DE3542906A1 - Entzuendungshemmende, analgetische verbindung, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welches diese enthaelt - Google Patents

Entzuendungshemmende, analgetische verbindung, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welches diese enthaelt

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DE3542906A1 DE19853542906 DE3542906A DE3542906A1 DE 3542906 A1 DE3542906 A1 DE 3542906A1 DE 19853542906 DE19853542906 DE 19853542906 DE 3542906 A DE3542906 A DE 3542906A DE 3542906 A1 DE3542906 A1 DE 3542906A1
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Description

ISTITUTO BIOCHIMICO PAVESE SPA, PAVIA / ITANIEN
Entzündungshemmende, analgetische Verbindung, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welches diese enthält
Die Erfindung betrifft die Herstellung eines neuen Derivats der D-G-Metnoxy-alpha-methyl-^-naphthalinessigsäure in Salzform.
Die Erfindung kann man chemisch als D-6-Methoxy-alphamethyl-2-naphthalin-essigsaures Salz mit dem Natriumsalz von 1-Carboxy-N,N',N"-trimethylmethanamin der Formel
3542908
CH-COO (CH3J3N-CH2-COONa
bezeichnen.
Die entzündungshemmende und analgetische Wirkung der D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsäure und deren Verwendung in Arzneimitteln für orale und rektale Anwendung ist bekannt. Dabei tritt als Nebenwirkung eine Ausbildung von Magengeschwüren und auch der Eingeweideschleimhäute auf, wodurch eine Langzeittherapie beeinträchtigt wird.
Das erfindungsgemässe Salz ist sofort in Wasser bei einem pH-Wert von 7,2 bis 7,5 löslich, wodurch bei der praktischen Anwendung zwei wesentliche Wirkungen erzielt
,
werden:
(1) Die Aufnahme im Plasma erfolgt wesentlich schneller und direkter als bei der D-6-Methoxy-alphamethyl-2-naphthalin-essigsäure, wodurch gleiche Ergeb-
nisse mit niedrigeren Dosen erzielt werden können.
(2) Da das Salz aufgrund seiner neutralen Form und ausserordentlichen Löslichkeit die Unverträglichkeit, die dabei auftritt, wenn es in komprimierter
Form oder als Dispersion der Kapsel eintritt, vermeidet, kommt eine höhere Verträglichkeit der Magenschleimhaut mit der D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-
essigsäure zustande.
Aufgrund seiner direkten Löslichkeit in Wasser kann das neue Salz als Arzneimittel für eine orale, rektale, injizierbare, topische Anwendung verwendet werden, sowie auch als Kompresse, Kapsel, als Pulver, Sirup, Zäpfchen, Tabletten, als Einreibung, als Gel oder Creme, sowie auch in einer pharmazeutischen Form, die eine kontrollierte und/oder verzögerte Freigabe ermöglicht, formuliert werden. Hierzu wird der aktive Wirkstoff mit den üblichen Exzipienzien, Trägern und inerten Lösungsmitteln etc., unter Anwendung der bekannten galenischen Verfahren verarbeitet.
Das D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsaure Salz wird erhalten, indem man das Natriumsalz von 1-Carboxy-Ν,Ν1,N"-trimethylmethanamin in Wasser mit einem wasserlöslichen, organischen Lösungsmittel, wie Aceton, in dem die D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsäure gelöst ist, umsetzt. Die Salzbildung erfolgt bei einer Temperatur von 10 bis 300C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das dabei erhaltene, lösliche Salz fällt in kristalliner Form an, indem man es zu einem Überschuss des organischen Lösungsmittels, das zum Lösen der D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsäure verwendet wurde, gibt.
BEISPIEL
30
5 g D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsäure (0,0217 Mol) werden in 14 ml Aceton gelöst. Unabhängig
davon werden in 3 ml Wasser, 2,9 g (0,0217 Mol) 1-Carboxy-N,N1,Ν''-trimethylmethanamin-monohydrat gelöst und durch Zugabe von 0,87 g (0,0217 Mol) NaOH, gelöst in 1 ml Wasser, in das Natriumsalz überführt. Die so erhaltene Lösung wird zu der acetonischen Lösung der D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsäure gegeben.
Man erhält eine klare gelbe Phase, die auf ein Viertel des Volumens konzentriert wird. Diese wird allmählich zu 100 ml Aceton gegeben, wobei weisse Kristalle ausfallen. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Aceton und Trocknen in einem Vakuumofen erhält man 6,8 g der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 93,6 %.
Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 154 bis 1560C und bildet bei einem pH-Wert von 7,1/7,4 eine 10 %-ige wässrige Lösung.
In Fig. 1 wird das Infrarotspektrum und in Fig. 2 das kernmagnetische Resonanzspektrum gezeigt. Beide Spektren zeigen die neue kristalline Form im Vergleich zu dem der Ausgangsprodukte.
Die erfindungsgemässe Verbindung zeigt die folgenden pharmakologischen Eigenschaften:
(A) Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Ratten und Mäusen mit folgendem Ergebnis gemessen:
.;..:.. ----- 354290a
n Maus per os 1.502 mg/kg
DL50 Maus i.p. 1.214 mg/kg
DL50 Ratte per os 9 25 mg/kg
DL50 Ratte i.p. 736 mg/kg
(B) Ulcerogene Aktivität
Bei einer Verabreichung per os an Ratten wurde nach 7 Tagen im Vergleich zu Naproxen folgende DUg0 gemessen:
Naproxen 97,5 mg/kg
erfindungsgemässe Verbindung 271,3 mg/kg 15
(C) Entzündungshemmende Aktivität
Bei einem Carragenin-verursachten Entzündungsherd bei der Ratte ergab sich eine DE50 von 21,43 mg/kg
(D) Analgetische Aktivität
Beim Writhing-Test an Mäusen ergab sich eine DEn-Q von 29,73 mg/kg
(E) Antipyretische Aktivität 30
Der übliche Test ergab eine DE50 von 23,28 mg/kg.
-a-
- Leerseite -

Claims (8)

  1. HOFFMANN · EITLE■ ■&■ PARTN-ER
    PATENT- UND RECHTSANWÄLTE
    PATENTANWÄLTE WERNER EITLE, DIPL.-INQ. . KLAUS HOFFMANN, DR., DIPL.-ING. · WERNER LEHN, DIPL.-ING.
    KLAUS FÜCHSLE, DIPL.-ING. · BERND HANSEN, DR., DIPL.-CHEM. · HANS-A. BRAUNS, DR., DIPL.-CHEM. . KLAUS GORG, DIPL.-ING. KARL KOHLMANN, DIPL.-ING. . HELGA KOLB, DR., DIPL.-CHEM. . BERNHARD VON FISCHERN, DIPL.-ING.
    RECHTSANWALT ALEXANDER NETTE
    43 039 o/wa
    ISTITUTO BIOCHIMICO PAVESE SPA, PAVIA / ITALIEN
    Entzündungshemmende, analgetische Verbindung, Verfahren zu. deren Herstellung und Arzneimittel/ welches diese enthält
    PATENTANSPRÜCHE
    D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsaures Salz mit dem Natriumsalz von 1-Carboxy-Ν,Ν',N"-trimethylmethanamin der Formel
    ,-CH-COO (CH3J3N-CH2-COONa
    10
    POSTFACH Θ1Ο4 2Ο · ARABELLASTRASSE 4/V1II ■ 8O0O MÖNCHEN 81 TELEFON: CO893 911086-89 · TELEX: 529619 CPATHEJ · TELEFAX: 089/018356 CGR H+ IHj · TEL£TEX: 897S41 CPATHE)
    _ ο —
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man das Natriumsalz von 1-Carboxy-Ν,Ν1,N"-trimethylmethanamin mit D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsäure bei einer Temperatur oberhalb 100C umsetzt.
  3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass man die Umsetzung mit einer wässrigen Lösung von 1-Carboxy-Ν,Ν1,N"-trimethylmethanamin-natriumsalz und einer Lösung von D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsäure in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel vornimmt .
  4. 4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass das organische Lösungsmittel Aceton ist.
  5. 5. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 10 und 300C vornimmt.
  6. 6. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch g e k e η η zeichnet, dass man das Salz in kristalliner Form erhält, indem man es zu einem Überschuss des organischen Lösungsmittels, das zum Lösen der Ausgangssäure verwendet wurde, gibt.
  7. 7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , dass es als einen aktiven Bestandteil die Verbindung
    _ ο
    gemäss Anspruch 1, zusammen mit üblichen verträglichen pharmazeutschen Träger- oder Verdünnungsmitteln enthält.
  8. 8. Arzneimittel gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , dass es in einer oralen, rektalen, injizierbaren oder topischen Form vorliegt.
DE3542906A 1984-12-05 1985-12-04 D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsaures Salz mit dem Natriumsalz von 1-Carboxy-N,N',N"-trimethylmethanamin, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel, welches diese Verbindung enthält Expired - Fee Related DE3542906C2 (de)

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