KR20020063305A

KR20020063305A - Ｎ,Ｎ-이치환된-ｐ-페닐렌디아민의 개선된 합성 방법

Info

Publication number: KR20020063305A
Application number: KR1020027008993A
Authority: KR
Inventors: 탠유잉; 탱리
Original assignee: 안티캔서, 인코포레이티드
Priority date: 2000-01-12
Filing date: 2001-01-12
Publication date: 2002-08-01
Also published as: CA2389595A1; JP4756806B2; EP1265846A1; WO2001051452A1; US6448446B1; AU2946001A; DE60103986T2; CA2389595C; JP2003524639A; US20020026080A1; AU2001229460B2; KR100682292B1; EP1265846B1; ATE269843T1; DE60103986D1

Abstract

Ｎ,Ｎ-이치환된-ｐ-페닐렌디아민(DSPDA), 바람직하게는 디-n-부틸-p-페닐렌디아민의 개선된 합성방법이 본원에 기재되어 있다. 개선된 방법은, DSPDA 및 이의 염이 산소에 매우 민감하여, 생성물 DSPDA 또는 이의 염이 일단 형성되면, 모든 처리에서 산소가 배제되어야 한다는 발견에 근거한 것이다.

Description

Ｎ,Ｎ-이치환된-ｐ-페닐렌디아민의 개선된 합성 방법{Improved synthesis of N,N-disubstituted-p-phenylenediamine}

본원에 참고문헌으로서 인용되는 미국 특허 제6,066,467호에는 호모시스테이나제(homocysteinase)의 작용으로부터 황화 수소 생성을 위한 형광 분석에서 특정 N,N-이치환된-p-페닐렌디아민, DBPDA의 용도가 기재되어 있다. 체액 중의 호모시스테인 수준을 측정하는 데 유용한 분석은, 색에 의한 흡광도를 이용하는 유사한 분석 이상으로 강화된 민감성을 나타낸다. 이러한 분석은 또한 본원에 참조문헌으로서 인용되는 미국 특허 제5,998,191호 및 제5,985,540호에 기재되어 있다. DBPDA에 대한 비색계 시약 대조물은, 상기 디부틸 유도체 이외에도, N,N-디프로필-1,4-페닐렌디아민, 또는 상응하는 디에틸 또는 디메틸 유도체일 수 있다.

디부틸 유도체, DBPDA가 상업적으로 가치가 있으나, 저급 알킬 대조물만큼저렴하거나 다량 수득될 수 있는 것은 아니다. 따라서, DBPDA의 개선된 합성방법이 유익할 것이다.

당해 화합물의 전통적인 합성방법은 문헌[참조:Reilly, J. and Hickinbottom, W.J. in J.Chem.Soc.(London)(1918) pages 99-111]에 기재되어 있다. 2가지 합성방법이 기재되어 있는데, 본 발명과 더욱 관련성 큰 방법은, 디-n-부틸아닐린을 파라-니트로소 화합물로 전환시키고 후속하여 목적하는 생성물로 환원시키는 방법이다. 본 발명에 이르러, 상기 기술된 방법은 무산소 환경에서 반응의 특정 단계를 수행하는 것이 필수적이기 때문에, 엄중하게 기재된 바 대로는 실행될 수 없다는 것이 밝혀졌다. 또한, 결정화시키기 위한 개선된 방법이 본원에 설명되어 있다. 이러한 개선방법은 N,N-이치환된-p-페닐렌디아민(DSPDA)에도 일반적으로 적용될 수 있다.

본 발명은 N,N-이치환된-p-페닐렌디아민, 특히 디부틸 형(DBPDA)의 개선된 합성방법에 관한 것이다. DBPDA는 비색계(colorometric) 및 형광 분석에 있어서 유용한 시약이다.

도 1은 디-n-부틸아닐린을 DBPDA로 전환시키는 단계를 보여준다.

본 발명을 수행하기 위한 최적의 방법

바람직한 양태에서, 니트로소 중간체를 제조하기 위해, 출발물질, 바람직하게는 디-n-부틸아닐린의 수성 용액을 농축된 산, 바람직하게는 HCl을 사용하여 산성화시키고, 이어서 아질산 나트륨으로 처리한다. 온도는 낮게, 바람직하게는 0℃로 유지하고, 출발물질 용액에 아질산 나트륨을 1 내지 2시간 이상 교반시키면서 가한다. 조 염산염 생성물이 용액으로부터 침전되며, 이는 경우에 따라 재결정화시킬 수 있다.

제조되어 회수된 디-n-부틸-p-니트로소아닐린 염산염은, 이어서 염산 중에용해시키고, 환원제를 가한다. 비록 H₂와 같은 다른 환원제가 사용될 수도 있으나, 바람직한 환원제는 과잉의 아연 분말이다. 환원이 완료되면 아연 금속을 여과시켜 제거한다. 그 후로, 여과액을 산소를 배제한 대기 하에 두는 것이 본 발명의 방법에 있어 필수적이다. 강염기를 사용하여 여과액을 중화시킨다. 아연이 환원제로서 사용되는 경우, 형성된 아연 이온은 처음에는 침전되고, 이어서 재용해된다. 이 과정 동안 반응 혼합물을 질소 하에 두거나, 산소를 배제하기 위한 기타 방법이 사용된다. 본 과정은 또한 생성물을 에테르와 같은 적절한 유기 용매 중에서 추출될 수 있는 유리 아민으로 전환시킨다. 이러한 작업은 또한 산소의 부재 하에 수행되어야 한다. 이어서 비수성 층을 건조시키고, 비수성 산을 사용하여 처리시켜서 목적하는 생성물의 염, 바람직하게는 염산염을 침전시킨다.

이어서 염산염을, 물의 부재 하 및 산소의 부재 하에, 알콜 용매 중에 용해시키고, 에테르를 첨가하여 결정화시킴에 의해 결정화 시킬 수 있다.

경우에 따라, DBPDA 생성물은 약 2시간 동안 70 내지 80℃에서 아세톤 중에 환류시킬 수 있다.

생성된 DBPDA는 상기 언급된 기술에서 설명된 바와 같이, 예를 들어 철이온과 같은 금속 이온의 존재 하에 황화 수소의 비색 또는 형광 검출용 시약으로서 유용하다.

당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, DBPDA 이외에, 다른 디알킬 치환된 페닐렌 디아민은 금속 이온 또는 다른 산화제의 존재 하에 황화 수소의 형광 검출에있어서 유용하다. 따라서, DBPDA에 대하여 특정한 상기 설명된 방법은 또한, 이러한 분석에서 검출 시약으로서 유용성을 갖는 N,N-이치환된 페닐렌 디아민에도 일반적으로 유용하다. 따라서, 디-n-부틸 치환형 이외에, 본 방법은 어떠한 디알킬 치환형 뿐 아니라 그 자체가 치환된 알킬 그룹이 될 수 있는 환 질소 상의 치환체를 갖는 페닐렌 디아민 형에도 적용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 하기 예시된 것 또한, 치환체가 디에틸 아미노에틸 치환체인 N,N-이치환된 페닐렌 디아민의 합성 방법이다.

따라서, 일반적으로 본 방법은, 환 질소 상의 치환체가 동일하거나 상이하고 N 또는 O와 같은 헤테로원자를 한개 이상 함유할 수 있거나 RO, R₂N[여기에서 R은 알킬(탄소수 1 내지 4 또는 H), 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 한개 이상의 알킬 그룹에 의해 치환된다]과 같은 불간섭 치환체를 함유할 수 있는 유사체를 제조하는데 유용하다. 환 질소 위치의 치환체는, 치환체의 성분이 본원에서 설명된 총체적인 반응식을 방해하지 않는 어떤 치환체라도 될 수 있다. 일반적으로, 환 질소 위치의 치환체는, 본질적으로 O 및 N으로부터 선택되는 한개 또는 두개의 임의의 헤테로원자를 갖는 알킬(탄소수 1 내지 10)이며, 추가로 염기성 또는 중성 치환체에 의해 치환된다.

또한, 환 질소 상의 치환체는 그 자체가 임의로 치환될 수 있는 아릴 그룹을 포함할 수 있으며; 아릴 그룹은 아릴알킬 형으로 존재하는 것이 바람직하다. 어떤 치환체의 경우, 제조 과정의 특정 단계 동안 치환체를 보호하는 것이 필수적일 수있다. 이러한 치환체의 보호 및 탈보호 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다.

또한, 본 발명의 방법이 DSPDA의 염산염을 사용하여 예시되고, 산성화가 요구되는 경우 염산이 사용되지만, 이들 특정 염을 사용하는 것이 필수적인 것은 아니다. HCl이 바람직하지만, 예를 들어 브롬산염, 질산염 또는 불화수소산염과 같은 무기산 염; 아세트산염, 프로피온산염, 글리콜산염과 같은 유기산 염 등 또한 사용될 수 있다.

본 발명은 디-n-부틸-p-페닐렌디아민 및 이의 염 뿐 아니라, 일반적으로 DSPDA의 문헌에 기재된 합성방법의 개선에 관한 것이다. 선행 기술에서 설명된 바와 같이 개선된 방법은 도 1에서 나타난 전환을 사용한다. 중간체 니트로소-화합물 및 최종 생성물인 페닐렌디아민 유도체는 표준 기술을 사용하여 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 따라, 당해 반응 중의 특정 단계를 무산소 환경 하에서 수행할 수 있다.

따라서, 한가지 측면으로는, 본 발명은 DSPDA, 특히 DBPDA를 합성하는 개선된 방법에 관한 것이며, 본 방법은 p-니트로소 이치환된 아닐린을 환원제를 사용하여 처리하고, 생성물을 산소의 부재 하에 후처리함을 포함한다. 바람직한 양태에서, 환원제는 아연이다. 추가로, 니트로소 화합물의 생성은 바람직하게는 이치환된 아닐린 출발물질을 아질산으로 처리함에 의한다.

다른 측면으로는, 본 발명은 DSPDA, 특히 DBPDA를 결정화시키는 개선된 방법에 관한 것이며, 이 방법은 이염산염의 무수 에탄올 용액을 에테르로 처리하는 것을 포함한다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 제한없이 예시된다.

실시예 1

N,N-디부틸-p-니트로소아닐린 염산염의 제조

농축 HCl (15ml; 알드리치(Aldrich) 넘버: 25,814-8, 37%) 및 증류수(20ml)의 혼합물 중 N,N-디부틸아닐린(10.25g; 0.05mol; 알드리치 넘버: 30,446-8, 97%)의 용액을 혼합 냉각제(얼음+염) 중에서 -5 내지 -15℃로 냉각시킨다(용액 A). 질산 나트륨(3.62g; 0.052mol; 알드리치 넘버: 43,089-9, 과립, 99.5%, 듀퐁 제품)을 실온에서 증류수(10ml) 중에 용해시키고, 냉각시켜 0℃로 유지시킨다(용액 B). 자기적으로 교반된 용액 A(-5 내지 -15℃)에, 차가운(0℃) 용액 B를 1 내지 2 시간에 걸쳐 점차 가하고, 반응 온도를 주의깊게 체크하여 0℃ 이상 높아지지 않도록 한다. 첨가하는 동안, 반응 혼합물은 옅은 붉은 색에서 거의 검정색으로 변한다.그 후, 혼합물을 2 내지 3시간 동안 실온이 되게 둔다. 이 시간 동안, 어두운 결정 덩어리가 침전된다. 결정을 뷰흐너 깔때기 상에 수집하여, 아세톤으로 세척한다.

결정 덩어리는 40℃의 진공상태 하에서 건조시켜 일정 중량이 되도록 한다. 조 생성물인 표제 화합물의 평균 수율은 거의 정량적(10.5 g)이다. 조 생성물을 에탄올의 최소량(일반적으로 무수 에탄올 약 20 ml) 중에 용해시키고, 순수한 생성물을 에테르(150-200 ml, 99+%)를 사용하여 침전시킨다. 순수한 생성물(녹황색 결정)의 수율은 8 내지 9 g (이론 상의 80-90%)이다.

실시예 2

N,N-디부틸-p-페닐렌디아민 이염산염의 제조

N,N-디부틸-P-니트로소아닐린 염산염(실시예 1에서 제조, 5g; 0.00196 mol)을 1:2 HCl(60 ml; HCl의 0.24 M) 중에 용해시킨다(용액 C). 아연 분말(5.12 g; 0.0784 mol)을, 환류 콘덴서를 갖춘 2구 환저 플라스크(two-neck round-bottom flask)(150 -250 ml 용적) 속에 담긴 자기적으로 교반된 용액 C에 점차 가한다. 아연이 전부 첨가되면, 혼합물을 수욕 상에서 추가로 1시간 동안 가열시킨다. 첨가된 아연이 가라앉은 후, 상청액이 무색이 될 때 환원이 완료된다. 과잉의 아연 분말을 뷰흐너 깔때기 상에 수집하여 따뜻한 희석(4:4) HCl로 세척한다.

최종 생성물이 결정으로서 회수될 때까지 하기 단계들을 산소의 부재 하에서 수행한다. 가능한 경우, 질소 대기 하에서 단계들을 수행하고; 어떤 경우에서는,질소 대기를 유지시키는 것이 불가능한 경우(예를 들어, 유기 용매 중으로 추출)에는, 작업을 공기에 최소한으로 노출시키면서 빠르게 수행한다. 최초로 침전된 아연 수산화물이 용해될 때까지 질소 대기 하에서 여과물을 과잉의 농축된 NaOH(물 중의 50% 용액)로 처리한다. 유성의 현탁된 환원 생성물은 산소에 극히 민감하며, 산소의 존재 하에서는 생성물은 즉시 담청색에서 짙은 청색으로 변한다. 상기 공정이 산소를 배제한 상태로 정확하게 수행되는 경우, 생성물은 거의 무색이거나 약간 담청색을 띤다.

이어서, 모든 반응 혼합물을 조심스럽게 분별 깔때기로 옮기고, 산소의 부재 하에 염기성 최종 생성물을 최소한으로 진탕시키면서 에테르의 몇몇 분획(각각 50 내지 70 ml의 분획)을 사용하여 추출시킨다.

수집된 에테르 층을 N₂하에서 무수 K₂CO₃로 일야 건조시킨다(생성물은 또한 수분에 매우 민감하다). 에테르 용액을 건조제로부터 여과시켜 제거하고, 이를 에테르로 세척하고(모든 작업은 가능한 한 빨리 수행되어야 한다), 여과물을 에테르 중의 무수 HCl 과량(50-70 ml, 1.0 M, 디에틸 에테르 중의 용액)으로 처리한다. 결정화를 촉진시키기 위해 에탄올(20-40 ml)을 또한 첨가한다. 생성된 결정을 뷰흐너 깔때기로 수집하고, 가능한 한 빨리 N₂하에서 건조시킨다.

상기 설명된 작업이 산소 및 수분을 철저하게 배제하여 수행된 경우, 수득된 생성물은 거의 무색의 결정 물질이며, 수율은 3.5-4g 이다.

생성물을 재결정화하기 위해, 조 DBPDA HCl을 에탄올 최소량 중에 용해시키고, 에테르를 가하여 결정화시킨다.

실시예 3

4-아미노-N,N-비스[2-(N',N'-디에틸아미노)에틸]아닐린의 합성

A. 4-니트로-N,N-비스[2-(N',N'-디에틸아미노)에틸]아닐린의 제조: 100 ml 플라스크 중에서 1-플루오로-4-니트로벤젠을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중에 용해시킨다. 용액을 자기적으로 교반시키고, 이어서 N,N,N',N'-테트라에틸디에틸렌트리아민을 용액에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 가열시키고, 이어서 실온으로 냉각시킨다. 생성물을 헥산으로 추출시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시킨다.

B. 4-아미노-N,N-비스[2-(N',N'-디에틸아미노)에틸]아닐린의 제조: 상기 단락 A로부터 제조된 4-니트로-N,N-비스[2-(N',N'-디에틸아미노)에틸]아닐린을 2구 플라스크 속에서 1:2 HCl 200 ml 중에 용해시킨다. 용액을 교반하면서 환류시킨다. 아연을 용액에 서서히 가하고, 용액이 무색이 될 때까지 혼합물을 비등 상태로 유지시킨다. 백색 침전물이 용해될 때까지 50% NaOH의 용액을 N₂하에서 가한다. 생성물을 에테르로 추출시키고, N₂하에서 HCl/에테르로 결정화시킨다.

Claims

Ｎ,Ｎ-이치환된-ｐ-페닐렌디아민(DSPDA) 산 부가 염을 함유하는 산성 반응 혼합물을 염기로 중화시키는 공정을 포함하는, 상기 산성 반응 혼합물로부터 DSPDA를 수득하는 방법에 있어서, 염기로 중화시키는 공정을 산소를 배제한 조건 하에서 수행함을 포함하는 개선된 방법.
DSPDA-산 부가 염의 산성 용액을 산소를 배제한 조건 하에서 염기를 사용하여 처리함을 포함하는, DSPDA-산 부가 염으로부터 DSPDA를 수득하는 방법.
제2항에 있어서, 유리 DSPDA를 산소가 배제된 조건 하에서 유기 용매 중으로 추출하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제3항에 있어서, 유기 용매가 에테르인 방법.
제2항에 있어서, 유기 용매로부터 DSPDA 산 부가 염을, 산소를 배제한 조건 하에서 무수 산의 첨가에 의해 침전시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
DBPDA-산 부가 염을 에탄올 중에 용해시키고, 에테르를 가하여 결정화시킴을 포함하는, DSPDA-산 부가 염을 결정화시키는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, DSPDA가 디알킬 PDA인 방법.
제7항에 있어서, 디알킬 PDA가 디-n-부틸 PDA(DBPDA)인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 산 부가 염이 염산염이고/이거나 산성 반응 혼합물 또는 산성 용액이 HCl로부터 유래되는 방법.