EA005214B1

EA005214B1 - ГАЛОИДПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕОКСО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А

Info

Publication number: EA005214B1
Application number: EA200101170A
Authority: EA
Inventors: Зорица Марушич-Иштук; Неджелко Куюнджич; Габриела Кобрехел; Степан Мутак; Наташа Маршич
Original assignee: Плива, Фармацойтска Индустрия, Дионичко Друштво
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-05-02
Publication date: 2004-12-30
Also published as: ZA200108484B; NO320138B1; SI1175429T1; PL351402A1; PT1175429E; HRP990130A2; CN1140535C; HK1045522B; MXPA01011038A; IL145986A; DE60003671T2; US6872707B1; EE05007B1; UA71962C2; NO20015346L; EP1175429B1; GEP20032928B; HUP0201146A2; HUP0201146A3; CA2372977A1

Abstract

Изобретение относится к галоидпроизводным 9a-N-(N'-арилкарбамоил)- и 9а-N-(N'-арилтиокарбамоил)-9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А общей формулы (I)в которой R означает замещенную арильную группу формулы (II)в которой заместители а, b, с, d и е являются одинаковыми или различными и по крайней мере один из них представляет галоген, (C-С)галоидалкил или (C-С)галоидалкоксигруппу, тогда как остальные заместители представляют водород, галоген, (C-С)алкил или (C-С)алкоксигруппу, а X означает кислород или серу, и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям с неорганическими или органическими кислотами, к способу их получения, способу получения фармацевтических композиций, содержащих их, и к применению данных фармацевтических композиций для лечения или предотвращения бактериальных инфекций.

Description

Техническая проблема

Изобретение относится к новым соединениям из класса макролидного антибиотика эритромицина А. Изобретение, главным образом, относится к галоидпроизводным 9η-Ν-(Ν'арилкарбамоил)-и 9а-№(№арилтиокарбамоил)9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А, к его фармацевтически приемлемым аддитивным солям с неорганическими и органическими кислотами, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к применению данных фармацевтических композиций для лечения или предотвращения или профилактики бактериальных инфекций.

Предшествующий уровень техники

Эритромицин А является макролидным антибиотиком, структура которого характеризуется 14-членным лактоновым кольцом с кетоном С-9 и двумя сахарами, Ь-кладинозой и Όдезозамином, присоединенными гликозидно к С-3 и С-5 положениям агликонового фрагмента молекулы (МсСшге, ΛηΙίόίοΙ. С11сто111сг.. 1952; 2: 281). С помощью оксимирования кетона С-9 гидрохлоридом гидроксиламина, перегруппировки Бекмана (Весктапп) полученного 9(Е)оксима и восстановления полученного простого 6,9-иминоэфира получен 9-деоксо-9а-аза-9агомоэритромицин А, первый полусинтетический макролид с 15-членным азалактоновым кольцом (КоЬтейе1 С. Е1 а1., США 4328334, 5/1982).

Избирательным ацилированием 9-деоксо9а-аза-9а-гомоэритромицина А ангидридами карбоновых кислот синтезированы соответствующие моно-, ди-, три- или тетраацильные производные, а с помощью реакции переэтерификации этиленкарбонатом с последующим ацилированием синтезированы 11,12циклический карбонат и его ацильные производные (Щокю 8. е! а1, 1. АпИЬюйск 40, 10061015, 1987).

С помощью восстановительного метилирования вторичной 9а-аминогруппы 9-деоксо9а-аза-9а-гомоэритромицина А согласно способу Эшвейлера-Кларка (Е8сйете11ег-С1атк) синтезирован 9-деоксо-9а-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (азитромицин), прототип нового класса 9а-азалидных антибиотиков (КоЬтейе1 С. е! а1, ВЕ 892357, 7/1982). В дополнение к широкому противомикробному спектру действия, включая грамотрицательные бактерии, азитромицин характеризуется длительным биологическим периодом полувыведения, особым механизмом транспорта к участку применения и коротким периодом терапии. Азитромицин легко проникает в фагоцитные клетки человека и накапливается в них, что приводит в результате к улучшенному действию в отношении внутриклеточных патогенных микроорганизмов классов Ьедюпейа, СЫатуФа и Не11соЬас1ет. Вг1дП( С.М. е! а1 (1. АпйЫойсз 41, 1092-1047, 1987) синтезировали ряд 9а-№алкильных аналогов азитромицина, описали эпимеризацию 4''гидроксильной группы и получение соответствующего 4''-аминопроизводного.

Синтез и антибактериальная активность простых 9а,11-циклических эфиров 9-деоксо-9ааза-9а-гомоэритромицина А описаны в патенте США 4492688, 1/1985 (Вп§й! С.М.). Получение и спектр активности 9а, 11-циклических карбаматов 9-деоксо-9а-аза-11-деокси-9а-гомоэритромицина А и его О-метильных производных описан в патенте США 5434140, 7/1995 (КоЬтейе1 С. е! а1).

Недавно Вйххагб Т.А. е! а1 (XVО 99/00125, 7/98) описали новые производные 9а-^ 6-0метилен-9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и соответствующих 9а-^6-О-карбаматов в качестве промежуточных продуктов в синтезе 3кето-производных из класса 9а-азалидов.

Обнаружено также, что с помощью реакции 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А с изоцианатами или изотиоцианатами могут быть получены соответствующие 9а-№(№-карбамоил)- и 9а-№(№-тиокарбамоил)-производные (Кфпбас Ν. е! а1, США 5629296, 5/97). Указанное изобретение относится к производным №-(С1 -С₃)алкилкарбамоила, Ν'-арилкарбамоила и Ν'-аралкилкарбамоила и их тиокарбамоильным аналогам, соответственно. Хотя антибактериальный спектр данных 9а-азалидов сходен с действием азитромицина, эффективность в 2-8 раз меньше, даже в случае наиболее активных представителей (производных Ν'-нафтилкарбамоила и Ν'-бензилтиокарбамоила).

Согласно хорошо известному и установленному предыдущему уровню техники до сих пор не описаны галоидпроизводные 9η-Ν-(Ν'арилкарбамоил)- и 9а-№(№-арилтиокарбамоил)9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А, которые являются объектом данного изобретения, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, способ их получения, способ приготовления фармацевтических композиций, содержащих их, и применение данных фармацевтических композиций для лечения или предотвращения бактериальных инфекций.

Целью данного изобретения является получение новых 9а-№(№-арилкарбамоил)- и 9а№(№-арилтиокарбамоил)-9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицинов А, в которых по крайней мере один из заместителей в ароматическом кольце имеет значение галоген, (С1-С6)галоидалкил или (С1-С₆)галоидалкоксигруппа. Новые 9а-азалиды данного изобретения характеризуются широким антибактериальным спектром действия, включая действие на чувствительные и резистентные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы.

Изобретательское решение

Обнаружено, что галоидпроизводные 9а№(№-арилкарбамоил)- и 9а-№(№-арилтиокар3 бамоил)-9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина

А общей формулы (I)

в которой К означает замещенную арильную группу формулы (II)

в которой заместители а, Ь, с, б и е являются одинаковыми или различными и по крайней мере один из них означает галоген, (С₁С₆)галоидалкил или (С₁-С₆)галоидалкоксигруппу, тогда как остальные заместители представляют водород, галоген, (С1-С6)алкил или (С₁-С₆)алкоксигруппу и X означает кислород или серу, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами могут быть получены по реакции 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А с изоцианатами или изотиоцианатами общей формулы (III)

К - N = С = X (III) в которой К и X имеют указанные выше значения, в апотонном растворителе, предпочтительно толуоле, при комнатной температуре или при повышенной температуре. После завершения реакции продукт выделяют выпариванием при пониженном давлении и необязательно с применением стандартных приемов, таких как хроматография на колонке с силикагелем или перекристаллизация.

Далее, целью изобретения являются фармацевтически приемлемые аддитивные соли, которые, согласно признанной медицинской практике, являются нетоксичными и при контакте с тканями человека или тканями низших млекопитающих не вызывают раздражения или аллергических реакций. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к аддитивным солям соединений общей формулы (I) с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Их получают ίη κίΐιι в процессе выделения или очистки соединений изобретения или впоследствии в результате реакции 3' диметиламиногруппы выделенного основания, по крайней мере, с эквимолярным количеством соответствующей неорганической или органической кислоты. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, хлористоводородная, бромисто-водородная, иодистоводородная, серная, фосфорная или перхлорная кислоты, а органическими кислотами являются уксусная, трифторуксусная, пропионовая, бензойная, бензолсульфоновая, метансульфоновая, лаурилсульфоновая, адипиновая, аскорбиновая, камфорная, глюконовая, фумаровая, стеариновая, пальмитиновая, янтарная, этилянтарная, лактобионовая, щавелевая, салициловая кислота и аналогичные кислоты. Реакция основания с соответствующими кислотами осуществляется в инертном растворителе и аддитивные соли выделяют выпариванием растворителей или, альтернативно, фильтрованием после самопроизвольного осаждения или после осаждения добавлением неполярного сорастворителя.

Новые галоидпроизводные 9α-Ν-(Ν'арилкарбамоил)- и 9а-№(№-арилтиокарбамоил)9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами обладают эффективной антибактериальной активностью. Ση νίίΓΟ действие новых соединений исследовали на ряде стандартных и резистентных опытных микроорганизмов. В общем, исследованиями эффективности галогенарильных производных на 8. аигеик, Е. ГаесаШ и 8. рпеишошае было продемонстрировано, что 9а-№(№-тиокарбамоил)производные являются более активными, чем 9а-№(№-карбамоил)-производные. Производные Ν'-фторарила были наиболее активными производными из данного ряда. Положение замещения не оказывало влияния на активность, однако было показано, что производные галоидарилкарбамоила, замещенные в положении 2, проявляют наилучшую антибактериальную активность ίη νίίΓΟ. Аналогичные особенности наблюдались для производных №-(С1-С₆)галоидалкилкарбамоила.

Однако на ряде тиокарбамоильных аналогов было показано, что производное Ν'-(3трифторметил)арилтиокарбамоила является наиболее активным, и в дополнение к активности в отношении испытываемых микроорганизмов, чувствительных к эритромицину, также проявляет активность против резистентных штаммов.

Объектом данного изобретения являются фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество соединений общей формулы (I) и один или более нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей. Термин «фармацевтически приемлемый носитель» подразумевает нетоксичное инертное твердое вещество, полутвердое вещество, жидкий наполнитель, разбавитель и др. Материалами, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, например, лактоза, глюкоза или сахароза, крахмал, целлюлоза и их производные, например, карбоксиметилцеллюлоза или этилцеллюлоза, затем желатин, тальк, арахисовое масло, кунжутовое масло, соевое масло, гликоли, например, пропиленгликоль, сложные эфиры, например, этилацетат или этиллаурат, агар, буферирующие агенты, например, гидроксид магния или гидроксид алюминия, свободная от пирогенов вода, изотонический раствор, раствор Рингера, этанол, фосфатный буфер, отдушки, окрашивающие агенты, подсластители и т.д.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально, интравагинально, ректально или внутриброшинно людям и животным. Жидкие готовые формы композиций для перорального применения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному компоненту, жидкие готовые формы также могут содержать инертные разбавители, например воду или другие растворители, и различные добавки. Инъекционные формы, например, стерильные водные суспензии, готовят в соответствии с хорошо известными способами.

Следующим объектом изобретения является способ лечения или предотвращения бактериальных инфекций у человека и животных, который, в случае необходимости лечения или профилактики, включает применение терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) в течение периода времени, необходимого для достижения терапевтического действия. «Терапевтически эффективное количество» означает достаточное количество вещества для лечения бактериальной инфекции при любом медицинском применении, при тщательном соблюдении взаимосвязи пользы и риска. Общее количество ежедневных доз соединений данного изобретения при применении по отношению к человеку или животным в однократной или многократных дозах составляет в интервале от 0,001 до 50 мг/кг массы тела. Вообще в случае необходимости, режим лечения согласно изобретению включает введение от 10 до 100 мг/день соединения общей формулы (I) в виде однократной или многократных доз.

Способ получения галоидпроизводных 9аИ-(И'-арилкарбамоил)- и 9а-Ы-(И'арилтиокарбамоил)-9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А настоящего изобретения иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом не предназначены для ограничения изобретения.

Пример 1.

9-деоксо-9а-Ы-{И'-[(2-фторфенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (3,0 г; 0,00408 моль), 2-фторфенилизоцианата (0,61 г; 0,00448 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (3,81 г). Кристаллизацией из смеси диэтиловый эфир - петролейный эфир получали хроматографически гомогенный названный в заголовке продукт (2,74 г), имеющий следующие физико-химические константы:

Точка плавления 129-132°С

ИК (КВг) см^-1 3468, 2973, 2937, 1732, 1668, 1619, 1533, 1455, 1380, 1324, 1253, 1167, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 834, 753.

РАВ-МС 872 [МН⁺] (*РАВ - бомбардировка быстрыми атомами)

Пример 2.

9-деоксо-9а-Ы-{И'-[{2-фторфенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (3,0 г; 0,00408 моль), 2-фторфенилизотиоцианата (0,69 г; 0,00448 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 12 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (3,45 г). Кристаллизацией из смеси ацетон - петролейный эфир получали хроматографически гомогенный продукт (2,05 г), имеющий следующие физикохимические константы:

ИК (КВг) см^-1 3431, 2971, 2936, 1729, 1620, 1514, 1457, 1380, 1314, 1280, 1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831, 756.

РАВ-МС 888 [МН⁺]

Пример 3.

9-деоксо-9а-Ы-{И'-[(2-хлорфенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (3,0 г; 0,00408 моль), 2-хлорфенилизотиоцианата (0,76 г; 0,00448 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 12 ч при температуре 40°С и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (3,51 г). Кристаллизацией из смеси ацетон - петролейный эфир получали хроматографически гомогенный продукт (2,24 г), имеющий следующие физико-химические константы:

ИК (КВг) см^-1 3411, 2972, 2937, 2058, 1726, 1593, 1520, 1494, 1456, 1379, 1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014, 958, 897, 834, 754, 735.

РАВ-МС 904 [МН⁺]

Пример 4.

9-деоксо-9а-Ы-{И'-[(2-хлор-6-метилфенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (1,5 г; 0,0024 моль), 2-хлор-6-метилфенилизоцианата (0,37 г; 0,00228 моль) и толуола (15 мл) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (1,85 г). Хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы растворителей хлористый метилен метанол 90:5 получали хроматографически гомогенный продукт (1,36 г), имеющий следующие физико-химические константы:

ИК (КВг) см^-1 3437, 2973, 2937, 1732, 1645, 1595, 1510, 1456, 1379, 1280, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864, 835, 771.

Пример 5.

9-деоксо-9а-Ы-{Х'-[(3-фторфенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (3,0 г; 0,00408 моль), 3-фторфенилизоцианата (0,61 г; 0,00448 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (3,60 г). Кристаллизацией из смеси ацетон-петролейный эфир получали хроматографически гомогенный продукт (2,64 г), имеющий следующие физико-химические константы:

Точка плавления 140-143°С

ИК (КВг) см^-1 3454, 2975, 2939, 1712, 1651, 1602, 1537, 1494, 1443, 1380, 1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013, 959, 896, 865, 835, 772, 681.

РАВ-МС 872 [МН⁺]

Пример 6.

9-деоксо-9а-Х-{Ы'-[(3-хлорфенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (3,0 г; 0,00408 моль), 3-хлорфенилизоцианата (0,68 г; 0,00448 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (3,52 г). Кристаллизацией из диэтилового эфира получали хроматографически гомогенный продукт (1,29 г), имеющий следующие физико-химические константы:

ИК (КВг) см^-1 3452, 2974, 2939, 2787, 1713, 1669, 1592, 1526, 1484, 1456, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167, 1110, 1013, 958, 897, 834, 775, 681.

Ή ЯМР (300 Гц, СИС1₃) δ 7,44-6,94(Рй),

4,93 (Н-13), 4,81 (Н-1), 4,42 (Н-1'), 4,06 (Н-5), 4,04 (Н-3), 3,90 (Н-11), 3,83 (Н-9а), 3,56 (Н-5'),

3,51 (Н-5), 3,32 (Н-2' ), 3,28 (3-ОСН₃), 2,96 (Н4), 2,70 (Н-2), 2,59 (Н-3'), 2,46 (Н-9Ь), 2,38 (Н8), 2,36 (3'-Х(СН₃)₂), 2,30 (Н-2а), 1,94 (Н-14а),

1,89 (Н-4), 1,72 (Н-4'), 1,58 (Н-14Ь), 1,54 (Н-2Ь), 1,42 (10-СН₃), 1,27 (2-СН₃), 1,23 (5-СН₃), 1,21 (3-СН₃), 1,19 (10-СН₃), 1,17 (12-СН₃), 1,15 (5'СН₃), 1,07 (4-СН₃), 1,07 (8-СН₃), 0,93 (15-СН₃).

¹³С ЯМР (75 Гц, СИС1₃) δ 157,0 (9аХСОХ11). 176,8 (С-1), 140,5, 134,2, 129,5, 122,4, 119,5, 117,5(Рй), 104,4 (С-1'), 95,9 (С-1), 87,8 (С5), 79,2 (С-3), 78,2 (С-13) , 77,4 (С-4), 74,7 (С11), 74,5, 74,4 (С-6 и С-12), 72,5 (С-3), 70,5 (С2'), 69,1 (С-5'), 65,8 (С-5), 64,5 (С-3'), 49,1 (3СН₃), 46,3 (С-2), 41,2 (С-4), 40,1 [3'-Х(СН₃)₂],

34,7 (С-2), 29,0 (С-4'), 27,2 (С-8), 21,8 (С-14),

21,3 (8-СН₃), 20,8 (5'-СН₃), 21,1 (3-СН₃), 17,5 (5-СН₃), 17,0 (12-СН₃), 15,1 (2-СН₃), 13,1 (10СН₃), 11,0 (15-СН₃), 9,8 (4-СН₃).

РАВ-МС 8 88,4 [МН⁺]

Пример 7.

9-деоксо-9а-Н-{Х-[(3-бромфенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина

А (1,5 г; 0,00204 моль), 3-бромфенилизоцианата (0,44 г; 0,00228 моль) и толуола (20 мл) при пе- ремешивании в течение 1 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (1,94 г). Кристаллизацией из смеси ацетон - петролейный эфир получали хроматографически гомогенный продукт, имеющий следующие физико-химические константы:

ИК (КВг) см^-1 3446, 3291, 2974, 2936, 1727, 1638, 1582, 1546, 1475, 1418, 1402, 1381, 1312, 1286, 1226, 1167, 1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745, 685, 641. РАВ-МС [МН⁺]

Пример 8.

9-деоксо-9а-Н-{Х-[(3 -фторфенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (3,0 г; 0,00408 моль), 3-фторфенилизотиоцианата (0,6 г; 0,00448 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 24 ч при температуре 50°С и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (3,25 г). Хроматографией на колонке с силикагелем, с использованием системы растворителей хлористый метиленметанол 9:1, получали хроматографически гомогенный продукт (1,08 г), имеющий следующие физико-химические константы:

ИК (КВг) см^-1 3435, 2971, 2937, 1728, 1712, 1611, 1515, 1493, 1456, 1379, 1313, 1279, 1168, 1093, 1052, 1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636.

РАВ-МС 888 [МН⁺]

Пример 9.

9-деоксо-9а-Н-{Х-[(3-хлорфенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (3,0 г; 0,00408 моль), 3-хлорфенилизотиоцианата (0,76 г; 0,00448 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 24 ч при температуре 40°С и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (3,51 г). Кристаллизацией из диэтилового эфира получали хроматографически гомогенный продукт (2,25 г), имеющий следующие физико-химические константы:

ИК (КВг) см^-1 3436, 2974, 2938, 1712, 1683, 1594, 1483, 1460, 1424, 1378, 1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958, 896, 835, 782, 727.

Ίΐ ЯМР (300 Гц, СИС1₃) δ 7,47-7,12(Рй), 4,85 (Н-1), 4,81 (Н-13), 4,42 (Н-1'), 4,11 (Н-3), 4,08 (Н-5), 3,50 (Н-5'), 3,48 (Н-5), 3,29 (3ОСН3), 3,25 (Н-2'), 3,04 (Н-9а), 3,02 (Н-4), 2,80 (Н-2), 2,64 (Н-10), 2,54 (Н-3'), 2,35 (Н-2а), 2,30 (3'-Х(СН₃) ₂) , 1,88 (Н-4), 1,78 (Н-8), 1,69 (Н-4'), 1,29, 1,58 (Н-14Ь) , 1,56 (Н-2Ь), 1,32 (6-СН₃), 1,29 (5-СН₃), 1,29 (12-СН₃), 1,21 (5'-СН₃), 1,21 (2-СН₃), 1,19 (10-СН₃), 1,09 (4-СН₃), 1,08 (3ОСН₃), 0,95 (8-СН₃), 0,91 (15-СН₃).

¹³С ЯМР (75 Гц, СИС1₃) δ 183,2 (9аХСОХН). 177,8 (С-1), 141,1, 133,6, 131,0, 129,3,

127,4, 125,7, 123,68(РЬ), 103,8 (С-1'), 95,1 (С-1),

86,1 (С-5), 79,5 (С-3), 77,9 (С-13), 77,6 (С-4),

72,4 (С-3), 70,6 (С-2'), 68,9 (С-5' ), 65,4 (С-5),

64.9 (С-3'), 56,7 (С-9), 56,5 (С-10), 49,2 (3-СН₃),

44.9 (С-2), 41,8 (С-7), 41,3 (С-4), 40,2 [3'фСН₃)₂], 34,7 (С-2), 29,3 (С-8), 28,9 (С-4'), 27,0 (6-СН₃), 21,7 (С-14), 21,3 (8-СН₃), 21,2 (5'-СН₃), 21,0 (3-СН₃), 18,1 (5-СН₃), 16,9 (12-СН₃), 15,7 (2-СН₃), 14,9 (10-СН₃), 11,0 (15-СН₃), 9,5 (4СН₃).

РАВ-МС 904 [МН⁺]

Пример 10.

9-деоксо-9а-№{К-[(3-бромфенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (1,5 г; 0,00204 моль), 97% 3-бромфенилизотиоцианата (0,49 г; 0,00228 моль) и толуола (20 мл) при перемешивании в течение 24 ч при температуре 60°С и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (1,92 г). Кристаллизацией из смеси ацетон-петролейный эфир получали хроматографически гомогенный продукт (0,99 г), имеющий следующие физико-химические константы:

ИК (КВг) см^-1 3434, 2970, 2936, 2024, 1730, 1591, 1456, 1379, 1310, 1167, 1093, 1052, 1012, 958, 896, 823, 777, 730, 636.

РАВ-МС 948 [МН⁺]

Пример 11.

9-деоксо-9а-№{К-[(4-хлорфенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (3,0 г; 0,00408 моль), 4-хлорфенилизоцианата (0,68 г; 0,00448 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (3,54 г). Кристаллизацией из горячего ацетона получали хроматографически гомогенный продукт (2,16 г), имеющий следующие физико-химические константы:

ИК (КВг) см-¹ 3444, 2975, 2938, 1713, 1651, 1593, 1520, 1495, 1457, 1379, 1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013, 959, 896, 829, 755.

РАВ-МС 888,4 [МН⁺]

Пример 12.

9-деоксо-9а-№{К-[(4-бромфенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (3,0 г; 0,00408 моль), 4-бромфенилизоцианата (0,89 г; 0,00448 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (4,30 г). Кристаллизацией из смеси ацетон - петролейный эфир получали хроматографически гомогенный продукт (2,20 г), имеющий следующие физико-химические константы:

ИК (КВг) см^-1 3531, 3438, 2977, 2938, 1708, 1683, 1651, 1589, 1520, 1492, 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165, 1092, 1053, 1012, 959, 864, 825, 755, 731, 639.

РАВ-МС 932 [МН⁺]

Пример 13.

9-деоксо-9а-№{К-[(4-хлорфенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (3,0 г; 0,00408 моль), 4-хлорфенилизотиоцианата (0,76 г; 0,00448 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (3,71 г). Кристаллизацией из горячего ацетона получали хроматографически гомогенный продукт (3,26 г), имеющий следующие физико-химические константы:

ИК (КВг) см^-1 3534, 3422, 2978, 2939, 2879, 1699, 1683, 1651, 1586, 1530, 1495, 1461, 1409, 1378, 1310, 1279, 1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 1012, 952, 894, 865, 833, 727.

РАВ-МС 904 [МН⁺]

Пример 14.

9-деоксо-9а-№{К-[(4-бромфенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (1,5 г; 0,00204 моль), 4-бромфенилизотиоцианата (0,47 г; 0,00228 моль) и толуола (25 мл) при перемешивании в течение 12 ч при температуре 50°С и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (2,01 г). Кристаллизацией из смеси ацетон - петролейный эфир получали хроматографически гомогенный продукт (1,92 г), имеющий следующие физико-химические константы:

ИК (КВг) см^-1 3533, 3433, 2974, 2937, 2878, 2786, 1703, 1682, 1626, 1588, 1526, 1492, 1460, 1377, 1312, 1282, 1166, 1093, 1053, 1011, 958,

895, 864, 831, 730.

РАВ-МС 94 8 [МН⁺]

Пример 15.

9-деоксо-9а-К{К-[(3-фторметил-4-хлорфенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (1,5 г; 0,00204 моль), 3-фторметил-4-хлорфенилизоцианата (0,50 г; 0,00228 моль) и толуола (15 мл) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (1,99 г). Кристаллизацией из смеси этилацетат - (н-гексан) получали хроматографически гомогенный продукт (1,28 г), имеющий следующие физикохимические константы:

ИК (КВг) см^-1 3444, 2976, 2940, 1732, 1713, 1663, 1531, 1486, 1456, 1417, 1380, 1325, 1263, 1168, 1135, 1112, 1093, 1053, 1031, 1012, 958,

896, 830.

РАВ-МС 956,5 [МН⁺]

Пример 16.

9-деоксо-9а-№{К-[(2,4-дихлорфенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (1,5 г; 0,00204 моль), 2,4-дихлорфенилизоцианата (0,41 г; 0,00228 моль) и толуола (15 мл) при перемешивании в течение 3 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (1,89 г). Кристаллизацией из смеси этилацетат - (н-гексан) получали хроматографически гомогенный продукт (1,14 г), имеющий следующие физико-химические константы:

ИК (КВг) см^-1 3438, 2976, 2939, 1732, 1670, 1651, 1582, 1514, 1487, 1464, 1409, 1381, 1300, 1167, 1053, 1015, 959, 895, 863, 820, 760.

ЕАВ-МС 922,4 [МН⁺]

Пример 17.

9-деоксо-9а-Ы-{М'-[(2,4-дихлорфенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (1,5 г; 0,00204 моль), 2,4-дихлорфенилизотиоцианата (0,45 г; 0,00228 моль) и толуола (15 мл) при перемешивании в течение 7 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (1,96 г). Кристаллизацией из смеси этилацетат - (н-гексан) получали хроматографически гомогенный продукт (1,22 г), имеющий следующие физикохимические константы:

ИК (КВг) см^-1 3425, 2975, 2936, 1737, 1590, 1505, 1460, 1379, 1311, 1166, 1092, 1051 1013, 956, 903, 864, 834, 759, 730.

ЕЛБ-МС 938,4 [МН⁺]

Пример 18.

9-деоксо-9а-Ы-{М'-[(2-трифторметилфенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (1,5 г; 0,00204 моль), 2-трифторметилфенилизоцианата (0,43 г; 0,0023 моль) и толуола (15 мл) при перемешивании в течение 7 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (1,96 г). Кристаллизацией из смеси этилацетат - (н-гексан) получали хроматографически гомогенный продукт (1,22 г), имеющий следующие физикохимические константы:

+ ЯМР (300 Гц, СБС1₃) δ 8,06 (9аХСОХ11). 7,57-7,10(Рй), 5,04 (Н-13), 4,82 (Н-1),

4,41 (Н-1'), 4,07 (Н-5), 4,05 (Н-3), 3,87 (Н-11),

3,63 (Н-5'), 3,49 (Н-5), 3,32 (Н-2' ), 3,27 (3ОСН₃), 2,97 (Н-4), 2,68 (Н-2), 2,61 (Н-3'), 2,38 (Н-8), 2,33 (3'-Ы(СН₃)₂), 2,31 (Н-2а), 1,94 (Н14а), 1,92 (Н-4), 1,70 (Н-4'), 1,54 (Н-2Ь), 1,50 (Н-14Ь), 1,39 (10-СН₃), 1,31 (2-СН₃), 1,26 (5СН₃), 1,25* (3-СН₃), 1,22* (12-СН₃), 1,18 (5'СН₃), 1,06 (4-СН₃), 1,06 (8-СН₃), 0,92 (15-СН₃).

¹³С ЯМР (75 Гц, СПС1₃) δ 156,8 (9аХСОХН). 176,1 (С-1), 136,7, 132,6, 125,8, 124,4, 123,1(Рй), 129,7, 126,1, 122,5, 118,9(СЕ₃), 104,8 (С-1'), 97,2 (С-1), 83,2 (С-5), 79,3 (С-3), 77,4 (С13), 77,9 (С-4), 74,1 (С-11), 72,5 (С-3), 70,5 (С2'), 69,1 (С-5'), 66,0 (С-5), 64,5 (С-3'), 49,2 (3СН₃), 46,8 (С-2), 41,1 (С-4), 40,2 [3'-Ы(СН₃)₂],

34,8 (С-2), 29,4 (С-4'), 27,4 (С-8), 21,9 (С-14),

20,6 (8-СН₃), 21,2 (5'-СН₃), 20,7 (3-СН₃), 17,6 (5-СН₃), 17,0 (12-СН₃), 15,5 (2-СН₃), 12,7 (10СН₃), 11,1 (15-СН₃), 10,2 (4-СН₃) .

ЕАВ-МС 922,3 [МН⁺]

Пример 19.

9-деоксо-9а-Х-{М'-[(3-трифторметилфенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (7,27 г; 0,00989 моль), 3-трифторметилфенилизоцианата (2,43 г; 0,01298 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (10,51 г). Хроматографией на колонке с силикагелем, с использованием системы хлористый метилен - метанол - концентрированный аммиак 9:9:1,5, получали продукт (4,1 г), который после кристаллизации из смеси диэтиловый эфир - петролейный эфир имеет следующие физико-химические константы:

Точка плавления 122-125°С

ИК (КВг) см^-1 3444, 2974, 2939, 1733, 1651, 1544, 1494, 1447, 1380, 1259, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014, 957, 897, 834, 795, 699.

ЕАВ-МС 922,4 [МН⁺]

Пример 20.

9-деоксо-9а-Х-{М'-[(4-трифторметилфенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (3,0 г; 0,00408 моль), 4-трифторметилфенилизоцианата (0,84 г; 0,00448 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали осадок (3,75 г). Из неочищенного продукта (1,2 г) кристаллизацией из смеси этилацетат - (н-гексан) получали названный в заголовке продукт (0,99 г), имеющий следующие физикохимические константы:

ИК (КВг) см^-1 3445, 2974, 2939, 1731, 1668, 1602, 1526, 1457, 1413, 1380, 1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054, 1015, 959, 897, 838.

Ίί ЯМР (300 Гц, С0С1₃) δ 8,25, (9аХСОХ11). 7,65-7,20(Рй), 4,91 (Н-13), 4,82 (Н-1),

4,41 (Н-1'), 4,03 (Н-5), 4,06 (Н-3), 3,91 (Н-11),

3,51 (Н-5'), 3,54 (Н-5), 3,30 (Н-2'), 3,28 (3ОСН3), 2,97 (Н-4), 2,71 (Н-2), 2,55 (Н-3'), 2,39 (Н-8), 2,31 (3'-Ы(СН₃)₂), 2,31 (Н-2а), 1,94 (Н14а), 1,88 (Н-4), 1,68 (Н-4'), 1,55 (Н-2Ь), 1,56 (Н-14Ь), 1,45 (10-СН₃), 1,26 (2-СН₃), 1,21 (5СН₃), 1,21 (3-ОСН₃), 1,19 (12-СН₃), 1,11 (5'СН₃), 1,07 (4-СН₃), 1,08 (8-СН₃), 0,93 (15-СН₃).

¹³С ЯМР (75 Гц, СОС1₃^ 156,9 (9аХСОХ11). 171,0 (С-1), 142,6, 125,8, 118,9(РЬ),

124,2, 123,8(СЕ₃), 104,3 (С-1'), 96,9 (С-1), 87,4 (С-5), 79,3 (С-3), 78,3 (С-13), 77,3 (С-4), 74,8 (С-11), 74,6 (С-6), 74,5 (С-12), 72,5 (С-3), 70,5 (С-2'), 69,1 (С-5'),

65,8 (С-5), 64,6 (С-3'), 62,1 (С-10), 49,1 (3-ОСН₃), 46,3 (С-2), 41,1 (С-4), 40,1 [3'Ы(СН₃)₂], 34,7 (С-2), 27,2 (С-4'), 28,8 (С-8), 24,0 (6-СН₃), 21,8 (С-14), 21,3 (8-СН₃), 20,7 (5'-СН₃),

21,1 (3-СН₃), 17,6 (5-СН₃), 17,0 (12-СН₃), 15,2 (2-СН₃), 13,2 (10-СН₃), 11,0 (15-СН₃), 9,8 (4СН₃).

РАВ-МС 922,4 [МН⁺]

Пример 21.

9-деоксо-9а-П-{П'-[(3-трифторметилфенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (7,27 г; 0,00989 моль), 3-трифторметилфенмлизотиоцианата (2,64 г; 0,01299 моль) и толуола (40 мл) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (9,27 г). Из неочищенного продукта (1,0 г) кристаллизацией из смеси ацетон-петролейный эфир получали названный в заголовке продукт (0,6 г), имеющий следующие физико-химические константы:

Точка плавления 110-112°С

ИК (КВг) см^-1 3454, 2975, 2938, 1734, 1599, 1531, 1494, 1453, 1378, 1331, 1252, 1166, 1124, 1093, 1051, 1012, 957, 904, 698.

'Н ЯМР (300 Гц, СПС1₃)8 7,85-7,27(РЬ), 4,86 (Н-1), 4,81 (Н-13), 4,43 (Н-1'), 4,11 (Н-3), 4,07 (Н-5), 3,51 (Н-5' ), 3,46 (Н-5), 3,29 (3ОСН3), 3,25 (Н-2'), 3,05 (Н-9а), 3,04 (Н-4), 2,80 (Н-2), 2,58 (Н-10), 2,45 (Н-3'), 2,35 (Н-2а), 2,30 (3'-И(СН₃)2), 1,84 (Н-9Ь), 1,93 (Н-4), 1,84 (Н14а), 1,75 (Н-8), 1,67 (Н-4'), 1,29, 1,58 (Н-14Ь),

1,51 (Н-2Ь), 1,31 (6-СН₃), 1,29 (5-СН₃), 1,23 (12-СН₃), 1,20 (5'-СН₃), 1,20 (2-СН₃), 1,14 (10СН₃), 1,09 (4-СН₃), 1,08 (3-ОСН₃), 0,94 (8-СН₃), 0,92 (15-СН₃).

¹³С ЯМР (75 Гц, СОС1₃) δ 183,3 (9аЫСОПН), 177,9 (С-1), 140,4, 128,8, 125,7, 123,6, 121,2(РЬ), 131,2, 130,7, 130,3, 129,9(СР₃), 103,8 (С-1'), 94,9 (С-1), 86,1 (С-5), 79,4 (С-3), 77,6 (С4), 70,5 (С-2'), 69,0 (С-5'), 65,5 (С-5), 64,8 (С3'), 56,8 (С-9), 56,6 (С-10), 49,2 (3-ОСН3), 46,0 (С-2), 40,5 [3'-Ν (СН₃) ₂], 34,6 (С-2), 29,4 (С-8),

28.8 (С-4'), 21,7 (С-14), 21,3 (8-СН₃), 21,1 (5'СН₃), 21,6 (3-СН₃), 18,0 (5-СН₃), 15,7 (12-СН₃),

14.8 (2-СН₃), 13,5 (10-СН₃), 11,0 (15-СН₃), 9,5 (4СН3) .

РАВ-МС 938,6 [МН⁺]

Пример 22.

9-деоксо-9а-№{№-[(2-трифторметоксифенил)карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (1,5 г; 0,00204 моль), 2-трифторметоксифенилизоцианата (0,44 г; 0,00228 моль) и толуола (15 мл) при перемешивании в течение 3 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (1,94 г). Кристаллизацией из смеси этилацетат - (н-гексан) получали хроматографически гомогенный продукт (1,39 г), имеющий следующие физикохимические константы:

Точка плавления 126-128°С

ИК (КВг) см^-1 3466, 2974, 2938, 1732, 1669, 1610, 1531, 1455, 1380, 1315, 1250, 1217, 1169, 1109, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 836, 758, 630.

РАВ-МС 938,5 [МН⁺]

Пример 23.

9-деоксо-9а-№{№-[(4-трифторметоксифенил)тиокарбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.

Из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (1,5 г; 0,00204 моль), 4-трифторметоксифенилизотиоцианата (0,44 г; 0,00228 моль) и толуола (15 мл) при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре и выпариванием реакционной смеси при пониженном давлении получали неочищенный продукт (1,89 г). Кристаллизацией из смеси этилацетат - (н-гексан) получали хроматографически гомогенный продукт (1,15 г), имеющий следующие физикохимические константы:

Точка плавления 139-141°С

ИК (КВг) см^-1 3456, 2975, 2940, 1731, 1669, 1511, 1457, 1414, 1380, 1265, 1199, 1166, 1111, 1054, 1015, 958, 897, 836.

РАВ-МС 938,6 [МН⁺]

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Галоидпроизводные 9а-№(№-арилкарбамоил)- и 9а-№(№-арилтиокарбамоил)-9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А общей формулы (I) в которой Я означает замещенную арильную группу формулы (II) в которой заместители а, Ь, с, ά и е являются одинаковыми или различными и по крайней мере один из них означает галоген, (С1-С₆)галоидалкил или (С1-С₆)галоидалкоксигруппу, тогда как остальные заместители представляют водород, галоген, (С1-С6)алкил или (С1-С₆)алкоксигруппу, и X означает кислород или серу, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что а означает галоген, Ь, с, ά и е являются оди наковыми и означают водород и X представляет кислород или серу.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что а означает фтор и X означает кислород.
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что а означает фтор и X означает серу.
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что а означает хлор, а X означает серу.
6. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что а означает галоген, Ь, с, и б являются одинаковыми и означают водород, е представляет (С₁С₄)алкил, а X означает кислород или серу.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что а означает хлор, Ь, с и б являются одинаковыми и означают водород, е представляет метил, а X является кислородом.
8. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что а, с, б и е являются одинаковыми и означают водород, Ь означает галоген, а X является кислородом или серой.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Ь означает фтор, а X является кислородом.
10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Ь означает хлор, а X является кислородом.
11. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Ь означает бром, X является кислородом.
12. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Ь означает фтор, а X является серой.
13. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Ь означает хлор, а X является серой.
14. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Ь означает бром, а X является серой.
15. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что а, Ь, б и е являются одинаковыми и означают водород, с означает галоген, а X представляет кислород или серу.

16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что с означает хлор, а X представляет ки- слород. 17. Соединение по п.15, отличающееся тем, что с означает бром, а X представляет ки- слород. 18. Соединение по п.15, отличающееся

тем, что с означает хлор, а X представляет серу.
19. Соединение по п.15, отличающееся тем, что с означает бром, а X представляет серу.
20. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что а, б и е являются одинаковыми и означают водород, Ь представляет (С₃-С₆)галоидалкил, с означает галоген, а X является кислородом или серой.
21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что а, б и е являются одинаковыми и означают водород, Ь представляет -СЕ₃, с означает хлор, а X представляет кислород.
22. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что Ь, б и е являются одинаковыми и означают водород, а и с являются одинаковыми и означают галоген, а X представляет кислород или серу.
23. Соединение по п.22, отличающееся тем, что а и с являются одинаковыми и означают хлор, а X представляет кислород.
24. Соединение по п.22, отличающееся тем, что а и с являются одинаковыми и означают хлор, а X представляет серу.
25. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что а, Ь, с, б и е являются одинаковыми или различными и означают водород или группу (С₁С₄)галоидалкила, а X представляет кислород или серу.
26. Соединение по п.25, отличающееся тем, что а представляет -СЕ₃, Ь, с, б и е являются одинаковыми и означают водород, а X представляет кислород.
27. Соединение по п.25, отличающееся тем, что а, с, б и е являются одинаковыми и означают водород, Ь представляет -СЕ₃, а X является кислородом.
28. Соединение по п.25, отличающееся тем, что а, Ь, б и е являются одинаковыми и означают водород, с представляет -СЕ₃, а X означает кислород.
29. Соединение по п.25, отличающееся тем, что а, с, б и е являются одинаковыми и означают водород, Ь представляет -СЕ₃, а X означает серу.
30. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что а, Ь, с, б и е являются одинаковыми или различными и означают водород или (С₁С₄)галоидалкоксигруппу, а X представляет кислород или серу.
31. Соединение по п.30, отличающееся тем, что Ь, с, б и е являются одинаковыми и означают водород, а представляет -ОСЕ₃, а X означает кислород.
32. Соединение по п.30, отличающееся тем, что а, Ь, б и е являются одинаковыми и означают водород, с представляет -ОСЕ₃, а X означает кислород.
33. Способ получения галоидпроизводных 9а-Ы-(Х'-арилкарбамоил)- и 9а-Ы-(Х'-арилтиокарбамоил)-9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А общей формулы (I)

Х=С-МНГ!

в которой К означает замещенную арильную группу формулы (II) в которой заместители а, Ь, с, б и е являются одинаковыми или различными и по крайней мере один из них означает галоген, (С1-С6)галоидалкил или (С1-С₆)галоидалко-ксигруппу, а остальные заместители представляют водород, галоген, (С1-С₆)алкил или (С1-С₆)алкоксигруппу и X означает кислород или серу, и их серу, и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что 9деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицин А подвергают реакции с изоцианатами или изотиоцианатами общей формулы (III)

К - N = С = X (III), в которой К и X имеют указанные выше значения, в апротонном растворителе, предпочтительно толуоле, при комнатной температуре или при повышенной до 60°.
34. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемый носитель и антибактериально эффективное количество соединений по п.1.
35. Применение соединений по любому из пп.1-32 для лечения или предотвращения бактериальных инфекций.