DE60103986T2 - Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n-disubstituiertem p-phenylendiamin - Google Patents

Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n-disubstituiertem p-phenylendiamin Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft eine verbesserte Synthese von N,N-disubstituiertem-p-Phenylendiamin, insbesondere der Dibutylform (DBPDA). DBPDA ist ein nützliches Reagens für kolorimetrische und Fluoreszenz-Assays.
  • Stand der Technik
  • US-Patent Nr. 6,066,467 beschreibt die Verwendung eines bestimmten N,N-disubstituierten p-Phenylendiamins, DBPDA, in einem Fluoreszenz-Assay zur Schwefelwasserstofferzeugung aus der Wirkung von Homocysteinase. Der Assay, welcher zum Messen von Homocysteinpegeln in Körperflüssigkeiten verwendbar ist, zeigt gesteigerte Empfindlichkeit über ähnlichen Assays, welche die Farbextinktion verwenden. Solche Assays werden im US-Patent 5,998,191 und US-Patent 5,985,540 beschrieben. Das kolorimetrische Reagens ist das Gegenstück zu DBPDA, und kann zusätzlich zu diesem Dibutylderivat auch N,N-Dipropyl-1,4-phenylendiamin oder das entsprechende Diethyl- oder Dimethylderivat sein.
  • Während das Dibutylderivat, DBPDA, im Handel verfügbar ist, ist es nicht so günstig oder in so großen Mengen erhältlich wie die Niederalkylgegenstücke. Demgemäß würde eine verbesserte Synthese für DBPDA günstig sein.
  • Eine klassische Synthese für diese Verbindung ist in Reilly, J. und Hickinbottom, W. J., in J. Chem. Soc. (London) (1918), Seiten 99–111, beschrieben. Zwei Verfahren werden für die Synthese beschrieben; von größerer Relevanz für die vorliegende Erfindung ist die Umwandlung von Di-n-butylanilin zu der para-Nitrosoverbindung mit nachfolgender Reduktion zu dem gewünschten Produkt. Es wurde nun festgestellt, daß das beschriebene Verfahren nicht wie strikt beschrieben nacharbeitbar ist, da es notwendig ist, bestimmte Schritte der Reaktion in einer Sauerstoff-freien Umgebung durchzuführen. Zusätzlich wird hier ein verbessertes Verfahren zur Kristallisation beschrieben. Diese Verbesserungen sind auf N,N-disubstituiertes p-Phenylendiamin (DSPDA) im allgemeinen anwendbar.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine Verbesserung gegenüber der in der Literatur beschriebenen Synthese von Di-n-butyl-p-phenylendiamin und dessen Salze sowie DSPDA im allgemeinen. Das verbesserte Verfahren, wie das im Stand der Technik beschriebene, wendet die Umwandlungen, wie in 1 gezeigt, an. Sowohl das Intermediat, die Nitrosoverbindung, und das Phenylendiaminderivat, welches das Endprodukt ist, können zu den Säureadditionssalzen unter Verwendung von Standardtechniken umgewandelt werden. Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden bestimmte Schritte in dieser Reaktion in einer Sauerstoff-freien Umgebung durchgeführt.
  • Somit betrifft in einem Aspekt die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Synthese von DSPDA, insbesondere DBPDA, wobei das Verfahren das Behandeln von p-Nitroso-disubstituiertem Anilin mit einem Reduktionsmittel und das Aufarbeiten des Produktes in Abwesenheit von Sauerstoff umfaßt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Reduktionsmittel Zink. Weiter geht die Herstellung der Nitrosoverbindung vorzugsweise von der Behandlung von disubstituiertem Anilinausgangsmaterial mit Natriumnitrit (NaNO2) in Chlorwasserstoff bzw. Salzsäure aus.
  • In einem weiteren Aspekt kann die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Kristallisation von DSPDA, insbesondere DBPDA, einschließen, wobei das Verfahren das Behandeln einer Lösung des Dihydrochlorids in absolutem Ethanol mit Ether umfaßt.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die Schritte bezüglich der Umwandlung von Di-n-butylanilin zu DBPDA.
  • Bester Modus zum Durchführen der Erfindung
  • In einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung des Nitroso-Intermediats wird eine wäßrige Lösung des Ausgangsmaterials, vorzugsweise Di-n-butylanilin, mit konzentrierter Säure, vorzugsweise HCl, acidifiziert und dann mit Natriumnitrit behandelt. Die Temperatur wird niedrig gehalten, vorzugsweise nicht oberhalb 0°C, und die Zugabe von Natriumnitrit zu der Ausgangsmateriallösung wird unter Rühren über 1–2 Stunden durchgeführt. Das rohe Hydrochloridprodukt fällt aus der Lösung aus und kann, wenn erwünscht, umkristallisiert werden.
  • Das gewonnene, hergestellte Di-n-butyl-p-nitrosoanilinhydrochlorid wird anschließend in Salzsäure gelöst, und es wird ein Reduktionsmittel zugegeben. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist überschüssiger Zinkstaub, obwohl andere Reduktionsmittel, wie H2, ebenfalls verwendet werden können. Wenn die Umsetzung vollständig ist, wird das Zinkmetall abgefiltert. Es ist bezüglich des Verfahrens der Erfindung wesentlich, daß das Filtrat von da an unter einer Atmosphäre gehalten wird, welche Sauerstoff ausschließt. Das Filtrat wird mit einer starken Base neutralisiert. Wenn Zink als ein Reduktionsmittel verwendet wird, fällt das gebildete Zinkion anfänglich aus und wird dann wieder gelöst. Während dieses Verfahrens wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff gehalten, oder ein anderes Verfahren wird angewendet, um Sauerstoff auszuschließen. Dies führt ebenfalls das Produkt in das freie Amin über, welches dann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ether, extrahiert werden kann. Diese Durchführungen müssen ebenfalls in der Abwesenheit von Sauerstoff durchgeführt werden. Die nicht-wäßrige Schicht wird anschließend getrocknet und mit nicht-wäßriger Säure zum Bewirken der Ausfällung des Salzes, vorzugsweise das Hydrochloridsalz des gewünschten Produkts, behandelt.
  • Das Hydrochloridsalz wird anschließend durch Lösen in einem alkoholischen Lösungsmittel in der Abwesenheit von Wasser und in der Abwesenheit von Sauerstoff und Bewirken der Kristallisation durch Zugabe von Ether kristallisiert.
  • Wenn gewünscht, kann das DBPDA-Produkt in Aceton bei 70–80° für etwa zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt werden.
  • Das resultierende DBPDA ist als ein Reagens für die kolorimetrische oder Fluoreszenzbestimmung von Schwefelwasserstoff in der Gegenwart eines Metalliones, wie Eisen(III)-Ionen nützlich, wie im vorstehenden Stand der Technik beschrieben.
  • Wie es im Stand der Technik bekannt ist, sind zusätzlich zu DBPDA andere Dialkyl-substituierte Phenylendiamine zur Fluoreszenzpestimmung von Schwefelwasserstoff in der Gegenwart eines Metallions oder anderer Oxidationsmittel verwendbar. Somit ist das vorstehend beschriebene Verfahren mit besonderem Bezug auf DBPDA auch für N,N-disubstituierte Phenylendiamine im allgemeinen verwendbar, welche auch Verwendung als Detektionsreagenzien in solchen Assays finden. Somit könnte zusätzlich zu der Di-n-butyl-substituierten Form das Verfahren auf jedwede Dialkyl-substituierte Form sowie Formen des Phenylendiamins, welche Substituenten an dem Ringstickstoff aufweisen, welche selbst substituierte Alkylgruppen sein können, angewendet werden. Somit ist nachstehend auch die Synthese des N,N-disubstituierten Phenylendiamins beschrieben, bei dem die Substituenten Diethylaminoethylsubstituenten sind.
  • Somit ist das Verfahren im allgemeinen zur Herstellung von Analogen verwendbar, bei welchen die Substituenten an dem Ringstickstoff gleich oder verschieden sind und welche Alkylgruppen einschließen können, welche ein oder mehrere Heteroatome wie N oder O enthalten, oder welche nicht störende Substituenten wie RO, R2N enthalten, worin R Alkyl (C1-4 oder H), vorzugsweise C1-4-Alkyl, ist, oder mit einem oder mehreren Alkylgruppen substituiert sind. Diese Substituenten an dem Ringstickstoff können jedwede Substituenten sein, wobei die Komponenten des Substituenten nicht das Gesamtreaktionsschema, wie hier beschrieben, stören. Im allgemeinen sind die Substituenten an dem Ringstickstoff im wesentlichen Alkyl (C1-10) mit einem oder mehreren optionalen Heteroatomen, ausgewählt aus O und N, und weiter substituiert mit basischen oder neutralen Substituenten.
  • Zusätzlich können die Substituenten an dem Ringstickstoff Arylgruppen einschließen, welche selbst gegebenenfalls substituiert sein können; es ist bevorzugt, daß die Arylgruppen in der Form von Arylalkyl vorliegen. In dem Fall von einigen Substituenten kann es notwendig sein, die Substituenten während einigen Phasen des Herstellungsverfahrens zu schützen. Verfahren zum Schützen und Entschützen solcher Substituenten sind im Stand der Technik wohlbekannt.
  • Während das Verfahren der Erfindung unter Verwendung des Hydrochloridsalzes von DSPDA beschrieben wird; und Chlorwasserstoff verwendet wird, wenn Acidifizierung erforderlich ist, ist es darüberhinaus nicht notwendig, dieses bestimmte Salz zu verwenden. HCl ist bevorzugt; jedoch schließen alternative Salze organische Salze wie das Hydrobromid, das Nitrat oder Hydrofluorid ein; Salze von organischen Säuren wie Acetate, Propionate, Glycolate können ebenfalls verwendet werden.
  • Beispiele
  • Es ist beabsichtigt, daß die folgenden Beispiele nur erläuternd sind, aber nicht die Erfindung beschränken.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N,N-Dibutyl-p-nitrosoanilinhydrochlorid
  • Eine Lösung von N,N-Dibutylanilin (10,25 g; 0,05 mol; Aldrich Nr.: 30.446-8, 97%) in einem Gemisch von konzentrierter HCl (15 ml; Aldrich Nr.: 25.814-8, 37%) und destilliertem Wasser (20 ml) wurde auf –5°C–15°C mit einem Kühlgemisch (Eis + Salz) (Lösung A) gekühlt. Natriumnitrit (3,62 g; 0,052 mol; Aldrich Nr.: 43.089-9, granular, 99,5%, DuPont Product) wurde bei Raumtemperatur in destilliertem Wasser (10 ml) gelöst und heruntergekühlt und bei 0°C gehalten (Lösung B). Die kalte (0°C) Lösung B wurde graduell über 1–2 Stunden zu einer magnetisch gerührten Lösung A (bei –5 bis –15°C) gegeben, und die Reaktionstemperatur wurde sorgfältig überwacht und nicht auf oberhalb 0°C steigen gelassen. Während der Zugabe änderte sich das Re aktionsgemisch von schwach rot zu nahezu schwarz. Das Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur über zwei bis drei Stunden gelassen. Während dieser Zeit schied sich eine dunkle kristalline Masse ab. Die Kristalle wurden auf einem Büchner-Trichter gesammelt und mit Aceton gewaschen.
  • Die kristalline Masse wurde im Vakuum bei 40°C auf konstantes Gewicht getrocknet. Die durchschnittliche Ausbeute des Rohprodukts der Titelverbindung war nahezu quantitativ (10,5 g). Das Rohprodukt wurde in einer minimalen Menge an Ethanol (üblicherweise etwa 20 ml absoluter Ethanol) gelöst, und reines Produkt wurde mit Ether ausgefällt (150–200 ml, 99+%). Die Ausbeute des reinen Produkts (gelb-grüne Kristalle) betrug zwischen 8 und 9 g (80–90% theoretisch).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von N,N-Dibutyl-p-phenylendiamindihydrochlorid
  • N,N-Dibutyl-p-nitrosoanilinhydrochlorid (5 g; 0,00196 mol, hergestellt in Beispiel 1, wurde in 1 : 2 HCl (60 ml; 0,24 M HCl)) (Lösung C) gelöst. Zinkstaub (5,12 g; 0,0784 mol) wurde graduell zu der in einem mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Zweihalsrundkolben (150–250 ml Volumen) gegebenen, magnetisch gerührten Lösung C zugegeben. Wenn sämtliches Zn zugegeben war, wurde das Gemisch für eine zusätzliche Stunde auf einem Wasserbad erhitzt. Die Reduktion war vollständig, wenn das Überstehende farblos war, nachdem das Zn setzengelassen wurde. Der überschüssige Zinkstaub wurde auf einem Büchner-Trichter gesammelt und mit warmer verdünnter (4 : 4) HCl gewaschen.
  • Die folgenden Schritte bis zur Gewinnung des Endprodukts als Kristalle wurden in der Abwesenheit von Sauerstoff durchgeführt. Wenn möglich, wurden die Schritte unter einer Atmosphäre von Stickstoff durchgeführt; in einigen Fällen, wenn es unpraktisch war, eine Stickstoffatmosphäre beizubehalten (wie Extraktion in ein organisches Lösungsmittel), wurden die Durchführungen rasch durchgeführt und mit minimaler Aussetzung an Luft. Das Filtrat wurde mit einem Überschuß konzentrierter NaOH (50% Lösung in Wasser) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt, bis das anfänglich gefällte Zinkhydroxid gelöst war. Das ölige suspendierte Reduktionsprodukt war extrem empfindlich gegenüber Sauerstoff und in dessen Gegenwart änderte sich das Produkt unmittelbar von schwach- zu dunkelblau. Wenn das Verfahren korrekt durchgeführt wurde, Sauerstoff ausschließend, ist das Produkt nahezu farblos oder geringfügig hellblau.
  • Das gesamte Reaktionsgemisch wurde anschließend vorsichtig in einen Scheidetrichter überführt, und das basische Endprodukt wurde mit verschiedenen Portionen von Ether (jede Portion 50–57 ml) extrahiert, in der Abwesenheit von Sauerstoff, mit minimalem Schütteln. Die gesammelte Etherschicht wurde über trockenem K2CO3 über Nacht unter N2 getrocknet (das Produkt ist auch sehr empfindlich gegenüber Feuchtigkeit). Die Etherlösung wurde von dem Trocknungsmittel abfiltriert, welches mit Ether gewaschen wurde (die gesamte Vorgehensweise wurde so schnell wie möglich durchgeführt), und das Filtrat wurde mit einem Überschuß an trockenem HCl in Ether (50–70 ml, 1,0 M, Lösung in Diethylether) behandelt. Ethanol (20–40 ml) wurde ebenfalls zur Förderung der Kristallisation zugegeben. Die Produktkristalle wurden mit einem Büchner-Trichter gesammelt und so schnell wie möglich unter N2 getrocknet. Wenn die vorstehend beschriebenen Durchführungen streng unter Ausschluß von Sauerstoff und Feuchtigkeit durchgeführt wurden, ist das erhaltene Produkt eine nahezu farblose kristalline Substanz, und die Ausbeute beträgt 3,5–4 g.
  • Zur Umkristallisierung des Produkts wurde das rohe DBPDA HCl in einem Minimum von Ethanol gelöst, und Ether wurde zur Kristallisation zugegeben.
  • Beispiel 3
  • Synthese von 4-Amino-N,N-bis[2-(N',N'-diethylamino)ethylanilin
    • A. Herstellung von 4-Nitro-N,N-bis[2-(N',N'-diethylamino)ethyl]anilin: 1-Fluor-4-nitrobenzol wird in N,N-Dimethylformamid (DMF) in einem 100-ml-Kolben gelöst. Die Lösung wird magnetisch gerührt, und anschließend wird N,N,N'N'-Tetraethyldiethylentriamin zu der Lösung zugegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden bei 110°C erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abge kühlt. Das Produkt wird mit Hexan extrahiert und an einer Silicagelsäule gereinigt.
    • B. Herstellung von 4-Amino-N,N-bis[2-(N',N'-diethylamino)ethyl]anilin: Das 4-Nitro-N,N-bis[2-(N',N'-diethylamino)ethyl]anilin von Abschnitt A wird in 1 : 2 HCl in 200 ml in einem Zweihalskolben gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Zn wird langsam zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wird siedend gehalten, bis die Lösung farblos wird. Eine Lösung von 50%iger NaOH wird unter N2 zugegeben, bis sich der weiße Niederschlag löst. Das Produkt wird mit Ether extrahiert und mit HCl/Ether unter N2 kristallisiert.
  • Figure 00090001

Claims (8)

  1. Verfahren zum Erhalten von N,N-disubstituiertem p-Phenylendiamin (DSPDA) aus einem DSPDA-Säureadditionssalz, wobei das Verfahren das Behandeln einer sauren Lösung von dem Säureadditionssalz oder das Neutralisieren eines sauren Reaktionsgemisches, welches das Säureadditionssalz enthält, mit Base umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung oder Neutralisation mit Base unter Bedingungen durchgeführt wird, welche Sauerstoff ausschließen.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, welches weiter das Extrahieren des freien DSPDA in ein organisches Lösungsmittel unter Bedingungen, bei welchen Sauerstoff ausgeschlossen ist, einschließt.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das organische Lösungsmittel Ether ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, welches weiter das Ausfällen von DSPDA-Säureadditionssalz von dem organischen Lösungsmittel durch Zugeben von wasserfreier Säure unter Bedingungen, die Sauerstoff ausschließen, einschließt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, welches das Lösen des DSPDA-Säureadditionssalzes in Ethanol und das Zugeben von Ether zum Bewirken der Kristallisation einschließt.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das DSPDA ein Dialkyl-PDA ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Dialkyl-PDA Di-n-butyl-PDA (DBPDA) ist.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Säureadditionssalz das Hydrochlorid ist und/oder die saure Lösung von HCl abgeleitet ist.
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