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"Helveticosidderivate" Herzglykoside, die sich vom Genin k-Strophanthidin
bzw. Strophanthidol ableiten, z.B. Convallatoxin, Convallatexol, k-Strophanthin,
Cymarin, Cymarol, Helveticosid und Helveticosol, haben auf Grand ihrer besonderen
Wirksamkeit und Wirkungseigenschafte eine besondere Bedeutung für die Herztherapie.
Die Anwendung bleibt aber im wesentlichen auf die InJektion beschränkt, da diese
Glykoside nur zu einem geringen Teil aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert werden.
Die Resorptionsquoten z.B. von Helveticosid und Cymarin liegen bei O % bzw.- 20
bis 30%. Deshalb haben diese Verbindunge bei enteraler Applikation eine therapeutisch
ungenügende Wirksamkeit. besser Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um/resorbierbare
Herz glykoside vom Strophanthidintyp zu finden oder durch chemich Veränderungen
der Moleküle, z.B. durch Acylierung von hydroxyl gruppen, die resorptiven Eigenschaften
zu verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Olykosidderivat vom Strophanthidintyp
bekannt geworden, das den gesuchten therapeutischen Eigenschaften gerecht
geworden
wäre; vergl. Arzneimittelforschung, Bd. 13 (1963), S. 142 bis 149 und niederländische
Offenlegungsschrift 67 02085.
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Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Klasse von Helveticosidderivaten
zu schaffen, die aus dem Magen-Darm-Kanal sehr gut resorbierbar sind und nur geringe
Nebenwirkungen zeigen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
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Gegenstand der Erfindung sind Helveticosidderivate der allgemeinen
Formel I
in der R die Aldehydgruppe (CHO; Genin = Strophanthldin) oder die Methylolgruppe
(CH2OH; Genin = Strophanthidol) bedeutet, der Zuckerrest sich von der Digitoxose
ableitet und R1 und R2 Ninverzweigte oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte
Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste mit bis zu etwa
20, vorzugsweise bis zu etwa 10 Kohlenstoffatomen im Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
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Es ist ersichtlich, dass es sich bei den neuen Helveticosidderivaten
der allgemeinen Formel 1 um cyclische Ketale handelt, wobei sich der Rest R1-G-R2
von einem Keton der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel IV
ableitet, in der R1 und R2 die obige Bedeutung haben.
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Die in den Beispielen genannten Namen der Helveticosidderivate der
erfindung wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt; sie stehen nicht im
Einklang mit der IUPAC-Nomenklatur.
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Die lielveticosidderivate der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen
von Helveticosid, d.h. Strophanthidin-digitoxosid der Formel II
mit einem Überschuss eines Ketals der allgemeinen Formel III
in der R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R3 einen niederen Alkylrest bedeutet,
in Gegenwart eines sauer reagierenden Kondensationsmittels sowie gegebenenfalls
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen von 15 bis 90°C und gegebenenfalls
anschliessende Reduktion des erhaltenen cyclischen Ketals der allgemeinen Formel
I, in der R die Aldehydgruppe ist, zum entsprechenden Helveticosolderivåt (R = CH2OH)
hergestellt werden.
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Als Ketale werden vorzugsweise die Methyl- oder Äthylketale verwendet.
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Beispiele für Ketone, die in Form ihrer Ketale verwendet werden können,
sind unverzweigte oder verzweigte Dialkylketone, wie Aceton, Äthylmethylketon, Diäthylketon,
Methylpropylketon, Isopropylmethylketon, Äthylpropylketon, 3utylmethylketon, Äthylisopropylketon,
Isobutylmethylketon, sek.-Butylmethylketon, Pinakolin, Dipropylketon, Äthylbutylketon,
n-Amylmethylketon, Isopropylpropylketon, 3-Äthylpentanon-(2), 4,4-Dimethylpentanon-(2),
Butylpropylketon, Äthyl-n-amylketon, Decylpropylketon, Propylisoamylketon, Hexylmethylketon,
Isobutylpropylketon, Butylisopropylketon, Äthylisoamylketon, 5-Methyl-3-heptanon,
3-Methyl-2-heptanon, Dibutylketon, n-Amylpropylketon, Äthylhexylketon, Heptylmethylketon,
n-Amyl-isopropylketon, Diisobutylketon, Isopentylpropylketon, Isopentylisopropylketon,
Di-tert.-butylketon, Hexylpropylketon, Äthylheptylketon, Methyloctylketon, 3-Methylnonanon-(2),
Hexylisopropylketon, Dipentylketon, Butylhexylketon, Heptylpropylketon, Äthyloctylketon,
Methylnonylketon, 3-Butyl-heptanon-2, Diisopentylketon, Butylheptylketon, Octylpropylketon,
Nonyläthylketon, Decylmethylketon, 7-Äthyl-2-methyl-nonanon-4, 2,6,8-Trimethylnonanon-4,
Dihexylketon, n-Amylheptylketon, Butyloctylketon, Becyläthylketon, Methyl-undecylketon,
Äthylundecylketon, liheptylketon, Propylundecylketon, Methyltridecylketon, Äthylpentadecylketon,
Methylpentadecylketon, Pelargon, Heptadecylmethylketon, Äthylheptadecylketon, Didecylketon,
Lauron, Myriston, Palmiton und Stearon, aliphatische ungesättigte unverzweigte oder
verzweigte Ketone, wie.
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Methylvinylketon, Äthylvinylketon, Isopropenylmethylketon,
l-Hexenon-5,
Nesitylozid, 6-l4ethyl-5-heptenon-( 2), Phoron, Oleon, Linoleon und Linolenon, sowie
aliphatisch-cycloaliphatische und dicycloaliphatische, unverzweigte oder verzweigte,
gesättigte oder ungesättigte Ketone, wie Dicyclopropylketon, Cyclopropylmethylketon,
Dicyclopentylketon, Cyclop'entylmethylketon, Cyclohexyläthylketon, n-Ionon, ß-Ionon,
l-Acetyl-l-methylcyclohexan, Cyclohexylaceton und Oyclohexyliden aceton.
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Als Kondensationsmittel können Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure
oder Kaliumhydrogensulfat, wasserfreie Lewissäuren, wie Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid
oder Bortrifluorid-ätherat, oder wasserfreies Kupfersulfat verwendet werden. Für
die Umsetzung der Ketale der allgemeinen Formel III mit Helveticosid wird vorzugsweise
ein Kationenaustauscher in der H+-Form verwendet, der im Temperaturbereich der Umsetzung
und unter den Reaktionsbedingingen beständig ist. Als Kationenaustauscher kommen
sowohl anorganische als auch organische Austauscher in Frage. Organische Austauscher
sind bevorzugt. Nach Überführung in die H+-Form durch Behandlung mit einer anorganischen
starken Säure wird der Austauscher mit organischen Lösungsmittela wasserfrei gewaschen
und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vorn Austauscher
abgesaugt. Man vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neutralisation des Reaktionsgemisches,
die unter Umständen zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen führen kann.
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Das Kondensationsmittel wird in den erforderlichen katalytischen Mengen
verwendet.
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Das Verfahren mit einem Ketal der allgemeinen Formel III unter Verwendung
eines Kationenaustauschers in der H+-Form ist wegen der grösseren Anwendungsbreite,
der kürzeren Reaktionszeiten, der grösseren Ausbeuten und der geringeren Bildung
von Neben-, produkten besonders bevorzugt.
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Das Ketal wird im Überschuss verwendet und dient gegebenenfalls gleichzeitig
als Lösungsmittel für das Helveticosid. Ist das Helveticosid im verwendeten Ketal
schwer löslich, so kann man zusätzlich ein unter den Reaktionsbedingungen inertes
Lösungsmittel, z. B. einell nieacren aliphatischen Alkohol, Dioxan oder Tetrahydrofuran
zugeben. Ähnliches gilt für den Fall, dass das Ketal selbst in festem Zustand vorliegt.
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Das Verfahren wird bei Temperaturen von 15 bis 9006, vorzugsweise
bei etwa 40 bis 750C, durchgeführt. In diesem Temperaturbereich werden die Nebenreaktionen
auf ein Mindestmass beschränkt. Im bevorzugten Temperaturbereich liegen die Reaktionszeiten
zwischen etwa 2 und 6 Stunden. Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am besten
anhand einer dünnschichtchromatographischen Analyse. Sobald im Dünnschichtchromatogramm
kein Helveticosid mehr nachweisbar ist, wird mit der Aufarbeitung des -Realftionsgemisches
begonnen.
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Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt je nach der Art des
verwendeten Kondensationsmittels nach dessen Neutralisation oder nach dem Abfiltrieren
des Kondensationsmittels. tiborschüssiges Ketal wird unter vermindertem Druck oder
im Hochvakuum bei niedriger Temperatur abdestilliert, um eine Zersetzung des Helveticosidderivates
zu vermeiden. Liegen die.Destillationstemperaturen
jedoch so hoch,
dass eine Zersetzung die Folge wäre, so gibt man das Reaktionsgemisch in überschüssigen,
niedrig siedenden Petroläther, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt.
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In analoger Weise erhält nian durch Anreiben des Destillationsrückstandes
mit Äther, Benzin oder Petroläther oder durch Fällen des in mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen
mischbaren Lösungsmitteln, wie Chloroform, gelösten Destillationsrückstandes mit
Petroläther die kristallinen Helveticosidderivate. Iran kann das Reaktionsprcdukt
auch an Kieselgel chromatographisch vom nichtumgesetzten Ketal bzw. Helveticosid
abtrennen.
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Aus den so erhaltenen cyclischen Ketalen des Helveticosids der allgemeinen
Formel I, in der R die Aldehydgruppe bedeutet, kann man die entsprechenden Helveticosolderivate
(R-CH20H) durch Reduktion herstellen. Man löst das cyclische Ketal in einem mit
Wasser mischbaren Lösungsmittel, versetzt die Lösung mit Wasser und tropfenweise
mit einer Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und dem gleichen organischen Lösungsmittel.
Den Fortgang der Reduktion verfolgt man durch Dünnschichtchromatographie. -Als was
sermischbare Lösungsmittel eignen sich besonders Dioxan und Tetrahydrofuran. Nach
Beendigung der Reduktion destilliert man Lösungsmittel und Wasser unter vermindertem
Druck ab und gewinnt analog zu der oben beschriebenen Arbeitsweise die Helveticosolverbindungen.
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Das eingesetzte Helveticosid kann z. B. nach dem Verfahren der deutschen
Patentschrift 1 082 007 oder der deutschen Auslegeschrift 1 221 764 gewonnen werden.
Die Ketale werden nach an sich bekanten le-thoden aus den entsprechenden Ketonen,
z.B.
durch Umsetzung mit Orthoameisensäureestern, hergestellt.
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Die neuen Helveticosidderivate zeigen im Gegensatz zu den Ausgangsverbindungen,
die nur bei intravenöser Applikation eine dem Strophanthin vergleichbare Wirkung
zeigen, überraschenderweise eine hohe enterale Resorptionsquote, so dass sie oral
zur Therapie der Herzinsuffizienz eingesetzt werden können. Di pharmakologische
Prüfung der neuen Verbindungen erfolgte in bekannter Weise an Katzen durch Bestimmung
der tödlichen Dosis bei intravenöser Infusion. Die interalen Resorptionsquoten wurden
aus dem Verhältnis der Letaldosen bei intraduodenaler Infusion zu den Letaldosen
bei intravenöser Infusion errechnet bzw. durch intravenöse Auftitration nach intraduodenaler
Vorgabe bestimmt.
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Tabelle I zeigt an einigen Beispielen die hohe Wirksamkeit und hohe
Resorptionsquote der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen.
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Tabelle I Resorptionsquoten von Ketonderivaten des iielveticosids
und Helveticosols bei Katzen Verbindung Resorptionsquote, ß Aceton-helveticosid
30 Aceton-helveticosol 54 Methylpropylketon-helveticosid 100 Di-n-propylketon-helveticosid
100 Hexen-l-on-5-helveticosid 45 Äthyl-hexylketon-helveticosid 69 6-Methylhepten-5-on-2-helveticosid
83 Äthyl-octylketol-helveticosid 55 k-Stropflanthin-ß 7 Helveticosid O
Die
Verbindunge können für die orale Darreichungsform, z,B. als Dabletten,-Pillen, Kapseln
oder Dragees, verwendet werden.
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Die oralen Präparate können auch mit einem magensaftbeständigen Überzug
versehen sein. Injektionspräparate, die ein Helvetikosidderivat enthalten, werden
ebenfalls in üblicher Weisehergestellt. Die Substanzen werden mit Hilfe von biologisch
verträglichen Lösungsvermittlern in eine wässrige Lösung gebracht und durch basische
Stoffe auf einen neutralen bis schwach allralischen pH-Wert eingestellt. Die Lösungen
werden in Ampullen abgefüllt und in bekannter Weise durch Erhitzen sterilisiert.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die optischen Drehwerte wurden
an einer Lösung von 1 g der Verbindung in 100 ml Chloroform bestimmt.
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Beispiel 1 a) Aceton-helveticosid 1,5 g Helveticosid werden in 20
ml 2,2-Dimethoxypropan gegeben und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers Yn der H+-Form
(beispielsweise dem unter dem Handelsnamen Lewatit S.R 100 bekannten Ionenaustauscher)
versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 500C; das Helveticosid geht in Lösung. Der
Reaktionsablauf wird dünschichtchromatographisch verfolgt (Kieselgel; 10 Methanol
in Chloroform als Lösungsmittel). Nach einiger Zeit scheiden sich Kristalle aus
der Lösung ab. Nach 6 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid mehr nachweisbar.
Man saugt den Ionenaustauscher ab. Die am Ionenaustauscher anhaftenden Kristalle
werden mit wenig warmem Äthanol gelöst. Die Lösung wird zum Filtrat gegeben und
eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Äther und Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 1 g Aceton-helveticosid vom F. 202 - 2070C; [α]D20 + + 380 Lacton-Carbonylbande
bei 1730 und 1775 cm 1, Aldehyd-Carbonylbande bei 1703 cm-1, C,C-Doppelbindungsbande
bei 1612 cm-1, geminale Methylgruppenbande bei 1362 und 1372 cm-1.
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C% H% C32H48O9 (Mgw. 576,7); ber.: 66,6 8,4 gef.: 66,4 8,0 b) Aceton-helveticosol
1,5 g Aceton-helveticosid werden in 20 ml 80prozentigem wässrigem Dioxan gelöst
und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 0,35 g Natriumborhydrid
in 20 ml 75prozentigem Dioxan
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
1 Stunde gerührt, danach lässt sich kein Aceton-helveticosid mehr nachweisen Die
Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf PH 7 eingestellt, und Dioxan wird unter
vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abgedampft. Die wässrige Phase wird mehrmals
mit Chloroform extrahiert, Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch
gereinigt. Als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet. Ausbeute 750 mg Aceton-helveticosol
vom F. 157 bis 166°C; [α] D20 + 24° Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht
mehr nachweisbar.
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Neben der verstärkten Hydroxylbande im 3500 cm 1 Bereich bleiben die
Lacton-Carbonylbanden und die Doppelbindungen erhalten.
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In gleicher Weise wie in Beispiel 1 4 beschrieben, wurden die in der
Tabelle II aufgeführten Helveticosidderivate durch Umsetzung von Helveticosid mit
den entsprechenden Ketalen in Ausbeuten zwischen 40 und 80 % der Theorie, bezogen
auf eingesetztes Helveticosid, hergestellt.
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Durch Reduktion der erhaltenen Helveticosidderivate mit Natriumborhydrid
gemäss Beispiel 1 b)werden die entsprechenden Helveticosolderivate erhalten,
Tabelle
II Bei- Helveticosid- bzw. Helveticosol- F., °C [α]D20 spiel derivat 2 a Methylpropylketon-helveticosid
111 - 118 + 340 2 b Methylpropylketon-helveticosol 152 - 163 + 170 3 Diäthylketon-helveticosid
105 - 108 4 a Di-n-propylketon-helveticosid 95 - 105 + 290 4 b Di-n-propylketon-helveticosol
136 - 142 + 170 5 Butyläthylketon-helveticosid 77 - 83 + 31o 6 Methylpentylketon-helvetcosid
7 Dipentylketon-helveticosid 8 Methylisopropylketon-helveticosid 123 -132 + 30°
9 Methylisobutylketon-helveticosid 114 - 123 + 32,40 10 Methyl-1-äthylpropylketon-helveticosid
11 Äthyl-2-methylbutylketon-helveticosid 12 Äthyl-3-methylbutylketon-helveticosid
13 Pinakolin-helveticosid 14 a Hexen-l-on-5-helveticosid 103 - 117 + 300 14 b Hexen-l-on-5-helveticosol
137 - 144 + 180 15 Methyl-decylketon-helveticosid 68 - 78 + 280 16 Äthyl-hexylketon-helveticosid
83 - 95 + 280 17 6-Methyl-hepten-5-on-2-helveticosid 86 - 93 + 26° 18 n-Amyl-methylketon-helveticosid
97 - 102 + 310 19 Methyl-äthylketon-helveticosid 181 - 184 20 Methyl-äthylketon-helveticosol
112 - 115