CH663783A5

CH663783A5 - Sale solubile avente attivita analgesica ed anti-infiammatoria, procedimento per la sua preparazione e forme farmaceutiche contenenti lo stesso.

Info

Publication number: CH663783A5
Application number: CH5168/85A
Authority: CH
Inventors: Nelly Colombi
Original assignee: Pavese Ist Biochim
Priority date: 1984-12-05
Filing date: 1985-12-04
Publication date: 1988-01-15
Also published as: DE3542906A1; IT8423897A0; US4672077A; DE3542906C2; ES549534A0; ES8701146A1; FR2574076A1; JPS62286956A; IT1196356B; FR2574076B1; BE903785A

Description

DESCRIZIONE La presente invenzione concerne la realizzazione e l'utilizzo in campo farmaceutico di un nuovo derivato salino dell'acido D-6 metossi-alfa-metil-2-naftalenacetico.

Il composto in oggetto si può definire chimicamente come il D-6 metossi-alfa-metil-2-naftalenacetato di 1-carbossi, N-N' -N' ' -trimetil-metanammina sale sodico che presenta la seguente formula di struttura:

■CH-COO~(CH ) N-CH -COO~Na+ 3 3 2

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È nota l'attività antinfiammatoria ed analgesica dell'acido D-6 metossi-alfa-metil-naftalenacetico ed il suo utilizzo in forme farmaceutiche ad uso orale e rettale, attività accompagnata da una notevole azione ulcerogena sia a livello della mucosa gastrica, sia a livello della mucosa intestinale, con disturbi tali che possono limitare l'utilizzo soprattutto quando si vogliono eseguire terapie a lungo termine.

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Esempio

Si sciolgono 5 g di acido D-6 metossi-alfa-metil-2-naftalen-acetico (0,0217 moli) in 15 mi di acetone. A parte vengono sciolti, in 3 mi di acqua 2,9 g (0,0217 moli) di 1-carbossi N-N' -N' ' -trimetilmetanammina monoidrata che viene convertita in forma sodica calandovi 0,87 g (0,0217 moli) di NaOH sciolto in 1 mi di acqua. La soluzione ottenuta viene calata nella soluzione acetonica dell'acido D-6 metossi-alfa-metil-2-naftalenace-tico. Si ottiene una fase limpida giallina che si concentra a V4 di volume, quindi la si cala a filo sottile in 100 mi di acetone ottenendo un precipitato cristallino bianco che filtrato, lavato con acetone e asciugato in stufa sotto vuoto, pesa 6,8 g. Resa 93,6%.

Il prodotto .presenta un p.f. 154-156°C ed un pH in soluzione acquosa al 10% pari a 7,1/7,4.

Lo spettro di caratterizzazione è stato eseguito in comparazione con i prodotti di partenza con il sistema cristallografico riscontrando la formazione di una nuova forma cristallina definita come mostrato negli spettri allegati in cui la fig. 1 mostra lo spettro infrarosso e la fig. 2 lo spettro di risonanza magnetica nucleare.

Dal punto di vista farmacotossicologico il derivato secondo l'invenzione presenta i seguenti dati salienti:

A) Tossicità

È stata saggiata la tossicità acuta nel ratto e nel topo con i seguenti risultati:

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DL 50 nel topo per os 1502 mg/kg C) Attività antiinfìammatoria

DL 50 nel topo per i.p. 1214 mg/kg È stata valutata nel ratto con il test dell'edema indotto da

DL 50 nel ratto per os 925 mg/kg carragenina.

DL 50 nel ratto per i.p. 736 mg/kg 5 DE 50=21 >43 mg/kg

, D) Attività analgesica B) Attività ulcero gena

. , , _ . . . . È stata valutata nel topo con il test di writhing, trovando E stata valutata nel ratto per os, dopo 7 giorni, m confronto con il Naproxen, con i seguenti valori di DU 50: io ~ '

Naproxen 97,5 mg/kg E) Attività antipiretica composto dell'invenzione 271,3 mg/kg Nel test convenzionale si è trovato DE 50=23,28 mg/kg.

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2 fogli disegni

Claims

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RIVENDICAZIONI 1. D-6-metossi-alfa-metil-2-naftalenacetato di 1-carbossi N,N' ,N' ' -trimetilmetanammina sale sodico avente formula di struttura:

CH—COO {CH^N-CH -C00 Na
2. Procedimento per la preparazione del composto della rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che 1-carbossi

N,N' ,N' ' -trimetilmetanammina sale sodico viene portato a reagire con acido D-6 metossi-alfa-metil-2-naftalenacetico a temperatura superiore a 10°C.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta reazione avviene tra una soluzione acquosa di 1-carbossi N,N' ,N' ' -trimetilmetanammina sale sodico ed una soluzione dell'acido D-6 metossi-alfa-metil-2-naftalen-acetico in un solvente organico idrosolubile.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto solvente organico è acetone.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta reazione viene fatta avvenire a temperatura di 10-30°C.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il sale risultante dalla reazione viene ottenuto in forma cristallina calandolo in un eccesso del solvente organico utilizzato per solubilizzare l'acido di partenza.
7. Composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto di contenere, quale ingrediente attivo, il derivato della rivendicazione 1, unitamente agli usuali eccipienti e veicoli farmaceuticamente accettabili.
8. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto di essere realizzata in forma somministrabile per via orale, rettale, iniettabile o topica.

H CO -i 3

Il sale in questione, che presenta solubilità istantanea in acqua e un pH in soluzione di 7,2-7,5, permette di conseguire due principali risultati nel suo utilizzo pratico.

1) Una cinetica plasmatica di assorbimento molto più pronta e molto più immediata rispetto all'acido D-6 metossi-alfa-metil-2-naftalenacetico che consente di utilizzare quantità di farmaco inferiori con i medesimi risultati.

2) Una tollerabilità a livello della mucosa gastrica superiore io all'acido D-6 metossi-alfa-metil-2-naftalenacetico in quanto il sale si presenta neutro ed estremamente solubile evitando quella intolleranza che insorge al contatto dello stesso in sede di scioglimento della compressa o con la dispersione della capsula.

Per la sua immediata solubilità in acqua il nuovo sale permette la realizzazione di tutte le forme farmaceutiche per via orale, rettale, iniettiva, topica, come compresse, capsule, bustine, sciroppi, supposte, ovuli, lavande, fiale semplici o liofilizzate, gel o pomate nonché la possibilità di creare forme farmaceutiche a rilascio di farmaco controllato e/o ritardato. A tale scopo il principio attivo viene combinato con gli usuali eccipienti, veicoli, solventi, inerti, ecc. ben noti in campo farmaceutico, e la preparazione delle forme farmaceutiche avviene con le usuali e ben note tecniche e tecnologie galeniche.

25 II D-6 metossi-alfa-metil-2-naftalenacetato di 1-carbossi, N-N' -N' ' -trimetilmetanammina sale sodico viene preparato chimicamente attraverso un procedimento caratterizzato dal fatto di far reagire la l-carbossi-N-N'-N"-trimetilmetanammina sale sodico sciolta in acqua, in solvente organico idrosolubile come 30 ad esempio acetone nel quale si era preventivamente solubilizza-to l'acido D-6 metossi-metil-2-naftalenacetico. La salificazione avviene ad una temperatura compresa tra i 10° e i 30°C, meglio a temperatura ambiente. Il sale così ottenuto è solubile nell'ambiente di salificazione ed è possibile ottenerlo in forma cristalli-35 na calandolo in un eccesso del solvente organico utilizzato per solubilizzare l'acido D-6 metossi-alfa-metil-2-naftalenacetico.

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