RU2640812C2 - Производные дипептида лизин-глутаминовая кислота - Google Patents

Производные дипептида лизин-глутаминовая кислота Download PDF

Info

Publication number
RU2640812C2
RU2640812C2 RU2014148530A RU2014148530A RU2640812C2 RU 2640812 C2 RU2640812 C2 RU 2640812C2 RU 2014148530 A RU2014148530 A RU 2014148530A RU 2014148530 A RU2014148530 A RU 2014148530A RU 2640812 C2 RU2640812 C2 RU 2640812C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tert
fluoren
formula
alkyl
butoxy
Prior art date
Application number
RU2014148530A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014148530A (ru
Inventor
Курт ПЮНТЕНЕР
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48430764&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2640812(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2014148530A publication Critical patent/RU2014148530A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2640812C2 publication Critical patent/RU2640812C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы I, а также их энантиомерам, диастереомерам и солям, которые могут найти применение в твердофазном синтезе пептидов. В формуле I Rпредставляет собой С-алкил, Rпредставляет собой водород или С-алкенил, Rпредставляет собой 9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил (Fmoc) и Rпредставляет собой С-алкил. Изобретение относится также к применению соединений формулы I в твердофазном синтезе пептидов, которые содержат структурный блок глутаминовая кислота (Glu)-жирный алкил в боковой цепи, присоединенный к остатку лизина (Lys) пептидной цепи. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
Figure 00000001
где
R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают водород или сложноэфирную защитную группу,
R3 представляет собой водород или амино-защитную группу и
R4 представляет собой С12-20-алкил,
а также к их энантиомерам, диастереомерам и солям.
Согласно следующему варианту реализации настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I и к применению соединений формулы I в твердофазном пептидном синтезе.
Обнаружили, что соединения согласно настоящему изобретению являются пептидными промежуточными соединениями (которые могут подвергаться различным превращениям) для твердофазного пептидного синтеза (ТФПС) пептидных лекарственных средств, содержащих боковую цепь со структурным блоком Glu-жирный алкил, присоединенным к остатку Lys пептидной цепи. К таким лекарственным средствам относится, например, Лираглутид, который представляет собой аналог ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и является пептидным лекарственным средством для лечения диабета 2 типа. Лираглутид в положении Lys26 содержит боковую цепь со структурным блоком Glu - гексадеканоил (Википедия, свободная энциклопедия, 30.04.2012).
Целью настоящего изобретения является предложение новых пептидных промежуточных соединений, которые содержат боковую цепь Glu-жирный алкил и которые можно легко применять в процессе ТФПС.
Установили, что соединения согласно настоящему изобретению формулы
Figure 00000001
где
R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают водород или сложноэфирную защитную группу,
R3 представляет собой водород или амино-защитную группу и
R4 представляет собой С12-20-алкил,
а также их энантиомеры, диастереомеры и соли можно эффективно использовать для указанной цели.
Термин «С12-20-алкил», который используют для обозначения заместителя R4, относится к разветвленному или неразветвленному моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, состоящему из от двенадцати до двадцати атомов углерода, в особенности к неразветвленному моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу. Примерами данного термина могут служить радикалы додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил и эйкозанил.
Согласно конкретным вариантам реализации настоящего изобретения R4 относится к С14-16-алкилу, еще более конкретно к С15-алкилу.
Более конкретно R4 представляет собой тетрадецил, пентадецил или гексадецил, в особенности пентадецил.
Термин «амино-защитная группа», который используют для обозначения заместителя R3, относится к общеизвестным заместителям, которые, как правило, применяют для препятствования реакционной способности аминогруппы. Подходящие амино-защитные группы описаны в руководстве "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach" W.C. Chan & P.D. White, Oxford University Press, 2000, переизданном в 2004 г, опубликованном в цифровом формате.
Более конкретно R3 представляет собой Fmoc (9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил).
Термин «сложноэфирная защитная группа», который используют для обозначения заместителей R1 и R2, относится к любым заместителям, которые, как правило, применяют для препятствования реакционной способности гидроксильной группы. Подходящие гидроксильные защитные группы описаны в руководстве Green Т., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 1, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 10-142 и могут быть выбраны из C1-4-алкила, в некоторых случаях замещенного фенилом, С2-4-алкенила, пиперидинила или диметиламиноборанила. Конкретные сложноэфирные защитные группы для R1 и R2 представляют собой С1-4-алкил или С2-4-алкенил.
Более конкретно R1 представляет собой трет-бутил и R2 представляет собой аллил.
Термин «соли» в связи с соединениями согласно настоящему изобретению охватывает общепринятые соли, которые может применять специалист в данной области техники, такие как гидрохлориды, ацетаты, трифторацетаты или формиаты.
Согласно конкретным вариантам реализации настоящего изобретения R1 представляет собой водород или С1-4-алкил и R2 представляет собой водород или С2-4-алкенил.
Согласно другому более конкретному варианту реализации настоящего изобретения R1 представляет собой трет-бутил и R2 представляет собой водород или аллил.
Согласно конкретным вариантам реализации настоящего изобретения соединения формулы I имеют формулу
Figure 00000002
или
Figure 00000003
где
R1, R2, R3 и R4 представляют собой такие же, как указано выше, а также их энантиомеры, диастереомеры и соли.
Соединения формулы Ia или Ib с набором заместителей, указанным ниже, представляют собой еще более конкретные варианты реализации настоящего изобретения:
- R1 представляет собой трет-бутил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой Fmoc, R4 представляет собой С15-алкил, более конкретно пентадецил.
- R1 представляет собой трет-бутил, R2 представляет собой аллил, R3 представляет собой Fmoc, R4 представляет собой С15-алкил, более конкретно пентадецил.
Согласно более конкретному варианту реализации соединения формулы I имеют формулу Ia.
Соединения согласно настоящему изобретению можно получить в результате способов, которые по существу известны специалисту в области пептидного синтеза.
Способ получения соединений формулы I, в которых R2 представляет собой водород, включает:
а) объединение производного глутаминовой кислоты формулы
Figure 00000004
где R1 и R4 представляют собой такие же, как указано выше, или их соли, с производным лизина формулы
Figure 00000005
где R2' представляет собой сложноэфирную защитную группу и R3 представляет собой то же соединение, как указано выше, или его соль, с образованием соединения формулы
Figure 00000006
где R1, R2, R3 и R4 представляют собой такие же, как указано выше, и
b) удаление сложноэфирной защитной группы R2'.
Этап а)
Этап а) заключается в объединении производного глутаминовой кислоты формулы II с производным лизина формулы III.
Производное глутаминовой кислоты формулы II можно получить согласно схеме 1 ниже из коммерчески доступных исходных материалов.
Схема 1:
Figure 00000007
Подходящее коммерчески доступное производное глутаминовой кислоты формулы II представляет собой гидрохлорид (S)-5-бензил 1-трет-бутил 2-амино-пентандиоата.
Производные лизина формулы III являются коммерчески доступными. Подходящим производным является (S)-аллил 6-амино-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-аминогексаноат.
Объединение производного глутаминовой кислоты формулы II с производным лизина формулы III можно затем осуществить с применением классических методик пептидного синтеза.
Соответственно, производное глутаминовой кислоты формулы II сначала активируют с помощью активирующего агента, который представляет собой общепринятые в данной области техники агенты, такие как карбонилдиимидазол (КДИ), карбодиимиды, которые выбирают, например, из дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) или диизопропилкарбодиимида (ДИК), или триазолы, которые выбирают, например, из 1-гидрокси-бензотриазола (ГОБт) или 1-гидрокси-7-аза-бензотриазола (ГОАт).
Положительные результаты получили с применением КДИ (1,1-карбонилдиимидазола) в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан.
Затем можно провести объединение указанного производного глутаминовой кислоты формулы II с производным лизина формулы III в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, как правило, при комнатной температуре.
Полученное в результате дипептидное соединение формулы Ib может быть выделено из органической фазы в результате выпаривания растворителя и последующей кристаллизации осадка в подходящем органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир.
Соединения формулы Ib в качестве подкласса соединений формулы Ia, как обозначено выше, представляют собой конкретные варианты реализации настоящего изобретения.
Конкретным представителем соединений формулы Ib является (S)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноат, в котором R1 представляет собой трет-бутил, R2 представляет собой аллил, R3 представляет собой Fmoc и R4 представляет собой пентадецил.
Этап b)
Этап b) заключается в удалении сложноэфирной защитной группы R2' для образования соединения формулы Ia.
Вышеуказанная реакция хорошо известна специалисту в данной области техники.
Подходящие системы для удаления аллильной группы представляют собой, например, раствор источника Pd, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), и фенилсилана в органическом растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или метилтетрагидрофуран.
Данная реакция проходит при комнатной температуре.
Полученный в результате дипептид формулы Ia может быть выделен из органической фазы в результате выпаривания растворителя и последующего расщепления неочищенного продукта подходящим органическим растворителем, таким как гептан и/или смесь гептана/дихлорметана.
Как отмечено выше, соединения формулы I можно применять в качестве промежуточных продуктов, которые могут подвергаться различным превращениям, в твердофазном пептидном синтезе, более конкретно - в синтезе пептидов, которые содержат боковую цепь со структурным блоком Glu-жирный алкил, присоединенную к остатку Lys пептидной цепи.
Еще более конкретно соединения формулы I можно применять в твердофазном пептидном синтезе на основе FMOC таких пептидов.
Примеры
Сокращения:
к.т. = комнатная температура, ДХМ = дихлорметан, ТГФ = тетрагидрофуран, ТБМЭ = трет-бутил метиловый эфир, EtOAc = этилацетат, ТСХ = тонкослойная хроматография.
Пример 1
(S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновая кислота
а) (S)-5-бензил 1-трет-бутил 2-пальмитамидопентандиоат
Figure 00000008
В 3-горлую колбу объемом 200 мл добавляли смесь гидрохлорида (S)-5-бензил 1-трет-бутил 2-амино-пентандиоата (5,00 г, 14,9 ммоль), триэтиламина (3,12 г, 30,7 ммоль) и тетрагидрофурана (100 мл) и перемешивали при температуре 0-5°С в течение 15 мин. Через 10 мин к суспензии с помощью шприца добавляли пальмитоил хлорид (4,35 г, 15,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 0-5°С. Согласно результатам анализа методом ТСХ (ЭЭ/гептан 1:1, RF исходного вещества = 0,1, RF продукта = 0,6, продукт обнаруживали с помощью реактива Комаровского при длине волны 254 нм (сравн. P. Stevens, J. Chromatog. 1964, 14, 269)) превращение было полным. К реакционной смеси добавляли воду (60 мл) и трет-бутил метиловый эфир (70 мл), смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (120 мл), высушивали над сульфатом натрия и выпаривали досуха с получением (S)-5-бензил 1-трет-бутил 2-пальмитамидопентандиоата (8,21 г, >99%) в виде белого твердого вещества с химической чистотой 98,9% (метод ЖХ см. ниже).
Т.п. 47°С; ЭИ-МС (масс-спектрометрия с ионизацией электронным ударом): m/z=531,39 (М+Н)+.
Метод ВЭЖХ: фенильная колонка X-Bridge №823, размер 50×4,6 мм, диаметр частиц 2,5 мкм; подвижная фаза А: вода/NCMe (95:5), В: NCMe, С: вода/глицин (рН 9); поток: 3 мл/мин; градиент от 50/4/55 (А/В/С) до 7/88/5 (А/В/С) в течение 2 мин, изократический режим 7/88/5 (А/В/С) в течение 0,8 мин. Времена удерживания: 0,54 мин ((S)- и (R)-5-бензил 1-трет-бутил 2-амино-пентандиоат), 2,17 мин ((S)- и (R)-5-бензил 1-трет-бутил 2-пальмитамидопентандиоат).
b) (S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентановая кислота
Figure 00000009
В 3-горлую колбу объемом 250 мл добавляли смесь неочищенного (S)-5-бензил 1-трет-бутил 2-пальмитамидопентандиоата (13,2 г, 24,8 ммоль), 10% палладия на углероде (1,31 г, 1,20 ммоль) и ТГФ (150 мл), перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре. Согласно результатам анализа методом ТСХ (ЭЭ/гептан 1:1, RF исходного вещества = 0,5, RF продукта = 0,2, продукт обнаруживали с помощью реактива Комаровского (сравн. P. Stevens, J. Chromatog. 1964, 14, 269)) через 23 ч превращение было завершено. Черную суспензию пропускали через фильтр из стекловолокна, полученный в результате бесцветный фильтрат выпаривали досуха с получением неочищенного продукта (11,3 г), который очищали посредством кристаллизации из гептана с получением (S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентановой кислоты (8,78 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества с химической чистотой 97,7% (метод ЖХ см. ниже).
Т.п. 63°С; ЭИ-МС: m/z=440,33 (М-Н)-.
Метод ВЭЖХ: фенильная колонка X-Bridge №823, размер 50×4,6 мм, диаметр частиц 2,5 мкм; подвижная фаза А: вода/NCMe (95:5), В: NCMe, С: вода/глицин (рН 9); поток: 3 мл/мин; градиент от 50/4/55 (А/В/С) до 7/88/5 (А/В/С) в течение 2 мин, изократический режим 7/88/5 (А/В/С) в течение 0,8 мин. Времена удерживания: 0,77 мин ((S)- и (R)-5-трет-бутокси-5-оксо-4- пальмитамидопентановая кислота), 2,17 мин ((S)- и (R)-5-бензил 1-трет-бутил 2-пальмитамидопентандиоат).
с) (S)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноат
Figure 00000010
В 3-горлую колбу объемом 500 мл добавляли смесь (S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентановой кислоты (8,77 г, 19,4 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (3,30 г, 20,4 ммоль) и ДХМ (125 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Через 15 мин к полученной в результате белой суспензии добавляли раствор (S)-аллил 6-амино-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-аминогексаноата (8,68 г, 19,5 ммоль) и триэтиламина (1,96 г, 19,4 ммоль) в ДХМ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при к.т. для завершения превращения (которое определяли методом ТСХ (ЭЭ/гептан 1:1, RF исходного вещества = 0, RF продукта = 0,5, продукт обнаруживали с помощью реактива Комаровского (сравн. Р. Stevens, J. Chromatog. 1964, 14, 269)). Затем к смеси добавляли ДХМ (50 мл) и воду (40 мл) и проводили разделение слоев. Водный слой экстрагировали ДХМ (20 мл), объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя неочищенный продукт (16,0 г), который находился в осадке, очищали путем кристаллизации из диэтилового эфира для получения
(S)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноата (15,2 г, 91%) в виде белого твердого вещества с химической чистотой 96,5% (метод ЖХ см. ниже) и энантиомерной и диастереомерной чистотой >99,9% (метод хиральной ЖХ см. ниже).
Т.п. 118°С; ЭИ-МС: m/z=832,55 (М+Н)+.
Метод ВЭЖХ: фенильная колонка X-Bridge, размер 50×4,6 мм, диаметр частиц 2,5 мкм; подвижная фаза А: вода/NCMe (95:5), В: NCMe, С: 0,1% муравьиная кислота в воде; поток: 2 мл/мин; градиент от 65/25/10 (А/В/С) до 10/80/10 (А/В/С) в течение 10 мин, изократический режим 10/80/10 (А/В/С) в течение 2 мин. Время удерживания: 9,59 мин ((S)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноат)).
Метод хиральной ВЭЖХ: колонки Chiracel OD-RH №745 и №702, размер 150×4,6 мм, диаметр частиц 5 мкм; подвижная фаза A: NCMe, В: вода/HClO4 (рН 2); поток: 1 мл/мин, изократический режим 68:32 (А/В) в течение 32 мин, градиент от 68/32 (А/В) до 75/25 (А/В) в течение 0,5 мин, изократический режим 75/25 (А/В) в течение 29,5 мин. Времена удерживания: 45,39 мин ((R)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((R)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноат), 47,75 мин ((R)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноат), 51,98 мин ((S)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((R)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноат), 55,66 мин ((S)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноат).
Пример 2
(S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновая кислота
Figure 00000011
В 3-горлую колбу объемом 500 мл добавляли смесь (S)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноата (10,0 г, 11,4 ммоль), фенилсилана (7,02 г, 62,9 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) (1,00 г, 0,85 ммоль) и ДХМ (250 мл), перемешивали при комнатной температуре. Согласно результатам анализа методом ТСХ (ЭЭ/гептан 3:1, RF исходного вещества = 0,2, RF продукта = 0, продукт обнаруживали методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 254 нм) через 11 мин превращение было завершено. Реакционную смесь разводили ДХМ (50 мл) и последовательно промывали водой (50 мл), водным раствором диэтилдитиокарбамата натрия (0,5%, 30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и выпаривали на ротационном вакуумном испарителе досуха. Расщепление неочищенного продукта, который находился в осадке, сначала проводили гептаном (25 мл), а затем - гептаном/ДХМ (9:1) при к.т. и после фильтрации и высушивания получали неочищенную (S)-2-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновую кислоту (8,92 г) с химической чистотой 77,2% (метод ЖХ см. ниже). Неочищенный продукт содержал 11% оксида трифенилфосфина в качестве основной примеси. В результате проведения препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ, метод см. ниже) образца 1 г неочищенного продукта получали чистую (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновую кислоту (0,75 г, 72%) в виде белого твердого вещества с химической чистотой 96,7% (метод ЖХ см. ниже), энантиомерной чистотой 98,0% и диастереомерной чистотой 99,8% (метод хиральной ЖХ см. ниже).
Т.п. 119°С; ЭИ-МС: m/z=792,52 (М+Н)+.
Метод ВЭЖХ: фенильная колонка X-Bridge №823, размер 50×4,6 мм, диаметр частиц 2,5 мкм; подвижная фаза А: вода/NCMe (95:5), В: NCMe, С: 0,1% муравьиная кислота в воде; поток: 2 мл/мин; градиент от 65/25/10 (А/В/С) до 10/80/10 (А/В/С) в течение 10 мин, изократический режим 10/80/10 (А/В/С) в течение 2 мин. Времена удерживания: 8,65 мин ((S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновая кислота), 9,59 мин ((S)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноат)).
Метод хиральной ВЭЖХ: колонки Chiracel OD-RH №745 и №702, размер 150×4,6 мм, диаметр частиц 5 мкм; подвижная фаза A: NCMe, В: вода/HClO4 (рН 2); поток: 1 мл/мин, изократический режим 68:32 (А/В) в течение 32 мин, градиент от 68/32 (А/В) до 75/25 (А/В) в течение 0,5 мин, изократический режим 75/25 (А/В) в течение 29,5 мин. Времена удерживания: 21,56 мин ((R)-2-(((9H- флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((R)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновая кислота), 23,52 мин ((R)-2-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновая кислота), 25,68 мин ((S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((R)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновая кислота), 28,32 мин ((S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновая кислота).
Метод препаративной СФХ: 2-этилпиридиновая колонка OBD Viridis, размер 150×30 мм, диаметр частиц 5 мкм; температура колонки 50°С; подвижная фаза А: CO2, В: МеОН; поток: 60 мл/мин, градиент от 80:20 (А/В) до 60/40 (А/В) в течение 10 мин.
Пример 3
(S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновая кислота
Figure 00000012
В 3-горлую колбу объемом 250 мл добавляли смесь (S)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноата (12,0 г, 13,7 ммоль), фенилсилана (2,28 г, 20,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) (96,0 мг, 0,08 ммоль) и ДХМ (120 мл), перемешивали при к.т. Согласно результатам анализа методом ТСХ (ДХМ/МеОН 9:1, RF исходного вещества = 0,9, RF продукта = 0,3, продукт обнаруживали методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 254 нм) через 3 ч превращение было завершено. Реакционную смесь затем последовательно промывали водным раствором диэтилдитиокарбамата натрия (0,5%, 20 мл) и солевым раствором (75 мл), высушивали над сульфатом натрия и выпаривали на ротационном вакуумном испарителе досуха с получением неочищенной (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновой кислоты (11,6 г) с химической чистотой 93,5% (метод ЖХ см. в примере 2), энантиомерной чистотой >99,9% и диастереомерной чистотой 99,7% (метод хиральной ЖХ см. в примере 2), содержащей 1,2% остаточного оксида трифенилфосфина. Неочищенный продукт затем суспендировали в гептане (230 мл) в течение 1 ч при к.т., смесь фильтровали, отфильтрованный осадок промывали гептаном (50 мл) с получением (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновой кислоты (10,9 г, выход 97%) в виде желтоватого твердого вещества с химической чистотой 96,2% (метод ЖХ см. в примере 2), энантиомерной чистотой >99,9% и диастереомерной чистотой 99,8% (метод хиральной ЖХ см. в примере 2), содержащей 0,8% остаточного оксида трифенилфосфина.
Т.п. 119°С; ЭИ-МС: m/z=792,52 (М+Н)+.
Пример 4
((R)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноат
Figure 00000013
В 3-горлую колбу объемом 25 мл добавляли смесь (S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентановой кислоты (500 мг, 1,12 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (175 мг, 1,14 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (200 мг, 1,23 ммоль) и ДХМ (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Через 5 мин к полученной в результате белой суспензии добавляли раствор (R)-аллил 6-амино-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-аминогексаноата (507 мг, 1,12 ммоль) и триэтиламина (113 мг, 1,12 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре для завершения превращения (что определяли методом ТСХ (ДХМ/МеОН 95:5, RF исходного вещества = 0, RF продукта = 0,2, продукт обнаруживали методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 254 нм). Затем к смеси добавляли воду (10 мл) и проводили разделение слоев. Водный слой экстрагировали ДХМ (30 мл) и объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя неочищенный продукт (983 мг), который находился в осадке, очищали путем кристаллизации из диэтилового эфира с получением (R)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноата (686 мг, 70%) в виде белого твердого вещества с химической чистотой 94,2% (метод ЖХ см. ниже) и энантиомерной и диастереомерной чистотой >99,9% (метод хиральной ЖХ см. в примере 1с).
Т.п. 114°С; ЭИ-МС: m/z=832,54 (М+Н)+.
Метод ВЭЖХ: фенильная колонка X-Bridge, размер 50×4,6 мм, диаметр частиц 2,5 мкм; подвижная фаза А: вода/NCMe (95:5), В: NCMe, С: 0,1% муравьиная кислота в воде; поток: 2 мл/мин; градиент от 65/25/10 (А/В/С) до 10/80/10 (А/В/С) в течение 10 мин, изократический режим 10/80/10 (А/В/С) в течение 2 мин. Время удерживания: 9,55 мин ((R)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноат)).
Пример 5
(R)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновая кислота
Figure 00000014
В 3-горлую колбу объемом 25 мл добавляли смесь (R)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноата (675 мг, 0,76 ммоль), фенилсилана (351 мг, 3,14 ммоль), тетракис(трифенилфосфина) палладия (0) (20,0 мг, 0,02 ммоль) и ДХМ (7 мл), перемешивали при температуре 10°С. Согласно результатам анализа методом ТСХ (ДХМ/МеОН 95:5, RF исходного вещества = 0,8, RF продукта = 0,2, продукт обнаруживали методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 254 нм) через 25 мин превращение было завершено. Через 15 мин реакционную смесь разводили ДХМ (10 мл) и последовательно промывали водой (10 мл), водным раствором диэтилдитиокарбамата натрия (0,5%, 10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический раствор высушивали над сульфатом натрия и выпаривали на ротационном вакуумном испарителе досуха с получением неочищенной (R)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновой кислоты (631 мг) с химической чистотой 87,4 (метод ЖХ см. ниже)), энантиомерной чистотой >99,9% и диастереомерной чистотой 98,8% (метод хиральной ЖХ см. в примере 2). Неочищенный продукт содержал 6% оксида трифенилфосфина в качестве основной примеси. В результате проведения препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ, метод см. в примере 2) образца 603 мг неочищенного продукта получали чистую (R)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновую кислоту (348 мг, 59%) в виде белого твердого вещества с химической чистотой 98,7% (метод ЖХ см. ниже), энантиомерной чистотой >99,9% и диастереомерной чистотой 99,4% (метод хиральной ЖХ см. в примере 2).
Т.п. 125°С; ЭИ-МС: m/z=792,52 (М+Н)+.
Метод ВЭЖХ: фенильная колонка X-Bridge, размер 50×4,6 мм, диаметр частиц 2,5 мкм; подвижная фаза А: вода/NCMe (95:5), В: NCMe, С: 0,1% муравьиная кислота в воде; поток: 2 мл/мин; градиент от 65/25/10 (А/В/С) до 10/80/10 (А/В/С) в течение 10 мин, изократический режим 10/80/10 (А/В/С) в течение 2 мин. Времена удерживания: 8,33 мин ((R)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)капроновая кислота), 9,35 мин ((R)-аллил 2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-6-((S)-5-трет-бутокси-5-оксо-4-пальмитамидопентанамидо)гексаноат)).

Claims (26)

1. Соединения формулы
Figure 00000015
,
где
R1 представляет собой С1-4-алкил;
R2 представляет собой водород или С2-4-алкенил;
R3 представляет собой 9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил (Fmoc) и
R4 представляет собой С12-20-алкил,
а также их энантиомеры, диастереомеры и соли.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R1 представляет собой трет-бутил и R2 представляет собой водород или аллил.
3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R4 представляет собой C14-16-алкил.
4. Соединения по п.1 формулы
Figure 00000016
где
R1, R2, R3 и R4 представляют собой такие же группы, как указано выше, а также их энантиомеры, диастереомеры и соли.
5. Соединения по п.1 формулы
Figure 00000017
где
R1, R2, R3 и R4 представляют собой такие же группы, как указано выше, а также их энантиомеры, диастереомеры и соли.
6. Соединения по п.4 или 5, отличающиеся тем, что
R1 представляет собой трет-бутил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой 9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил и R4 представляет собой С15-алкил;
R1 представляет собой трет-бутил и R2 представляет собой аллил, R3 представляет собой 9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил и R4 представляет собой С15-алкил.
7. Соединения по п.6, отличающиеся тем, что
R1 представляет собой трет-бутил и R2 представляет собой водород, R3 представляет собой 9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил и R4 представляет собой пентадецил;
R1 представляет собой трет-бутил и R2 представляет собой аллил, R3 представляет собой 9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил и R4 представляет собой пентадецил.
8. Применение соединений формулы I в твердофазном пептидном синтезе пептидов, которые содержат структурный блок глутаминовая кислота (Glu)-жирный алкил в боковой цепи, присоединенный к остатку лизина (Lys) пептидной цепи.
9. Применение по п.8, отличающееся тем, что твердофазный пептидный синтез представляет собой твердофазный пептидный синтез на основе 9Н-флуорен-9-илметоксикарбонила (Fmoc).
RU2014148530A 2012-05-15 2013-05-13 Производные дипептида лизин-глутаминовая кислота RU2640812C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12168119.1 2012-05-15
EP12168119.1A EP2664374A1 (en) 2012-05-15 2012-05-15 Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives
PCT/EP2013/059759 WO2013171135A1 (en) 2012-05-15 2013-05-13 Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014148530A RU2014148530A (ru) 2016-07-10
RU2640812C2 true RU2640812C2 (ru) 2018-01-12

Family

ID=48430764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014148530A RU2640812C2 (ru) 2012-05-15 2013-05-13 Производные дипептида лизин-глутаминовая кислота

Country Status (22)

Country Link
US (3) US9522874B2 (ru)
EP (3) EP2664374A1 (ru)
JP (1) JP6162795B2 (ru)
KR (2) KR102018160B1 (ru)
CN (1) CN104271227B (ru)
AR (1) AR091044A1 (ru)
AU (1) AU2013261894B2 (ru)
BR (1) BR112014028334B1 (ru)
CA (2) CA2868144C (ru)
ES (2) ES2692364T3 (ru)
HK (1) HK1200753A1 (ru)
HR (2) HRP20171058T1 (ru)
IL (1) IL235425B (ru)
MX (2) MX363728B (ru)
MY (2) MY184184A (ru)
NZ (1) NZ631215A (ru)
PL (2) PL3127604T3 (ru)
RU (1) RU2640812C2 (ru)
SG (1) SG11201406888QA (ru)
SI (2) SI2849882T1 (ru)
WO (1) WO2013171135A1 (ru)
ZA (1) ZA201407528B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
PL2934567T3 (pl) 2012-12-21 2018-10-31 Sanofi Pochodne eksendyny-4 jako podwójny agonista GLP1/GIP lub potrójny agonista GLP1/GIP/glukagon
GB201315335D0 (en) * 2013-08-29 2013-10-09 Of Singapore Amino diacids containing peptide modifiers
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
WO2017162650A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Bachem Holding Ag Method for preparing glucagon-like peptides
WO2020208409A1 (en) * 2019-04-10 2020-10-15 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Improved processes for the preparation of peptide intermediates/modifiers
CN111454180A (zh) * 2020-04-10 2020-07-28 大连阿拉宁生物技术有限公司 一种索马鲁肽侧链中间体及其制备方法
CN113004370B (zh) * 2021-02-09 2022-06-17 宁波绿之健药业有限公司 一种具有缓解高尿酸血症和调节肠道菌群的二肽及其应用
EP4345104A1 (en) 2022-09-30 2024-04-03 Bachem Holding AG Method for preparing liraglutide

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006233405A (ja) * 2005-08-16 2006-09-07 Asahi Kasei Chemicals Corp 繊維処理剤
US20060258580A1 (en) * 2003-05-14 2006-11-16 Regents Of The University Of Michigan Modulators of Nod1 signaling
JP2008290987A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Shiseido Co Ltd Ｃｍｃ修復剤、毛髪化粧料およびｃｍｃ修復方法
JP2009004590A (ja) * 2007-06-22 2009-01-08 Asahi Kasei Chemicals Corp 化学機械研磨用組成物
RU2439075C2 (ru) * 2006-11-21 2012-01-10 Ипсен Маньюфэкчеринг Айленд Лимитед Твердофазный синтез пептидов с защитными группами вос и fmoc

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2264243C (en) * 1996-08-30 2004-10-05 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
ATE309818T1 (de) * 2000-03-08 2005-12-15 Novo Nordisk As Senkung des serum cholesterols
JP5635529B2 (ja) * 2008-12-15 2014-12-03 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
PT2454282E (pt) * 2009-07-13 2015-06-23 Zealand Pharma As Análogos de glucagão acilados
JP2011057663A (ja) * 2009-08-11 2011-03-24 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物及びフォトレジスト組成物
CN102286092B (zh) * 2011-09-14 2014-01-01 深圳翰宇药业股份有限公司 利拉鲁肽的固相合成方法
BR112014015681A2 (pt) * 2011-12-23 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int análogos de glucagon

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060258580A1 (en) * 2003-05-14 2006-11-16 Regents Of The University Of Michigan Modulators of Nod1 signaling
JP2006233405A (ja) * 2005-08-16 2006-09-07 Asahi Kasei Chemicals Corp 繊維処理剤
RU2439075C2 (ru) * 2006-11-21 2012-01-10 Ипсен Маньюфэкчеринг Айленд Лимитед Твердофазный синтез пептидов с защитными группами вос и fmoc
JP2008290987A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Shiseido Co Ltd Ｃｍｃ修復剤、毛髪化粧料およびｃｍｃ修復方法
JP2009004590A (ja) * 2007-06-22 2009-01-08 Asahi Kasei Chemicals Corp 化学機械研磨用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
MY172395A (en) 2019-11-22
CA3096624A1 (en) 2013-11-21
RU2014148530A (ru) 2016-07-10
US9522874B2 (en) 2016-12-20
SI2849882T1 (sl) 2017-09-29
US9802886B2 (en) 2017-10-31
US20170057912A1 (en) 2017-03-02
EP3127604B1 (en) 2018-08-22
CA2868144A1 (en) 2013-11-21
US20180029978A1 (en) 2018-02-01
PL2849882T3 (pl) 2017-10-31
JP2015518821A (ja) 2015-07-06
SI3127604T1 (sl) 2018-11-30
PL3127604T3 (pl) 2019-05-31
CN104271227A (zh) 2015-01-07
HRP20181696T1 (hr) 2018-12-14
KR20190057437A (ko) 2019-05-28
EP2664374A1 (en) 2013-11-20
NZ631215A (en) 2016-06-24
MX2014013505A (es) 2015-02-10
BR112014028334A2 (pt) 2018-05-29
AU2013261894A1 (en) 2015-01-22
KR102018160B1 (ko) 2019-09-04
MX349822B (es) 2017-08-15
JP6162795B2 (ja) 2017-07-12
CA3096624C (en) 2022-09-20
ZA201407528B (en) 2016-05-25
MY184184A (en) 2021-03-24
EP2849882A1 (en) 2015-03-25
WO2013171135A1 (en) 2013-11-21
EP3127604A1 (en) 2017-02-08
HK1200753A1 (en) 2015-08-14
MX363728B (es) 2019-04-01
KR102094928B1 (ko) 2020-03-31
US20150073173A1 (en) 2015-03-12
ES2692364T3 (es) 2018-12-03
AR091044A1 (es) 2014-12-30
IL235425B (en) 2018-07-31
ES2637415T3 (es) 2017-10-13
HRP20171058T1 (hr) 2017-10-06
CA2868144C (en) 2021-06-29
EP2849882B1 (en) 2017-06-14
AU2013261894B2 (en) 2017-02-02
CN104271227B (zh) 2016-12-28
KR20150008875A (ko) 2015-01-23
BR112014028334B1 (pt) 2020-02-27
SG11201406888QA (en) 2015-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2640812C2 (ru) Производные дипептида лизин-глутаминовая кислота
RU2483067C2 (ru) Способы и промежуточные продукты для получения макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита с
WO2005105826A1 (ja) チロペプチンａ類縁体
JP2016500668A (ja) アルデヒドアセタールをベースとする、大環状デプシペプチドの製造プロセス、および新規中間体
WO2021002408A1 (ja) ペプチド及びその製造方法
RU2664545C2 (ru) Способ получения синтетического пентапептида
CN110240631B (zh) 手性异吲哚酮并环六肽衍生物、其制备办法及用途
KR20090021361A (ko) 슈도 프롤린 다이펩타이드
JPH08301831A (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
JP2008247806A (ja) Ｐｆ１０２２類の製造法
JP2020502148A (ja) ジアゼピン誘導体の製造のための方法
JP5807140B1 (ja) 合成ペンタペプチドの製造法
WO2022149584A1 (ja) ペプチド
KR20220066645A (ko) 3차 아민 함유 아릴 화합물
WO2022196797A1 (ja) アミノ酸又はペプチドの製造方法、保護基形成用試薬、及び、化合物
JPH0597789A (ja) α−ヒドロキシグリシンアミド誘導体及びその製造方法
Raev Total synthesis of various hormaomycin analogues with modified amino acid residues
Myers et al. A Phosphine-Mediated Conversion of Azides to Diazo-Compounds
JP2004137220A (ja) チロペプチンａ類縁体
WO2014102816A1 (en) Process for preparation of telaprevir and intermediates