CZ292561B6 - Derivát erythromycinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát erythromycinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ292561B6
CZ292561B6 CZ1999203A CZ20399A CZ292561B6 CZ 292561 B6 CZ292561 B6 CZ 292561B6 CZ 1999203 A CZ1999203 A CZ 1999203A CZ 20399 A CZ20399 A CZ 20399A CZ 292561 B6 CZ292561 B6 CZ 292561B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
hydrogen
erythromycin derivative
Prior art date
Application number
CZ1999203A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20399A3 (cs
Inventor
Constantin Ing. Chem. Agouridas
Jean-François Chantot
Alexis Denis
Jean-Marie Pejac
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of CZ20399A3 publication Critical patent/CZ20399A3/cs
Publication of CZ292561B6 publication Critical patent/CZ292561B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Derivát vzorce I, kde znamená R H, C.sub.1-12.n.alkyl, popřípadě substituovaný halogenem nebo skupinu obecného vzorce (CH.sub.2.n.).sub.m.n.Ar nebo skupinou obecného vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-(C=C)-(CH.sub.2.n.).sub.p.n.Ar | | A B kde znamená m celé číslo 1 až 8, n a p které jsou stejné nebo různé, celé číslo 0 až 6, A a B které jsou stejné nebo různé, vodík, halogen nebo C.sub.1-8.n.alkyl a Ar popřípadě substituovaný fenyl, naftyl nebo heteroaryl s atomy dusíku a síry jako heteroatomy, Z H nebo zbytek C.sub.1-18.n.karboxylové kyseliny, je jako antibioticky účinná látka vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků.ŕ

Description

Derivát erythromycinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů erythromycinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako antibiotik.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát erythromycinu obecného vzorce I
(I) kde znamená
R atom vodíku, alkylovou skupinu saž 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinu obecného vzorce (CH2)mAr nebo skupinu obecného vzorce
-(CH2)n - (C = C) - (CHsJpAr
A B kde znamená m celé číslo 1 až 8, nap které jsou stejné nebo různé, celé číslo 0 až 6,
A a B které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku a
Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo skupinu thienylovou, furylovou, pyrolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, thiadiazolylovou, pyrazolylovou, izopyrazolylovou, pyridylovou, pyridylimidazolylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, pyrazinylovou, indolylovou, benzofuranylovou, benzothiazolylovou nebo chinolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu CsN, skupinu alkylovou, alkenylovou a alkinylovou, O-alkylovou, O-alkenylovou a O-alkinylovou, S-alkylovou, Salkenylovou a S-alkinylovou, N-alkylovou, S-alkylovou, S-alkenylovou a N-alkinylovou obsahující vždy až 12 atomů uhlíku a popřípadě substituované jedním nebo několika atomy halogenu, skupinu obecného vzorce
Ra /
N \
Rb kde Ra a Rb, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
O
-C-R3 kde znamená R3 skupinu alkylovou s až 12 atomy uhlíku, fenylovou nebo naftylovou nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroaiylovou skupinu alespoň s jedním heteroatomem ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituované alespoň jedním shora uvedeným substituentem.
Z atom vodíku nebo acylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku.
Alkylovou skupinou se vždy míní skupina methylová, ethylová, propylová izopropylová, n-butylová, izobutylová nebo terc.-butylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, decylová nebo dodecylová skupina. Atomem halogenu se myslí zvláště atom fluoru, chloru nebo bromu. Arylovou skupinou může být skupina fenylová nebo naftylová. Heteroaiylovou skupinou může být skupina thienylová, furylová, pyrolylová, thiazolylová, oxazolylová, imidazolylová, thiadiazolylová, pyrazolylová nebo izopyrazolylová, pyridylová, pyrimidylová, benzofuranylová, benzothiazylová nebo také skupina indolylová, benzofuranylová, benzothiazylová nebo chinolylová. Arylová a heteroaiylová skupina jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxylové skupiny, atomy halogenu, nitroskupiny, skupiny C=N, skupiny alkylové, alkenylové a alkinylové, O-alkylové, O-alkenylové a O-alkinylové, S-alkylové, S-alkenylové a S-alkinylové a O-alkinylové, S-alkylové, S-alkenylové a S-alkinylové, N-alkylové, N-alkenylové a N-alkinylové obsahující vždy až 12 atomů uhlíku a popřípadě substituované jedním nebo několika atomy halogenu, skupinu obecného vzorce
-2CZ 292561 B6
Ra /
N \
Rb kde Ra a Rb, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
-C-R3 kde znamená R3 alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, karboxylovou arylovou skupinu, O-aiylovou skupinu nebo Sarylovou skupinu nebo heterocyklickou arylovou skupinu, pětičlennou nebo šestičlennou Oarylovou skupinu nebo S-arylovou skupinu obsahující jeden nebo několik heteroatomů, popřípadě substituovanou jedním nebo několika shora uvedenými substituenty.
Jakožto výhodné heterocyklické skupiny se uvádějí
a heterocyklické skupiny, uvedené v evropském patentovém spise EP 487411 EP 596802 EP 676409 a EP 680967.
-4CZ 292561 B6
Uvedené skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika shora uvedenými skupinami.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Z atom vodíku, sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R atom vodíku, sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R skupinu (CH2)mAr, přičemž m a Ar mají shora uvedený význam, a zvláště sloučenin, kde znamená R skupinu (CffyVAr, přičemž m' znamená číslo 3, 4, 5 nebo 6 a například sloučenin, kde znamená Ar 4-chinolylovou skupinu popřípadě substituovanou na jednom a/nebo na druhém ze dvou chinolinových kruhů a zcela především kde Ar znamená nesubstituovanou 4-chinolylovou skupinu nebo také sloučenin obecného vzorce I, kde znamení Ar skupinu
popřípadě substituovanou na jednom a/nebo na druhém ze dvou kruhů a zcela především kde znamená Ar nesubstituovanou skupinu.
Především se vynález týká sloučenin, jejichž příprava je popsána v příkladové části a zvláště sloučeniny popsané v příkladu 4.
Sloučeniny obecného vzorce I mají velmi dobré antibiotické působení na gram+ bakterie, jako jsou stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se proto mohou používat jakožto léčiva při ošetřování infekcí způsobených citlivými choroboplodnými zárodky a zvláště stafylokoky jak stafylokokové septikémie, maligní stafylokocie pleti a pokožky, pyodermatitidy, septických nebo hnisavých ran, vřídků, anthraxu, flegmón, erisipel a akné, stafylocie jako akutní primární nebo chřipkové angíny, bronchopneumonie, pulmonámí suppurace, streptokoky, jako je akutní angína, otitis, sinusitis a spála a pneumokoky, jako pneumonie, bronchitidy, brucelosy, záškrtu a genocokální infekce.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou také aktivní proti infekcím způsobovaným choroboplodnými zákroky, jako jsou Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxiplasma nebo choroboplodnými zárodky rodu Mycobacterium.
Proto se vynález rovněž týká léčiv, zvláště antibiotických léčiv, produktů obecného vzorce shora definovaných, jakož také jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami.
Především se vynález týká léčiv, zvláště antibiotických léčiv sloučenin, objasněných v příkladové části.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jedno shora definované léčivo jakožto účinnou látku.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně například topicky na pokožku a na sliznici, výhodné je však podávání orální cestou.
Mohou být pevné nebo kapalné a mohou mít farmaceutickou formu běžně používanou v humánní medicíně, jako jsou například tablety, cukrem povlečené tablety, kapsle, granule, čípky, vstřiko-5CZ 292561 B6 vatelné prostředky, masti, krémy a gely. Takové farmaceutické prostředky se připravují o sobě známými způsoby. Účinná látka nebo účinné látky se mohou pracovávat s běžně používanými excipienty, používanými ve farmaceutických prostředcích, jako jsou mastek, arabská klovatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné nosiče, mastné látky živočišného nebo rostlinného původu, deriváty parafínu, glykoly, různá smáčedla, dispergační činidla nebo emulgátory a konzervační činidla.
Tyto farmaceutické prostředky mohou mít také podobu prášků určených k přímému rozpouštění ve vhodném nosiči, například v apyrogenické sterilní vodě.
Podávaná dávka se mění v závislosti na ošetřované nemoci, na ošetřovaném jedinci, na cestě podání a na přídavném prostředku. Může být například 50 až 500 mg na den při orálním podání pro dospělé v případě účinné látky nebo příkladu 4.
Sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky jsou popsány a jsou předmětem evropské zveřejněné přihlášky vynálezu EP 0 596 802.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(II), kde Z má shora uvedený význam, nechá reagovat s hydroxylaminem nebo s hydroxylaminhydrohalogenidem a získaná sloučenina obecného vzorce IA
-6CZ 292561 B6
kde Z má shora uvedený význam, se popřípadě podrobí působení methanolyzačního činidla v poloze 2' za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ib, kde znamená Z atom vodíku
CIb>
a sloučenina obecného vzorce IA nebo IB se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R'Hal (III), kde má R' stejný význam jako shora uvedeno pro symbol R s tou výjimkou, že neznamená atom io vodíku a Hal znamená atom halogenu a získaná odpovídající sloučenina obecného vzorce I se popřípadě podrobí působení hydrogenačního činidla případné dvojné vazby skupiny a/nebo působení činidla, které uvolňuje hydroxylovou skupinu v poloze 2'.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce III, jejichž způsob přípravy je popsán v příkladové části.
Výhodně se způsob podle vynálezu
- provádí v přítomnosti nadbytku hydroxylaminu nebo hvdroxylaminhydrohalogenidu v rozpouštědle, jako je acetonitril, dioxan, dimethylformamid, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dimethylsulfoxid,
- hydroxylová skupina v poloze 2' se uvolňuje methanolýzou,
- esterifikace v poloze 2' se provádí o sobě známými způsoby, symbol Hal v obecném vzorci III znamená s výhodou atom bromu, chloru nebo jodu.
- reakce sloučeniny obecného vzorce IA a III se provádí v přítomnosti hydridu sodného,
- případná redukce řetězce (CH2 )n - C = C - (CH2 )pAr
I I
A B se provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium, platina a stejně dobře v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kyseliny jako je chlorovodíková kyselina nebo octová kyselina.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
11,12-Dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-íz-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6O-methyl-3-oxy-12,l l-(oxykarbonyl(hydroxyimino))erythromycin
Přidá se 200 cm3 acetnitrilu a 20 g ll-deoxy-10,ll-didehydro-3-de((2,6-dideoxy-3-Cmethyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy ))-12-O-( 1 lH-imidazol-l-yl)karbonyl)-60-methyl-3-oxoerythromycin-2'-acetátu do roztoku obsahujícího 5,9 g hydroxylaminhydrochoridu a 20 cm3 vody. Míchá se po dobu tří hodin, odpaří se k suchu, zbytek se vyjme do methanolu a míchá se opět po dobu 20 hodin při teplotě okolí. Odpaří se k suchu, zbytek se vyjme do methylenchloridu, roztok se promyje vodou, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se 17,4 g produktu, který se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému AcOEt-TEA-MeOH (98-0,75-0,75). Získá se 2,06 g žádaného produktu chromatografií za použití jako elučního činidla systému izopropyletherTEA-MeOH (90-5-5). Získá se žádaný produkt.
NMR spektrum (400 MHz v CDC13) ppm
0,88:CH3CH2; 1,2: 8 Me; 1,25 : 5' Me; 1,31: 4 Me; 1,39: 2 Me; 1,33-1,49: 6 a 12 Me; 1,55 a 1,94: CH2 v poloze 13; 1,67 a 1,89: CH2 v poloze 7; 1,67: CH2 v poloze 3'; 2,27: N(Me)2; 2,46:
-8CZ 292S61 B6
H3'; 2,68: 6 OMe; 2,72: H8; 3,04:H4; 3,14: H10; 3,18: H2'; 3,57: H5'; 3,82: Hll; 3,84:H2; 4,26:
H5;4,35:H1'; 5,14: H13.
Příklad 2 (Ε) 11,12-Dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyI-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)6-0-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl(((3-fenyl-2-propenyl)oxy)imino)erythromycin
Roztok, obsahující 328 mg produktu podle příkladu 1 a 4 cm3 dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se 41 mg hydridu sodného v podobě 60% roztoku v oleji. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě 0 °C a přidá se 113 mg cinnamylbromidu v roztoku ve 2 ml dimethylformamidu na siliporitu. Reakční směs se vlije na led, extrahuje se methylechloridem, roztok se promyje vodou, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se 420 mg produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému izopropylethertriethylamin-methanol (9-0,4-0,4). Získá se žádaný produkt.
NMR spektrum (300 MHz, v CDC13) ppm
0,74: CH3CH2; 1,14: 8 a 10 Me; 1,24: 5' Me; 1,31: 4 Me; 1,41 a 1,49: 6 a 12 Me; 1,39: 2Me; 1,50 a 1,82: CH2 v poloze 14; 1,25 a 1,68: CH2 v poloze 4'; 2,29: N(Me)2; 2,48: H3'; 2,80: H8; 2,83: 6 OMe; 3,03: H10; 3,19: H2'; 3,54: H5'; 3,84: H2; 4,128: Hll; 4,24: H5; 4,29: Hl'; 4,52 a 4,61: OCH2CH3; 5,11: H13; 6,40 a 6,76; E ethylenické; 7,2 až 7,43: aromatické.
Příklad 3
11.12- Dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6(9-methy 1-3-oxo-12,111 -(oxykarbonyl-((3-fenylpropoxy)im ino))erythromycin
Směs, obsahující 57 mg produktu podle příkladu 2, 15 ml ethylacetátu a 8 mg palladia na uhlí se zavede do prostředí vodíku a míchá se po dobu dvou hodin, směs se zfiltruje, promyje se ethylacetátem a odpaří se v suchu. Získá se 56 mg produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému izopropylether-triethylamin-methanol (9-0,45-0,45). Získá se 45 mg žádaného produktu.
NMR spektrum (CDC13) ppm
0,89: CH3CH2; 1,13-1,15-1,24-1,29-1,36: CH3CH; 1,37-1,50: 6 a 12 Me; 1,99: centrální CH2; 2,27 N(Me)2; 2,46: H3'; 2,69; 6 OMe; 2,74: CH2Ph a H8; 2,97:H10; 3,08: H4; 3,17: H2'; 3,52: H5'; 3,82: H2; 3,90 a 3,98; CH2O-N; 4,20: H5; 4,21: Hll; 4,26: Hl'; 5,12: H13; 7,10 až 7,30: fenyl.
Příklad 4
11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)-oxy)6-(7-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl-(3-(4-chinolyl)propoxy)imino))erythromycin
Způsob podle příkladu 2 se ze sloučeniny podle příklad 1 a z produktu podle příkladu 1 získá žádaný produkt o teplotě tání 224 °C.
NMR spektrum (CDC13) ppm
-9CZ 292561 B6
0,88: CH3CH2; 1,13: 8 Me; 1,18: 10 Me; 1,23: 5' Me; 1,29: 4 Me; 1,35: 2Me; 1,34-1,51; 6 a 12
Me; 1,25 a 1,69: CH, v poloze 4'; 1,59 a 1,92: CH2 v poloze 7; 2,13: centrální CH2 řetězce; 2,28:
N(Me)2; 2,45: H3'; 2,68: 6 OMe; 2,72; H8; 3,05: H10; 3,07: H4; 3,17: H2'; 3,28: CH2C=; 3,52:
H5'; 3,80: H2: 4,01 ; 4,08: CH2ONC=O; 4,16: H11; H4,20; H5; 4,27: Hl'; 5,12: H13; 7,33-7,567,69-8,10-8.80: chinolin.
Příklad 5
11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-(x-L-ribohexopyranosyl)oxy)-60-methyl-3-oxo-12,ll-(oxykarbonyl-(3-(4-(3-pyridyl)-177-imidazol-l-yl)propoxy)imino))erythromycin
Způsobem podle příkladu 2 se ze sloučeniny podle příkladu 1 a z produktu podle přípravy 2 získá žádaný produkt.
NMR spektrum (CDCI3) ppm
0,88: CH3CH2; 1,15: 10 Me; 1,17: 8 Me; 1,24: 5' Me; 1,29: 4 Me; 1,35: 2Me; 1,37-1,51: 6 a 12 Me; 1,30 a 1,75: CH2 v poloze 4'; 1,62-1,72: CH2 v poloze 4'; 1,62-1.72; CH2 v poloze 7; 1,60-1,92. CH2 v poloze 14; 2,17: centrální CH2; 2,29: N(Me)2; 2,48: H3'; 2,68: 6 OMe a H8; 3,06: H3; 3,08: H10; 3,19: H2'; 3,53: H5'; 2,83:H2; 3,98: CHr-N; 4,05: Hll; 4,21: H5; 4,27: Hl'; 4,15 až4,40: NO-CH2; 5,09: H13; 7,49 a 7,68: imidazol; 7,29-8,1-8,46-8,90:pyridin.
Příprava 1
4-(3-Jodpropyl)chinolin
Stupeň A
Ethyl-4-(3-chlorpropyl)-2-(diethoxyfosfinyl)-l(277}-chinolinkarboxylát
Roztok 7,0 g ethyl-2-(diethoxyfosfínyl)-l(2H)-chinolinkarboxylátu a 70 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -65 °C. Přidá se 17,6 ml butyllithia a 4 ml bromchlorpropanu v průběhu 15 minut. V míchání se pokračuje po dobu 3 hodin 30 minut, reakční směs se vlije do 50 ml směsi ledu a vody, reakční směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se produkt, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému cyklohexan-ethylacetát (4-6). Získá se 6,541 g žádaného produktu.
NMR spektru (250 MHz v CDClj) ppm
0,98-1,19-1,33: CH3; 2,01: centrální CH2; 2,55-2,85: = CH2; 3,59: CH2-CH2-X; 3,71 až 4,14: CH2 zPOEt; 4,30: CH2 zCO2Et; 4,30: CH2 zCO2Et; 5,57: P-CH; 5,92: =CH-CH2-P; 7,11-7,26-7,60: aromatické.
Stupeň B
4-(3-chlorpropyl)chinolin
Míchá se 6,5 g produktu ze stupně A, 65 cm3 ethylalkoholu a 65 cm3 2N roztoku sody při teplotě 120 °C po dobu dvou hodin. Po odpaření se extrakce provádí etherem, směs se promyje vodou, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se 1,87 g produktu, který se chromatografuje na oxidu
-10CZ 292561 B6 křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid-ethylacetát (8-2). Získá se
0,617 g žádaného produktu.
NMR spektrum (CDC13) ppm
2,24: centrální CH3; 3,27: CH2C=; 3,62: Ch2-X; 7,28-7,59-7,72-8,06-8,13-8,83: chinolin.
Stupeň C
4-(3-Jodpropyl)chinolin
Směs 268 mg produktu ze stupně B, 5 ml acetonu, 1,042 g jodidu sodného a 30 mg tetrabutylamoniumjodidu se míchá při teplotě 60 °C po dobu čtyř hodin. Aceton se odpaří, zbytek se vyjme do methylenchloridu, promyje se 10% roztokem siřičitanu sodného, vysuší se a odpaří se k suchu. Získá se 3,91 g žádaného produktu.
Příprava 2
3-[l-(3-Brompropyl)-l/f-imidazol-4-yl]pyridin
Roztok obsahující 400 mg 3-(l//-imidazol-4-yl)pyridinu, 3 ml dimethylformamidu a 132 mg hydrídu sodného v podobě 60% roztoku v oleji se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C. Po kapkách se přidá roztok 3,22 g dibrompropanu ve 2 ml dimethylformamidu. V míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny při teplotě okolí, směs se vlije do ledově chladné vody, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se a odpaří se k suchu. Získaný produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid-methanol (9-1). Získá se 306 mg žádaného produktu.
Složení farmaceutických prostředků objasňuje následující příklad:
produkt podle příkladu 4 150 mg excipient s.q.f. 1 g
Excipient obsahuje škrob, mastek a stearát hořečnatý.
Farmakologická studie produktů podle vynálezu
Připraví se série zkumavek, ve kterých je obsaženo stejné množství sterilního živného prostředí. Do každé zkumavky se přidá zvyšující se množství studovaného produktu a pak se každá zkumavka naočkuje bakteriálním kmenem. Inkubuje se 24 hodin v zahřáté komoře o teplotě 37 °C, inhibice růstu se hodnotí prosvícením, čímž je možno stanovit minimální inhibiční koncentraci (M.I.C.), vyjádřenou v mg/cm3.
V tabulce uvedené výsledky se získají s produktem podle příkladu 4 (přičemž se odečtení provádí po 24 hodinách).
-11 CZ 292561 B6
GRAM’ bakteriální kmeny
Staphylococcus aureus 011UC40,04
Staphylococcus aureus 011G025I0,15
Staphylococcus epidermidis 012T01II0,15
Staphylococcus pyogenes group A 02A1UC1 < 0,02
Steptolococcus agalactiae group Β 02B1HT < 0,02
Steptolococcus faecalis group D 02D2UC1 < 0,02
Steptolococcus faecium group D 02D3HT1<0.02
Steptolococcus sp group G 02G0GR5 < 0,02
Steptolococcus minis 02mitCBl0,04
Steptolococcus agalactiae group Β 02B1SJ10,08
Steptolococcus pneumoniae 032UC < 0,02
Steptolococcus pneumoniae 030SJ50,04
Kromě toho produkt podle příkladu 4 jeví užitečnou účinnost na gram' bakteriální kmeny: Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12,351CA1 a 351GR6.
Průmyslová využitelnost
Derivát erythromycinu jakožto antibioticky účinná látka pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty erythromycinu obecného vzorce I (I), kde znamená
    -12CZ 292561 B6
    R atom vodíku, alkylovou skupinu saž 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo skupinu obecného vzorce (CH2)mAr nebo skupinu obecného vzorce
    -(CHj)n - (C = C) - (CHslpAr
    I I
    A B kde znamená m celé číslo 1 až 8, nap které jsou stejné nebo různé, celé číslo 0 až 6,
    A a B které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku a
    Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo skupinu thienylovou, furylovou, pyrolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, thiadiazolylovou, pyrazolylovou, izopyrazolylovou, pyridylovou, pyridylimidazolylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, pyrazinylovou, indolylovou, benzofuranylovou, benzothiazolylovou nebo chinolylovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu ON, skupinu alkylovou, alkenylovou a alkinylovou, O-alkylovou, O-alkenylovou a O-alkinylovou, S-alkylovou, S-alkenylovou a S-alkinylovou, N-alkylvou, S-alkylovou, S-alkenylovou a N-alkinylovou obsahující vždy až 12 atomů uhlíku a popřípadě substituované jedním nebo několika atomy halogenu, skupinu obecného vzorce
    Ra /
    N \
    Rb , kde Ra a Rb, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
    O
    M
    -C-R3 , kde znamená R3 skupinu alkylovou saž 12 atomy uhlíku, fenylovou nebo naftylovou nebo pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu alespoň s jedním heteroatomem ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, popřípadě substituované alespoň jedním shora uvedeným substituentem,
    Z atom vodíku nebo acylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku.
    Me methyl.
    -13CZ 292561 B6
  2. 2. Derivát erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Derivát erythromycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
  4. 4. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R skupinu (CH2)mAr, m a Ar má v nároku 1 uvedený význam a ostatní symboly mají v nároku 1, 2 nebo 3 uvedený význam.
  5. 5. Derivát erythromycinu podle nároku 4 obecného nároku I, kde znamená R skupinu (CH2)m'Ar, kde znamená m' číslo 3, 4, 5 nebo 6 a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.
  6. 6. Deriváty erythromycinu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu 4-chinolylovou popřípadě substituovanou na jednom a/nebo na druhém ze dvou chinolylových kruhů a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
  7. 7. Derivát erythromycinu podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená Ar nesubstituovanou skupinu 4-chinolylovou a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
  8. 8. Derivát erythromycinu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu vzorce popřípadě substituovanou na jednom a/nebo na druhém ze dvou kruhů a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
  9. 9. Derivát erythromycinu podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamená Ar nesubstituovanou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 8 uvedený význam.
  10. 10. Derivát erythromycinu podle nároku 1 kterým je 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-Cmethyl-3-0-methyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxo-l 2,1 l-(oxykarbonyl(3-(4-chinolyl)propoxy)imino))erythromycin.
  11. 11. Derivát erythromycinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I pro použití jakožto léčivo.
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát eiythromycinu obecného vzorce I podle nároku 1.
    - 14CZ 292561 B6
  13. 13. Způsob přípravy derivátu erythromycinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde Z a Me má shora uvedený význam, nechá reagovat s hydroxylaminem nebo s hydroxylamin5 hydrohalogenidem a získaná sloučenina obecného vzorce Ia
    -15CZ 292561 B6 kde Z má shora uvedený význam, se popřípadě podrobí působení methanolyzačního činidla v poloze 2' za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce IB, kde znamená Z atom vodíku (Ib), a sloučenina obecného vzorce IA nebo IB se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    R'Hal (III), kde má R' stejný význam jako shora uvedeno pro symbol R s tou výjimkou, že neznamená atom vodíku a Hal znamená atom halogenu a získaná odpovídající sloučenina obecného vzorce I se ío popřípadě podrobí působení hydrogenačního činidla případné dvojné vazby skupiny a/nebo působení činidla, které uvolňuje hydroxylovou skupinu v poloze 2'.
  14. 14. Sloučenina kterou je 4-(3-jodpropyl)chinolin nebo 3-[l-(3-brompropyl)-177-imidazol-4— yljpyridin.
CZ1999203A 1996-07-24 1997-07-23 Derivát erythromycinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ292561B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9609285A FR2751656B1 (fr) 1996-07-24 1996-07-24 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20399A3 CZ20399A3 (cs) 1999-05-12
CZ292561B6 true CZ292561B6 (cs) 2003-10-15

Family

ID=9494403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999203A CZ292561B6 (cs) 1996-07-24 1997-07-23 Derivát erythromycinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6162793A (cs)
EP (1) EP0931088B1 (cs)
JP (1) JP4267700B2 (cs)
KR (1) KR100458240B1 (cs)
CN (1) CN1178951C (cs)
AP (1) AP1078A (cs)
AT (1) ATE225798T1 (cs)
AU (1) AU710478B2 (cs)
BG (1) BG62812B1 (cs)
BR (1) BRPI9710537B8 (cs)
CA (1) CA2261098C (cs)
CZ (1) CZ292561B6 (cs)
DE (1) DE69716284T2 (cs)
DK (1) DK0931088T3 (cs)
EA (1) EA002168B1 (cs)
ES (1) ES2181016T3 (cs)
FR (1) FR2751656B1 (cs)
HU (1) HUP9903424A3 (cs)
IL (2) IL128182A0 (cs)
NO (1) NO313332B1 (cs)
NZ (1) NZ333559A (cs)
PL (1) PL186297B1 (cs)
PT (1) PT931088E (cs)
SK (1) SK283713B6 (cs)
TR (1) TR199900095T2 (cs)
UA (1) UA48244C2 (cs)
WO (1) WO1998003530A1 (cs)
YU (1) YU3099A (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2781484B1 (fr) 1998-07-21 2001-08-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE69933897T2 (de) * 1998-12-10 2007-03-15 Pfizer Products Inc., Groton Carbamat- und Carbazatketolid-Antibiotika
WO2000044761A2 (en) 1999-01-27 2000-08-03 Pfizer Products Inc. Ketolide antibiotics
MXPA01010524A (es) * 1999-04-16 2002-03-14 Kosan Biosciences Inc Agentes macrolidos anti-infecciosos.
CZ20013733A3 (cs) 1999-05-24 2002-11-13 Pfizer Products Inc. Deriváty 13-methylerythromycinu
CL2004000409A1 (es) * 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
GB0402578D0 (en) * 2004-02-05 2004-03-10 Cambridge Theranostics Ltd Methods of treatment of atherosclerosis
CN101120011A (zh) * 2004-12-21 2008-02-06 辉瑞产品公司 大环内酯

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR487411A (fr) * 1916-03-06 1918-07-03 Henri Dreyfus Procédé pour la fabrication de l'aldéhyde acétique en partant de l'acétylène
FR596802A (fr) * 1924-07-28 1925-11-02 Ste Chim Usines Rhone Procédé pour rendre la cellulose facilement éthérifiable
FR676409A (fr) * 1929-06-08 1930-02-22 Moule multiple
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2742757B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CA2261098A1 (fr) 1998-01-29
DE69716284D1 (de) 2002-11-14
DE69716284T2 (de) 2003-09-11
BR9710537A (pt) 1999-08-17
AP1078A (en) 2002-07-01
PT931088E (pt) 2003-02-28
KR20000068014A (ko) 2000-11-25
FR2751656A1 (fr) 1998-01-30
FR2751656B1 (fr) 1998-10-16
AU3853597A (en) 1998-02-10
CZ20399A3 (cs) 1999-05-12
ATE225798T1 (de) 2002-10-15
HUP9903424A1 (hu) 2000-03-28
HUP9903424A3 (en) 2001-04-28
KR100458240B1 (ko) 2004-11-26
WO1998003530A1 (fr) 1998-01-29
PL331153A1 (en) 1999-06-21
UA48244C2 (uk) 2002-08-15
BG103050A (en) 1999-10-29
NO990302L (no) 1999-03-23
AU710478B2 (en) 1999-09-23
IL128182A0 (en) 1999-11-30
AP9901454A0 (en) 1999-03-31
CN1178951C (zh) 2004-12-08
IL128182A (en) 2006-12-31
EA002168B1 (ru) 2002-02-28
SK7299A3 (en) 1999-07-12
BRPI9710537B8 (pt) 2017-03-07
DK0931088T3 (da) 2003-02-10
JP2000514817A (ja) 2000-11-07
BG62812B1 (bg) 2000-08-31
SK283713B6 (sk) 2003-12-02
NO313332B1 (no) 2002-09-16
EP0931088B1 (fr) 2002-10-09
BR9710537B1 (pt) 2013-07-23
NO990302D0 (no) 1999-01-22
NZ333559A (en) 1999-09-29
EA199900156A1 (ru) 1999-08-26
TR199900095T2 (xx) 1999-03-22
ES2181016T3 (es) 2003-02-16
YU3099A (sh) 2001-12-26
CN1226252A (zh) 1999-08-18
PL186297B1 (pl) 2003-12-31
EP0931088A1 (fr) 1999-07-28
CA2261098C (fr) 2007-01-02
JP4267700B2 (ja) 2009-05-27
US6162793A (en) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
KR100317148B1 (ko) 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도
KR100587445B1 (ko) 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및약제로서의 그의 용도
CZ292561B6 (cs) Derivát erythromycinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP5188520B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用
KR100490074B1 (ko) 신규한 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약품으로서의 그의 용도
CZ406998A3 (cs) Aromatický deriváty substituovaný ribózou, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA99000571A (en) New derivatives of erythromycin, its procedure for preparation and its application as a medicine
AU761551B2 (en) Novel 6-deoxy erythromycin derivatives, method for preparing same and use as medicines
CZ417699A3 (cs) Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050723