ES2692364T3 - Procedimiento para la preparación de derivados dipeptídicos de lisina-ácido glutámico - Google Patents

Procedimiento para la preparación de derivados dipeptídicos de lisina-ácido glutámico Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I**Fórmula** en la que R2 es hidrógeno, que comprende a) acoplar el derivado de ácido glutámico de fórmula**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno o un grupo protector de éster y R4 es alquilo C12-20, o una sal del mismo con un derivado de lisina de fórmula**Fórmula** en la que R2' es un grupo protector de éster y R3 es hidrógeno o un grupo protector de amino, o una sal del mismo para formar un compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R1, R2', R3 y R4 son como anteriormente y b) eliminar el grupo protector de éster R2'.

Description

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Procedimiento para la preparacion de derivados dipeptidicos de lisina-acido glutamico La divulgacion se refiere a compuestos de formula
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en la que,
R1 y R2 son iguales o diferentes e indican hidrogeno o un grupo protector de ester,
R3 es hidrogeno o un grupo protector de amino y R4 es alquilo C12-20,
y a sus enantiomeros, diastereomeros y sales.
La invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula I como se define en las reivindicaciones.
Tambien se divulga el uso de los compuestos de formula I en la slntesis de peptidos en fase solida.
Se ha descubierto que los compuestos de la presente divulgacion son intermediarios peptldicos versatiles para la slntesis de peptidos en fase solida (SPPS) de farmacos peptldicos que comprenden una unidad estructural de cadena lateral de Glu-alquilo graso enlazada a una parte de Lys de la cadena peptldica. Por ejemplo, se puede mencionar liraglutida, que es un farmaco peptldico para la diabetes de tipo 2 analogo a GLP-1. Liraglutida tiene una unidad estructural de cadena lateral de Glu-hexadecanollo en la posicion Lys26 (Wikipedia, la enciclopedia libre del ).
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 54, n.° 5, 10 de marzo de 2011 (), paginas 1490-1510 divulga "Structure-Activity Relationships in Nucleotide Oligomerization Domain 1 (Nod 1) Agonistic [gamma]- Glutamyldiaminopimelic Acid Derivatives".
El documento US 2006/258580 A1 divulga la slntesis en fase solida de derivados dipeptidicos de lisina-acido glutamico.
El objetivo de la presente divulgacion es proporcionar intermediarios peptldicos novedosos que tengan una cadena lateral de Glu-alquilo graso y que se puedan insertar facilmente en la SpPs.
Se descubrio que los compuestos de la presente divulgacion de formula
R:
O
N h
a.vNH O '
en la que,
R1 y R2 son iguales o diferentes e indican hidrogeno o un grupo protector de ester,
R3 es hidrogeno o un grupo protector de amino y R4 es alquilo C12-20,
y sus enantiomeros, diastereomeros y sales tienen el potencial de cumplir muy bien este proposito.
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El termino “alquilo C12-20” usado para el sustituyente R4 se refiere a un radical hidrocarburo alifatico saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de doce a veinte atomos de carbono, particularmente a un radical hidrocarburo alifatico saturado monovalente de cadena lineal. El termino se puede ejemplificar mediante los radicales dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosanilo.
En un modo de realization particular, R4 se refiere a alquilo C14-16, incluso mas particularmente a alquilo C15.
Mas particularmente R4 es tetradecilo, pentadecilo o hexadecilo, pero particularmente pentadecilo.
El termino “grupo protector de amino” usado para el sustituyente R3 se refiere a sustituyentes comunes usados convencionalmente para impedir la reactividad del grupo amino. Los grupos protectores de amino adecuados se describen en “Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach” W.C.Chan & P.D. White, Oxford University Press, 2000, reimpreso en 2004, impreso digitalmente.
Particularmente R3 es Fmoc (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo).
El termino “grupo protector de ester” usado para los sustituyentes R1 y R2 se refiere a cualquier sustituyente usado convencionalmente para impedir la reactividad del grupo hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi adecuados se describen en Green T., “Protective Groups in Organic Synthesis”, capltulo 1, John Wiley and Sons, Inc.,1991, 10-142 y se pueden seleccionar de alquilo C1-4, sustituido opcionalmente con fenilo, alquenilo C2-4, piperidinilo o dimetilaminoboranilo. Los grupos protectores de ester particulares para R1 y R2 son alquilo C1-4 o alquenilo C2-4.
Mas particularmente R1 es t-butilo y R2 es alilo.
El termino “sales” en relation con los compuestos de la presente divulgation abarca las sales habituales que los expertos aplicarlan en la tecnica, tales como clorhidratos, acetatos, trifluoroacetatos o formiatos.
En un modo de realizacion particular de la divulgacion R1 es hidrogeno o alquilo C1.4 y R2 es hidrogeno o alquenilo
C2-4.
En otro modo de realizacion mas particular de la invention R1 es t-butilo y R2 es hidrogeno o alilo.
En un modo de realizacion particular de la divulgacion, los compuestos de formula I tienen la formula
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en la que,
R1, R2, R3 y R4 son como anteriormente y sus enantiomeros, diastereomeros y sales.
Los compuestos de formula la o Ib con el patron de sustitucion como a continuation son modos de realizacion incluso mas particulares de la divulgacion:
■ R1 t-butilo, R2 hidrogeno, R3 Fmoc, R4 alquilo C15, particularmente pentadecilo.
■ R1 t-butilo, R2 alilo, R3 Fmoc, R4 alquilo C15, particularmente pentadecilo.
En un modo de realizacion mas particular, los compuestos de formula I tienen la formula la.
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar con procedimientos que, en principio, se conocen por el experto en la tecnica de la slntesis de peptidos.
Para la preparacion de compuestos de formula I, en la que R2 es hidrogeno, el procedimiento reivindicado comprende
a) acoplar el derivado de acido glutamico de formula
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en la que R1 y R4 son como se define en las reivindicaciones, o una sal del mismo con un derivado de lisina de formula
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en la que R2 es un grupo protector de ester y R3 es como se define en las reivindicaciones, o una sal del mismo para formar un compuesto de formula
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en la que R1, R2, R3 y R4 son como se define en las reivindicaciones y 20 b) eliminar el grupo protector de ester R2.
Etapa a)
La etapa a) requiere el acoplamiento del derivado de acido glutamico de formula II con el derivado de lisina de 25 formula III.
El derivado de acido glutamico de formula II se puede preparar siguiendo el esquema 1 a continuacion partiendo de materiales de partida disponibles comercialmente.
30 Esquema 1:
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Un derivado de acido glutamico disponible comercialmente adecuado de formula II es el clorhidrato de (S)-2-amino- 35 pentanodioato de 1-terc-butilo 5-bencilo.
Los derivados de lisina de formula III estan disponibles comercialmente. Adecuadamente se usa el (S)-6-amino-2- (((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-aminohexanoato de alilo.
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Entonces, se puede realizar el acoplamiento del derivado de acido glutamico de formula II con el derivado de lisina de formula III aplicando las tecnicas clasicas para la sfntesis de peptidos.
En consecuencia, el derivado de acido glutamico de formula II se activa inicialmente con un agente de activacion que es habitual en la tecnica, tal como con carbonildiimidazol (CDI), carbodiimidas seleccionadas, por ejemplo, de diciclohexilcarbodiimida (DCC) o diisoopropilcarbodiimida (DIC), o triazoles seleccionados, por ejemplo, de 1-hidroxi- benzotriazol (HOBt) o 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt).
Se han logrado buenos resultados con CDI (1,1'-carbonildiimidazol) aplicado en un disolvente organico adecuado como, por ejemplo, diclorometano.
Entonces, puede tener lugar el acoplamiento con el derivado de lisina de formula III en presencia de una base organica, tal como trietilamina, por regla general a temperatura ambiente.
El compuesto dipeptfdico resultante de formula Ib se puede obtener a partir de la fase organica mediante evaporacion del disolvente y cristalizacion posterior del residuo en un disolvente organico adecuado, tal como en eter dietflico.
Los compuestos de formula Ib como subgenero de formula Ia expuestos anteriormente son modos de realizacion particulares de la presente invencion.
Los representantes particulares de los compuestos de formula Ib son (S)-2-(((9H-fluoren-9-N)metoxi)carbonilamino)- 6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo con R1 = t-butilo, R2 = alilo, R3 = Fmoc y R4 = pentadecilo.
Etapa b)
La etapa b) requiere la eliminacion del grupo protector de ester R2 para formar el compuesto de formula Ia.
Esta reaccion se conoce bien por el experto en la tecnica.
Un sistema adecuado para eliminar el grupo alilo es, por ejemplo, una solucion de una fuente de Pd, como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y de fenilsilano en un disolvente organico, tal como diclorometano, tetrahidrofurano o metiltetrahidrofurano.
La reaccion puede tener lugar a temperatura ambiente.
El dipeptido resultante de formula Ia se puede obtener a partir de la fase organica mediante evaporacion del disolvente y digestion posterior del producto en bruto con un disolvente organico adecuado, tal como con heptano y/o una mezcla de heptano/diclorometano.
Como se expone anteriormente, se pueden usar los compuestos de formula I como intermediarios versatiles en la sfntesis de peptidos en fase solida, particularmente en la sfntesis de peptidos que comprenden una unidad estructural de cadena lateral de Glu-alquilo graso enlazada a una parte de Lys de la cadena peptfdica.
Incluso mas particularmente, se pueden usar los compuestos de formula I en la sfntesis de peptidos en fase solida con FMOC de dichos peptidos.
Ejemplos
Abreviaturas:
t.a. = temperatura ambiente, DCM = diclorometano, THF = tetrahidrofurano, TBME = eter metil terc-butflico, EtOAc = acetato de etilo, TLC = cromatograffa en capa fina
Ejemplo 1
Acido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico a) (S)-2-palmitamidopentanodioato de 1-terc-butilo 5-bencilo
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En un matraz de 3 bocas de 200 ml, se agito una mezcla de clorhidrato de (S)-2-amino-pentanodioato de 1-terc- butilo 5-bencilo (5,00 g, 14,9 mmol), trietilamina (3,12 g, 30,7 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) a 0-5 °C durante 15 min. A la suspension, se le anadio cloruro de palmitollo (4,35 g, 15,5 mmol) por medio de una jeringa en 10 min. Se agito la mezcla de reaccion durante 30 min adicionales a 0-5 °C. En cuanto a TLC (EE/heptano 1:1, material de partida Rf = 0,1, producto Rf = 0,6, detectado con ayuda del reactivo de Komarowsky a 254 nm (vease P. Stevens, J. Chromatog. 1964, 14, 269)), la conversion se habla completado. A la mezcla de reaccion se le anadio agua (60 ml) y eter metil terc-butllico (70 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante 5 min. La capa organica se separo, se lavo con salmuera (120 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo hasta sequedad para proporcionar (S)-2- palmitamidopentanodioato de 1-terc-butilo 5-bencilo (8,21 g, >99 %) como un solido blanco con un 98,9 % de pureza qulmica (procedimiento de CL, vease a continuacion).
Pf 47 °C; IE-EM: m/z=531,39 (M+H)+.
Procedimiento de CL: columna de fenilo X-Bridge n.° 823, 50 x 4,6 mm, DI 2,5 pm; fase movil, A: agua/NCMe (95:5), B: NCMe, C: agua/glicina (pH 9); flujo: 3 ml/min; gradiente de 50/4/55 (A/B/C) a 7/88/5 (A/B/C) en 2 min, isocratico 7/88/5 (A/B/C) durante 0,8 min. Tiempos de retention: 0,54 min ((S)- y (R)-2-amino-pentanodioato de 1-terc-butilo 5- bencilo), 2,17 min ((S)- y (R)-2-palmitamidopentanodioato de 1-terc-butilo 5-bencilo).
b) Acido (S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanoico
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En un matraz de 3 bocas de 250 ml, se agito una mezcla de (S)-2-palmitamidopentanodioato de 1-terc-butilo 5- bencilo (13,2 g, 24,8 mmol) en bruto, paladio al 10 % sobre carbono (1,31 g, 1,20 mmol) y THF (150 ml) en atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente. En cuanto a TLC (EE/heptano 1:1, material de partida Rf = 0,5, producto Rf = 0,2, detectado con ayuda del reactivo de Komarowsky (vease P. Stevens, J. Chromatog. 1964,14, 269)), despues de 23 h la conversion se habla completado. La suspension negra se hizo pasar a traves de un filtro de fibra de vidrio y el filtrado incoloro resultante se evaporo hasta sequedad para proporcionar el producto en bruto (11,3 g) que, entonces, se purifico por medio de cristalizacion a partir de heptano para dar acido (S)-5-terc-butoxi-5- oxo-4-palmitamidopentanoico (8,78 g, rendimiento de un 76 %) como un solido blanco con un 97,7 % de pureza qulmica (procedimiento de CL, vease a continuacion).
Pf 63 °C; IE-EM: m/z=440,33 (M-H)'.
Procedimiento de CL: columna de fenilo X-Bridge n.° 823, 50 x 4,6 mm, DI 2,5 pm; fase movil, A: agua/NCMe (95:5), B: NCMe, C: agua/glicina (pH 9); flujo: 3 ml/min; gradiente de 50/4/55 (A/B/C) a 7/88/5 (A/B/C) en 2 min, isocratico 7/88/5 (A/B/C) durante 0,8 min. Tiempos de retencion: 0,77 min (acido (S)- y (R)-5-terc-butoxi-5-oxo-4- palmitamidopentanoico), 2,17 min ((S)- y (R)-2-palmitamidopentanodioato de 1-terc-butilo 5-bencilo).
c) (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato
de alilo
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En un matraz de 3 bocas de 500 ml, se agito una mezcla de acido (S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanoico (8,77 g, 19,4 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (3,30 g, 20,4 mmol) y DcM (125 ml) a temperatura ambiente durante 90 min. A la suspension blanca resultante, se le anadio una solucion de (S)-6-amino-2-(((9H-fluoren-9- il)metoxi)carbonilamino)-6-aminohexanoato de alilo (8,68 g, 19,5 mmol) y trietilamina (1,96 g, 19,4 mmol) en DCM (50 ml) en 15 min. Se agito la mezcla de reaccion durante otros 90 min a t.a. para completar la conversion (determinada por medio de TLC (EE/heptano 1:1, material de partida Rf = 0, producto Rf = 0,5, detectado con ayuda del reactivo de Komarowsky (vease P. Stevens, J. Chromatog. 1964, 14, 269)). Luego, se le anadio DCM (50 ml) y agua (40 ml) a la mezcla y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Despues de la evaporacion del disolvente, se purifico el producto en bruto residual (16,0 g) mediante cristalizacion a partir de eter dietflico para proporcionar
(S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de
alilo (15,2 g, 91 %) como un solido blanco con un 96,5 % de pureza qufmica (procedimiento de CL, vease a continuacion) y >99,9 % de pureza enantiomera y diastereomera (procedimiento de Cl quiral, vease a continuacion).
Pf 118 °C; IE-EM: m/z=832,55 (M+H)+.
Procedimiento de CL: columna de fenilo X-Bridge 50 x 4,6 mm, DI 2,5 pm; fase movil, A: agua/NCMe (95:5), B: NCMe, C: acido formico al 0,1 % en agua; flujo: 2 ml/min; gradiente de 65/25/10 (A/B/C) a 10/80/10 (A/B/C) en 10 min, isocratico 10/80/10 (A/B/C) durante 2 min. Tiempos de retencion: 9,59 min ((S)-2-(((9H-fluoren-9- il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo)).
Procedimiento de CL quiral: columnas Chiracel OD-RH n.° 745 y n.° 702, 150 x 4,6 mm, DI 5 pm; fase movil, A: NCMe, B: agua/HCIO4 (pH 2); flujo: 1 ml/min, isocratico 68:32 (A/B) durante 32 min, gradiente de 68/32 (A/B) a 75/25 (A/B) en 0,5 min, isocratico 75/25 (A/B) durante 29,5 min. Tiempos de retencion: 45,39 min ((R)-2-(((9H-fluoren-9- il)metoxi)carbonilamino)-6-((R)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo), 47,75 min ((R)-2- (((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo), 51,98 min ((S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((R)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-
palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo), 55,66 min ((S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc- butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo).
Ejemplo 2
Acido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico
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En un matraz de 3 bocas de 500 ml, se agito una mezcla de (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5- ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo (10,0 g, 11,4 mmol), fenilsilano (7,02 g, 62,9 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,00 g, 0,85 mmol) y DCM (250 ml) a temperatura ambiente. En cuanto a TLC (EE/heptano 3:1, material de partida Rf = 0,2, producto Rf = 0, detectado con UV a 254 nm), despues de 11 min la conversion se habfa completado. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (50 ml) y se lavo sucesivamente con agua (50 ml), dietilditiocarbamato de sodio acuoso (0,5 %, 30 ml) y salmuera (30 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo con rotacion hasta sequedad. La digestion del producto en bruto residual, en primer lugar con heptano (25 ml), y, mas tarde con heptano/DCM (9:1), a t.a., despues de filtracion y secado, proporciono el acido (S)-2-(((9H- fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico (8,92 g) en bruto con un 77,2 % de pureza qufmica (procedimiento de CL, vease a continuacion). El producto en bruto contenfa un 11 % de oxido de trifenilfosfina como impureza principal. La cromatograffa de fluidos supercrfticos preparativa (procedimiento de SFC, vease a continuacion) de una muestra de 1 g del producto en bruto proporciono acido (S)-2- (((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico (0,75 g,
72 %) puro como un solido blanco con un 96,7 % de pureza qufmica (procedimiento de CL, vease a continuacion), un 98,0 % de pureza enantiomera y un 99,8 % de diastereomera (procedimiento de CL quiral, vease a continuacion)
Pf 119 °C; IE-EM: m/z=792,52 (M+H)+.
Procedimiento de CL: columna de fenilo X-Bridge n.° 823, 50 x 4,6 mm, DI 2,5 pm; fase movil, A: agua/NCMe (95:5), B: NCMe, C: acido formico al 0,1 % en agua; flujo: 2 ml/min; gradiente de 65/25/10 (A/B/C) a 10/80/10 (A/b/c) en 10 min, isocratico 10/80/10 (A/B/C) durante 2 min. Tiempos de retencion: 8,65 min (acido (S)-2-(((9H-fluoren-9- il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico), 9,59 min ((S)-2-(((9H-
fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo)).
Procedimiento de CL quiral: columnas Chiracel OD-RH n.° 745 y n.° 702, 150 x 4,6 mm, DI 5 pm; fase movil, A: NCMe, B: agua/HCIO4 (pH 2); flujo: 1 ml/min, isocratico 68:32 (A/B) durante 32 min, gradiente de 68/32 (A/B) a 75/25 (A/B) en 0,5 min, isocratico 75/25 (A/B) durante 29,5 min. Tiempos de retencion: 21,56 min (acido (R)-2-(((9H- fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((R)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico), 23,52 min
(acido (R)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-
palmitamidopentanamido)hexanoico), 25,68 min (acido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((R)-5-ferc- butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico), 28,32 min (acido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)- 6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico)
Procedimiento de SFC preparativa: columna OBD de 2-etilpiridina Viridis, 150 x 30 mm, DI 5 pm; temperatura de columna de 50 °C; fase movil, A: CO2, B: MeOH; flujo: 60 ml/min, gradiente de 80:20 (A/B) a 60/40 (A/B) en 10 min.
Ejemplo 3
Acido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico
imagen14
En un matraz de 3 bocas de 250 ml, se agito una mezcla de (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5- ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo (12,0 g, 13,7 mmol), fenilsilano (2,28 g, 20,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (96,0 mg, 0,08 mmol) y DCM (120 ml) a t.a. En cuanto a TLC (DCM/MeOH 9:1, material de partida Rf = 0,9, producto Rf = 0,3, detectado con UV a 254 nm), despues de 3 h la conversion se habfa completado. Entonces, se lavo sucesivamente la mezcla de reaccion con dietilditiocarbamato de sodio acuoso (0,5 %, 20 ml) y salmuera (75 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo con rotacion hasta sequedad para dar acido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
palmitamidopentanamido)hexanoico (11,6 g) en bruto con un 93,5 % de pureza qufmica (procedimiento de CL, vease el ejemplo 2), >99,9 % de pureza enantiomera y un 99,7 % de diastereomera (procedimiento de CL quiral, vease el ejemplo 2) que contenfa un 1,2 % de oxido de trifenilfosfina residual. Entonces, se suspendio el producto en bruto en heptano (230 ml) durante 1 h a t.a., se filtro la mezcla y se lavo la torta de filtro con heptano (50 ml) para dar acido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico (10,9 g, rendimiento de un 97 %) como un solido amarillento con un 96,2 % de pureza qufmica (procedimiento de CL, vease el ejemplo 2), >99,9 % de pureza enantiomera y un 99,8 % de diastereomera (procedimiento de CL quiral, vease el ejemplo 2) que contenfa un 0,8 % de oxido de trifenilfosfina residual.
Pf 119 °C; IE-EM: m/z=792,52 (M+H)+.
Ejemplo 4
((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de
alilo
imagen15
En un matraz de 3 bocas de 25 ml, se agito una mezcla de acido (S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanoico (500 mg, 1,12 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (175 mg, 1,14 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (200 mg, 1,23 mmol) y DCM (10 ml) a temperatura ambiente durante 90 min. A la suspension blanca resultante, se anadio una solucion de (R)-6- amino-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-aminohexanoato de alilo (507 mg, 1,12 mmol) y trietilamina (113 mg, 1,12 mmol) en DCM (5 ml) en 5 min. Se agito la mezcla de reaccion durante otros 60 min a temperatura ambiente para completar la conversion (determinada por medio de TLC (DCM/MeOH 95:5, material de partida Rf = 0, producto Rf = 0,2, detectado con UV a 254 nm). Luego, se le anadio agua (10 ml) a la mezcla y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (30 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Despues de la evaporacion del disolvente, se purifico el producto en bruto residual (983 mg) mediante cristalizacion a partir de eter dietflico para proporcionar (R)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc- butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo (686 mg, 70 %) como un solido blanco con un 94,2 % de pureza qufmica (procedimiento de CL, vease a continuacion) y >99,9 % de pureza enantiomera y diastereomera (procedimiento de CL quiral, vease el ejemplo 1c)
Pf 114 °C; IE-EM: m/z=832,54 (M+H)+.
Procedimiento de CL: columna de fenilo X-Bridge, 50 x 4,6 mm, DI 2,5 pm; fase movil, A: agua/NCMe (95:5), B: NCMe, C: acido formico al 0,1 % en agua; flujo: 2 ml/min; gradiente de 65/25/10 (A/B/C) a 10/80/10 (A/B/C) en 10 min, isocratico 10/80/10 (A/B/C) durante 2 min. Tiempos de retencion: 9,55 min ((R)-2-(((9H-fluoren-9- il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo)).
Ejemplo 5
Acido (R)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico
5
10
15
20
25
imagen16
En un matraz de 3 bocas de 25 ml, se agito una mezcla de (R)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5- ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo (675 mg, 0,76 mmol), fenilsilano (351 mg, 3,14 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20,0 mg, 0,02 mmol) y DCM (7 ml) a 10 °C. En cuanto a TLC (DCM/MeOH 95:5, material de partida Rf = 0,8, producto Rf = 0,2, detectado con UV a 254 nm), despues de 25 min la conversion se habfa completado. Despues de 15 min adicionales, se diluyo la mezcla de reaccion con DCM (10 ml) y se lavo sucesivamente con agua (10 ml), una solucion acuosa de dietilditiocarbamato de sodio (0,5 %, 10 ml) y salmuera (10 ml). La solucion organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo con rotacion hasta sequedad para dar acido (R)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-
palmitamidopentanamido)hexanoico (631 mg) en bruto con un 87,4 de pureza qufmica (procedimiento de CL, vease a continuacion)), >99,9 % de pureza enantiomera y un 98,8 % de diastereomera (procedimiento de CL quiral, vease el ejemplo 2). El producto en bruto contenfa un 6 % de oxido de trifenilfosfina como impureza principal. La cromatograffa de fluidos supercrfticos preparativa (procedimiento de SFC, vease el ejemplo 2) de una muestra de 603 mg del producto en bruto proporciono acido (R)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5- oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico (348 mg, 59 %) puro como un solido blanco con un 98,7 % de pureza qufmica (procedimiento de CL, vease a continuacion), >99,9 % de pureza enantiomera y un 99,4 % de diastereomera (procedimiento de CL quiral, vease el ejemplo 2)
Pf 125 °C; IE-EM: m/z=792,52 (M+H)+.
Procedimiento de CL: columna de fenilo X-Bridge, 50 x 4,6 mm, DI 2,5 pm; fase movil, A: agua/NCMe (95:5), B: NCMe, C: acido formico al 0,1 % en agua; flujo: 2 ml/min; gradiente de 65/25/10 (A/B/C) a 10/80/10 (A/B/C) en 10 min, isocratico 10/80/10 (A/B/C) durante 2 min. Tiempos de retencion: 8,33 min (acido (R)-2-(((9H-fluoren-9- il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico), 9,35 min ((R)-2-(((9H- fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo)).

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I
    imagen1
    en la que R2 es hidrogeno, que comprende a) acoplar el derivado de acido glutamico de formula
    imagen2
    en la que R1 es hidrogeno o un grupo protector de ester y R4 es alquilo C12-20, o una sal del mismo con un derivado de lisina de formula
    imagen3
    en la que R2 es un grupo protector de ester y R3 es hidrogeno o un grupo protector de amino, o una sal del mismo para formar un compuesto de formula
    imagen4
    en la que R1, R2, R3 y R4 son como anteriormente y b) eliminar el grupo protector de ester R2.
  2. 2. Procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el grupo protector de ester se selecciona de alquilo C1-4, sustituido opcionalmente con fenilo, alquenilo C2-4, piperidinilo o dimetilaminoboranilo.
  3. 3. Procedimiento de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 es t-butilo.
  4. 4. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo.
  5. 5. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es alquilo C14.16.
  6. 6. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 5, los compuestos de formula
    imagen5
    en la que,
    5 R1, R2, R3 y R4 son como anteriormente y sus enantiomeros, diastereomeros y sales.
  7. 7. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 6, para el compuesto de formula I o Ib, en la que, R1 es t-butilo, R3 es 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo y R4 es alquilo C15;
    10
  8. 8. Procedimiento de la reivindicacion 7, para el compuesto de formula I o Ib, en la que,
    R1 es t-butilo, R3 es 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo y R4 es pentadecilo.
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