ
溶離液速度： ０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長： ２３０ｎｍ
試験結果
合成例化合物２～９では、参考合成例化合物１～８と比較して、面積％の低下が抑制された。また、４０℃においては、合成例化合物の場合と参考合成例化合物の場合との面積％の差はより顕著であった。
ＭｅＰｈｅでの比較
Figure 0007163916000036
Ｐｈｅでの比較
Figure 0007163916000037
＊化合物が溶解しなかったため、データなし
Ｐｒｏでの比較
Figure 0007163916000038
Ｖａｌでの比較
Figure 0007163916000039
＊化合物が溶解しなかったため、データなし
Ｓｅｒでの比較
Figure 0007163916000040
＊化合物が溶解しなかったため、データなし
Ａｓｐでの比較
Figure 0007163916000041
＊化合物が溶解しなかったため、データなし
試験例２：合成例１２、１４、１６、及び１８の縮合体と参考合成例１の縮合体の、酸に対する安定性の比較
試験化合物
合成例１２、１４、１６、及び１８並びに参考合成例１で合成した、Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨに本発明の有機タグ又は特許文献１に記載の有機タグを導入した化合物（以下、ぞれぞれを合成例化合物１２、１４、１６、及び１８並びに参考合成例化合物１という。）を、試験化合物として使用した。
試験方法
各試験化合物に、１０質量倍量の４Ｍ塩化水素／１，４－ジオキサンを加え、混合物を２５℃、４０℃で撹拌した。各時間の経過後におけるＨＰＬＣのピーク面積を測定し、総面積における各試験化合物の割合（面積％）を求め、合成例化合物についての結果と参考合成例化合物についての結果とを比較した（表７～１０）。なお、各時間における面積％は０時間の面積％を１００とした比率で記載した。なお、参考合成例化合物１については、試験例１で得られた結果を使用した。
－ 合成例化合物１８は、ＨＰＬＣ測定条件１で分析した。
ＨＰＬＣ測定条件１
装置： 島津ＬＣ－２０Ａ
カラム： Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×１００ｍｍ）
カラムオーブン温度： ４０℃
溶離液： Ａ：０．０１％酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ：テトラヒドロフラン
Ａ／Ｂ＝２５／７５（０－５ｍｉｎ）、２５／７５－５／９５（５－１５ｍｉｎ）、５／９５（１５－２０ｍｉｎ）、ｖ／ｖ
溶離液速度： ０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長： ２３０ｎｍ
－ 合成例化合物１２、１４、及び１６は、ＨＰＬＣ測定条件２で分析した。
ＨＰＬＣ測定条件２
装置： 島津ＬＣ－２０Ａ
カラム： Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×１００ｍｍ）
カラムオーブン温度： ４０℃
溶離液： Ａ：０．０１％酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ：テトラヒドロフラン
Ａ／Ｂ＝５０／５０（０－５ｍｉｎ）、５０／５０－５／９５（５－１５ｍｉｎ）、５／９５（１５－２０ｍｉｎ）、ｖ／ｖ
溶離液速度： ０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長： ２３０ｎｍ
試験結果
合成例化合物１２、１４、１６、及び１８では、参考合成例化合物１と比較して、面積％の低下が抑制された。
合成例化合物１２での比較
Figure 0007163916000042
合成例化合物１４での比較
Figure 0007163916000043
合成例化合物１６での比較
Figure 0007163916000044
合成例化合物１８での比較
Figure 0007163916000045
試験例１及び２により、本発明化合物を導入した化合物は、酸性条件における安定性が高いことが確認された。したがって、本発明化合物は、汎用性の高い有機ダグ又は保護化試薬として使用できる。
ペプチド合成等において、酸性条件下で高い安定性を有する有機タグとして使用可能なベンジル化合物を提供することができる。また、当該ベンジル化合物を有機タグとして用いることにより、ペプチドの高効率な製造方法も提供することができる。
本出願は、日本で出願された特願２０１７－１３２２３３号及び特願２０１８－０３１２２９号を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007163916000046
    ［式中、
    Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
    Ｒａ は、鎖状脂肪族炭化水素基を表し、
    Ｒｂは、鎖状脂肪族炭化水素基、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ （式中、Ｒｃは、メチル基を表す。）を表し、
    －ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
    ｎは、１～５の整数を表し、
    但し、
    Ｙが、－ＮＨＲを表す場合には、
    ｎが、１又は２であり、少なくとも１つの－ＮＲ ａ Ｒ ｂ が、ベンゼン環上の－ＣＨ ２ Ｙのメタ位に置換する。］
    で表される化合物。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 0007163916000047
    ［式中、
    Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
    Ｒａ及びＲｂは、独立して、それぞれ鎖状脂肪族炭化水素基を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
    ｎは、１～５の整数を表す。］
    で表される、請求項１に記載の化合物。
  3. －ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数が、２２～２００である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. －ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数が、４０～８０である、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. ｎが、１又は２であり、少なくとも１つの－ＮＲａＲｂが、ベンゼン環上の－ＣＨ２Ｙのメタ位に置換する、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ｎが、１である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｙが、ヒドロキシ基である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｙが、－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒが、水素原子である、請求項８に記載の化合物。
  10. ３－ジドコシルアミノ－ベンジルアルコ－ルである、請求項７に記載の化合物。
  11. ３－ジフィチルアミノ－ベンジルアルコ－ルである、請求項７に記載の化合物。
  12. ３－（アミノメチル）－Ｎ，Ｎ－ジドコシルアニリンである、請求項９に記載の化合物。
  13. Ｒ ｂ が、－Ｃ（Ｏ）Ｒｃ（式中、Ｒｃは、メチル基を表す。）を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数が、２２～８０である、請求項１に記載の化合物。
  14. ｎが、１であり、－ＮＲａＲｂが、ベンゼン環上の－ＣＨ２Ｙのメタ位に置換する、請求項１又は１３に記載の化合物。
  15. Ｙが、ヒドロキシ基である、請求項１、１３及び１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｎ－（２’，３’－ジヒドロフィチル）－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミド又はＮ－トリアコンチル－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルフェニル）アセトアミドである、請求項１５に記載の化合物。
  17. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物を含む、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシ基を保護するための試薬。
  18. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物を含む、アミノ酸又はペプチド中のＣ末端を保護するための試薬。
  19. 下記工程（１）及び（２）を含む、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチドを製造するための方法。
    （１）
    式（Ｉ）：
    Figure 0007163916000048
    ［式中、
    Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
    Ｒａ は、鎖状脂肪族炭化水素基を表し、
    Ｒｂは、鎖状脂肪族炭化水素基、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ （式中、Ｒｃは、メチル基を表す。）を表し、
    －ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
    ｎは、１～５の整数を表す。］
    で表される化合物と、アミノ酸又はペプチドとを結合させる工程。
    （２）
    工程（１）で得られた、化合物とアミノ酸又はペプチドとの結合物を、沈殿又は分液する工程。
  20. 下記工程（１）及び（２）を含む、請求項１９に記載の方法。
    （１）
    式（Ｉ）：
    Figure 0007163916000049
    ［式中、
    Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
    Ｒａ及びＲｂは、独立して、それぞれ鎖状脂肪族炭化水素基を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
    ｎは、１～５の整数を表す。］
    で表される化合物と、アミノ酸又はペプチドとを結合させる工程。
    （２）
    工程（１）で得られた、化合物とアミノ酸又はペプチドとの結合物を、沈殿又は分液する工程。
  21. 下記工程（１）～（４）を含む、ペプチドを製造するための方法。
    （１）
    式（Ｉ）：
    Figure 0007163916000050
    ［式中、
    Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
    Ｒａ は、鎖状脂肪族炭化水素基を表し、
    Ｒｂは、鎖状脂肪族炭化水素基、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ （式中、Ｒｃは、メチル基を表す。）を表し、
    －ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
    ｎは、１～５の整数を表す。］
    で表される化合物を、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＣ末端と縮合し、アミノ酸又はペプチドを得る工程。
    （２）
    工程（１）で得られたアミノ酸又はペプチドのＮ末端の保護基を、除去する工程。
    （３）
    工程（２）で得られたアミノ酸又はペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程。
    （４）
    工程（３）で得られたペプチドを、沈殿又は分液する工程。
  22. 下記工程（１）～（４）を含む、請求項２１に記載の方法。
    （１）
    式（Ｉ）：
    Figure 0007163916000051
    ［式中、
    Ｙは、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ（式中、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）を表し、
    Ｒａ及びＲｂは、独立して、それぞれ鎖状脂肪族炭化水素基を表し、－ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
    ｎは、１～５の整数を表す。］
    で表されるベンジル化合物を、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＣ末端と縮合し、アミノ酸又はペプチドを得る工程。
    （２）
    工程（１）で得られたアミノ酸又はペプチドのＮ末端の保護基を、除去する工程。
    （３）
    工程（２）で得られたアミノ酸又はペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程。
    （４）
    工程（３）で得られたペプチドを、沈殿又は分液する工程。
  23. 工程（４）の後に、Ｃ－保護ペプチドのＣ末端保護基を除去する工程を含む、請求項２１又は２２に記載の方法。
  24. さらに、下記工程（５）～（７）の繰り返しを１以上含む、請求項２１又は２２に記載の方法。
    （５）
    工程（４）で得られたペプチドのＮ末端の保護基を除去する工程。
    （６）
    工程（５）で得られたペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させる工程。
    （７）
    工程（６）で得られたペプチドを沈殿又は分液する工程。
  25. 工程（７）の後に、Ｃ－保護ペプチドのＣ末端保護基を除去する工程を含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 式（ＩＩ）：
    Figure 0007163916000052
    ［式中、
    Ｒａ は、鎖状脂肪族炭化水素基を表し、
    Ｒｂは、鎖状脂肪族炭化水素基、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ （式中、Ｒｃは、メチル基を表す。）を表し、
    －ＮＲａＲｂ中の炭素原子の総数は、２２以上であり、
    ｎは、１～５の整数を表し、
    Ｚは、－Ｏ－Ｘ又は－ＮＲ－Ｘ（式中、Ｘはアミノ酸又はペプチドを表し、Ｒは水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。）］
    で表される、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
  27. Ｒａ及びＲｂが、独立して、それぞれ鎖状脂肪族炭化水素基である、請求項２６に記載の、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
  28. Ｚにおける－Ｏ又は－ＮＲが、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシ基と結合した、請求項２６又は２７に記載の、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
  29. Ｚにおける－Ｏ又は－ＮＲが、アミノ酸又はペプチド中のＣ末端のカルボキシ基と結合した、請求項２６又は２７に記載の、有機タグで保護されたアミノ酸又はペプチド。
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