SK284513B6

SK284513B6 - Halogénderiváty 9a-N-(N´-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N´-aryltiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK284513B6
Application number: SK1570-2001A
Authority: SK
Inventors: Zorica Maru�I�-I�Tuk; Nedjeljko Kujund�i�; Gabrijela Kobrehel; Stjepan Mutak; Nata�A Mari�I�
Original assignee: Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioni�Ko Dru�Tvo
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-05-02
Publication date: 2005-05-05
Also published as: ZA200108484B; NO320138B1; SI1175429T1; EA005214B1; PL351402A1; PT1175429E; HRP990130A2; CN1140535C; HK1045522B; MXPA01011038A; IL145986A; DE60003671T2; US6872707B1; EE05007B1; UA71962C2; NO20015346L; EP1175429B1; GEP20032928B; HUP0201146A2; HUP0201146A3

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R znamená substituovanú arylovú skupinu všeobecného vzorca (II) a substituenty a, b, c, d, e majú rovnaký alebo rôzny význam a najmenej jeden z nich znamená skupinu zahrnujúcu halogén, (C1-C6) halogénalkyl alebo (C1-C6) halogénalkoxy, kde zostávajúce skupiny znamenajú skupinu zahrnujúcu vodík, halogén, (C1-C6) alkyl alebo (C1-C6) alkoxy a X znamená kyslík alebo síru, a ich farmaceuticky prijateľné adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiv na liečbu alebo prevenciu bakteriálnych infekcií.ŕ

Description

Vynález sa vzťahuje na nové zlúčeniny z triedy makrolidového antibiotika erytromycínu A. Vynález sa vzťahuje najmä na halogénderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A, na ich farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, na spôsob ich prípravy, na farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú a na použitie uvedených farmaceutických kompozícii na liečbu alebo prevenciu bakteriálnych infekcií.

Doterajší stav techniky

Erytromycín A je makrolidové antibiotikum, ktorého štruktúru charakterizuje 14-členný laktónový kruh obsahujúci ketoskupinu na C-9 a dve cukrové zložky, L-kladinózu a D-desozamín, naviazané v polohách C-3 a C-5 na aglykónovú skupinu molekuly (McGuire, Antibiot. Chemother., 1952; 2: 281). Oximáciou ketónu na C-9 hydroxylmínhydrochloridom, Beckmanovým prešmykom získaného 9(E)-oxímu a redukciou takto pripraveného 6,9-iminoéteru sa získa 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycín A, prvý semisyntetický makrolid obsahujúci 15-členný azalaktónový kruh (Kobrehel G. a kol., US 4 328 334,5/1982).

Selektívnou acyláciou 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A anhydridmi karboxylových kyselín boli pripravené mono-, di-, tri- alebo tetraacylderiváty a transesterifikáciou etylénkarbonátom s následnou acyláciou bol pripravený 11,12-cyklický karbonát a jeho acylové deriváty (Djokič S. a kol., J. Antibiotics 40, 1006 - 1015,1987).

Redukčnou metyláciou sekundárnej 9a-aminokyseliny 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycinu A spôsobom podľa Eschweilera-Clarka bol pripravený 9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A (azitromycín), prototyp novej triedy 9a-azalidových antibiotík (Kobrehel G. a kol., BE 892 357, 7/1982). Okrem širokého antibakteriálneho spektra zahrnujúceho taktiež gram-negatívne baktérie, má azitromycín dlhý biologický polčas, špecifický mechanizmus transportu na miesto pôsobenia a krátky čas terapie. Azitromycín ľahko penetruje a akumuluje sa vnútri fagocytových buniek, čo vedie k zlepšenému účinku proti intracelulámym patogénnym mikroorganizmom rodov Legionella, Chlamydia a Helicobacter. Bright G. M. a sp. (J. Antibiotics 41, 1092 - 1047, 1987) pripravili sériu 9-a-N-alkylových analógov azitromycínu, opísali epimerizáciu na 4-hydroxylovej skupine a prípravu odpovedajúceho 4-aminoderivátu.

Syntézy a antibaktcriálna aktivita 9a, 1 - cyklických éterov 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A sú opísané v US 4 492 688, 1/1985 (Bright G. M.). Príprava a spektrum účinnosti 9a, 11-cyklického karbamátu 9-deoxo-9a-aza-ll-deoxy-9a-homoerytromycínu A a jeho O-metylderivátov sú opísané v US patente 5 434 140, 7/1995 (Kobrehel G. a sp.).

V súčasnosti Blizzard T. A. a sp., (WO 99/00125, 7/98) opísali nové deriváty 9a-N,6-0-metylén-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A a zodpovedajúce 9a-N,6-O-karbamáty ako medziprodukty pri syntéze 3-ketoderivátov zo zlúčenín triedy 9a-azalidov.

Taktiež je opísané, že reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi je možné pripraviť odpovedajúce 9a-N-(N'-karbamoyl) - a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl)-deriváty (Kujundžič N., a sp., US 5 629 296, 5/97). Uvedený vynález sa týkaN'-(C_rC₃)alkylkarbamoyl-, N'-arylkarbamoyl a N'-aralkylkarbamoyl)-deri vátov a ich tiokarbamoylových analógov. Hoci antibakteriálne spektrum uvedených 9a-azalidov je podobné účinkom azitromycínu, účinnosť je 2-krát až 8-krát menšia, dokonca aj v prípadoch najúčinnejších zlúčenín (N’-naftylkarbamoyl a N'- benzyltiokarboyl - derivátov).

Na základe zisteného doterajšieho stavu v odbore, halogénderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryl-tiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A, ktoré sú predmetom vynálezu, ich farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, spôsob ich prípravy, spôsob prípravy farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a použitie týchto farmaceutických kompozícií na liečbu alebo prevenciu bakteriálnych infekcií doteraz nie je opísané.

Predmetom predloženého vynálezu je príprava nových 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínov A, v ktorých najmenej jeden zo substituentov na aromatickom kruhu znamená halogén, (C_rC₆) halogénalkylovú skupinu alebo (C|-C.Jhalogénalkoxy-skupinu. Nové 9a-azalidy podľa vynálezu sú charakterizované širokým antibakteriálne účinným spektrom zahrnujúcim účinok na senzitívne a rezistentné grampozitivne a gramnegatívne mikroorganizmy.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka halogenderivátov 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N' aryltiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I)

X = C -NH - R

kde R znamená substituovanú arylovú skupinu všeobecného vzorca (II)

kde substituenty a, b, c, d, e majú rovnaký alebo rôzny význam a najmenej jeden z nich znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej halogén, (C_rC_fl) halogénalkyl alebo (C_r-Csjhalogénalkoxy, kde zostávajúce skupiny sú zvolené co skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, (C_rC₆) alkyl alebo (Ci-C₆) alkoxy, a X znamená kyslík alebo síru a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré je možné pripraviť reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi všeobecného vzorca (111)

R-N =C=X (III),

SK 284513 Β6 kde R a X majú uvedený význam, v aprotickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote. Po skončenej reakcii sa produkt izoluje odparením pri zníženom tlaku a prípadne použitím štandardných separačných spôsobov, ako je chromatografia na stĺpci silikagélu alebo rekryštalizácia.

Ďalší cieľ vynálezu zahrnuje farmaceutický prijateľné adičné soli, ktoré podľa uznávanej lekárskej praxe pri styku s tkanivami človeka alebo s tkanivami nižších cicavcov sú netoxické a nevyvolávajú dráždivé alebo alergické reakcie. Výraz „farmaceutický prijateľné soli“ zahrnuje adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s netoxickými anorganickými alebo s organickými kyselinami. Uvedené soli je možné pripraviť in situ počas izolácie alebo čistenia zlúčenín podľa vynálezu alebo následne reakciou 3'-dimetylamínovej skupiny izolovanej bázy s najmenej ekvimolámym množstvom príslušnej anorganickej alebo organickej kyseliny. Vhodné anorganické kyseliny zahrnujú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, jodovodíkovú, sírovú, fosforečnú alebo chloristú a vhodné organické kyseliny zahrnujú napríklad kyselinu octovú, trifluóroctovú, propiónovú, benzoovú, benzénsulfónovú, metánsulfónovú, laurylsulfónovú, adipovú, askorbovú, gáfrovú, glukónovú, fumarovú, stearovú, palmitovú, jantárovú, etyljantárovú, laktobiónovú, šťaveľovú, salicylovú a podobné kyseliny. Reakcia bázy s príslušnou kyselinou sa uskutoční v inertnom rozpúšťadle a adičná soľ sa izoluje odparením rozpúšťadla alebo alternatívne filtráciou po spontánnom vyzrážaní alebo po vyzrážaní pomocou prídavku nepolámeho korozpúšťadla.

Nové halogénderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytronycinu A všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami majú antimikrobiálnu účinnosť. In vitro účinok uvedených nových zlúčenín bol hodnotený v skúškach použitím štandardných rezistentných mikroorganizmov. Všeobecne sa preukázala účinnosť uvedených halogénarylových derivátov na druhy S. aureus, E. faecalis a S. pneumoniae s tým, že 9a-N-(N'-tiokarbamoyl)-deriváty sú účinnejšie ako 9a-N-(N'-karbamoyl)-deriváty. V tejto hodnotenej skupine boli najúčinnejšie N'-fluóraryl-deriváty. Poloha substituentu účinnosť neovplyvňuje, ale najlepšiu antibakteriálnu účinnosť in vitro amli halogénarylkarbamoylové deriváty substituované v polohe 2-. Pri N'-(C]-C₆) halogénalkylkarbamoylových derivátoch boli zistené podobné vlastnosti.

Ale v skupine tiokarbamoylových analógov sa preukázalo, že najúčinnejší je N'-(3-trifluórmetyl)-aryltiokarbamoylový derivát, ktorý okrem účinnosti na hodnotené mikroorganizmy citlivé na erytromycín má taktiež účinnosť na rezistentné kmene.

Vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčenín všeobecného vzorca (I) a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov. Výraz „farmaceutický prijateľný nosič“ sa vzťahuje na netoxické inertné tuhé, polotuhé alebo tekuté plnivo, riedidlo atd’. Prostriedky, ktoré je možné použiť ako farmaceutický prijateľné nosiče, zahrnujú cukry, napríklad laktózu, glukózu alebo sacharózu, škrob, celulózu a ich deriváty, napríklad karboxymetylcelulózu alebo etylcelulózu, ďalej želatínu, mastenec, podzemnicový olej, sezamový olej, sójový olej, glykoly, napríklad propylénglykol, estery, napríklad etylacetát alebo etyllaurát, agar, tlmivé prostriedky napríklad hydroxid horečnatý alebo hydroxid hlinitý, apyrogénnu vodu, izotonický roztok, Rignerov roztok, etanol, fosforečnanový pufer, aromatizujúce prostriedky, farbivá, sladidlá atď.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné podávať orálne, parenterálne, intravaginálne, rektálne alebo intraperitoneálne človeku a živočíchom. Tekuté prípravky na orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a tinktúry. Okrem účinnej zložky môžu tekuté prípravky taktiež obsahovať inertné riedidlá, napríklad vodu alebo iné rozpúšťadlá a rôzne aditíva. Injekčné formy, napríklad sterilné vodné suspenzie, sa pripravia známymi spôsobmi.

Vynález ďalej zahrnuje spôsob liečby alebo prevencie bakteriálnych infekcií ľudí a zvierat, kde uvedený spôsob potrebnej liečby alebo prevencie zahrnuje aplikáciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v čase potrebnom na dosiahnutie terapeutického účinku. Výraz „terapeuticky účinné množstvo“ znamená dostatočné množstvo substancie na liečbu bakteriálnej infekcie pre každú lekársku aplikáciu pri starostlivom posúdení vzájomného vzťahu prospešnosti a rizík. Celková denná dávka zlúčenín podľa vynálezu v aplikáciách ľuďom alebo zvieratám v jednej alebo viacerých dávkach je v rozmedzí od 0,001 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Všeobecne režim podávania liečiva podľa vynálezu zahrnuje podávanie 10 až 100 mg/deň zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v jednej alebo viacerých dávkach v prípade potreby.

Spôsob prípravy halogénderivátov 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa vynálezu je znázornený uvedenými príkladmi, ktoré však vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

9-Deoxo-9a-N- {N'-[(2-fluórfenyl)karbarnoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 2-fluórfcnylizokyanátu (0,61 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,81 g). Kryštalizáciou zo zmesi dietyléterpetroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt titulnej zlúčeniny (2,74 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

b. 1.129- 132, C;

IR(KBr) cm’¹ 3468, 297,73, 2937, 1732, 1668, 1619,1533, 1455, 1380, 1324, 1253, 1167, 1094, 1054,1013, 958, 897, 834, 753;

FAB-MS 872 [MH⁺]

Príklad 2

9-Deoxo-9a-N- {N'-[(2-fluórfenyl) tiokarbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 2-fluórfenylizotiokyanátu (0,69 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 12 hodín pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,45 g). Kryštalizáciou zo zmesi acetón-petroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt (2,05 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

IR (KBr) cm·¹ 3431, 2971, 2936, 1729, 1620, 1514, 1457, 1380, 1314, 1280, 1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831, 756;

FAB-MS 888 [MH¹].

Príklad 3

9-Deoxo-9a-N- (N'-[(2-chlórfenyl) tiokarbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 2-chlórfenylizotiokyanátu (0,76 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 12 hodín pri teplote 40 °C a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,51 g). Kryštalizáciou zo zmesi acetón-petroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt (2,4 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

IR (KBr) cm’¹ 3411, 2972, 2937, 2058, 1726, 1593, 1520, 1494, 1456, 1379, 1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014,

958, 897, 834,754,735;

FAB-MS 904 [MH⁴].

Príklad 4

9-Deoxo-9a-N- {N'-[(2-chlór-6-metylfenyl)karbamoyl]} -9a-aza-9a-homocrytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-chlór-metylfenylizokyanátu (0,37 g; 0,00228 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,85 g). Chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím zmesi dichlórmetánmetanol 90 : 5 ako elučného prostriedku sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,36 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

IR (KBr) cm-¹ 3437, 2973, 2937, 1645, 1595, 1510, 1456, 1379, 1280, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864, 835, 771;

Príklad 5

9-Deoxo-9a-N- {N'-[(3-fluórfenyl)karbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0; 0,00408 mol), 3-fluórfenylizokyanátu (0,61 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,60 g). Kryštalizáciou zo zmesi acetón-petroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt titulnej zlúčeniny (2,64 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre: b. 1.140 - 143 °C;

IR (KBr) cm’¹ 3454, 2975, 2939, 1712, 1651, 1602, 1537, 1494, 1443, 1380, 1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013,

959, 896, 865, 835, 772, 681;

FAB-MS 904 [MH⁴].

Príklad 6

9-Deoxo-9a-N- [N'-[(3-chlórfenyl)karbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 3-chlórfenylizokyánatu (0,68 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,52 g). Kryštalizáciou z dietyléteru sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,29 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

IR (KBr) cm'¹ 3452, 2974, 2939, 2787, 1731, 1669, 1592, 1526, 1484, 1456, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167, 1110, 1013, 958, 897, 834, 775, 681;

*H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,44 - 6,94 (Ph), 4,93 (H-13), 4,81 (H-l), 4,42 (Η-Γ), 4,06 (H-5'), 4,04 (H-3), 3,90 (H-ll), 3,83 (H-9a), 3,56 (H-5'), 3,51 (H-5), 3,32 (h-2’), 3,28 (3- OCH₃), 2,96 (H-4), 2,70 (H-2), 2,59 (H-3'), 2,46 (H-9b), 2,38 (H-8), 2,36 (3'N(CH₃)₂), 2,30 (H, 2a), 1,94 (H-14a), 1,89 (H-4), 1,72 (H-4'), 1,58 (H-14b), 1,54 (H-2b), 1,42 (10-CHj), 1,27 (2-CH₃), 1,23 (5-CH₃), 1,21 (3-CH₃), 1,19 (10-CHj), 1,17 (12-CH₃), 1,15 (5'-CH₃), 1,07 (4-CH₃), 1,07 (8-CH₃), 0,93 (15-CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDCI3) ô 157,0 (9a - NCONH), 176,8 (C-l), 140,5, 134,2, 129,5, 122,4, 119,5, 11,5 (Ph), 104,4 (C-ľ), 95,9 (C-l), 87,8 (C-5), 79,2 (C-3), 78,2 (C-13),

77,4 (C-4), 74,7 (C-l 1), 74,5, 74,4 (C-6 a C-12), 72,5 (C-3), 70,5 (C-2’), 39,1 (C-5') 65,8 (C-5), 64,5 (C-3'), 49,1 (3-OCH₃), 46,3 (C-2), 41,2 (C-4), 40,1 [3'.N(N(CH₃)₂],

34,7 (C-2), 29,0 (C-4¹),27,2 (C-8), 21,8 (C-14), 21,3 (8-CH₃), 21,1 (3-CH₃), 17,5 (5-CH₃), 17,0 (12-CH₃), 15,1 (2-CH₃), 13,1 (10-CH₃), 11,0 (15-CH₃), 9,8 (4-CH₃); FAB-MS 888, [MH⁴].

Príklad 7

9-Deoxo-9a-N- {N'-[(3 -brómfenyl)karbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 3-brómfenylizokyanátu (0,44 g; 0, 00228 mol) a toluénu (20 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,94 g). Kryštalizáciou zo zmesi acetón-petroléter sa získa chromatografický homogénny produkt majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre: IR (KBr) cm’¹ 3446, 3291, 2974, 2936, 1727, 1638, 1582, 1546, 1475, 1418, 1402, 1381, 1312, 1286, 1226, 1167, 1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745, 685, 641. FAB-MS [MH⁺].

Príklad 8

9-Deoxo-9a-N- {N'-[(2-fluórfenyl)tiokarbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0; 0,00408 mol), 3-fluórfenylizotiokyanátu (0,6 g; 0,0048 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 24 hodín pri 50 °C a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,25 g). Chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán-metanol 9 : 1 sa získa chromatografický homogénny produkt (1,08 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre: IR (KBr) cm’¹ 3435, 2971, 2937, 1728, 1511, 1515, 1493, 1456,1379, 1313,1279, 1168, 1093, 1052,1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636. FAB-MS 888 [MH⁺].

Príklad 9 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(3-chlórfenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 3-chlórfenylizotiokyanátu (0,76 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 24 hodín pri teplote 40 °C a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,51 g). Kryštalizáciou z dietyléteru sa získa chromatograficky homogénny produkt (2,25 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre: IR (KBr) cm’¹ 3436, 2974, 2938, 1712, 1683, 1594, 1483, 1460, 1424, 1378, 1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958, 896, 835, 782, 727;

‘H-NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,47 - 7,12 (Ph) 4,85 (H-l), 4,81 (H-13), 4,42 (H-ľ), 4,11 (H-3), 4,08 (H-5), 3,50 (H-5'), 3,48 (H-5), 3,29 (3-OCH₃), 3,25 (H-2'), 3,04 (H-9a), 3,02 (H-4), 2,80 (H-2), 2,64 (H-10), 2,54 (H-3'), 2,35 (H-2 a), 2,30 (3'-N(CH₃)₂), 1,88 (H-4), 1,78 (H-8), 1,69 (H-4’), 1,29 , 1,58 (H-14b), 1,56 (H-2 b), 1,32 (6-CH₃), 1,29

SK 284513 Β6 (5-ΟΚ),1,29 (12-CH₃), 1,21,(5'-CH₃), 1,21, (2-CH₃), 1,09 (4-CH₃), 1,08 (3-CH₃), 0,95 (8-CH₃), 0,91 (15-CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDCI₃) δ 183,2 (9a-NSONH), 177,8 (C-l), 141,1, 133,6, 131,0, 129,3, 127,4, 125,7, 123,68 (Ph), 103,8 (C-ľ), 95,1 (C-l), 86,1 (C-5), 79,5 (C-3), 77,9 (C-13), 77,6 (C-4), 72,4 (C-3), 70,6 (C-2'), 68,9 (C-5¹),

65,4 (C-5), 64,9 (C-3'), 56,7 (C-9), 56,5 (C-10), 49,2 (3-OCHj), 44,9 (C-2), 41,8 (C-7), 41,3 (C-4), 40,2 [3'-N(CH₃)₂], 34,7 (C-2), 29,3 (C-8), 28,9 (C-4'), 27,0 (6-CH,), 21,7 (C-14), 21,3 (8-CH₃), 21,2 (5’-CH₃), 21,2 (5'-CH₃), 18,1 (5-CHj), 16,9 (12-CHj), 15,7 (2-CH₃), 14,9 (10-CHj), 11,0 (15-CHj), 9,5 (4-CH₃);

FAB-MS 904 [MH⁴].

Príklad 10 9-Deoxo-9a-N-[N'-[(3-brómfenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 3-brórnfenylizotiokyanátu (0,49 g; 0,00228 mol) a toluénu (20 ml) sa miešaním počas 24 hodín pri teplote 60 °C a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,92 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel acetón-petroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt (0,99 g) majúci nasledujúce fyzikálnochemické parametre:

IR (KBr) cm'¹ 3434, 2970, 2936, 2024, 1730, 1591, 1456, 1379, 1310, 1167, 1093, 1052, 1012, 958, 896, 832, 777, 730, 636;

FAB-MS 948 (MH⁴].

Príklad 11 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(4-chlórfenyll)karbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-aza-9a-homoerytrornycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-chlórfenylizokyanátu (0,68 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,54 g). Kryštalizáciou z horúceho acetónu sa získa chromatograficky homogénny produkt (2,16 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre: IR (KBr) cm¹ 3444, 2975, 2938, 1713, 1651, 1593, 1520, 1495, 1457, 1379, 1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013, 959, 896, 829,755;

FAB-MS 888,4 [MH⁴].

Príklad 12

9-Deoxo-9a-N- {N'-[(4-brómfenyl)karbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-brómfenylizokyanátu (0,89 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparení reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,54 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel acetón-petroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt (2,20 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre;

IR (KBr) cm’¹ 3531, 3438, 2977, 2938, 1708, 1683, 1651, 1589, 1520, 1492, 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165, 1092, 1053, 1012, 959, 864, 825, 755, 731, 639;

FAB-MS 932 [MH⁴].

Príklad 13 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(4-chlórfenyl)tiokarbamoyl]]-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-chlórfenylizotiokyanátu (0,76 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (3,71 g). Kryštalizáciou z horúceho acetónu sa získa chromatograficky homogénny produkt (3,26 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

IR (KBr) cm'¹ 3534, 3422, 2978, 2939, 2879, 1699, 1683, 1651, 1586, 1530, 1495, 1461, 1409, 1378, 1310, 1279, 1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 1012, 952, 894, 865, 33, 727;

FAB-MS 904 [MH⁴].

Príklad 14

9-Deoxo-9a-N- [N'-[(4-brómfenyl)tiokarbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 4-brómfenylizotiokyanátu (0,47 g; 0,00228 mol) a toluénu (25 ml) sa miešaním počas 12 hodín pri teplote 50 °C a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (2,01 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel acetón-petroléter sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,92 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

IR (KBr) cm^-1 3533, 3433, 2974, 2937, 2878, 2786, 1703, 1682, 1626, 1588, 1526, 1492, 1460, 1377, 1312, 1282, 1166,1093, 1053,1011,958, 895,864, 831,730; FAB-MS 948 [MH⁴].

Príklad 15

9-Deoxo-9a-N- {N'-[(3-fluórmetyl-4-chlórfenyl)karbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 3-fluórmetyl-4-chlórfenylizokyanátu (0,50 g; 0,00228 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,99 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,28 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

IR (KBr) cm'¹ 3444, 2976, 2940, 1732, 1713, 1663, 1531, 1486, 1456, 1417, 1380, 1325, 1263, 1168, 1135, 1112, 1093, 1053, 1031, 1012, 958, 896, 830; FAB MS 956,6 [MH⁴].

Príklad 16

9-Deoxo-9a-N- [N'-[(2,4-dichlórfenyl)karbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-homoerytromycinu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2,4-dichlórfenylizokyanátu (0,41 g; 0,00228 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 3 hodín pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,89 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,14 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

IR (KBr) cm'¹ 3438, 2976, 2939, 1732, 1617, 1651, 1582, 1514, 1487, 1464, 1406, 1381, 1300, 1167, 1053, 1015, 959, 895, 863, 820, 760;

FAB-MS 922,4 [MH⁴].

Príklad 17 9-Deoxo-9a-N-[N'-[(2,4-dichlórfenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2,4-dichlórfenylizotiokyanátu (0,45 g; 0,00228 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 7 hodín pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,96 g). Kryštalizá ciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,14 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

IR (KBr cm’¹ 3425, 2975, 2936, 1737, 1590, 1505, 1460, 1379, 1311, 1166, 1092, 1051, 1013, 956, 903, 864, 834, 759, 730;

FAB-MS 938,4 [MH⁺J.

Príklad 18

9-Deoxo-9a-N- {N'-[(2-trifluómetylfenyl)karbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-trifluórmetylfenylizokyanátu (0,43 g; 0,0023 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 7 hodín pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,96 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa chromatografícký homogénny produkt (1,22 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

’H NMR (300 MHz, CDCI₃) ô 8,06 (9a-NCOA/H), 7,57 - 7,10 (Ph), 5,04 (H-13), 4,82 (H-l), 4,41 (H-ľ), 4,07 (H-5), 4,05 (H-3), 3,87 (H-l 1), 3,63 (H-5'), 3,49 (H-5), 3,32 (H-2¹), 3,27 (3-OCH₃), 2,97 (H-4), 2,68 (H-2), 2,61 (H-3’), 2,38 (H-8), 2,33 (3'-N(CH₃)₂), 2,31 (H-2“ a), 1,94 (H-14a), 1,92 (H-4), 1,70 (H-4’), 1,54 (H-2 b), 1,50 (H-14b), 1,30 (10-CHj), 1,31 (2-CHj), 1,26 (5”-CH₃), 1,25* (3-CH₃), 1,22* (12-CH₃), 1,18 (5’-CH₃), 1,06 (4-CH₃), 1,06 (8-CH₃), 0,92 (15-CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDCI₃) δ 156,8 (9a-NCONH), 176,1 (C-l), 136,7, 132,6,125,8, 124,4,123,1, (Ph), 129,7,126,1, 122,5, 118,9, (CF₃), 104,8 (C-ľ), 97,2 (C-l”), 83,2 (C-5),

79,3 (C-3), 77,4 (C-13), 77,9 (C-4), 74,1 (C-l 1), 72,5 (C-3), 70,5 (C-2'), 69,1 (C-5'), 66,0 (C-5), 64,5 (C-3’), 49,2 (3-OCH₃), 46,8 (C-2), 41,1 (C-4), 40,2 [3'-N(CH₃)₂], 34,8 (C-2), 29,4 (C-4'), 27,4 (C-8), 21,9 (C-14), 20,6 (8-CH_}),

20,7 (3“-CH₃), 17,6 (5“-CH₃), 17,0 (12-CH₃), 15,2 (2CH₃), 12,7 (10-CH₃), 11,1 (15-CH₃), 10,2 (4-CH₃). FAB-MS 922,3 [MH⁺].

Príklad 19 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(3-trifluórmetylfenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycin A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (7,27 g; 0,00989 mol), 3-trifluórmetylfenylizokyanátu (2,43 g; 0,01298 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (10,51 g). Spracovaním chromatografiou na silikagéli s použitím mobilnej fázy dichlórmetán-metanol-koncentrovaný amoniak 9 : 9.1,5 a kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel dietyléter-petroléter sa získa produkt majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

b. 1.122 - 125 °C;

IR (KBr) cm’¹ 3444, 2974, 2939, 1733, 1651, 1544, 1494, 1447, 1380, 1259, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014, 957, 897, 834, 795, 699;

FAB-MS 922,4 [MH⁺].

Príklad 20

9-Deoxo-9a-N-{N'-[(4-trifluórmetylfenyl)karbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-homoerytromycinu A (3,0 g; 0,00408 mol), 4-trifluórmetylfenylizokyanátu (0,84 g; 0,00448 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku získa zrazenina (3,75 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa zo surového produktu (1,2 g) titulná zlúčenina majúca nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

IR(KBr)cm’; 3445,2974,2939, 1731, 1668, 1602, 1526, 1457, 1413, 1380, 1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054, 1015,959, 897, 838;

’H NMR (300 MHz, CDCI₃) ô 8,25 (9a-NCOAH) , 7,65 - 7,20 (Ph), 4,91 (H-13), 4,82 (H-l), 4,41 (H-ľ), 4,03 (H-5), 4,06 (H-3), 3,91 (H-ll), 3,51 (H-5'), 3,54 (H-5), 3,30 (H-2¹), 3,28 (3-OCH₃), 2,97 (H-4), 2,71 (H-2), 2,55 (H-3’), 2,39 (H-8), 2,31 (3’-N-(CH₃)₂), 2,31 (H-2a), 1,94 (H-14a), 1,88 (H-4), 1,68 (H-4’), 1,55 (H-2“ b), 1,56 (H-14b), 1,45 (10-CHj), 1,26 (2-CH₃), 1,21 (5-CH₃), 1,19 (12-CH₃), 1,07 (4-CH₃), 1,08 (8-CH₃), 1,08 (8-CH₃), 0,93 (15-CH₃);

¹³C NMR (75 MHz, CDCI₃) δ 156,9 (9a-NCONH), 171,0 (C-l), 142,6, 125,8, 118,9 (Ph), 124,2, 123,8 (CF₃), 104,3 (C-ľ), 96,9 (C-l), 87,4 (C-5), 79,3 (C-3), 78,3 (C-13),

77.3 (C-4), 74,8 (C-l 1), 74,6 (C-6), 74,5 (C-12), 72,5 (C-3), 70,5 (C-2'), 69,1 (C-5’), 65,8 (C-5”), 64,6 (C-3’), 62,1 (C-10), 49,1 (3-OCH₃), 46,3 (C-2), 41,1 (C-4), 40,l[3'-N(CH₃)₂], 34,7 (C-2), 27,2 (C-4’), 28,8 (C-8), 24,0 (6-CH₃), 21,8 (C-14), 21,3 (8-CH₃), 20,7 (5'-CH₃), 21,1 (3-CH₃), 17,6 (5”-CH₃), 17,0 (12-CH_S), 15,2 (2-CH₃), 13,2 (10-CH3), 11,0 (15-CH₃), 9,8 (4-CH₃);

FABS-MS 922,4 [MH⁴].

Príklad 21

9-Deoxo-9a-N- {N’-[(3-trifluórmetylfenyl)tiokarbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (7,27 g; 0,00989 mol), 3-trifluórmetylfenylizotiokyanátu (2,64 g; 0,01299 mol) a toluénu (40 ml) sa miešaním počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (9,27 g). Kryštalizáciou surového produktu (1,0 g) zo zmesi rozpúšťadiel acetón-petroléter sa získa titulná zlúčenina (0,6 g) majúca nasledujúce fyzikálno-chemické parametre: b. t. 110-112 °C;

IR (KBr) cm’¹ 3454, 2975, 2938, 1734, 1599, 1531, 1494, 1453, 1378, 1331, 1252, 1166, 1124, 1093, 1051, 1012, 957, 904, 698;

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,85 - 7,27 (Ph), 4,86 (H-ľ), 4,81 (4,9 (C-l), 4,43 (H-ľ), 4,11 (11-3), 4,07 (H-5), 3,51 (H-5'), 3,46 (H-5), 3,29 (3-OCH₃), 3,25 (H-2’), 3,05 (H9a), 3,04 (H-4), 2,80 (H-2), 2,58 (H-10), 2,45 (H-3’), 2,35 (H-2 a), 2,30 (3’-N(CH₃)₂), 1,84 (H-9b), 1,93 (H-4), 1,85 (H-14a), 1,75 (H-8), 1,67 (H-4'), 1,29, 1,55 (H-14b), 1,51 (H-2b), 1,31 (6-CH₃), 1,29 (5-CH₃), 1,23 (12-CII₃), 1,20 (2-CH₃), 1,14 (10-CH₃), 1,09 (4-CH₃), 0,94 (8-CH₃), 0,92 (15-CH₃);

’³C NMR (75 MHz, CDCI₃) δ 183,3 (9a- NSONH), 177,9 (C-l), 140,4,128,8, 125,7, 123,6,121,2 (Ph), 131,2, 130,7,

130.3 , 129,9 (CF₃), 103,8 (C-ľ), 94,9 (C-l), 86,1 (C-5),

79,4 (C-3), 77,6 (C-4), 70.5 (C-2'), 69,0 (C-5'), 65,6 (C-5), 64,8 (C-3’), 56,8 (C-9), 56,6 (C-10), 49,2 (3-OCH₃), 46,0 (C-2), 40,5 [3’- N(CH₃)₂], 34,6 (C-2“), 29,4 (C-8),

28,8 (C-4'), 21,7 (C-14), 21,3 (8-CH₃), 21,1 (5’-CII₃), 21,6 (3-CH₃), 18,0 (5”-CH₃), 15,7 (12-CH₃), 14,8 (2-CH₃), 13,5 (10-CH₃), 9,5 (4-CH₃);

FAB-MS 938,6 [MH⁺],

Príklad 22

9-Deoxo-9a-N- {N'-[(2-trifluórmetoxyfenyl)karbamoyl]} -9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 2-trifluórmctoxyfenylizokyanátu (0,44 g); 0,00228 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 3 hodín pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zní ženom tlaku pripraví surový produkt (1,94 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,39 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre:

b. t. 126 - 128 °C;

IR (KBr) crn¹ 3466, 2974, 2938, 1372, 1669, 1610, 1531, 1455, 1380, 1315, 1250, 1217, 1169, 1109, 1094, 1054, 1013,958, 897, 836, 758,630;

FAB-MS 938,5 [MH⁺],

Príklad 23 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(4-trifluórmetoxyfenyl)tiokarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerytromycín A

Z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g; 0,00204 mol), 4-trifluórmetoxyfenylizotiokyanátu (0,44 g; 0,00228 mol) a toluénu (15 ml) sa miešaním počas 2 hodín pri teplote miestnosti a odparením reakčnej zmesi pri zníženom tlaku pripraví surový produkt (1,89 g). Kryštalizáciou zo zmesi rozpúšťadiel etylacetát/hexán sa získa chromatograficky homogénny produkt (1,15 g) majúci nasledujúce fyzikálno-chemické parametre: b. t. 139-141 °C;

IR (KBr) cm'¹ 3456, 2975, 2940, 1731, 1669, 1511, 1457, 1414, 1380, 1265, 1199, 1166, 1111, 1054, 1015, 958, 897, 836;

FAB-MS 938,6 5 [MH⁺j.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Halogénderiváty 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I)

X _C NH·R ho vzorca (II) kde substituenty a, b, c, d, e majú rovnaký alebo rôzny význam a najmenej jeden z nich znamená skupinu zahrnujúcu halogén, (Cj-C₆) halogénalkyl alebo (Ci-C₆) halogénalkoxy, kde zostávajúce skupiny znamenajú skupinu zahrnujúcu vodík, halogén, (C_rC₆) alkyl alebo (C_rC₆) alkoxy, a X znamená kyslík alebo síru a ich farmaceutický prijateľne adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

2. Halogénderiváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že substituent a znamená halogén a substituenty b, c, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík a X znamená kyslík alebo síru.

3. Halogénderivát podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že substituent a znamená fluór a X znamená kyslík.

4. Halogénderivát podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že substituent a znamená fluór a X znamená síru.

5. Halogénderivát podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že substituent a znamená chlór a X znamená síru.

6. Halogénderiváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že substituent a znamená halogén a substitenty b, c, d majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent e znamená (C1-C4) alkylovú skupinu a X znamená kyslík alebo síru.

7. Halogénderivát podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že substituent a znamená chlór a substitenty b, c, d majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent e znamená metylovú skupinu a X znamená kyslík.

8. Halogénderiváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že substituenty a, c, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent b znamená halogén a X znamená kyslík alebo síru.

9. Halogénderivát podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že b znamená fluór a X znamená kyslík.

10. Halogénderivát podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že b znamená chlór a X znamená kyslík.

11. Halogénderivát podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že b znamená bróm a X znamená kyslík.

12. Halogénderivát podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že b znamená fluór a X znamená síru.

13. Halogénderivát podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, žeb znamená chlór a X znamená síru.

14. Halogénderivát podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že b znamená bróm a X znamená síru.

15. Halogénderiváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že substituenty a, b, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent c znamená halogén a X znamená kyslík alebo síru.

16. Halogénderivát podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že c znamená chlór a X znamená kyslík.

17. Halogénderivát podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že c znamená bróm a X znamená kyslík.

18. Halogénderivát podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že c znamená chlór a X znamená síru.

19. Halogénderivát podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že c znamená bróm a X znamená síru.

20. Halogénderiváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že substituenty a, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituent b znamená (Cj-Cj) halogénalkylovú skupinu, c je halogén a X znamená kyslík alebo síru.

21. Halogénderivát podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že a, d, e majú rovnaký význam a

SK 284513 Β6 každý znamená vodík, b znamená -CF₃ skupinu, c je chlór a X znamená kyslík.

22. Halogénderiváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že substituenty b, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, substituenty a, c majú rovnaký význam a každý znamená halogén a X znamená kyslík alebo síru.

23. Halogénderivát podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že a, c majú rovnaký význam a každý znamená chlór a X znamená kyslík.

24. Halogénderivát podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že a, c majú rovnaký význam a každý znamená chlór a X znamená síru.

25. Halogénderiváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že substituenty a, b, c, d, e majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená vodík alebo (C_rC₄) halogénalkyJovú skupinu a X znamená kyslík alebo síru.

26. Halogénderivát podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že a je-CF₃ skupina, b, c, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík a X znamená kyslík.

27. Halogénderivát podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že a, c, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, b je -CF₃ skupina a X znamená kyslík.

28. Halogénderivát podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že a, b, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, c je -CF₃ skupina a X znamená kyslík.

29. Halogénderivát podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že a, c, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, b je -CF₃ skupina a X znamená síru.

30. Halogénderiváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že substituenty a, b, c, d, e majú rovnaký alebo rôzny význam a každý znamená vodík alebo (C|-C₄) halogénalkoxy skupinu a X znamená kyslík alebo síru.

31. Halogénderivát podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že b, c, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, a je -OCF₃ skupina a X znamená kyslík.

32. Halogénderivát podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že a, b, d, e majú rovnaký význam a každý znamená vodík, c je -OCF₃ skupina a X znamená kyslík.

33. Spôsob prípravy halogénderivátov 9a-N-(N'-arylkarbamoyl)- a 9a-N-(N'-aryltiokarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I)

X = C - NH R kde R znamená substituovanú arylovú skupinu všeobecné- kde substituenty a, b, c, d, e majú rovnaký alebo rôzny význam a najmenej jeden z nich znamená skupinu zahrnujúcu halogén, (C_rC₆) halogénalkyl alebo (Ci-C₆) halogénalkoxy, kde zostávajúce skupiny znamenajú skupinu zahrnujúcu vodík, halogén, (Cj-C₆) alkyl alebo (Ci-C₆) alkoxy, a X znamená kyslík alebo síru a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, vyznačujúci sa tým, že 9deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycín A sa podrobí reakcii s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi všeobecného vzorca (III)

R — N = C = X (ΠΙ), kde R a X majú význam uvedený, v aprotickpom rozpúšťadle, prednostne v toluéne, pri teplote miestnosti alebo pri teplote do 60 °C.

34. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a antibakteriálne účinné množstvo halogénderivátov podľa nároku 1.

35. Použitie halogénderivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu bakteriálnych infekcií.