BG106173A

BG106173A - Халогенови производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомеритромицин а

Info

Publication number: BG106173A
Application number: BG106173A
Authority: BG
Inventors: Zorica Marusic-Istuk; Nedjelko Kujundzic; Gabrijela Kobrehel; Stjepan Mutak; Natasa Marsic
Original assignee: Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O.
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2002-07-31
Also published as: EE200100582A; HUP0201146A3; AU767681B2; NZ515278A; CN1351606A; ATE244258T1; EA200101170A1; US6872707B1; NO20015346L; SI1175429T1; KR100714740B1; UA71962C2; HUP0201146A2; HK1045522A1; TR200103143T2; EP1175429B1; IS6115A; EA005214B1; MXPA01011038A; BR0010231A

Abstract

Изобретението се отнася до халогенови производни на 9а-N- (N'-арилкарбамоил)- и 9а-N-(N'-арилтиокарбамоил)-9- дезокси-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула, в която R има значението на заместенаарилова група с формула, в която заместителите a, b, c, d и е са еднакви или различни и най-малко един от тях е халоген, (С1-С6) халоалкил или (С1-С6)халоалкокси група, докато оставащите означават водород, халоген, (С1-С6) алкил или (С1-С6) алкокси група и Х има значението кислород или сяра. Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливи соли на съединенията, получени с присъединяване на неорганична или органична киселина, както и до методза получаване на фармацевтични състави, които ги включват, и до използването на тези фармацевтични състави за лечение или предотвратяване на бактериални инфекции.

Description

ХАЛОГЕННИ ПРОИЗВОДНИ НА 9-ДЕЗОКСО-9А-АЗА-9АХОМОЕРИТРОМИЦИН А

1) Техническа област

А61К31/70, С07Н17/08

2) Технически проблем

Изобретението се отнася до нови съединения от класа на макролидния антибиотик еритромицин А. По-специално, изобретението се отнася до халогенни производни на 9a-N-(Nарилкарбамоил)- и 9а-Ь1-(№-арилтиокарбамоил)-9-дезоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А, до техни фармацевтично приемливи присъединителни соли с неорганични или органични киселини, до метод за тяхното получаване, до фармацевтични състави които ги включват и до използването на тези фармацевтични състави за лечението или предотвратяването на бактериални инфекции.

3) Предшестващо ниво на техниката

Еритромицин А е макролиден антибиотик чиято структура се характеризира с 14-членен лактонен пръстен с С-9 кетон, и две захарози, L-кладиноза и D-дезозамин, гликозидно сВързани на С-3 и С-5 позиции на агликоноВа верига от молекулата (McGuire, Antibiot. Chemother., 1952; 2 : 281). Чрез окисляване на С-9 кетон с хидроксиламин-хидрохлорид, Бекманово прегрупиране на получения 9(Е)-оксим и редукция на получения 6,9-иминоетер се получава 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, първият полусинтетичен макролид с 15-членен азалактонов пръстен (Kobrehel G. et al, US 4,328,334, 5/1982).

Ί

Чрез селективно ацилиране на 9-дезоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А с анхидриди на карбоксилна киселина, се синтезират съответни моно-, ди-, три- или тетраацилови производни и чрез трансестерификационна реакция с етилен карбонат последвана от ацилиране са синтезирани 11,12-цикличен карбонат и негови ацилови производни (Djokic S. et al, J. Antibiotics 40, 1006-1015, 1987).

Чрез редуциращо метилиране на вторична 9а-амино група на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А съгласно метода на Eschweiler-Clark, се синтезира 9-дезоксо-9а-метил-9а-аза-9ахомоеритромицин А (азитромицин), прототип на нов клас на 9аазалидни антибиотици (Kobrehel G. et al, BE 892 357, 7/1982). В допълнение към широкия антимикробен спектър също включващ Грам отрицателни бактерии, азитромицинът се характеризира с продължителен биологичен период на полуразпад, специфичен механизъм на пренасяне до мястото на приложение и къс терапевтичен период. Азитромицинът лесно прониква и се акумулира вътре в човешките фагоцитни клетки, което резултира в подобрено действие по отношение на вътреклетъчни патогенни микроорганизми от класовете Legionella, Chlamydia и Helicobacter. Bright G. M. et al, (J. Antibiotics 41, 1092-1047, 1987) са синтезирали серия 9-а-Ь1-алкилови аналози на азитромицин, разкрили са епимеризацията на 4”хидроксилна група и получаването на съответно 4”-амино производно.

Синтезата и антибактериалната активност на 9а, 11циклични етери на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритро\шцин А са разкрити в US 4,492,688, 1/1985 (Bright G. М.). Получаването и спектърът на активност на 9а, 11-цикличен карбамат на 9-дезоксо-9ааза-11-дезокси-9а-хомоеритромицин А и неговите О-метилови производни са разкрити в US 5,434,140 7/1995 (Kobrehel G. et al).

HeomgaBna, Blizzard T. A. et al (WO 99/00125, 7/98) разкриха нови производни на 9а-К6-О-метилен-9-дезоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А и съответни 9a-N,6-O-kap6aMamu като междинни съединения при синтезата на 3-кето производни от класа на 9аазалиди.

Разкрито е, също че чрез взаимодействие на 9-дезоксо-9ааза-9а-хомоеритромицин А с изоцианати или изотиоцианати, могат да се получат съответни производни на 9а-Ь1-(№-карбамоил)- и 9a-N-(N’тиокарбамоил) (Kujundzic N. et al, US 5,629,296, 5/97). Това изобретение се отнася до N’-(С(-С₃)алкилкарбамоил, N’-арилкарбамоил и N’-аралкилкарбамоилови производни и съответно до техни тиокарбамоилови аналози. Въпреки, че антибактериалния спектър на тези 9а-азалиди е подобен на действието на азитромицин, ефективността е 2 до 8 пъти по-малка, равна в случай на найактивните представители (N’-нафтилкарбамоил и Nбензилтиокарбамоилови производни).

Според добре известното и установено ниво на техниката, халогенни производни на 9a-N-( N’-арилкарбамоил)- и 9a-N(N-арилтиокарбамоил)-9-дезоксо-9а-аза-9а хомоеритромицин А, които се предмет на настоящото изобретение, техните фармацевтично приемливи соли получени с присъединяване на неорганична или органична киселини, метод за тяхното получаване, метод за получаването на фармацевтични състави които ги съдържат и използването на тези фармацевтични състави за лечението или предотвратяването на бактериални инфекции не са разкрити до този момент.

Предмет на настоящото изобретение е получаването на нови 9a-N-(N -арилкарбамоил)- и 9a-N-(N -арилтиокарбамоил)-9дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицини А в които най-малко един от заместителите на ароматния пръстен има значението на халоген, (С[-С₆)халоалкил или (С_гС₆)халоалкокси група. Новите 9а-азалиди от настоящото изобретение се характеризират с широк антибактериален спектър на действие включващ въздействие върху чувствителни и устойчиви Грам-положителни и Грам-отрицателни микроорганизми.

4) Изобретателско решение

Открито е, че халогенни производни на 9a-N-(Nарилкарбамоил)- и 9a-N-(N-арилтиокарбамоил)-9-дезоксо-9а-аза-9а хомоеритромицин А с обща формула (I)

X = С - NH - R

(Н) в която R има значението на заместена арилова група с формула (II)

-Н

I в която заместителите a, b, с, d и е са еднакви или различни и наймалко един от тях има значението на халоген, (С_гС₆)халоалкил или (С₁-С₆)халоалкокси група докато оставащите означават водород, халоген, (С_гС₆)алкил или (С_гС₆)алкокси група, и X има значението кислород или сяра, и техните фармацевтично приемливи соли получени с присъединяване на неорганична или органична киселини, могат да бъдат получени чрез взаимодействието на 9-дезоксо-9а-аза9а-хомоеритромицин А с изоцианати или изотиоцианати с обща формула (III)

R . N = С = X (III) в която R и X имат горните значения, в апротонен разтворител, за предпочитане толуен, при стайна температура или повишена температура. След завършване на реакцията продуктът се изолира чрез изпаряване при понижено налягане и по избор чрез използването на стандартни техники такива като хроматография в силикагелна колона или рекристализация.

По-нататък, предмет на изобретението са фармацевтично приемливи присъединителни които, съгласно призната медицинска практика, са нетоксични и в контакт с човешки тъкани или тъкани на no-низши бозайници не предизвикват възпаление или алергични реакции. Терминът “фармацевтично приемливи соли” се отнася до присъединителни соли на съединения с общата формула (I) с нетоксични неорганични или органични киселини. Те се получават in situ в хода на изолиране или пречистване на съединения от изобретението или след това чрез взаимодействието на 3диметиламино група на изолираната база с най-малко еквимоларно количество от подходящата неорганична или органична киселина. Подходящи неорганични киселини са, например, солна, бромна, йодна, сярна, фосфорна или перхлорна киселина и органичните киселини са оцетна, трифлуорооцетна, пропионова, бензоена, бензенсулфонова, метансулфонова, лаурилсулфонова, адипиноВа, аскорбинова, камфорна, глюконоВа, фумарова, стеаринова, палмитиноВа, сукциноВа, етилсукциноВа, лактобионоВа, оксалова, салицилова киселина и подобни киселини. Взаимодействието на базата с подходящите киселини се осъществява В инертен разтворител и присъединителните соли се изолират чрез изпаряВане на разтворителите или алтернативно, чрез филтруване след спонтанно утаяване или след утаяВане с добавяне на неполярен съразтВорител.

НоВи халогенни производни на 9а-М-(М’-арилкарбамоил)- и

9a-N-(N-арилтиокарбамоил)-9-дезоксо-9а-аза-9а хомоеритромицин А с обща формула (I) и негови фармацевтично приемливи, присъединителни с неорганична или органична киселина, соли притежават ефективна антибактериална актиВност. In vitro въздействие на новите съединения се изследва Върху серии от стандартни и устойчиви микроорганизми за тестВане. ОбикноВенно, се показВа чрез изследване на ефективността на халогенарилоВи производни върху S. aureus, Е. faecalis и S. pneumoniae като 9a-N-(N тиокарбамоил) производни са по-актиВни от 9а-М-(№-карбамоил) ф производни. N’-флуороарилови производни са единствено по-актиВни

В сериите. Позицията на заместването не засяга активността, обаче, халогенарилкарбамоилови производни заместени на 2-позиция са показали че имат най-добрата антибактериална in vitro активност. При N’-(С_гС₆)халогеналкилкарбамоилоВи производни се наблюдават подобни отличителни черти.

Обаче, В сериите на тиокарбамоиловите аналози, N’-(3трифлуорометил)арилтиокарбамоилоВо производно е показало единствено най-добра актиВност и, В допълнение към активността срещу изследВаните микроорганизми чувствителни на еритромицин, също е показана актиВност срещу резистентни щамоВе.

Предмет на настоящото изобретение също са фармацевтични състаВи Включващи терапевтично ефективно количество от съединенията с общата формула (I) и един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители. Терминът “фармацевтично приемлив носител” означава нетоксично инертно твърдо вещество, полутвърдо вещество, течен пълнител, разредител и др. Материали които могат да служат като фармацевтично приемливи носители са захарози, например, лактоза, глюкоза или тръстикова захароза,, нишесте, целулоза и техни производни, например, карбоксиметил целулоза или етил целулоза, след това желатин, талк, фъстъчено масло, сусамово масло, соево масло, гликоли, например, пропилей гликол, естери, например, етил ацетат или етил лаурат, агар-агар, буфериращи вещества например магнезиев хидроксид или алуминиев хидроксид, свободна от пироген вода, изотоничен разтвор, разтвор на Ringer, етанол, фосфатен буфер, ароматни вещества, оцветяващи вещества, подсладители и др.

Фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани орално, парентерално, интравагинално, ректално или интраперитонеално спрямо хора и животни. Течните формулировки за орално приложение включват фармацевтично приемливи емулсии, микроемулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири. В допълнение към активния компонент, течните формулировки също могат да съдържат инертни разредители, например вода или други разредители, и различни добавки.

Инжекционни форми, например стерилни Водни суспензии се формулират, съгласно добре изВестни методи.

По-нататъшен предмет на изобретението е метод за лечение или предотвратяване на бактериални инфекции при хора и животни, при което, в случай на необходимост или профилактика, включва прилагането на терапевтично ефективно количество от съединението с обща формула (I) за период от време необходимо да се постигне терапевтично действие. “Терапевтично ефективно количество” означава достатъчно количество от вещество за лечението на бактериална инфекция при всяко медицинско приложение като внимателно се наблюдава взаимодействието на ползата и риска. Общото количество на дневни дози от съединението от настоящото изобретение при прилагане спрямо хора или животни при еднократни или при многократни дози е в обхвата от 0.001 до 50 mg/kg телесно тегло. Обикновено, режима на лечение съгласно настоящото изобретение включва, в случай на необходимост, прилагане на 10 до 100 mg/ден от съединението с обща формула (I) при еднократна или многократна доза.

Методът за получаването на халогенни производни на 9a-N-(N'-aptL\kap6aMOUA)- и 9а-М-(Ь1’-арилтиокарбамоил)-9-дезоксо-9а-аза9а-хомоеритромицин А от настоящото изобретение е показан чрез следващите примери, които по никакъв начин не бива да се тълкуват като тяхно ограничение.

Пример 1

9-ge3okco-9a-N-{N’-[(2-флуоро-фенил)карбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А шм»

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин A ( 3.0 g; 0.00408 mole ), 2-флуорофенилизоцианат ( 0.61 g; O.(X)448 mole ) и толуен ( 40 ml ) при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт (3.81 g). Чрез кристализация от смес диетил етер - петролеев етер се получава хроматографски хомогенен продукт от заглавието (2.74 g ), който има следните физико-химични константи:

Т.т. 129- 132°С IR (KBr) cm'¹ 3468, 2973, 2937, 1732, 1668, 1619, 1533, 1455, 1380, 1324, 1253, 1167, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 834, 753.

FAB-MS 872 [МН⁺]

Пример 2

9-дезоксо-9а-Ь1-{№-[(2-флуоро-фенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А ( 3.0 g; 0.00408 mole ), 2-флуорофенилизотиоцианат ( 0.69 g; 0.00448 mole ) и толуен ( 40 ml) при разбъркване в продължение на 12 часа при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт (3.45 g). Чрез кристализация от смес ацетон - петролеев етер се получава хроматографски хомогенен продукт ( 2.05 g), който има следните физико-химични константи:

IR (KBr) cm'¹ 3431, 2971, 2936, 1729, 1620, 1514, 1457, 1380, 1314, 1280, 1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831, 756.

FAB-MS 888 [МН⁺]

Пример 3

9-ge3okco-9a-N-{ N ’-[(2-хлоро-фенил)тиокарбамоил] }-9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А ( 3.0 g; 0.00408 mole ), 2-хлорофенилизотиоцианат (0.76 g; 0.(4)448 mole ) и толуен (40 ml) при разбъркване в продължение на 12 часа при температура 40°С и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт (3.51 g). Чрез кристализация от смес ацетон - петролеев етер се получава хроматографски хомогенен продукт (2.24 g), който има следните физико-химични константи:

IR(KBr) cm'¹ 3411, 2972, 2937, 2058, 1726, 1593, 1520, 1494, 1456,1379, 1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014, 958, 897, 834, 754, 735.

FAB-MS 904 [МН⁺]

Пример 4 9-дезоксо-9а-М-{№-[(2-хлоро-6-метил-фенил)карбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (1.5 g; 0.00204 mole ), 2-хлоро-6-метил-фенилизоцианат ( 0.37 g; 0.00228 mole ) и толуен ( 15 ml) при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт (1.85 g). Чрез хроматография в силикагелна колона като се използва разтворителната система метилен хлорид - метанол 90:5, се получава хроматографски хомогенен продукт (1.36 g), който има следните физико-химични константи:

IR(KBr) cm’¹ 3437, 2973, 2937, 1732, 1645, 1595, 1510, 1456, 1379,1280, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864, 835, 771.

Пример 5 9-дезоксо-9а-М-{М’-[(3-флуоро-фенил)карбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин A

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А ( 3.0 g; 0.00408 mole ), 3-флуорофенилизоцианат ( 0.61 g; 0.00448 mole ) и толуен (40 ml) при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт (3.60 g ). Чрез кристализация от смес ацетон - петролеев етер се получава хроматографски хомогенен продукт (2.64 g), който има следните физико-химични константи: Т.т. 140 - 143°С

IR (KBr) ст’¹ 3454, 2975, 2939, 1712, 1651, 1602, 1537, 1494, 1443, 1380, 1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013, 959, 896, 865, 835, 772, 681. FAB-MS 872 [МН⁺]

Пример 6

9-дезоксо-9а-Ь1-{М-[(3-хлоро-фенил)карбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А ( 3.0 g; 0.00408 mole ), 3-хлорофенилизоцианат (0.68 g; 0.00448 mole ) и толуен (40 ml) при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт ( 3.52 g ). Чрез кристализация от

диетилов етер се получава хроматографски хомогенен продукт ( 1.29 g ), които има следните физико-химични константи:

IR (КВг) cm’¹ 3452, 2974, 2939, 2787, 1731, 1669, 1592, 1526, 1484, 1456, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167, 1 110, 1013,958, 897, 834,775,681.

*Н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.44-6.94 (Ph), 4.93 (Н-13), 4.81 (H-l), 4.42 (Н-Г), 4.06 (Н-5), 4.04 (Н-3), 3.90 (Н-11), 3.83 (Н-9а), 3.56 (Н-5'), 3.51 (Н-5), 3.32 (Н-2’), 3.28 (3-ОСН₃), 2.96 (Н-4), 2.70 (Н-2), 2.59 (Н-3¹), 2.46 (Н-9Ь), 2.38 (Н-8), 2.36 (3'-N(CH₃)₂), 2.30 (Н-2а), 1.94 (Н-14а), 1.89 (Н-4), 1.72 (Н-4'), 1.58 (Н-14Ь), 1.54 (Н-2Ь), 1.42 (10-СНз), 1.27 (2-СН₃), 1.23 (5-СН₃), 1.21 (3-СН₃), 1.19 (10-СН₃),

I. 17 (12-СНз), 1.15 (5’-СН₃), 1.07 (4-СН₃), 1.07 (8-СН₃), 0.93 (15-СН₃).

¹³С NMR (75 MHz, CDCI3) δ 157.0 (9a-NC<9NH), 176.8 (C-l), 140.5, 134.2, 129.5, 122.4, 119.5, 117.5 (Ph), 104.4 (С-Г), 95.9 (C-l), 87.8 (С-5). 79.2 (С-3), 78.2 (С-13), 77.4 (С-4), 74.7 (C-l 1), 74.5, 74.4 (С-6 and С-12), 72.5 (С-3), 70.5 (С-2'), 69.1 (С-5'), 65.8 (С-5), 64.5 (С-3'), 49.1 (3-ОСН₃), 46.3 (С-2), 41.2 (С-4), 40.1 [3’-N(CH₃)2], 34.7 (С-2), 29.0 (С-4'), 27.2 (С-8), 21.8 (С-14), 21.3 (8-СН₃), 20.8 (5'-СН₃), 21.1 (3-СН₃), 17.5 (5-СН₃), 17.0 (12-СН₃), 15.1 (2-СН₃), 13.1 (10-СН₃),

II. 0 (15-СН₃), 9.8 (4-СН₃).

FAB-MS 888.4 [МН⁺]

Пример 7

9-дезоксо-9а-М-{1М’-[(3-бромо-фенил)карбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А ( 1.5 g; 0.00204 mole ), 3-бромофенилизоцианат (0.44 g; 0.00228 mole) и толуен ( 20 ml) при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт ( 1.94 g). Чрез кристализация от смес ацетон - петролеев етер се получава хроматографски хомогенен продукт, който има следните физико-химични константи:

IR(KBr) cm'¹ 3446, 3291, 2974, 2936, 1727, 1638, 1582, 1546, 1475, 1418,

1402,1381, 1312, 1286, 1226, 1167, 1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745,

685, 641.

FAB-MS [МН⁺]

Пример 8

9-ge3okco-9a-N-{N’-[(3-флуоро-фенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А ф

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А ( 3.0 g; 0.00408 mole ), З-флуоро-6-фенилизотиоцианат ( 0.6 g; 0.00448 mole ) и толуен ( 40 ml) при разбъркВане В продължение на 24 часа при температура 50°С и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суроВ продукт (3.25 g). Чрез хроматография в силикагелна колона като се използва разтворителната система метилен хлорид - метанол 9:1, се получава хроматографски хомогенен продукт (1.08 g ), който има следните физико-химични константи:

IR (KBr) cm¹ 3435, 2971, 2937, 1728, 1712, 1611, 1515, 1493, 1456, 1379, ф 1313, 1279, 1168, 1093, 1052, 1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636.

FAB-MS 888 [МН⁺]

Пример 9

9-дезоксо-9а-Г4-{ N -[(З-хлоро-фенил)тиокарбамоил)} -9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин A ( 3.0 g; O.(X)4O8 mole ), 3-хлорофенилизотиоцианат ( 0.76 g; 0.00448 mole ) и толуен ( 40 ml ) при разбъркване в продължение на 24 часа при температура 40°С и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт (3.51 g). Чрез кристализация от диетилов етер се получава хроматографски хомогенен продукт (2.25 g), който има следните физико-химични константи:

IR (KBr) cm'¹ 3436, 2974, 2938, 1712, 1683, 1594, 1483, 1460, 1424, 1378, 1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958, 896, 835, 782, 727.

• ‘Н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.47-7.12 (Ph), 4.85 (Н-1), 4.81 (Η-13),·4.42 (Н-Г),

4.11 (Н-3), 4.08 (Н-5), 3.50 (Н-5'), 3.48 (Н-5), 3.29 (3-ОСН₃), 3.25 (Н-2'), 3.04 (Н-9а), 3.02 (Н-4), 2.80 (Н-2), 2.64 (Н-10), 2.54 (Н-3'), 2.35 (Н-2а), 2.30 (3’-N(CH₃)₂), 1.88 (Н-4), 1.78 (Н-8), 1.69 (Н-4'), 1.29 1.58 (Н-14Ь), 1.56 (Н-2Ь), 1.32 (6-СН3), 1.29 (5-СН₃), 1.29 (12-СН₃), 1.21 (5'-СН₃), 1.21 (2-СН₃), 1.19 (10-СН₃), 1.09 (4-СН₃), 1.08 (3-СН₃), 0.95 (8-СН₃), 0.91 (15-СН₃).

¹³С NMR (75 MHz, CDCI3) δ 183.2 (9a-NSONH), 177.8 (С-1), 141.1, 133.6, 131.0, 129.3, 127.4, 125.7, 123.68 (Ph), 103.8 (С-Г), 95.1 (С-1), 86.1 (С-5), 79.5 (С-3),

77.9 (С-13), 77.6 (С-4), 72.4 (С-3), 70.6 (С-2'), 68.9 (С-5'), 65.4 (С-5), 64.9 (С-3'), 56.7 (С-9), 56.5 (С-10), 49.2 (3-ОСН₃), 44.9 (С-2), 41.8 (С-7), 41.3 (С-4), 40.2

Ф [3'-N(CH₃)₂], 34.7 (С-2), 29.3 (С-8), 28.9 (С-4'), 27.0 (6-СН3), 21.7 (С-14), 21.3 (8-СН3), 21.2 (5'-СН₃), 21.0 (3-СН₃), 18.1 (5-СН₃), 16.9 (12-СН₃), 15.7 (2-СН₃),

14.9 (10-СНз), 11.0 (15-СН₃), 9.5 (4-СН₃).

FAB-MS 904 [МН⁺]

Пример 10

9-ge3okco-9a-N-{ N ’-[(З-бромо-фенил)тиокарбамоил]} -9а-аза-9ахомоеритромицин А

I?

Om 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин A ( 1.5 g; 0.()()204 mole ), 97 % 3-бромофенилизотиоцианат ( 0.49 g; O.(X)228 mole ) u толуен (20 ml) при разбъркване в продължение на 24 часа при температура 60°С и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт ( 1.92 g ). Чрез кристализация от системата ацетон - петролеев етер се получава хроматографски хомогенен продукт (0.99 g), който има следните физико-химични константи:

IR(KBr) cm¹ 3434, 2970, 2936, 2024, 1730, 1591, 1456,1379, 1310, 1167, 1093, 1052, 958, 896, 832, 777, 730, 636.

FAB-MS 948 [МН⁺]

Пример 11

9-ge3okco-9a-N-{N ’-[(4-хлоро-фенил)карбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А ( 3.0 g; 0.00408 mole ), 4-хлорофенилизоцианат (0.68 g; 0.00448 mole) и толуен (40 ml) при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт ( 3.54 g ). Чрез кристализация от горещ ацетон се получава хроматографски хомогенен продукт (2.16 g) , който има следните физико-химични константи:

IR (KBr) cm'¹ 3444, 2975, 2938, 1713, 1651, 1593, 1520, 1495, 1457, 1379,

1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013, 959, 896, 829, 755.

FAB-MS 888.4 [МН⁺]

Пример 12

9-ge?okco-9a-N-{ N-[(4-бромо-фенил)карбамоил] }-9а-аза-9ахомоеритромицин A lb

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А ( 3.0 g; 0.00408 mole ), 4-бромофенилизоцианат ( 0.89 g; 0.00448 mole ) и толуен (40 ml) при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт ( 4.30 g). Чрез кристализация от смес ацетон - петролеев етер се получава хроматографски хомогенен продукт (2.20 g) , който има следните физико-химични константи: IR (KBr) cm’¹ 3531, 3438, 2977, 2938, 1708, 1683, 1651, 1589, 1520, 1492, 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165, 1092, 1053, 1012, 959, 864, 825, 755, 731, 639.

FAB-MS 932 [МН⁺]

Пример 13 9-дезоксо-9а-М-{М’-[(4-хлоро-фенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А ( 3.0 g; 0.00408 mole ), 4-хлорофенилизотиоцианат ( 0.76 g; 0.00448 mole ) и толуен (40 ml) при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт (3.71 g ). Чрез кристализация от горещ ацетон се получава хроматографски хомогенен продукт (3.26 g) , който има следните физико-химични константи:

IR(KBr) cm'¹ 3534, 3422, 2978, 2939, 2879 1699, 1683, 1651, 1586, 1530, 1495,1461, 1409, 1378, 1310, 1279, 1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 1012, 952, 894, 865, 833, 727.

FAB-MS 904 [МН⁺]

Пример 14

9-ge3okco-9a-N-{N ’-[(4-бромо-фенил)тиокарбамоил] }-9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (1.5 g; 0.00204 mole ), 4-бромофенилизотиоцианат (0.47 g; 0.00228 mole ) и толуен (25 ml) при разбъркване в продължение на 12 часа при температура 50°Си чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт ( 2.01 g ). Чрез кристализация от смес ацетон-петролеев етер се получава хроматографски хомогенен продукт (1.92 g), който има следните физико-химични константи: IR(KBr) cm'¹ 3533, 3433, 2974, 2937, 2878, 2786, 1703, 1682, 1626, 1588, 1526, 1492,1460, 1377, 1312, 1282, 1166, 1093, 1053, 1011, 958, 895, 864, 831, 730.

FAB-MS 948 [МН⁺]

Пример 15

9-ge3okco-9a-N-{N-[(3-флуорометил-4-хлоро-фенил)карбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (1.5 g; 0.00204 mole ), З-флуорометил-4-хлорофенилизоцианат ( 0.50 g; 0.00228 mole ) и толуен (15 ml) при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава продукт (1.99 g ). Чрез кристализация от смес етил ацетат-(п-хексан) се получава хроматографски хомогенен продукт (1.28 g) , който има следните физико-химични константи:

IR(KBr) cm'¹ 3444, 2976, 2940, 1732, 1713, 1663, 1531, 1486,1456, 1417, 1380, 1325, 1263, 1168, 1135, 1112, 1093, 1053, 1031,1012, 958, 896, 830. FAB-MS 956.5 [MH⁺]

Пример 16 9-дезоксо-9а-М-{8Г-[(2,4-дихлоро-фенил)карбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин A

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин A ( 1.5 g; 0.00204 mole ), 2,4-дихлоро-фенилизоцианат (0.41 g; 0.00228 mole) и толуен (15 ml) при разбъркване в продължение на 3 часа при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт ( 1.89 g). Чрез кристализация от смес етил ацетат-(п-хексан) се получава хроматографски хомогенен продукт (1.14 g), който има следните физико-химични константи: IR(KBr) cm'¹ 3438, 2976, 2939, 1732, 1670, 1651, 1582, 1514, 1487,1464, 1409, 1381, 1300, 1167, 1053, 1015, 959, 895, 863, 820, 760.

FAB-MS 922.4 [МН⁺]

Пример 17 9-дезоксо-9а-М-{М’-[(2,4-дихлоро-фенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А ( 1.5 g; 0.00204 mole ), 2,4-дихлоро-фенилизотиоцианат ( 0.45 g; 0.00228 mole ) и толуен (15 ml) при разбъркване в продължение на 7 часа при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт (1.96 g). Чрез кристализация от смес ети.\ ацетат-(п-хексан) се получава хроматографски хомогенен продукт (1.22 g), който има следните физико-химични константи:

IR(KBr) cm¹ 3425, 2975, 2936, 1737, 1590, 1505, 1460, 1379, 1311, 1166, 1092, 1051, 1013, 956, 903, 864, 834, 759, 730.

FAB-MS 938.4 [MH⁺]

Пример 18 9-дезоксо-9а-М-{№-[(2-трифлуорометил-фенил)карбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (1.5 g; 0.00204 mole ), 2-трифлуорометилфенилизоцианат ( 0.43 g; 0.0023 mole ) и

Ф толуен (15 ml) при разбъркване в продължение на 7 часа при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт (1.96 g). Чрез кристализация от смес етил ацетат-(п-хексан) се получава хроматографски хомогенен продукт (1.22 g), който има следните физико-химични константи:

‘Н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.06 (9a-NCO/VH), 7.57-7.10 (Ph), 5.04 (1-1-13), 4.82 (Н-Г*), 4.41 (Н-Г), 4.07 (Н-5), 4.05 (Н-3), 3.87 (Н-11), 3.63 (Н-5’), 3.49 (Н-5), 3.32 (Н-2'), 3.27 (3-ОСН₃), 2.97 (Н-4), 2.68 (Н-2), 2.61 (Н-3'), 2.38 (Н-8), 2.33 (3.'-N(CH₃)₂), 2.31 (Н-2а), 1.94 (Н-14а), 1.92 (Н-4), 1.70 (Н-4'), 1.54 (Н-2Ь), 1.50 (Н-14Ь), 1.39 (10-СНз), 1.31 (2-СН₃), 1.26 (5-СН₃), 1.25* (3-СН₃), 1.22* Ф (12-СНз), 1.18 (5'-СН₃), 1.06 (4-СН₃), 1.06 (8-СН₃), 0.92 (15-СН₃).

¹³С NMR (75 MHz, CDCI3) δ 156.8 (9a-NC(?NH), 176.1 (С-1), 136.7, 132.6, 125.8, 124.4, 123.1 (Ph), 129.7, 126.1, 122.5, 118.9 (CF₃), 104.8 (С-Г), 97.2 (С-1”), 83.2 (С-5), 79.3 (С-3), 77.4 (С-13), 77.9 (С-4), 74.1 (С-11), 72.5 (С-3), 70.5 (С-2'), 69.1 (С-5'), 66.0 (С-5), 64.5 (С-3'), 49.2 (3-ОСН₃), 46.8 (С-2), 41.1 (С-4), 40.2 [3'-N(CH₃)₂], 34.8 (С-2), 29.4 (С-Г), 27.4 (С-8), 21.9 (С-14), 20.6 (8-СН3), 21.2 (5'-СН₃), 20.7 (3-СН₃), 17.6 (5-СН₃), 17.0 (12-СН₃), 15.5 (2-СН₃), 12.7 (10-СН₃),

11.1 (15-СНз), 10.2 (4-СНз).

FAB-MS 922.3 [МН⁺]

Пример 19 9-дезоксо-9а-П-{П’-[(3-трифлуорометил-фенил)карбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин А

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7.27 g; 0.00989 mole ), 3-трифлуорометилфенилизоцианат ( 2.43 g; 0.01298 mole ) и толуен (40 ml) при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт ( 10.51 g ). Чрез хроматография в силикагелна колона като се използва системата метилен хлоридф метанол-концентриран амоняк 9:9: 1.5, се получава продукт (4.1 g), който след кристализация от смес диетилов етер- петролеев етер има следните физикохимични константи:

Т.т. 122-125 °C

IR (KBr) ст¹ 3444, 2974, 2939, 1733, 1651, 1544, 1494, 1447, 1380, 1259, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014, 957, 897, 834, 795, 699.

FAB-MS 922.4 [МН⁺]

Пример 20

9-ge3okco-9a-N-{ N -[(4-трифлуорометил-фенил)карбамоил]} -9а-аза-9ахомоеритромицин А •

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А ( 3.0 g; 0.00408 mole ), 4-трифлуорометилфенилизоцианат ( 0.84 g; 0.00448 mole ) и толуен (40 ml) при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава утайка ( 3.75 g ). Чрез кристализация от смес етил ацетат-(п-хексан), от суровия продукт (1.2 g) се получава продукта от заглавието (0.99 g) , който има следните физикохимични константи:

IR (КВг) cm'¹ 3445, 2974, 2939, 1731, 1668, 1602, 1526, 1457, 1413, 1380, 1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054, 1015, 959, 897, 838.

'Н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.25 (9a-NCOM4), 7.65-7.20 (Ph), 4.91 (H-13), 4.82 (Н-1), 4.41 (Н-Г), 4.03 (Н-5), 4.06 (Н-3),3.91 (Н-11).3.51 (Н-5'Y 54 (Н-5), 3.30 (Н-2’), 3.28 (3-ОСН₃), 2.97 (Н-4), 2.71 (Н-2), 2.55 (Н-3'), 2.39 (Н-8), 2.31 (3'-N(CH₃)₂), 2.31 (Н-2а), 1.94 (Н-14а), 1.88 (Н-4), 1.68 (Н-4'), 1.55 (Н-2Ь), 1.56 (Н-14Ь), 1.45 (10-СН₃), 1.26 (2-СН₃), 1.21 (5-СН₃), 1.21 (3-СН₃), 1.19 (12-СНД 1.11 (5'-СН₃), 1.07 (4-СН₃), 1.08 (8-СН₃), 0.93 (15-СН₃).

¹³С NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 156.9 (9a-NCONH), 171.0 (С-1), 142.6, 125.8, 118.9 (Ph), 124.2, 123.8 (CF₃), 104.3 (С-Г), 96.9 (C-l), 87.4 (C-5), 79.3 (C-3), 78.3 (C-13), 77.3 (C-4), 74.8 (C-l 1), 74.6 (C-6), 74.5 (C-12), 72.5 (C-3), 70.5 (C-2'),

69.1 (C-5’), 65.8 (C-5), 64.6 (C-3’), 62.1 (C-10), 49.1 (3-OCH₃), 46.3 (C-2), 41.1 (C-4), 40.1 [3’-N(CH₃)₂], 34.7 (C-2), 27.2 (C-4'), 28.8 (C-8), 24.0 (6-CH₃), 21.8 (C-14), 21.3 (8-CH3), 20.7 (5’-CH₃), 21.1 (3-CH₃), 17.6 (5-CH₃), 17.0 (12-CH₃),

15.2 (2-CHj), 13.2 (Ю-СН3), 11.0 (15-СНз), 9.8 (4-CH₃).

FAB-MS 922.4 [MH⁺]

Пример 21 9-дезоксо-9а-М-{М’-[(3-трифлуорометил-фенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9ахомоеритромицин A

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин A ( 7.27 g; 0.00989 mole ), 3-трифлуорометилфенилизотиоцианат ( 2.64 g; 0.01299 mole ) u толуен (40 ml ) при разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт (9.27 g). Чрез кристализация от смес ацетон-петролееВ етер, от суроВия продукт (1.0 g) се получаВа продукта от заглавието (0.6 g), който има следните физико-химични константи:

М.р. 110-112°С

IR (KBr) ст'¹ 3454, 2975, 2938, 1734, 1599, 1531, 1494, 1453, 1378, 1331, 1252,

166, 1124, 1093, 1051, 1012, 957, 904, 698.

*Н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.85-7.27 (Ph), 4.86 (H-l), 4.81 (Н-13), 4.43 (Н-Г), 4.11 (Н-3), 4.07 (Н-5), 3.51 (Н-5'), 3.46 (Н-5), 3.29 (3-ОСН₃), 3.25 (Н-2'), 3.05 (Н-9а), 3.04 (Н-4), 2.80 (Н-2), 2.58 (Н-10), 2.45 (Н-3'), 2.35 (Н-2а), 2.30 (3'-N(CH₃)₂), 1.84 (Н-9Ь), 1.93 (Н-4), 1.85 (Н-14а), 1.75 (Н-8), 1.67 (Н-4'), 1.29, 1.55 (Н-14Ь), 1.51 (Н-2Ь), 1.31 (6-СН₃), 1.29 (5-СН₃), 1.23 (Г-СН₃), 1.20 (5’-СН₃), 1.20 (2-СН₃), 1.14 (10-СН₃), 1.09 (4-СН₃), 1.08 (3-СН₃), 0.94 (8-СН₃), 0.92 (15-СН₃).

¹³С NMR (75 MHz, CDC13) δ 183.3 (9a-NSONH), 177.9 (C-l), 140.4, 128.8, 125.7 123.6, 121.2 (Ph), 131.2, 130.7, 130.3, 129.9 (CF3), 103.8 (С-Г), 94.9 (C-l), 86.1 (C-5), 79.4 (C-3), 77.6 (C-4), 70.5 (C-2¹), 69.0 (C-5’), 65.5 (C-5), 64.8 (C-3¹), 56.8 (C-9), 56.6 (C-10), 49.2 (3-OCH3), 46.0 (C-2), 40.5 [3'-N(CH₃)₂], 34.6 (C-2), 29.4 (C-8), 28.8 (C-4'), 21.7 (C-14), 21.3 (8-CH₃), 21.1 (5’-CH₃), 21.6 (3”-CH₃), 18.0 (5-CH₃), 15.7 (12-CH₃), 14.8 (2-CH₃), 13.5 (10-CH₃), 11.0 (15-CH₃), 9.5 (4-CH₃). FAB-MS 938.6 [MH⁺]

Пример 22

9-ge3okco-9a-N-{ N ’-[(2-трифлуорометокси-фенил)карбамоил]} -9а-аза-9ахомоеритромицин A

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин A (1.5 g; 0.00204 mole ), 2-трифлуорометоксифенилизоцианат ( 0.44 g; 0.00228 mole ) u толуен (15 ml ) при разбъркване в продължение на 3 часа при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт ( 1.94 g). Чрез кристализация от смес етил ацетат- (n-хексан), се получава хроматографски хомогенен продукт (1.39 g), които има следните физико-химични константи: Т.т. 126-12.8 °C

IR(KBr) cm'¹ 3466, 2974, 2938, 1732, 1669, 1610, 1531,1455, 1380, 1315, 1250, 1217, 1169, 1109, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 836, 758, 630. FAB-MS 938.5 [MFC]

Пример 23

9-ge3okco-9a-N-{N-[(4-трифлуорометокси-фенил)тиокарбамоил]}-9а-аза9а-хомоеритромицин A

От 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А ( 1.5 g; 0.00204 mole ), 4-трифлуорометоксифенилизотиоцианат (0.44 g; 0.00228 mole ) и толуен (15 ml) при разбъркване в продължение на 2 часа при стайна температура и чрез изпаряване на реакционната смес при понижено налягане се получава суров продукт ( 1.89 g ). Чрез кристализация от смес етил ацетат- (п-хексан), се получава хроматографски хомогенен продукт (1.15 g), който има следните физико-химични константи: Т.т. 139-141 °C

IR(KBr) cm'¹ 3456, 2975, 2940, 1731, 1669, 1511,1457, 1414, 1380, 1265, 1199, 1166, 1111, 1054, 1015, 958, 897, 836.

FAB-MS 938.6 [MH⁺]

Claims

1. Халогенни производни на 9а-М-(№-арилкарбамоил)- и 9а-

N-(N -арилшиокарбамоил)-9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с общата формула (I) (I)

В която R има значението на заместена арилова група с формула (II) в, която заместителите a, b, с, d и е са еднакви или различни и най-малко един от тях има значението халоген, (С_гС₆)халоалкил или (С_ГС₆)халоалкокси група докато оставащите означават Водород, халоген, (С_гС₆)алкил или (С_гС₆)алкокси група и X има значението кислород или сяра, и техните фармацевтично приемливи соли получени с присъединяване на неорганична или органична киселини.

2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че имат значението халоген, b, с, d и е са еднакви и имат значението водород и X е кислород или сяра.

3. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че има значението флуор и X е кислород.

4. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че има значението флуор и X е сяра.

5. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че има значението хлор и X е сяра.

6. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че имат значението халоген, b, с и d са еднакви и имат значението водород, е има значението (С_ГС₄)алкилова група и X е кислород или сяра.

7. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че има значението хлор, b, с и d са еднакви и имат значението водород, е е метил и X е кислород.

•

8. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че a, с, d и е са еднакви и имат значението водород, b е халоген и X е кислород или сяра.

9. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че b има значението флуор и X е кислород.

10. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че b има значението хлор и X е кислород.

11. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че b има значението бром и X е кислород.

12. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че b има значението флуор и X е сяра.

13. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че b има значението хлор и X е сяра.

14. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че b има значението бром и X е сяра.

15. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че a, b, d и е са еднакви и имат значението водород, с е халоген и X е кислород или сяра.

16. Съединение съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че с има значението хлор и X е кислород.

17. Съединение съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че с има значението бром и X е кислород.

18. Съединение съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че с има значението хлор и X е сяра.

19. Съединение съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че с има значението бром и X е сяра.

20. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че a, d и е са еднакви и имат значението водород, b има значението (С_гС₆)халоалкилова група, с е халоген и X е кислород или сяра.

21. Съединение съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че a, d и е са еднакви и имат значението водород, b е -CF₃ група, с е хлор и X е кислород.

22. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че b, d и е са еднакви и имат значението водород, а и с са еднакви и имат значението халоген и X е кислород или сяра.

23. Съединение съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че а и с са еднакви и имат значението хлор и X е кислород.

24. Съединение съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че а и с са еднакви и имат значението хлор и X е сяра.

25. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че a, b, с, d и е са еднакви или различни и имат значението водород или (С_ГС₄ )халоалкилова група и X е кислород или сяра.

26. Съединение съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че а е a-CF₃ група, b, с, d и е са еднакви и имат значението водород и X е кислород.

27. Съединение съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че a, с, d и е са еднакви и имат значението водород, b е a-CF₃ група и X е кислород.

28. Съединение съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че a, b, d и е са еднакви и имат значението водород, с е a-CF₃ група и X е кислород.

29. Съединение съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че a, с, d и е са еднакви и имат значението водород, b е a-CF₃ група и X е сяра.

30. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че a, b, с, d и е са еднакви или различни и имат значението водород или (С_ГС₄ )халоалкокси група и X е кислород или сяра.

31. Съединение съгласно претенция 30, характеризиращо се с това, че b, с, d и е са еднакви и имат значението водород, а е a-OCF₃ група и X е кислород.

32. Съединение съгласно претенция 30, характеризиращо се с това, че a, b, d и е са еднакви и имат значението водород, с е a-OCF₃ група и X е кислород.

33. Метод за получаване на халогенни производни на 9а1Ч-(Ь1-арилкарбамоил)- и 9а-М-(№-арилтиокарбамоил)-9-дезоксо-9а-аза9а-хомоеритромицин А с общата формула (I) (I) която R има значението заместена арилова група с формула (II) в която заместителите a, b, с, d и е са еднакви или различни и най-малко един от тях има значението халоген, (С;-С₆)халоалкил или (С1-С₆)халоалкокси група докато оставащите означават водород, халоген, (С_ГС₆)алкил или (С_гС₆)алкокси група и X има значението кислород или сяра, и техните фармацевтично приемливи соли получени с присъединяване на неорганична или органична киселини, характеризиращ се с това, че 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А се подлага на взаимодействие с изоцианати или изотиоцианати с общата формула (III)

R - N = С = X (III)

Μ·

В която R u X имат горните значения, 6 апротонен разтворител, за предпочитане толуен, при стайна температура или повишена температура.

34. фармацевтичен състав характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и антибактериално ефективно количество от съединения съгласно претенция 1.

35. Използване на съединения съгласно всяка от претенции

1 до 32 за лечението или предотвратяването на бактериални инфекции.