DE69408622T2 - Hydrazone von Indantrione und ihre therapeutische Verwendung - Google Patents

Hydrazone von Indantrione und ihre therapeutische Verwendung

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DE69408622T2
DE69408622T2 DE69408622T DE69408622T DE69408622T2 DE 69408622 T2 DE69408622 T2 DE 69408622T2 DE 69408622 T DE69408622 T DE 69408622T DE 69408622 T DE69408622 T DE 69408622T DE 69408622 T2 DE69408622 T2 DE 69408622T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate von Indantrionen und Hydraziden und deren therapeutische Anwendungen.
  • Chemical Absttacts, Band 112, 990, Zusammenfassung Nr. 1 1298342s lehrt Kondensationsprodukte von Hydraziden von Isomeren von Pyridincarbonsäuren mit Ninhydrin. In diesem Dokument ist insbesondere 2,3-Dihydro-1,3- dioxo-2-(2-pyridyl)carbonylhydrazono-(1H)-inden gezeigt.
  • Die erfindungsgemäßen Derivate von Indantrionen und Hydraziden entsprechen der allgemeinen Formel:
  • Chemical Abstracts, Band 96, Zusammenfassung Nr. 142649z beschreibt (Verbindung (II)) ein besonderes Derivat, eventuell als Salz gebildet, in dem Ar ein 4-Pyridyl-Rest ist.
  • EP-A-0 566 466, veröffentlicht nach der vorliegenden Anmeldung, und die daher allein unter dem Aspekt der Neuheit entgegengehalten werden kann, beschreibt bestimmte Derivate, in denen Ar ein Aminophenyl-Rest (Beispiel 47) oder ein 2-Pyrazinyl-Rest (Beispiel 44) ist.
  • Die vorliegende Erfindung hat als Aufgabe, neue Salze und neue therapeutische Verwendungen bereitzustellen.
  • Die Aktivität der neuen Salze gemäß der vorliegenden Erfindung ist gegenüber dem Stand der Technik deutlich verbessert.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist der Rest Ar in der vorstehenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein Pyrrol-1-yl-Rest.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Salze der vorstehend erwähnten Verbindungen, die Salze bilden können. Diese Salze umfassen Additionssalze von Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure und Additionssalze von organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Maleinsäure Fumarsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Additionssalze von Mineralsäuren und organischen Säuren gemäß der Formel (I), in denen der Rest Ar ein 3- Pyridylrest ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der o.g. Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer funktionellen und organischen Veneninsuffizienz, von hämorrhoidalen Krankheiten, von entzündlichen osteoartikulären, dermatologischen, und kardiovaskulären Infektionen und zur Behandlung von Schockzuständen, die durch einen bedeutenden arteriellen Druckabfall hervorgerufen werden, insbesondere bei septischen Schockzuständen.
  • Die Erfindung wird durch die nachfolgenden, nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht:
    • Beispiel 1 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-(pyrrol-1-yl-carbonylhydrazono)-1H-inden
  • Einer Lösung von 0,570 g (3,2 mmol) 2,3-Dihydro-2,2-dihydroxy-1,3-dioxo- 1H-inden in 5 ml Ethanol werden 0,400 g (3,2 mmol) Pyrrol-1-yl-carbonylhydrazin in wäßriger Lösung zugegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerulrt und der gebildete weiße Niederschlag wird flitriert, dann in 10 ml Ethanol resuspendiert. Dieser Suspension werden zwei Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben, wonach das Gemisch für zwei Stunden bei 60ºC gehalten wird.
  • Der erhaltene orange Niederschlag wird in der Wärme abgesaugt (abgenutscht), mit Ethylether gewaschen und getrocknet.
  • Gelbe Kristalle
  • Ausbeute ("Rdt"): 50%
  • Smp. ("F") 203ºC
  • Rf: 0,6 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH : 97/3)
  • NMR von ¹H (270 MHz, DMSO d&sub6;) : d (ppm)
  • 13,37 (ls, 1H, NH)
  • 8,13 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7)
  • 7,52 (m, 2H, H-2', H-5')
  • 6,55 (m, 2H, H-3', H-4')
  • SM (I.E) : m/z 267 (M+.)
  • -IR (KBr)
  • ν NH : 3220 cm&supmin;¹, C=0 : 1748 und 1690 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 2 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[(3-pyridyl)carbonylhydrazono]-1H-inden-Chlorhydrat
  • Zu 400 mg (1,4 mmol) 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[3-(3-pridyl)carbonylhydrazono]-1H-inden in Lösung in 20 ml Dichlormethan werden bei 0ºC 0,07 ml (1,4 mmol) Essigsäure und 10 ml Ether zugegeben. Das gebildete Salz, das sich niederschlägt, wird über eine Glasfritte flitriert, mit Ether und dann mit Pentan gespült und über Nacht unter Vakuum bei 50ºC getrocknet.
  • -Ausbeute ("Rdt"): 100%
  • -Smp.("F") : > 260ºC
  • -Rf: 0,55 (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, 97 : 3)
  • -NMR von ¹H (270 MHz, DMSO d&sub6;) : d (ppm)
  • 13.38 (ls, 1H, NH)
  • 9,15 (s, 1H, H-2')
  • 8,93 (d, 1H, H-6', J5'-6'=4,9 Hz)
  • 8,44 (d, 1H, H-4', J4'-5'=7,9 Hz)
  • 8,04 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7)
  • 7,81 (m, 1H, H-5')
  • -IR(KBr)
  • ν C=0 : 1732, 1718 und 1681 cm&supmin;¹
    • Beispiel 3 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[(3-pyridyl)carbonylhydrazonol-1H-inden-(L)-Tartrat
  • Zu 0,6 g (2,15 mmol) 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[(3-pyridyl)carbonylhydrazono]-1H-inden in Lösung in 100 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,322 g (2,15 mmol) Weinsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch fällt nach 10 Minuten aus unter Erhalt von 0,922 g 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[(3- pyridyl)carbonylhydrazono]-1H-inden-Tartrat in Form von gelben Kristallen.
  • Gelbe Kristalle
  • -Ausbeute ("Rdt"): 100%
  • -Smp.("F") 100ºC
  • -Rf: 0,58 (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, 97 : 3)
  • -NMR von ¹H (270 MHz, DMSO d&sub6;) : d (ppm)
  • 11,35 (ls, 1H, NH)
  • 11,13 (ls, 1H, COOH)
  • 9,10 (ls, 1H, H-2')
  • 8,89 (d, 1H, H-6', JH5'-6'=4,73 Hz)
  • 8,30 (d, 1H, H-4', JH4'-5'=7,48 Hz)
  • 8,05 (ls, 4H, H-4, d-5, H-6, H-7)
  • 7,83 (ls, 2H, 2xOH)
  • 7,57 (m, 1H, H-5')
  • 4,33 (ls, 2H, 2xCHOH)
  • 3,89 (ls, 1H, NH&spplus;)
  • -IR. (KBr)
  • ν NH 3300 cm&supmin;¹, C=0 : 1734 und 1687 cm&supmin;¹
    • Beispiel 4 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[(3-pyridyl)carbonylhydrazonol-1H-inden-Maleat
  • Zu 0,3 g (1,07 mmol) 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[(3-pyridyl)carbonylhydrazono]-1H-inden in Lösung in 100 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,12 g (1,07 mmol) Maleinsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch fällt unter Erhalt von 0,422 g 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[(3-pyridyl)carbonylhydrazono]-1H-inden-Maleat in Form von gelben Kristallen aus.
  • -Ausbeute ("Rdt"): 100%
  • -Smp.("F") 206ºC
  • -Rf: 0,58 (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, 97 : 3)
  • -NMR von ¹H (270 MHz, DMSO d&sub6;) : d (ppm)
  • 13,42 (ls, 1H, NR)
  • 11,13 (ls, 1H, COOH)
  • 9,08 (ls, 1H, H-2')
  • 8,89 (d, 1H, H-6', JH-5'-6'=3,97 Hz)
  • 8,29 (d, 1H, H-4', JH4'-5'=7,94 Hz)
  • 8,04 (ls, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7)
  • 7,69 (m, 1H, H-5')
  • 6,27 (ls, 2H CH=CH
  • 3,89 (ls, 1H, NH&spplus;)
  • -IR (KBr)
  • ν NR 3300 cm&supmin;¹, C=0 1732 und 1687 cm&supmin;¹
    • Beispiel 5 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[(3-pyridyl)carbonylhydrazono]-1H-inden-Succinat
  • Zu 0,6 g (2,15 mmol) 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[(3-pyridyl)carbonylhydrazono]-1H-inden in Lösung in 100 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,253 g (2,15 mmol) Bernsteinsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch fällt unter Erhalt von 0,397 g 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[(3-pyridyl)carbonylhydrazono]-1H-inden-Succinat in Form von gelben Kristallen aus.
  • -Ausbeute ("Rdt"): 100%
  • -Smp.("F") 162ºC
  • -Rf: 0,58 (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, 97 : 3)
  • -NMR von ¹H (270 MHz, DMSO d&sub6;) : d (ppm)
  • 13,51 (ls, 1H, NH)
  • 12,26 (ls, 1H, COOH)
  • 9,17 (ls, 1H, H-2')
  • 8,96 (d, 1H, H-6', JH-5'-6'=4,42 Hz)
  • 8,38 (d, 1H, H-4', JH4'-5'=7,93 Hz)
  • 8,12 (ls, 4R, R-4, H-5, H-6, R-7)
  • 7,76 (m, 1H, H-5')
  • 3,89 (ls, 1H, NH&spplus;)
  • 2,59 (ls, 4H, 2xCH&sub2;)
  • -IR (KBr)
  • ν NH : 3300 cm&supmin;¹, C=0 : 1735 und 1690 cm&supmin;¹
    • Beispiel 6 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[(3-pyridyl)carbonylhydrazonol-1H-indensulfät
  • Zu 400 g (1,4 mmol) 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-[(3-pyridyl)carbonylhydrazono]- 1H-inden in Lösung in 20 ml Dichlormethan werden bei 0ºC 0,07 g (1,4 mmol) Schwefelsäure gegeben. Das gebildete Salz, das ausfällt, wird über eine Glasfritte filtriert, mit Ether und dann mit Pentan gespült und dann über Nacht unter Vakuum bei 50ºC getrocknet.
  • -Ausbeute ("Rdt"): 100%
  • -Smp.("F") : 240ºC
  • Rf: 0,52 (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, 97 : 3)
  • -NMR von ¹H (270 MHz, DMSO d&sub6;) : d (ppm)
  • 13,39 (ls, 1H, NH)
  • 9,09 (s, 1H, H-2')
  • 8,88 (d, 1H, H-6', J6-5=4,9 Hz)
  • 8,45 (d, 1H, H-4', JS-6=7,9 Hz)
  • 8,03 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7)
  • 7,82 (m, 1H, H-5')
  • 7,55 (ls, 2H, NH&spplus;)
  • -IR (KBr)
  • ν C=0 : 1732, 1718 und 1681 cm&supmin;¹
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze haben gezeigt, daß sie verschiedene pharmakologische Eigenschaften besitzen. So sind sie venotonisch und beeinflussen in der Mehrzahl der Fälle nicht das arterielle System; außerdem erhöhen sie den Kapillarwiderstand, verringern die vaskuläre Hyperpermeabilität, die durch bestimmte entzündliche Agenzien induziert wird und zeigen antilipoperoxidative ("antilipoperoxidantes"), antiradikalische ("antiradicalaires") und antunfiammatorische Eigenschaften sowie eine schützende Aktivität gegen septischen Schock.
  • Diese Eigenschaften sind bei Säugetieren wie Ratten, Meerschweinchen und Kaninchen unter in vitro-(isolierte Gefäße oder vaskuläre Netzeigefäßsysteme) und in vivo-Bedingungen gezeigt worden.
  • Für die in vilro-Unters]ciluflgei wurden die Verbindungen in einer wäßrigen Lösung gelöst, die entweder rein war oder DMSO oder Alkohol enthielt
  • Für die in vivo-Untersuchungen sind sie auf intravenöse Weise in Form einer reinen wäßrigen Lösung, auf intraperitoneale Weise in Form einer wäßrigen Lösung, die DMSO enthielt oder auch nicht, oder auf orale Weise als Lösung oder als eine Suspension in Carboxymethylcellulose oder in einer wäßrigen zusammengesetzten Lösung, die Tween und in bestimmten Fällen DSMO (Dimethylsulfoxid) enthielt, verabreicht worden.
    • Pharmakologische Untersuchungsmodelle
  • Die kontraktile Wirkung ist in vitro gemessen worden.
  • - Durch die Kontraktionskraft, die durch Gefaßringe, ruhend oder stimuliert (sei es auf elektrische Weise oder durch physiologische Agenzien), die unter isometrischen Bedingungen gehalten wurden, entwickelt wurde.
  • - durch den Druck, der durch perfundierte Gefäßnetze/Gefäßsysteme bei konstanter Leistung entwickelt wurde.
  • In vivo wurden die arteriellen und venösen Drücke unter normalen Bedin gungen und nach Herzstillstand gemessen. Bei Herzstillstand wurde der Venentonus berechnet auf Grundlage der im Gleichgewicht gemessenen Drücke der Venen und Arterien und entsprechend den relativen Unterschieden der Compliance zwischen den beiden Netzen korrigiert (Samar und Coleman, Am. J. Physiol., 1978, 234 : H 94-100; Yamamoto et el., Am. J. Physiol., 1980, 238 : H 823-828).
  • Dit Erhöhung des Kapillarwiderstands wird durch die Veränderung des Petechialindex (Unterdruck, der Jas Austreten von Erythrozyten aus einem Gefäß induziert) geschätzt; gemessen durch ein Verfahren, das von der Angiosterrometrie nach Parrot abgeleitet ist.
  • Die Gefäßpermeabilität wird in vivo und in vitro durch Messen des aus Gefäßen austretenden Albumins oder des Albumin-bindenden Farbstoffs (Evans-Blau) untersucht. In vivo wird die Hyperpermeabilität durch Injektion einer Lösung von Histamin, Bradykinin oder Zymosan induziert. Die in vitro-Modelle erlauben, Überdrücke (in einem isolierten Gefäßbereich) und/- oder entzündliche Gefäßreaktionen zu erzielen.
  • Die antiinflammatorische Aktivität wird durch Messung der Inhibierung von Ödemen und der Leukozytenwanderung nach Induktion einer Pleuritis bei der Ratte durch Injektion von Carrageen in die Pleuralhöhle gezeigt (Almeida et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1980 214 : 74).
  • Die allgemeine Wirkung als "Fänger von freien Radikalen" wird in vitro durch ein Modell studiert, das 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) als freies stabiles Radikal verwendet; ein Verfahren, das von dem durch Lamaison et al., Plantes Medic. et Phytotherapie, XXII, 1988, 231-234 beschriebenen Verfahren abgeleitet ist.
  • Die antioxidative Aktivität wird in vitro studiert durch ein Modell der Lipidperoxidation, das auf der Peroxidation einer Emulsion von Linolsäure durch Eisen basiert; ein im Vergleich zu dem von Sutherland et al., Arch. Biochem. Biophys., 1982, 214, 1-11, beschriebenen Verfahren abgeändertes Verfahren.
  • Die Aktivität beim septischen Schock wird bei der Patte nach Induktion durch ein Lipopolysaccharid-Endotoxin (15 mg/kg) studiert; ein Verfahren, das dem von Terashita et al, Eur. J. Pharmacol., 109, 257-261, 1985 beschriebenen Verfahren ähnlich ist.
    • Beispiele der pharmakologischen Wirkungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze erhöhen unter Umständen die Kontraktion von tierischen Wadenvenen (Vena saphena), die durch Noradrenalin und die Depolarisation (Lösung mit überhöhtem Kaliumgehalt) erzeugt wird, ohne, in der Mehrzahl der Fälle, die arteriellen kontraktilen Antworten zu beeinflussen. Zur Veranschaulichung wird erwähnt, däß die Verbindungen der Beispiele 2, 5 und 6 (10 nM bis 30 mM), die Kontraktionen der Wadenvenen von K&ninchen, die durch KCl (40 mM) erzeugt werden, um mehr als 40% (DE&sub5;&sub0; ± 0,3 uM) erhöhen.
  • Die Verbindung des Beispiels 5 erhöht in ihrer maximalen Konzentration die Kontraktion der Wadenvenen von Kaninchen in Antwort auf 0,3 uM Noradrenalin um 30 bis 200%.
  • Zur Veranschaulichung wird erwähnt, daß die Verbindungen der Beispiele 1 und 3 den Basiskapillarwiderstand um 10 bis 100% erhöhen, wenn dieser eine Stunde bis zwei Stunden nach Verabreichung von 1-20 mg/kg/i.p. und bis zu vier bis sechs Stunden nach oraler Verabreichung von 1-20 mg/kg bei der Ratte gemessen wird.
  • Zur Veranschaulichung wird erwähnt, daß die Verbindungen der Beispiele 1, 4 und 6 die vaskuläre Hyperpermeabilität inhibieren, die durch Zymosan nach oraler Verabreichung von 1-20 mg/kg induziert wird.
  • Zur Veranschaulichung sei weiterhin erwähnt, daß die Verbindungen der Beispiele 4 und 5 eine Wirkung als Radikafänger in dem Modell, das DPPH verwendet, zeigen.
    • Toxizität
  • Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze unter Umständen sehr gering toxisch. Beispielsweise wurde bei einer einmaligen Verabreichung per os bei der Maus bei einer Dosis von 1 g/kg für die Mehrheit der Verbindungen gar keine Mortalität beobachtet. Die einzigen beobachteten Wirkungen sind in bestinunten Fällen gefärbter Durchfall und gefärbter Urin, wobei letzterer die Resorption des Produkts bezeugt.
  • Das Vorangehende zeigt, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen und deren Salze unter Umständen in der Therapie von Mensch und Tier verwendet werden können. Sie sind insbesondere bei der funktionellen, organischen Veneninsuffizienz und hämorroidalen Krankheiten durch ihre vaskulären und antiinflammatorischen Bestandteile indiziert, sowie bei typischen entzündlichen Erkrankungen (osteoartikulär, dermatologisch oder kardiovaskulär) und bei Schockzuständen, die durch einen bedeutenden arteriellen Druckabfall erzeugt werden, insbesondere bei septischen (durch Endotoxine hervorgerufenen) Schockzuständen.
  • Die funktionelle Veneninsuffizienz ist durch eine Dilatation und eine Überdehnbarkeit der an der Oberfläche befindlichen Venen der unteren Gliedmaßen, Ödeme, Paresthesien vom "Unruhe"-Typ, ruhelose Beine ("restless leg- Syndrom") gekennzeichnet. Dieser Krankheitstyp kann sich zu einer organischen Veneninsuffizienz (Krampfadern, schwere valvuläre Inkontinenz ...) und sogar zu einer Venenthrombose und ulcerösen Läsionen weiterentwikkein.
  • Bei diesen venösen Krankheiten stellt sich in den ersten Stadien ein entzündlicher Bestandteil ein und manifestiert sich dann deutlicher in den fortgeschrittenen Stadien.
  • Die vorliegende Erfindung umfäßt daher die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen und deren Salze unter Umständen, als aktive Stoffe zur Herstellung von Medikamenten und pharmazeutischen Zusammensetzungen, zum menschlichen oder veterinärmedizinischen Gebrauch, umfassend mindestens eine dieser Verbindungen und Salze zusammen mit einem Träger oder physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel.
  • Die Form dieser Medikamente und pharmazeutischen Zusammensetzungen wird klarerweise von der Art der gewünschten Verabreichung, insbesondere oral, parenteral und rektal, abhängen und sie können nach herkömmlichen Verfahren mit üblicherweise eingesetzten Trägern und Hilfsstoffen formuliert werden.
  • So können sie im Fall einer Verabreichung auf oralem Weg in der Form von Tabletten ("comprimés, tablettes"), Kapseln, Lösungen, Sirupen und Suspensionen vorliegen.
  • Die Tabletten ("comprimés, tablettes") und Kapseln enthalten die aktive Substanz zusammen mit einem Verdünnungsmittel (z.B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannit, Sorbit oder Cellulose), einem Gleitmittel (beispielsweise Siliciumdioxid, Talkum oder Stearat wie Magnesiumstearat), einem Bindemittel (z.B. Stärke, Methylcellulose oder Gummi Arabicum), einem Sprengmittel (z.B. Alginat) und sie sind durch bekannte Techniken, z.B. Mischen, Granulieren, Pastillierung ("pastillage"), Filmüberziehen, etc. hergestellt worden.
  • Die Sirupe können zur Unterstützung Gylcerin, Mannit und/oder Sorbit enthalten. Die Lösungen und Suspensionen können Wasser und einen Träger wie natürliches Gummi, Gelose, Natriumalginat oder Polyvinylalkohol umfassen.
  • Für eine parenterale Verabreichung können die Medikamente und Zusammensetzungen die Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen einnehmen, die die aktive Substanz und einen geeigneten Träger wie steriles Wasser oder sterile, wäßrige, isotonische Salzlösungen umfassen.
  • Für eine rektale Verabreichung können sie die Form von Suppositorien einnehmen, die die aktive Substanz und einen geeigneten Träger wie Kakaobutter oder Polyethylenglycol umfässen.
  • Die therapeutische Dosis der aktiven Substanzen kann 2.000 mg/Tag erreichen, je nach Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Subjekts/Patienten und der therapeutischen Stärke der eingesetzten, aktiven Substanz.

Claims (10)

1. Derivate von Indantrionen und Hydraziden, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
in der Ar ein Pyrrol-1-yl-Rest ist.
2. Additionssalze von Mineralsäuren ausgewählt aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure und Additionsalze von organischen Säuren ausgewählt aus Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure und Weinsäure, von Derivaten der allgemeinen Formel:
in der Ar ein 3-Pyridyl-Rest ist.
3. Verwendung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer funktionellen oder organischen Veneninsuffizienz.
4. Verwendung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hämorrhoidalen Krankheiten.
5. Verwendung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen osteoartikulären, dermatologischen und kardiovaskulären Infektionen.
6. Verwendung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen, die durch einen bedeutenden arteriellen Druckabfall gebildet werden, insbesondere bei der Behandlung von septischen Schockzuständen.
7. Verwendung von 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-(3-pyridylcarbonylhydrazon)1H-inden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer funktionellen oder organischen Veneninsuffizienz.
8. Verwendung von 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-(3-pyridylcarbonylhydrazon)1H-inden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hämarrhoidalen Krankheiten.
9. Verwendung von 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-(3-pyridylcarbonylhydrazon)1H-inden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen osteoartikulären, dermatologischen und kardiovaskulären Infektionen.
10. Verwendung von 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-(3-pyridylcarbonylhydrazon)1H-inden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen, die durch einen bedeutenden arteriellen Druckabfall gebildet werden, insbesondere bei der Behandlung von septischen Schockzuständen.
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