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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylamino-erythromycine der allgemeinen Formel
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sowie von deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten :
E die Erythromycylgruppe
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R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato- men, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlen- stoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppemitl bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R4 die freie Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyelohexylaminogruppe,
eine N-Alkyl-N-cyclohexylamino- gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Dicyclohexylaminogruppe, eine
Methoxyalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Dimethoxyalkyl- aminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, die Benzyl-oder Phenyläthyl- aminogruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Alkoxygruppen mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Dibenzyl- oder Diphenyläthylamino- gruppe, die Benzhydrylaminogruppe, die N-Methyl-N-benzylaminogruppe, die N-Phenyl-N-
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oder Heptamethyleniminogruppe, die gegebenenfalls noch durch eine Methyl- oder Benzyl- gruppe substituiert sein kann und R5 die freie Aminogruppe, eine Cyclohexylaminogruppe,
eine Dialkylaminogruppe mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen, die Benzylaminogruppe, die Phenylä1hylaminogruppe, die Dibenzylamino-
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gruppe, die Phenoxymethyl- oder Phenoxyäthylaminogruppe, die N-Phenyl-N-benzylaminogruppe, die N-Methyl-N-phenylaminogruppe oder eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino- oder Hexamethyleniminogruppe, die gegebenenfalls noch durch einen Benzylrest substituiert sein kann, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexylrest, den Benzyl- oder Phenyläthylrest, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, die Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Methoxyoder Cyanrest substituiert sein kann,
die Benzylthiogruppe oder Phenylthiogruppe, welche gegebenenfalls im Phenylrest durch eine Methylgruppe substituiert sein können, bedeu-
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und n die Zahl 0 oder 1.
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind pharmakologisch wertvoll, sie sind insbesondere stark antibakteriell wirksam.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden wie folgt hergestellt :
Durch Umsetzung eines Aminoalkylamino-erythromycins der allgemeinen Formel
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in der R, R, E und n wie oben definiert sind, mit Halogencarbamidiniumsalzen, Carbonsäure-imidiunr -halogenidsalzen halogenidsalzen oder Halogen-thio- kohlensäure-imidium-S-estersalzen der allgemeinen Formel
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in der R'und R', die oben für R und R definierten Bedeutungen mit Ausnahme der einer freien Amino- 4 5 4 5 gruppe besitzen, und Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Agentien.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Temperaturen zwischen -25 und +100 C und in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels. Als halogenwasserstoffbindendes Mittel dient eine äquimolare Menge einer tertiären organischen Base wie z. B. Triäthylamin oder eine anorganische Base wie wasserfreies Natriumhydrogencarbonat.
Sollen jedoch nach diesem Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, in der R3 einen Guanidino-, Isothioureido- oder Amidinorest mit freien Aminogruppen bedeutet, so stellt man zunächst solche Verbindungen her, in denen diese Aminogruppen beispielsweise mit einem Benzyl-, Benzhydryl-oder Tritylrest geschützt sind und spaltet anschliessend diese Schutzgruppe durch Hydrierung ab. Die Hydrierung wird vorteilhafterweise unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise polare organische Lösungsmittel wie Alkohole, Ester, Dioxan in Betracht.
Als Hydrierungskatalysatoren sind insbesondere Edelmetalle, wie Platin oder Palladium in feinverteilter Form beispielsweise auf Trägermaterialien geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls nachträglich in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man durch Reduktion eines Cyan-oder Nitroalkylamino-erythromycins der allgemeinen Formel
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in der R R und E wie oben definiert sind und W die Bedeutung einer Cyan-oder Nitrogruppe besitzt,
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mittels aktiviertem Wasserstoff z. B. in Gegenwart feinverteilter Metalle wie Palladium, Platin oder RaneyNickel.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV), in der W die Cyangruppe bedeutet, können durch Addition von ungesättigten Nitrilen der allgemeinen Formel
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an Erythromycylamin erhalten werden (vgl. R. Rydenet. al., J. med. Chem. 16,1059-1060 [1973]).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV), in der W die Nitrogruppe darstellt, erhält man durch Addition von ungesättigten Nitroalkylenen der allgemeinen Formel
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an Erythromycylamin.
Das als Ausgangsstoff dienende Erythromycylamin lässt sich durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-oxim herstellen (vgl. E. H. Massey et. al., J. med. Chem. 17,105-107 [1974]).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls literaturbekannt oder sie lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen, beispielsweise durch Umsetzung von Harnstoffen oder Thioharnstoffen, Carbonsäureamiden oder Dithiocarbaminsäureestern mit Halogenierungsmitteln, wie Phosgen, Thionylchlorid, Phosphor- (V)-chlorid, in unpolaren Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder 1, 2- Dichloräthan (vgl. H. Ulrich, The Chemistry of Imidoyl Halides, Plenum Press-New York, [1963]).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien.
Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag [1957], Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
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Die akute Toxizität, bestimmt an der Maus, liegt bei allen vorstehend genannten Verbindungen bei oraler und subkutaner Applikation bei LD50-Werten über 1 g/kg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen
Beispiel A : N- (2-Nitroäthyl)-erythromycylamin
7, 34 g Erythromycylamin (0, 01 Mol) werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Eiskühlung 750 mg (0, 012 Mol) Nitroäthylen, gelöst in 20 ml Äthanol zugetropft. Es wird 1/2 h bei 00C gerührt und anschliessend im Vakuum das Lösemittel abgezogen. Der Rückstand lässt sich in kleinen Portionen aus Essigester/Petroläther 1 : 3 umkristallisieren.
Ausbeute : 7, 8 g (96%) ;
Fp. 1200C (Zers. ).
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Ber. : C 57, 97 H 9, 11 N 5, 20
Gef. : C 57, 60 H 9, 12 N 4, 95
Analog wurden dargestellt : a) N- [ (1-Methyl-2-nitro)-äthyl]-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1-Nitropropen
Zers. 110 bis 115 C b) N- (2- Nitropropyl} -erythromycylamin aus Erythromycylamin und 2-Nitropropen
Zers. 120 C c) N- [ (2-Nitro-l-phenyl)-äthyl]-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Nitrostyrol
Fp. 145 bis 1500C Beispiel B : N- (2-Aminoäthyl)-erythromycylamin
1 g N-(2-Nitroäthyl)-erythromycylamin (0,0013 Mol) werden in 50 ml Äthanol bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar und mit 500 mg Platindioxyd als Katalysator in einer Bombe bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Es wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch ; Chloroform/Methanol = 10 + 1) erhält man das gewünschte Produkt in kristalliner Form.
Rf = 0, 1 ; Ausbeute 600 mg (60% der Theorie) ;
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bis 1350C (Zers.) ;C39H75N3 12 (778, 05).
Ber. : C 60, 20 H 9, 72 N 5, 40
Gef. : C 60, 20 H 9, 77 N 5, 08 Analog wurden aus den entsprechenden Nitroverbindungen synthetisiert :
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[ (2-Amino-l-methyl)-äthyl]-erythromycylaminFp. 135 bis 1400C (Zers. ) c) N-[(1-Phenyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin
Fp. bis 1500C (Zers. )
BeispielC :N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin 1, 58g (0, 002 Mol) N-(2-Cyanäthyl)-erythromycylamin werden in 200 ml methoanolischem Ammoniak gelöst und in Gegenwart von 1, 0 g Raney-Nickel im Autoklaven bei 900C und einem Wasserstoffdruck von 100 bar 4 h hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50%iger Essigsäure gelöst. Komplex gebundenes Nickel wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die mit Natriumacetat gepufferte Lösung als Nickelsulfid gefällt. Man saugt den Sulfidniederschlag ab, stellt das Filtrat mit 2 n Natronlauge auf pH = 7, 3 und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, das verworfen wird. Anschliessend wird der pH-Wert der Lösung auf 10 gestellt und erneut dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert. Weisse Kristalle.
Ausbeute : 1, 16 g (73% der Theorie) ;
Fp. 120 bis 1250C ;
C40H77N3O12 (792,08).
Ber. : C 60, 65 H 9, 80 N 5, 31
Gef. : C 60, 50 H 9, 92 N 5, 22
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt :
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[ (3-Amino- 2-methyl)-propyl]-erythromycylaminc) N- [ (3-Amino-l-phenyl)-propyl]-erythromycylamin aus N-[ (2-Cyano-l-phenyl} -äthyl]-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.
Fp. 135 bis 1400C
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte
Beispiel1 :N-{2-[(Dimethylamino)-(methylmercapto)-methylenamino]-äthyl}-erythromycylamin
780 mg (0, 001 Mol) 2-Aminoäthyl-erythromycylamin und 0,3 g (0, 003 Mol) Triäthylamin in 20 ml absolutem Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss mit einer Lösung von 210 mg (0, 0012 Mol) [ (Dimethylamino) - (methylmercapto} ]-chlorcarboniumchlorid in 10 ml absolu- tem Methylenchlorid versetzt. Man lässt 2 h bei Raumtemperatur nachreagieren. Die Methylenchloridlösung wird dann dreimal mit wenig Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der feste Rückstand wird über basisches Aluminiumoxyd säulenchroma tographiert (Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1). Man erhält die gewünschte Verbindung in Form farbloser Kristalle.
Ausbeute : 470 mg (53% der Theorie) ;
Fp. : 110 bis 1150C (Zers.) ;
CHNOS (879,23).
43 82 4 12
Ber. : C 58, 74 H 9, 40 N 6, 37
Gef. : C 58, 69 H 9, 47 N 6, 51
Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen synthetisiert : a) N-{2-[(Pyrrolidino)-(methylmercapto)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropyl-erythromycylamin mit [(Pyrrolidino)-(methylmercapto)]-chlor- carboniumchlorid.
Fp. : 1270C (Zers. ) b) N-{2-[(N-Methylamilino)-(methylmercapto)-methylenamino]-propyl]-erythromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropyl-erythromycylamin mit [ (N-Methylanilino)- (methylmercapto)]- - chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 142 bis 1450C (Zers. ) c) N-{2-[(Pyrrolidino)-(2-cyanoäthylmercapto)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropyl-erythromycylamin mit [ (Pyrrolidino) - (2-cyanoäthylmercapto) ]- - chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 131 bis 133 C (Zers. ) d) N-{2-[(Dimethylamino)-(2-methoxyäthylmercapto)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropyl-erythromycylamin mit [ (Dimethylamino)- (2-methoxyäthyl- mercapto)]-chlorcarboniumchlorid.
F. : 127 bis 1300C (Zers. ) e) N-{2-[(Dimethylamino)-(p-tolymercapto)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropyl-erythromyeylamin mit [ (Dimethylamino)- (p-tolylmercapto)]- - chlor carboniumchlorid.
Fp. : 130 bis 135 C (Zers. ) f) N-{2-[(N-Methylanilino)-(p-tolymercapto)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropyl-erythromycylamin mit [ (N-Methylanilino)- (p-tolylmercapto)]- - chlor carboniumchlorid.
Fp. : 148 bis 1500C (Zers. ) g) N-{2-[(Pyrrolidino)-(benzylmercapto)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 2-Aminopropyl-erythromycylamin mit [ (Pyrrolidino)- (benzylmercapto)]-chlor- carboniumchlorid.
Fp. : 129 bis 1300C (Zers. ) h) N-{3-[(Pyrrolidino)-(methylmercapto)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 3-Aminopropyl-erythromycylamino mit [(Pyrrolidino)-(methylmercapto)]-chlor- carboniumchlorid.
Fp. : 116 bis 1180C (Zers. ) i) N-{3-[(N-Methylamilino)-(methylmercapto)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 3-Aminopropyl-erythromycylamin mit [ (N-Methylanilino)- (methylmercapto)]- - chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 124 bis 1260C (Zers.) j) N-{3-[(Pyrrolidino)-(benzylmercapto)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von 3-Aminopropyl-erythromycylamin mit [(Pyrrolidino)-(benzylmercapto)]-chlor- carboniumchlorid.
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werden in 100 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 4 g Palladium/Kohle unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Nach 12 h wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das rein anfallende Produkt wird in Äther aufgeschlämmt, abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute : 1, 1 g (64% der Theorie) ;
Fp. : 132 bis 1360C (Zers.) ; C43H83N5012 (862, 18).
Ber. : C 59, 90 H 9, 70 N 8, 12
Gef. : C 60, 08 H 9, 81 N 7, 88
Auf dieselbe Weise wurde folgende Verbindung synthetisiert : N- [2- (N, N-Tetramethylen)-guanidinoäthyl]-erythromycylamin durch katalytische Reduktion von N-[2- (Dibenzylamino) - (pyrrolidinyl-1} -methylenamino]-äthyl -erythro- mycylamin.
Fp. : 119 bis 1210C (Zers.) Be i s pi e I 3 : N- {3-[ (Hexahydro-1H-azepin-1-yl} - (4-benzylpiperidyl-1} -methylenamino]-propyl} - - erythromycylamin
Zu einer Lösung von 0, 79 g (0, 001 Mol) 3-Aminopropyl-erythromycylamin und 0, 24 g (0,0024 Mol) Tri- äthylamin in 10 ml Methylenchlorid werden bei einer Temperatur von OOC unter Rühren und Feuchtigkeitausschluss 0, 42 g (0, 0012 Mol) [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(4-benzylpiperidyl-1)]-chlorcarboniumchlorid, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, getropft.
Man lässt anschliessend noch 1 h bei 00C und 2 h bei Raumtemperatur reagieren.
Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Das gewünschte Produkt wird nach Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch, Chloroform/Methanol = 20 : 1) in kristalliner Form erhalten.
EMI6.2
0, 66Ber. : C 65, 95 H 9, 66 N 6, 52
Gef. : C 65, 81 H 9, 74 N 6, 39
Analog wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert (in den Beispielen werden die Ausgangssubstanzen 3-Aminopropyl-erythromycylamin als A, 2-Aminoäthyl-erythromycylamin als B und 2-Aminopropyl- - erythromycylamin als C bezeichnet) : a) N-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(äthylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(äthylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 117 bis 1200C (Zers. ) b) N-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(n-octylamino)-methylamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H¯azepin-1-yl)-(n-octylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 112 bis 1150C (Zers. ) e) N-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(benzhydrylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(benzhydrylamino)]-chlorcarbonium- chlorid.
Fp. : 131 bis 1330C (Zers. ) d) N-{3-[(Hexahydro-1H¯azepin-1-yl)-(dimethylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H¯azepin-1-yl)-(dimethylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 1300C (Zers.) e) N-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(diäthylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [ (Hexahydro-lH-azepin-l-yl)- (diäthylamino)]-chlorearboniumchlorid.
Fp. : 125 bis 128 C (Zers. ) f) N-{3-[(Hexahdyro-1H-azepin-1-yl)-(dibenzylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(dibenzylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 137 bis 1400C (Zers. )
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g) N- {3- [ (Hexahydro-lH-azepin-l-yl)- (pyrrolidinyl-l)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [ (Hexahydro-lH-azepin-l-yl)- (pyrrolidinyl-l)]-chlorearboniumdilorid.
Fp. : 111 bis 114 C (Zers. ) h) N-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(piepridyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [ (Hexahydro-lH-azepin-l-yl)- (piperidyl-l)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 127 bis 1300C (Zers. ) i) N- {3- [ (Di- (Hexahydro-1H-azepin-l-yl) - methylenamino]-propyl} -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [Di- (Hexahydro-lH-azepin-l-yl)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 122 bis 1240C (Zers. ) j) N-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(N-methylanilino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(N-methylanilino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fop. : 115C (Zers. ) k) N- {3-[ (Hexahydro-lH-azepin-l-yl) - (4- methylpiperidyl-l) -methylenamino] -propyl} -erythromycyl- amin durch Umsetzung von A mit [ (Hexahydro-lH-azepin-l-yl)- (4-methylpiperidyl-l)]-chlorcarbonium- chlorid.
Fp. : 118 bis 120 C (Zers.)
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{3- [ (Benzylamino)- (dicyclohexylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylaminFp. : 136 bis 138 C (Zers. ) m) N-{3-[(Benzylamino)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Benzylamino)-(4-benzylpiperidyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 105 bis 109 C (Zers. ) n) N-{3-[(Benzylamino)-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Benzylamino)-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 115 bis 1180C (Zers. ) o) N-{3-[(Phenäthylamino)-(hexahydro-1H¯azepin-1-yl)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(PhenäthylaminO)-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 109 bis 1120C (Zers. )
EMI7.2
{3- [ (Phenochlorid.
Fp. : 118 bis 1200C (Zers. )
EMI7.3
{3- [ (Cyclohexylamino)- (hexahydro-lH-azepln-l-yl)-methylenamino]-propyl}-erythromycylaminFp. : 119 bis 1240C (Zers. ) r) N-{3-[Bis-(Dimethylamino¯-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [Bis- (Dimethylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 1100C (Zers. ) s) N-{3-[(Dimethylamino)-(dibenzylamino)=methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dimethylamino)-(dibenzylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 116 bis 1190C (Zers. ) t) N-{3-[(Dimethylamino)-(pyrrolidinyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [ (Dimethylamino)- (pyrrolidinyl-l)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 1350C (Zers. ) u) N-{3-[(Dimethylamino)-(morpholinyl-4¯=methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dimethylamino)-(morpholinyl-4)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 1250C (Zers. ) v) N-{3-[(Dimethylamino)-(N¯methylanilino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [ (Dimethylamino)- (N-methylanilino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 134 bis 1350C (Zers. ) w) N-{3-[(Dibenzylamino)-(diäthylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dibenzylamino)-(diäthylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 1300C (Zers. )
EMI7.4
{3-[ (Dibenzylamino) - (bis- (2-methoxyäthyl) -amino) - methylenamino]-propyl} -erythromycylamindurch Umsetzung von A mit [(Dibenzylamino)-(bis-(2-methoxyäthyl)-amino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 95 C (Zers. )
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y) N- {3- [ (Bis- (Dibenzylamino)-methylenammo]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [Bis- (Dibenzylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 141 bis 1430C (Zers.)
EMI8.1
{3- [ (Dibenzylamino)- (pyrrolidinyl-l)-methylenamino]-propyl}-erythromycylaminFp. : 1250C (Zers. ) aa) N- {3-[ (Dibenzylamino) - (piperidyl-l) -methylenamino]-propyl} -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [ (Dibenzylamtno)- (piperidyl-l)]-chLorcarbonlumchlorld.
Fp. : 120 bis 1230C (Zers. )
EMI8.2
{3-[ (Dibenzylamino) - (4-benzylpiperidyl-l) - methylenamino ] -propyl} -erythromycYlaminFp. : 1180C (Zers. ) ac) N-{3-[(Dibenzylamino)-(morpholinyl-4)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dibenzylamino)-(morpholinyl-4)]-chlorcarboniumchlord.
Fp. : 123 bis 1250C (Zers. ) ad) N-{3-[(Dibenzylamino)-(4-methylpiperazinyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Dibenzylamino)-(4-methylpiperazinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 119 bis 1220C (Zers. )
EMI8.3
{3-[ (Dibenzylamino) - (thiomorpholinyl-4) - methYlenamino]-proPyl} -erythromycylaminFp. : 1200C (Zers. ) ah) N-{3-[(N-Methylanilino)-(pyrrolidinyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(N-Methylanilino)-(pyrrolidinyl-1)]-chlorcarboniumchlord.
Fp. : 122 bis 1250C (Zers. ) ai) N-{3-[Bis-(N-Methylanilino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [Bis-(N-Methylanilino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 138 bis 1400C (Zers. ) aj) N-{3-[(N-Benzylanilino)-(pyrrolidinyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(N-Benzylanilino)-(pyrrolidinyl-1)]-chlorcarboniumchlord.
Fp. : 117 bis 1190C (Zers.) ak) N- {3-[ (N- Benzylanilino) - (hexahydro-1H -azepin-l-yl} -methylenamino] -propyl} -erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(N-Benzylanilino)-(hexahydro-1H¯azepin-1-yl)]-chlorcarboniumchlo- rid.
Fp. : 123 bis 1260C (Zers. ) al) n-{3-[Bis-(4-Benzylpiperidyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [Bis- (4-Benzylpiperidyl-l)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 128 bis 1300C (Zers. ) am) N-{3-[(4-Benzylpiperidyl-1)-(pyrrolidinyl-1)-methylenamino]\-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(4-Benzylpiperidyl-1)-(pyrrolidinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
Fop. : 122C (Zers. ) an) N-{2-[(Benzylamino)-(dimethylamino)-methylenamino]-äthyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(Benzylamino)-(dimethylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 118 bis 119 C (Zers. ) ao) N-{2-[(Benzylamino)-(diäthylamino)-methylenamino]-äthyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(Benzylamino)-(diäthylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 116 bis 1180C (Zers. )
EMI8.4
{2-[ (Benzylamino) - (dii sopropyl amino) - methylenamino] - äthyl} -erythromycylaminFp. : 111 bis 112 C (Zers. ) aq) N-{2-[(Benzylamino)-(di-(2-methoxyäthyl)-amino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Benzylamino)-(di-(2-methoxyäthyl)-amino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 109 bis 1110C (Zers. )
<Desc/Clms Page number 9>
ar) N-2- [ (Benzylammo)- (thiomorpholinyl-4)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [ (Benzylamino} - (thiomorpholinyl-4} ]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 121 bis 1240C (Zers. ) as) N-12- [ (Benzylaniine)- (N-äthyloyclohexylamino)-methylenamino]-äthyll-erythrornyeylamin durch Umsetzung von B mit [ (Benzylamino)- (N-äthylcyclohexylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 119 bis 1240C (Zers. )
EMI9.1
[ (Benzylamino)- (N-phenylbenzylamino)-methylenaminoj-äthyll-erythrornycylaminFp. : 128 bis 1300C (Zers. ) aw) N-{2-[(Benzylamino)-(N-äthylbenzylamino)-methylenamino]-äthyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [ (Benzylamino)- (N-äthylbenzylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 122 bis 1230C (Zers.) ax) N-{2-[(PYrrolidinyl-1)-(äthylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Pyrrolidinyl-1)-(äthylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 110 bis 111 C (Zers. )
EMI9.2
{2- [ (Pyrrolidinyl-l)- (diäthylamino)-methyle)'iamino]-propyl}-erythromycylaminFp. : 107 bis 1080C (Zers. ) az) N-{2-[(Pyrrolidinyl-1)-(n-butylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Pyrrolidinyl-1)-(n-butylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 1130C (Zers. ) ba) N-{2-[(Pyrrolidinyl-1)-(tert.butylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Pyrrolidinyl-1)-(tert.butylamino)]-chlorcarboniumchlord.
Fp. : 106 bis 109 C (Zers. ) bb) N- {2- [Di- (Pyrrolidinyl-l)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [Di-(Pyrrolidinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 104 bis 1100C (Zers. ) bc) N-{2-[(Pyrrolidinyl-1)-(cyclohexylamino)-methylenamino]-propyl}=erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Pyrrolidinyl-1)-(cyclohexylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 116 bis 1190C (Zers. ) bd) N- {2-[ (Pyrrolidinyl-1) - (3, 4, 5-trimethoxybenzylamino) - methylenamino} -propyl} -erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Pyrrolidinyl-1)-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)]-chlorcarbonium- chlorid.
Fp. : 124 bis 127 C (Zers.) be) N-{2-[(Pyrrolidinyl-1)-(4-benzylpiperidyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [(Pyrrolidinyl-1)-(4-benzylpiperidyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 120 C (Zers. )
EMI9.3
bg) N-{2-[(Cyclohexylamino)-(dicyclohexylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit [ (Cyclohexylamino)- (dicyelohexylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 126 bis 1270C (Zers. )
EMI9.4
{2- [ (Cyclohexylamino) - (4-benzy lpiperidyl-l) - methylenaminoj -propyl} -erythromycylaminFp. : 124 bis 1250C (Zers. ) bi) N-{2-[(4-Benzylpiperidyl-1)-(n-butylamino)-methylenamino]-äthyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(4-Benzylpiperidyl-1)-(n-butylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 119 bis 1200C (Zers. ) bj) N-{2-[(4-Benzylpiperidyl-1)-(tert.butylamino)-methylenamino]-äthyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(4-Benzylpiepridyl-1)-(tert.butylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 113 bis 1160C (Zers. )
<Desc/Clms Page number 10>
bk) N- {2-[ (4- Benzylpiperidyl-1) - (dicyclohexylamino} -methylenamino]- äthyl} -erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(4-Benzylpiperidyl-1)-(dicylohexylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 125 bis 1320C (Zers. )
EMI10.1
4 : N-13- [ (Furyl-2)- (pyrrolidinyl-1)-methylenamino]-propyll-erythrornyeylamin0, 66 g (0, 003 Mol) [(Furyl-2)-(pyrroldinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, versetzt.
Man lässt noch 1/2 h bei derselben Temperatur nachreagieren. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, und das gewünschte Produkt aus dem festen Rückstand durch Säulenchromatographie isoliert (Aluminiumoxyd basisch ; Chloroform/Methanol = 75 + 1). Weisses kristallines Produkt.
Ausbeute : 0,67 g (36% der Theorie) ; Fp. : 95 bis 1000C (Zers.) ; C49H8SN4013 (939, 26)
Ber. : C 62, 65 H 9, 22 N 5, 96
Gef. : C 62, 81 H 9, 29 N 6, 08
Analog wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert (in den Beispielen werden die Ausgangssubstanzen 3-Aminopropyl-erythromycylamin als A, 2-Aminoäthyl-erythromycylamin als B und 2-Aminopro- pyl-erythromycylamin als C bezeichnet) : a) N-{3-[(Dimethylamino)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit (Dimethylamino)-chlorcarboniumchlorid.
Fop. : 124C (Zers. ) b) N-{3-[(N-Benzylmethylamino)-methylenamino}-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit (N-Benzylmethylamino)-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 121 bis 1230C (Zers. ) c) N-{3-[Pyrrolidinyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit (Pyrrolidinyl-l)-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 118 bis 1200C (Zers. ) d) N-{3-[(Piperidyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit (Piperidyl-l)-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 1210C (Zers. ) e) N-{3-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-chlorcarboniumchlord.
Fp. : 120 bis 1230C (Zers. ) f) N-{3-[(Morpholinyl-4)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit (Morpholinyl-4) -chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 124 C (Zers. )
EMI10.2
{3- [1- (Dimethylamino) - äthylidenamino] -propyl} -erythromycylaminFp. : 1030C (Zers. ) i) N-{3-[1-(N-Benzylmethylamino)-äthlidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [ (N-Benzylmethylamino)- (methyl)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 118 bis 1200C (Zers. ) j) N-{3-[1-(Pyrrolidinyl-1)-äthylidenamino]-propyl}-erythronycylamin durch Umsetzung von A mit [(Pyrrolidinyl-1)-(methyl)]-chlorcarboniumchlord.
Fp. : 124 bis 1260C (Zers.) k) N-{3-[1-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-äthylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-(methyl)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 132 bis 1340C (Zers. ) l) N-{3-[1-Diäthylamino)-butylidinamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Diäthylamino)-(propyl)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 1230C (Zers. )
<Desc/Clms Page number 11>
m) N- {3- [l- [Di- (2-methox/äthyl)-amino]-butylidssnamlno}-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [ (Di- (2-methoxyäthyl) -amino]- (propyl) J-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 111 bis 114 C (Zers.)
EMI11.1
(Pyrrolidinyl-l)-butylidenamino]-propyl}-erythromycylaminFp. : 128 bis 1300C (Zers. ) o) N-{3-[1-(Diäthylamino)-2-phenyläthylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [ (Diäthylamino)-benzyl)]-chlorcarboniumehlorid.
Fp. : 105 bis 107 C (Zers. ) p) N-{-[1-(Dibenzylamino)-2-phenyläthylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [ (Dibenzylamino)- (benzyl)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 116 bis 1180C (Zers. ) q) N-{3-[1-(Pyrrolidinyl-1)-2-phenyläthylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [ (Pyrrolidinyl-l)- (benzyl)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 126 bis 1280C (Zers. ) r) N-{3-[1-(Hexahydro-1H-azepin-1-al)-2-phenyläthylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [ (Hexahydro-lH-azepin-l-yl)- (benzyl)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 114 bis 117 C (Zers. )
EMI11.2
{3- [a- (Diäthylammo)-benzylldenamlno]-propyl}--erythromycylammFp. : 109 bis 112 C (Zers. ) t) N-{3-[α-(Pyrrolidinyl-1)-benzylidenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Pyrrolidinyl-1)-(phenyl)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 1320C (Zers. )
EMI11.3
{3- [s- (Pyrrolidinyl-l)- (o-methoFp. : 132 bis 1340C (Zers. ) v) N-{3-[(Diäthylamino)-(thienyl)-2)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Diäthylamino)-(thienyl-2)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 117 bis 1180C (Zers. ) w) N-{3-[(Pyrrolidinyl-1)-(thienyl-2)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Pyrrolidinyl-1)-(thienyl-2)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 133 bis 1350C (Zers. ) x) N-{3-[(Pyridyl-3)-(pyrrolidinyl-1)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von A mit [(Pyridyl-3)-(pyrrolidinyl-1)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 1120C (Zers. ) y) N-{2-[(Heptahydro-1H-azocin-1-yl)-methylenamino]-äthyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit (Heptahydro-1H-azocin-1-yl)-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 118 bis 1190C (Zers. ) z) N-{2-[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-propyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von C mit (Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 114 bis 1160C (Zers. ) aa) N-{2-[(Cyclohexyl)-(pyrrolidinyl-1)-methylenamino]-äthyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [ (Cyclohexyl)- (pyrrolidinyl-l)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 121 bis 1220C (Zers. )
EMI11.4
{2-[ (Benzylamino) - (cyclohexyl) - methylenamino]- äthyl} -erythromycylaminFp. : 1170C (Zers. ) ac) N- {2- [ (Cyclohexyl)- (m, p-dimethoxybenzylamino)-methylenamino]-äthyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [(Cyclohexyl)-(m,p-dimethoxybenzylamino)]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 128 bis 1300C (Zers. ) ad) N-{2-[1-Diäthylamino)-2-phenyläthylidenamino]-äthyl}-erythromycylamin durch Umsetzung von B mit [ (Diäthylamino)-benzyl]-chlorcarboniumchlorid.
Fp. : 117 bis 119 C (Zers. )
EMI11.5
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
{2- [1- (m, p- Dimethoxybenzylamino) -2-phenyläthylidenamino]- äthyl} -erythromycylamindosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0,5 bis 4 g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylaminoerythromycine der allgemeinen Formel
EMI12.2
In der
E die Erythromycylgruppe
EMI12.3
R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato- men, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlen- stoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe,
R ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, R eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI12.4
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.