DE1793686A1 - Helveticosidderivate - Google Patents

Description

• " Helveticosidderivate " Herzglykoside, die sich "Cm Genin k-Strophanthidin bzw. Strophanthidol ableiten, z.B. Convallatoxin, Convallatoxol, k-Strophanthin, Cymarin, Cymarol, Helveticosid'un#d Helveti.cosol, haben auf#Grund ihrer besonderen Wirksamkeit und Wirkungseigenschaften eine besondere Bedeutung für die Herztherapie. Die Anwendung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion beschränkt, da diese Glykoside nur zu einem geringen Teil aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert werden. Die Resorptionsquoten z.B. von Helveticosid und Cymarin liegen bei 0 % bzw. 20 bis 30 %. Deshalb haben diese-Verbindungen bei enteraler Apolikation eine therapeutisch,ungenügende Wirksamkeit.
• -Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um besser resorbierbare Herzglykoside vom Strophanthidintyp zu finden oder durch chemische, Veränderungen der Moleküle, z.B. durch Acylierung von Hydroxylgruppen, die resorptiven Eigenschaften zu verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Glykosidderivat vom Strophanthidintyp-bekannt geworden, das den gesuchten therapeutischen Eigenschaften gerecht geworden wäre; vergl. Arzneimittelforschung$ Bd. 13 (1963)s S. 142 bis 149 und niederländische Offenlegungsschrift 67-02085.
• Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Klasse von Herzglykosidderivaten zu schaffen, die aus ddm Magen-Darm-Kanal sehr gut resorbierbar sind und nur geringe Nebenwirkungen zeigen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
• Gegenstand der Erfindung sind Helvetleosidderivate der allgemei-

  nen Formel CH-4

  0 0

  OH

  OH

  1 CH 0 OH

  L

  0 CH

  #H3

  in der R die Aldehydgru-,ve -(CHO; Genin = Strophanthiäin) oder die Methylolgruppe (CH2OH; Genin = Strophanthidol) bedeutet, der Zuckerrest sich von der.'Digitoxase ableitet und R 1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen im Ring bildet, der gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist.
• Es ist ersichtlich, daß es sich bei den neuen Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I um cyclislehe Ketale handelt, wobei sich der Rest- von dem Keton der na'chstehend angegebenen allgemeinen Formel IV ableitet. Die in den Beispielen genannten Namen der Herzglykosidderivate der Erfindung wur#den aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt; sie.-stehen nicht im Einklang mit der IUPAC-Nomenklatur.
• . t Die Helvetiaosidderivate der all-emeinen Formel I können durch Umsetzen von Helveticosid, d.h. Strophanthidindigitoxosid, der Formel II mit einem Überschuss eines ietals der allgemeinen Formel III in der R, die obige Bedeutung hat und R2 ein niederer Alkylres# ist, in Gegenwart eines sauer reagierenden Kondensationsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungs#iittels bei Temperaturen von 15 bis 90 0 C und gege benenfalls anschliessende Reduktion des erhaltenen cyclisch(#n Ketals der allgemeinen Formel I,' in der R die -Aldehydgruppe ist, zum entsprechenden Helveticosolderivat (P, = CH2 OH) hergestellt werden.
• Als Ketale werden vorzugsweise die Methyl- oder Äthylketale verwendet.
• Beispiele für cycloaliphatische, unsubstituierte oder substituierte Ketone, die in Form ihrer Ketale verwendet weraen, sind Cyclobutanon, Cyc-lopentanon, 3-Methyleyclopentanon, Cyclohexanon, 2-, 3- und 4-14etliylcyclohexanon.1- 03rcloheptanon., Cyclooctanon, Cyclononanon, Cyclodecanon und Cyclododecanon. Als Kondensationsmittel können Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Kaliumhydrogensulfat, wasserfreie Lew2ssäuren, wie Eisen(1-II)-chlorid, Zinkchlorid ode:# Bortrifluorid-ätherat oder wasserfreies Kupfersulfat,verwendet werden. Für die Umsetzung der Ketale der allgemeinen Formel III mit Helveticosid wira vorzugsweise ein Kationenaustauscher in der H +-Form verwendet, der im Temperaturbereich der Umseizung und unter den Reaktionsbedingungen beständig ist. Als.Kationenaustauscher kommen sowohl an-'organische als auch organische-Austauscher in Frage. Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach Überführung in die Form durch Behandlung mit einer anorganischen starken Säure wird der Austauscher mit organischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vom Austauscher abgesaugt. Han vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neutralisation des Reaktionsgemisches, die unter Ümständen zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen führen kann. Das Kond-ensationsmittel wird in.den erforderlichen katalytischen Mengen verwendet.
• Das.Verfahren mit einem Ketal der allgemeinen Formel III unter Verwendung eines Kationenaustauschers in der H#-Form ist wegen der grösseren Anwendungsbreite, der kürzeren Reaktionszeiten, der grösseren Ausbeuten und der geringeren Bildung von Nebenprodukten besonders bevorzugt.
• Das Ketal wird im Überschus s verwendet und dient gegebhenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel für das Helveticosid. Ist das He ly.eticosid im verwendeten Ketal schwer löslich, so kann man zusätzlich ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel,.z.B. einen niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan oder Tetrahydrofuran zugeben. Ähnliches gilt für den Fall, dass das Ketal selbst im festen Zustand vorliegt. Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt je nach der Art -des verwendeten Kondensationsmittels nach dessen Neutralisation oder nach dem Abfiltrieren..Überschüssiges Ketal wird unter vermindertem Druck uder -'Lui Hochvakuum, bei niedriger Temperatur abdestilliert, um eine Zersetzung des Helveticosidderivates zu vermeiden. Liegen die Destillationstemperaturen jedoch so hoch, dass eine Zersetzung die Folge wäre, so gibt man das Reaktionsgemisch in überschüssigen, niedrig siedenden Petroläther.,.wobei .das Reaktiönsprodukt ausfällt. Durch Kristallisation des Destil,-lationsrückstandes mit Aceton/Äther oder Aceton/Petroläther erhält man die reinen Verbindungen.
• Aus -.den so erhaltenen cyclischen Ketalen des Helveticosids der allgemeinen Formel I, in der R die Aldehydgruppe bedeutet, kann man die entsprechenden Helveticosol-derivat e (R = CH 2 OH) durch ReduktiAn herstellen. Als Reäuktionsmittel werden vorzugsweise komplexe Metallhydride mit milder Reduktionswirkung verwendet, die den Lactonring nicht angreifen, insbesondere Natriumborhydrid.
• Man löst das cyclische Ketal in einem mi# Wasser mischbaren Lö-. sungsmittel, versetzt die Lösung mit etwas Wasser und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumborhydrid in Wasser. Den Fortgang der Reduktion verfolgt man durch Dünnschichtchromatographie. Als wassermischbare Lösungsmittel eignen sich besonder's.

  destilliert

  .Dioxan und.Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Reduktion /

  ,man Lösungsmittel und Wasser unter vermindertem Druck ab und gewinnt analog zu der oben beschriebenen Arbeitsweise die Helveticosolverbindungen.
• Das eingesetzte Helveticosid kann z.B. nach dem Verfahren der deutschen Patehtschrift 1 082 007 oder der deutschen Auslegeschrift»1 221 764 gewonnen werden. Die Ketale werden nach an .sich bekannten Methoden aus den entsprechenden Ketonen, z.B. 'durch Umsetzung mit Orthoameisensäureestern, hergestellt.
• Die neuen Herzglykosidderivate zeigen im Gegensatz zu.den Aus-,gangsverbindungen, die nur bei intravenöser Applikation eine dem Strophanthin vergleichbare Wirkung zeigen, überraschenderweise eine hohe enterale Resorptionsquote, so dass sie oral zur Therapie der Herzi-nsiiffizienz eingesetzt werden können. Die pharmakologische Prüfung der neuen Vbrbindungen erfolgte in bekannter Weise ah Katzen durch Bestimmung der tödlichen Dosis bei intravenöser Infusion. Die enteralen Resorptionsquoteh wurden aus dem Verhältnis der Letaldosen bei intraduodenaler Infusion zu den letaldosen bei intravenöser Infusion errechnet bzw. durch intravenöse Auftitration nach intradu.odenaler Vorgabe bestimmt.
• p Tabelle I zeigt an einigen Beispielen die hohe Wirksamkeit und hohe Resorptionsquote der Verbindungip..

  Tabelle I

  He-lveticosidderivat i.v. Wirk-dosis Resorptions-

  DL 100 n mg/kg quote, %

  Cyc.lobutanoii-.#helveticosid

  Cyclopentanon-helveticosid 01,26 75-

  Cyclohexanon-helveticosol 1901 55

  Cyclohexanon-helveticosid 0234 58

  2-14ethyldyclohexan.on-helveticosid 0,39 65

  3-1---lethyleyc'Lohexar.on-helveticosid 1905 60

  4-Methylcyclohexanon-helveticosid 1,29 65

  Cycloheptanon-helvetie-osid 1,24 67

  -Cyclododekanon-helveticosid'

  k-Strophanthin-ß 7

  Helveticosid 0209 0

  Gegenüber den bisher,therapeutisch verwendeten, das Aglykon Strophanthidin enthaltenden Herzglykosiden zeichnen sich die Verbindun'en der Erfindung durch eine erheblich höhere entera-9 le Resorption aus. Die Gefahr der Kumulation und des damit verbundehen therapeutischen Risikos, wie es vom Digoxin und seinen Derivaten bekannt ist, wird durch die schnelle Elimination der.Verbindungen wesentlich vermindert. Damit ist auch ein schnelles Abklingen von Intoxikationserscheinungen im Falle einer Überdosierung gewährleistet. Während Digoxin und seine Derivate nach enteraler Verabreichung den therapeutisch erforderlichen Vollwirkspiegel erst nach mehreren Tagen erreichen, ,ist das Resorptionsmaximum der genannten Verbindungen,bereits dine Stunde nach enteraler Gabe erreicht. Somit ist die tägliche Verabreichung der vollen Wirkstoffdosis möglich. Bei den genannten Verbindungen handelt es sich um herzwirksame Glykosi-. de, die auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften hinsichtlich der enteralen Resorbierbarkeit die Vor-"ü-e des Digoxins und seiner Derivate, hinsichtlich ihres Wirkungseintrittes die Vorzüge der strophanthidinhaltigen Herzglykoside besitzen: 1) Die enterale Resorptionsquote der genannten Verbindungen liegt erheblich über der anderer handelsüblicher, therapeutisch verwendeter, das Aglykon Strophanthidin enthaltender Herzglykoside, wie z.B. k-Stropharithin-ß und k-Strophanthin-C4- (Cymarin) sowie der des Digoxins.

  Enterale Resorptionsquoten:

  G 1 y k o s i d Vorgabedosis, enterale

  bezogen Resorption"

  LD 100 i.v. %

  Cyclopentanon- 50 v7"" 64

  helveticosid

  100 % 75

  Cyclohexanon- 50 % 58

  .helveticosid

  2-Methylcyclohexanon- 50 % 65

  helveticosid

  k-Strophanthin-ß 7

  k-Stropl.,Lanthin-'>l# 100 % 18

  .Digoxin 100 % 55

  2) Die biologische Wärtigkeit entspricht der des DI*goxins bzw. des ß-Acetyldigoxins.

  Biologische Wirkwerte:

  G 1 y k o s i d -LD 100 i.v. mg/kg

  Cyclopentanon-helveticosid 0926 + 0,041

  Cyclohexanon-helveticosid 0,34 + 09042

  2-Methyleyelohexanon-helveticosid 0,39 + 0"05

  Digoxin 0125 + 0,01

  ß-Acetyldigoxin 0938 + OP064

  Herzwirksame Konzentrationen (Änderung der Kontraktionsamplitude isolierter Herzpräparate): i

  Cyclohexanon- k-Strophanthin-ß Digoxin

  helveticosid

  10prozentige x j7 x 10-7 '7

  Zunahme 6,4 6,0 -6"p x 10

  Maximum 118 'x 10-6 1,6 x 10-6 1,4 x 10-6

  (Zunahme) (227 %) (243 %) (230 %)

  Abnahme aui 4,0 x 10-6 219 x 10-6 6

  Ausgangswert 3,1 x 10-

  Herzstillstand 5,6 x 10-6 4,8 x 107 6 4,7 x 10- 6

  3) Schnelle enterale Wirksamkeit, wie am Beispiel des Cyclop . entanon-helveticosids gezei,gt, ist bereits eine Stunde na-eh enteraler Verabreichung das Maximum der Resorption erreicht. Nach 1 Stunde 76 nach 2 Stunden 75 nach 3 Stunden 65 Die Verbindungen können für die orale DarreichungsformZ*B* als-;Tabletten, Pillen" Kapseln.oder Drage'es,verabreicht werden. Die oralen Präparate können auch mit einem magensaftbeständigen Überzug versehen sein* injektionspräparate, die ein Helveticos -idderivat enthalten, werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt. Die Substanzen werden mit Hilfe von biologisch verträglichen Lösungsvermittlern in -eine wässrige Lösung gebracht und durch basische Stoffe auf einen neutralen bis schwach alkalischen p -Vert eingestellt, Die Lösungen werden in Ampullen H abgefüllt und in bekannter Weise durch Erhitzen sterilibiert. Das Beispiel erläutert die Herstellung #er Helveticosidderivate der Erfindung. Die optischen Drehwerte wurden an Lösungen von 1 g Verbindung in 100 ml Chloroform bestimmt. B e i s p e a) Cyclohexa-non-helvetic-osid -1,5 g Helveticosid werden in 20 ml Cyclohexanondiäthylketal gelöst und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers in der H +-Foi#m (beispielsweise dem unter dem Handelsnamen Lewatit S 100 bekannten Ionenaustauscher) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 55 0 C und-verfolgt den Heaktionsablauf dünnschichtchrz)matographisch.. Nach etwa 4 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid :mehr nachweisbar. Man saugt.den Ionenaustauscher ab und destilliert aus dem Filtrat im Wasserstrahlvakuum im Rotationsver dampfer das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert. Ausbeute 850 mg Cyclohexanon-helveticosid. ,Reinigung: Auf eine Chromatographiesäule (80 g Kie;selgel, Durchmesser 24 mm) gibt man die Lösung von Cyclohexanon-helveticosid in wenig Chloroform und eluiert dann mit Chloroform. Die Fraktionen mit reinem Cyclohexanon-helveticosid werden gesammelt-und eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Chloroform gelöst und dann mit Petroläther ausgefällt. Ausbeute 95 % der Theorie; #F. 129 bis 134oC, jo(20 0 D 34 b) Cyclohexanon-helveticosol 195 g Cyclohexanon-helveticosid werden in 20 ml 80prozentigem wässrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 0,35 g-Natriumborhydrid in 20 ml 75prdzentigem Dioxan versetzt. Das Heaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach lässt sich kein Cyclohexanon-h-elveticosid mehr nachweisen. Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure-auf % 7 eingestellt, und Dioxan wird unter vermindertem Druck im Rotationsvärdampfer abgedampft. Die wäs,srige Phase wird me hrmals mit Chloroform extrahiert.
• Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriums-ulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird.an Kieselgel ehromatographisch gereinigt. Als lösungsmittel wird .Chloroform verwendet. Ausbeute 750 mg Cyclohexanon-helveticosol on - vom F. 155 bis 164 %j #ty 2 0 23'0 D In gleicher Weise werden die fölgenden Helveticosidderivate hergestellt:

  Fr 0 C A 2 Oj

  D

  Cyclopentanon-helveticosidz -190 - 192 + 28

  Cyclopentanon-helveticosoi 179 - 184 + 12'

  CycloheDtanon-hdlveticosid 118 - 124 + 280

  Cyclohepteaion-helvetioasal 135 - 141 + 23'

  Cyclododekarion-helveticosid 129 - 139 + 10

  4-Methylcyclohexanon-helveti- 128 - 135 + 290

  -cosid

  .i

  2-l'ethyleyclohexanon-helVeti- 129 - 130 + 27'

  cosid

  3-Methylcyclohexanon-helveti- 128 135 + 31 0

  cosid

  Cyclobutanon-helveticosid 117 123 + 25o

Claims (1)

1. P a t e n t a n sp r ü c h e 1. lielveticosidder--;vate der allgemeinen Formel 1 in der R die Aldehyd- oder Methylol- (Cli 2 Off) Gruppe bedeutet und Pli zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cycloaliphatisehen Rest mit 4- bis 12 Kohlenstoffatomen im Ring bildet, der gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist. 2. Cyclobutanon-helveticosid. 3. Cyclopentanon-helveticosid. 4. Cyclohexanon-helveti.cosol. 5. Cyclohexanon-helveticosid. 6. 2-Iviethylcyclohexanon-helveticosid. 7. 3-1#iethylcyc2.ohexanon-helveticosid. 8. 4-Itr,'ethylcycloliexaiioli-helveticosi.d. 9. Cycloheptanon-helveticosid. 10. Cyclododekanon-helveticosid. 11. Arzneipräparat, enthaltend ein 11.elveticosidderivat nach Anspruch 1 als Arzneistoff und übliche Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe.