DE1068256B - Verfahren zur Herstellung von Enolbenzyl· ät'hern von 17-Acyltestosteronen und 21-Acykortisonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Enolbenzyl· ät'hern von 17-Acyltestosteronen und 21-AcykortisonenInfo
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Description
DEUTSCHES
kl. 12 ο 25/02
PATENTAMT
" ",· , . ANMELDETAGi 4. FEBRUAR 1957
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 5. NOVEMBER 1959
Die Enolbenzyläther von 17-Acyltestosteronen und 21-Acylcortisonen sind durch das übliche Enol-Ätherifizierungs-Verfahren
schwer zu erhalten, das bekanntlich darin besteht, daß man die 3-Ketosteroide unmittelbar
mit den Alkoholen, vorteilhaft in Gegenwart von Katalysatoren,
kondensiert und das während der Kondensation entstandene Wasser azeotrop abdestilliert.
Wird im Falle eines 17-Acyltestosterons bzw. 21-Acylcortisons
das Verfahren durch unmittelbare Kondensation mit Benzylalkohol angewendet, so ist die Ausbeute an
3-Enolbenzyläther recht unbefriedigend; sehr oft erhält
man unreine Produkte, und manchmal werden die Ausgangsstoffe in unverändertem Zustand zurückgewonnen.
Solche Nachteile sind offenbar der hydrolytischen Wirkung zuzuschreiben, die das durch die Kondensation
entstandene Wasser ausübt, bevor man es aus dem Reaktionsgemisch entfernen kann.
Es wurde nun ein Verfahren erfunden, das die Bildung des Wassers während der Reaktion vermeidet und daher
die Darstellung der gewünschten Enolbenzyläther in so
reinem Zustande und mit erheblich höheren Ausbeuten gestattet.
Dieses Verfahren besteht darin, daß man absoluten Benzylalkohol nicht mehr unmittelbar auf das freie
zl*-3-Keton, sondern auf das Kondensationsprodukt des
zl4-3-Ketons mit einem niedermolekularen, aliphatischen
Alkohol (d. h. auf einen niedermolekularen, vorgebildeten Enolalkyläther) einwirken läßt und durch Zusatz einer
starken Säure keine Kondensationsreaktion, sondern eine Austauschreaktion nach dem folgenden Schema bewirkt:
RO'
+ C6H5CH2-OH
C6H6CH2O
+ R-OH
worin R einen niedermolekularen Alkylrest, wie den
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl· und iso-Butylrest bedeutet und S den Cyclopentanpolyhydrophenantrenkern
ergänzt.
Überraschenderweise findet bei solchen Bedingungen die Bildung des Enolbenzyläthers so schnell statt, daß
sie meist praktisch vollständig in wenigen Stunden beendet ist.
Verfahren
zur Herstellung von Enolbenzyläthern
von 17-Acyltestosteronen
und 21-Acylcortisonen
Anmelder:
Francesco Vismara S.p.A., Casatenovo, Como (Italien)
Vertreter: Dipl.-Ing. H. Leinweber, Patentanwalt,
München 2, Rosental 7
Alberto Ercoli, Mailand (Italien), ist als Erfinder genannt worden
Der während der Austauschreaktion entstehende aliphatischc
Alkohol läßt sich zweckmäßig durch Destillation entfernen.
Die Ausbeuten an Enolbenzyläther sind sehr gut, und die erhaltenen Produkte besitzen Reinheit in hohem
Grade.
Behandelt man z. B. den Enoläthyläther des Cortisonacetats mit Benzylalkohol, so erhält man den entsprechenden
Enolbenzyläther mit Ausbeuten über 50°/0 (ausgehend von Cortisonacetat), während, wenn das
Cortisonacetat nach dem üblichen Verfahren unmittelbar
längerem Aufkochen mit Benzylalkohol unterworfen wird, die Endausbeute an Enolbenzyläther auch unter
den besten Bedingungen nicht höher als 10°/0 ist.
Wenn man Benzylalkohol erfindungsgemäß mit dem Enoläthyl- oder -pröpyläther des Testosteronpropionats
umsetzt, so erhält man — ebenfalls mit guten Ausbeuten — den Enolbenzyläther des Testostcronpropionats
in reinem Zustande mit Schmelzpunkt 157 bis 1590C,
während die unmittelbare Einwirkung des Benzylalkohols auf das Testosteronpropionat nur zu geringen Mengen
eines Produktes führt, das trotz wiederholten Umkristallisierens im allgemeinen nicht über 147 bis 1490C schmilzt.
Die Austauschreaktion wird in der Regel in einem indifferenten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,
wie z. B. einem aromatischen, cycloaliphatisch«! oder
aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol und dessen Homologen, Cyclohexan, Isooctan u. dgl., oder auch in
einem organischen, halogenierten Lösungsmittel, wie Äthylenbromid, Chloroform und Tetrachloräthan, durchgeführt.
Es ist im allgemeinen vorteilhaft, ein Lösungsmittel
anzuwenden, dessen Siedepunkt ein wenig höher liegt als jener des während der Austauschreaktion entstehenden
aliphatischen Alkohols, damit die Entfernung des Alkohols erleichtert wird.
Als Ausgangsmaterial kann man einen beliebigen, niedermolekularen Enolalkyläther einsetzen; so kann
man einen entsprechenden Enoläthyläther, -propyläther,
-isopropyläther oder einen noch höheren Homologen anwenden. Man wird natürlich den jeweiligen Enolalkyläther
vorziehen, der am leichtesten und mit den besten Ausbeuten erhältlich ist. Der am leichtesten herstellbare
Enolalkyläther ist in vielen Fällen der Enoläthyläther.
Zur praktischen Durchführung des crrmdungsgemäßen Verfahrens wird der Enolalkyläther des entsprechenden
/l4-3-Ketons (in einem der obengenannten Lösungsmittel
gelöst bzw. suspendiert) mit'überschüssigem Benzylalkohol, mit dem er umgesetzt werden muß, und mit einer
etwa stöchiometrischen Menge einer starken, organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, behandelt. Man kann die
p-Toluolsulfonsäure durch einen anderen, gleichartigen Katalysator, wie m-Toluolsuifonsäure, Benzolsulfonsäure
sowie auch eine der Naphthalinsulfonsäuren oder Antrachinonsulfonsäuren, ersetzen.
Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt, und die Abdestillation des entstehenden Alkylalkohols dauert von
15 Minuten bis 2 Stunden. Die zurückbleibende Lösung wird dann durch Zusatz einer schwachen organischen
Base, wie Pyridin, neutralisiert und anschließend im Vakuum stark eingeengt. Die Auskristallisation des im
Rückstand enthaltenen Enölbenzyläthers kann durch Zusatz von Äther, Hexan, Methanol oder einem ähnlichen
Lösungsmittel zweckmäßig erleichtert werden.
Die Ausführungsformen des erfmdungsgemäßcn Verfahrens
können auf verschiedene Weise abgeändert werden. So kann man z. B. statt den Ausgangs-Enolalkylätlier
separat herzustellen und dann nach zweckmäßiger Reinigung der vorgesehenen Austauschreaktion mit
Benzylalkohol zu unterwerfen, auch den rohen, durch Kondensation des aliphatischen Alkohols mit dem
Δ*- 3 -Keton in Lösung erhaltenen Enolalkyläther unmittelbar
umsetzen.
In diesem Falle sind die Endausbeuten an 3-Enolbenzyläther
ebenfalls befriedigend.
Die gemäß dem Verfahren der Erfindung erhaltenen 3-Enolbenzyläther weisen interessante pharmakologische
Eigenschaften auf.
Herstellung des 3-Enolbenzyläthers des
Ί estosteron-propionats
Ί estosteron-propionats
Einem Gemisch von 125 ecm Benzol und 2,1 ecm
Benzylalkohol werden 30 mg p-Toluolsulfonsäure zügegeben. Man destilliert einen kleinen Anteil Lösungsmittel
ab, um die letzten Spuren der Feuchtigkeit zu entfernen. Der zurückgebliebenen Lösung setzt man 1 g 3-Enoläthyläther
des Testosteroii-propionats (Schmelzpunkt 154 bis 156°C) zu, und die Destillation wird etwa 15 Minuten
fortgesetzt. Man neutralisiert dann genau das Reaktionsgemisch durch Zusatz einiger Tropfen Pyridin und
dampft dann im Vakuum bis fast zur Trockne ein. Man nimmt mit Äther auf, filtriert und erhält nach Umkristallisieren
aus Methanol 0,8 g 3-Enolbenzyläther des Testosteronpropionats in reinem Zustande, Schmelzpunkt 157
bis 159°C.
Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man statt 30 mg p-Toluolsulfonsäure 30 mg Sulfosalicylsäure einsetzt.
So kann man als Ausgangsmaterial außer dem 3-Enoläthyläther auch den 3-Enolpropyläther des Testosteron-propionats
vorteilhaft anwenden.
In ähnlicher Weise erhält man bei guter Ausbeute aus einer chloroformischen Lösung des 3-Enolisopropyläthers
des Testosteron-cyclopentylpropionats den entsprechenden 3-Enolbcnzyläthcr des Testostcron-cyclopentylpropionats
mit Schmelzpunkt 152° C.
Herstellung des 3-Enolbenzyläthers des
'f estosteron-phenylpropionats
Ein Gemisch aus 200 ecm absolut wasserfreiem Toluol,
1,3 g 3-Enolpropyläther des Testosteron-phenylpropionats und 2,5 ecm wasserfreiem Benzylalkohol wird mit 40 mg
Benzolsulfonsäure behandelt. Man erhitzt das Gemisch etwa 40 Minuten, um eine langsame und fortschreitende
Destillation des Toluol-Propylalkohol-Azeotropes zu erhalten. Nach dieser Zeit wird die zurückbleibende
Lösung im Vakuum stark eingedampft. Man nimmt mit Äther auf, filtriert und kristallisiert aus eine Spur Pyridin
enthaltendem Methanol. Der 3-Enolbenzyläther des
Testosteron-phenylpropionats schmilzt bei 129 bis 1310C.
Dasselbe Produkt kann erhalten werden, wenn an Stelle
von Benzolsulfonsäure entsprechende Mengen von ra-Toluolsulfonsäure
oder Sulfosalicylsäure eingesetzt werden.
So kann man als Ausgangsmaterial außer dem 3-Enolpropyläthcr
auch den EnoHsoamyläther und als Lösungsmittel statt des Toluols ein Gemisch isomerer Xylole
vorteilhaft anwenden.
Bei' 'el III
Herstellung des Enolbenzyläthers des
lestosteron-onanthats
lestosteron-onanthats
Zu 500 ecm Benzol werden 0,120 g p-Toluolsulfonsäure
und 8,4ecm Benzylalkohol zugegeben; man destilliert etwa 100 ecm Lösungsmittel ab, um alle Feuchtigkeitsspuren azeotrop zu entfernen. Man gibt dann 4 g 3-Enoläthyläther
des Testosteron-onan thats, Schmelzpunkt
88° C, dem zurückgebliebenen Gemisch zu. Die Destillation
wird noch etwa eine halbe Stunde fortgesetzt; man setzt anschließend Pyridin (ungefähr 4 ecm) zu und engt
im Vakuum ein. Der in Äther aufgenommene, filtrierte und getrocknete Rückstand wird dann mit eine Spur Pyridin
enthaltendem Methanol umgelöst. Der 3-Enolbenzyläther des Testosteron-önanthats schmilzt bei 135° C.
Ganz ähnlich erhält man den 3-Enolbenzyläther des Testosteron-phenylacetats (Schmelzpunkt 139 bis 1410C)
aus dem entsprechenden 3-Enoläthyläther und den 3-Enolbenzyläther des Oxycorticosteron-phenylpropionats
(Schmelzpunkt 124 bis 126° C) aus dem entsprechen-
den 3\Enoiäth^läther.
Herstellung des 3-Enolbenzyläthers des
Cortison-phenylpropionats
Cortison-phenylpropionats
Zur Lösung aus 300 ecm Tetrachloräthan mit dem Enol-tert.-butyläther des Cortison-phenylpropionats (erhalten
durch 3stündiges Rückflußkochen von 1 g Cortisonphenylpropionat
mit 2,5 ecm tert.-Butylalkohol in Gcgcnwart
von 40 mg p-Toluolsulfonsäure) gibt man 4 ecm wasserfreien Benzylalkohol zu. Man destilliert etwa
1 Stunde, um den ganzen in der Austauschreaktion frei werdenden tert.-Butylalkohol mit dem Tetrachloräthan
azeotrop zu entfernen; dann konzentriert man die zurückbleibende Lösung im Vakuum, nimmt mit Methanol auf,
filtriert und kristallisiert das Produkt aus eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol. So erhält man den gewünschten,
reinen 3-Enolbenzyläther des Cortisonphenylpropionats mit Schmelzpunkt 104 bis 1060C.
Ganz ähnlich — unter Anwendung von Benzol als Lösungsmittel — erhält man den 3-Enolbenzyläther des
Testosteronvalerianats (Schmelzpunkt 158° C) aus dem entsprechenden 3-Enoläthyläther (Schmelzpunkt 103 bis
1040C).
Herstellung des 3-Enolbenzyläthers des
Cortison-acetats
Cortison-acetats
Zur Lösung aus 300 ecm Benzol mit dem 3-Enoläthyläther
des Cortison-acetats (erhalten durch Einwirkung von 4 g Cortison-acetat auf 120 mg p-Toluolsulfonsäure
und 4,4 ecm Orthoameisensäure-äthylcster) gibt man 8,4 ecm Benzylalkohol. Man erhitzt die Lösung etwa
30 Minuten, um den ganzen in der Austauschreaktion frei werdenden Äthylalkohol zu entfernen; dann konzentriert
man die zurückbleibende Lösung im Vakuum. *5 Man nimmt mit Äther auf und filtriert. Der Rückstand
wird dann mit eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol umgelöst. Der reine Enolbenzyläther des Cortison-acetats
schmilzt bei 204 bis 207° C; Ausbeute 52°/0 (ausgehend
von Cortisonacetat). ao
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Enolbenzyläthern
von 17-Acyltestosteroiien und von 21-Acylcortisonen,
dadurch gekennzeichnet, daß ein vorgebildeter, niedermolekularer Enolalkyläthcr des entsprechenden
zl4-3-Ketosteroids mit Benzylalkohol in Gegenwart
eines geeigneten sauren Katalysators umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Enolalkyläther ein bis zu 5 Kohlenstoffatome
enthaltender Enolalkyläther verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als saurer Katalysator eine aromatische
Sulfonsäure, insbesondere p-Toluolsul fonsäure, m-Toluolsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure, eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Austauschreaktion im einem organischen,
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen, cycloaliphatischen
oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol und dessen Homologen oder Cyclohexan oder
in einem organischen, halogenierten Lösungsmittel, insbesondere Äthylenbromid, Chloroform und Tetrachloräthan,
durchgeführt wird.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Schweizerische Patentschrift Nr. 220 206.
Schweizerische Patentschrift Nr. 220 206.
© 909 647/439 10.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1068256B true DE1068256B (de) | 1959-11-05 |
Family
ID=593621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1068256D Pending DE1068256B (de) | Verfahren zur Herstellung von Enolbenzyl· ät'hern von 17-Acyltestosteronen und 21-Acykortisonen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1068256B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1158506B (de) * | 1960-07-29 | 1963-12-05 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer 16-Methylensteroid-3-enolaether der Pregnanreihe |
| DE1191372B (de) * | 1961-04-28 | 1965-04-22 | Vismara Francesco Spa | Verfahren zur Herstellung von Enolaethern von delta 4-3, 17-Diketosteroiden |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH220206A (de) * | 1939-06-16 | 1942-03-31 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Testosteron-benzyl-enoläther. |
-
0
- DE DENDAT1068256D patent/DE1068256B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH220206A (de) * | 1939-06-16 | 1942-03-31 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Testosteron-benzyl-enoläther. |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1158506B (de) * | 1960-07-29 | 1963-12-05 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer 16-Methylensteroid-3-enolaether der Pregnanreihe |
| DE1191372B (de) * | 1961-04-28 | 1965-04-22 | Vismara Francesco Spa | Verfahren zur Herstellung von Enolaethern von delta 4-3, 17-Diketosteroiden |
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