CN103709138B - 5-(氟喹诺酮c3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物、制备方法及应用 - Google Patents

5-(氟喹诺酮c3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物、制备方法及应用，属于医药技术领域。5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的化学结构式如通式Ⅰ所示：通式Ⅰ。本发明中的5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物对实验人肝癌细胞及白血病癌细胞株具有较强的体外细胞毒作用，具有强的抗肿瘤活性，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。

Description

5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物、制备方法及应用
技术领域
本发明具体涉及一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物，同时还涉及5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
氟喹诺酮羧酸(FQC)为上世纪80年代以氟哌酸(诺氟沙星)为代表发展而来的临床抗菌药。基于其作用靶点拓扑异构酶(TOPO)与哺乳动物TOPO具有相似的功能，据此把抗菌FQC转化为抗肿瘤FQ是目前研究的一个新方向。同时，蛋白酪氨酸激酶(PTK)的过度表达与多种肿瘤的发生、发展与转移密切相关，已成为抗肿瘤药物的重要靶点之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物。
同时，本发明还提供一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的制备方法。
最后，本发明提供一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物，其化学结构式如通式Ⅰ所示：
式中：X选自氮(N)、碳氢（-CH）、碳氟(-CF)、碳甲氧基(-COCH3)中的任一种；
R选自（C1-C10）烷基、（C2-C10）烯烃基、（C2-C10）炔烃基、（C3-C10）环烷基、取代的芳香烃基、取代的杂环芳香烃基中的任一种；
L选自哌嗪基、取代哌嗪基中的任一种。
R优选为（C1-C10）烷基；进一步优选为乙基、环丙基、氟乙基。
L优选为哌嗪基、（C1-C10）烷基取代哌嗪基、酰基取代哌嗪基、烷基酰基二取代哌嗪基。进一步优选为甲基取代哌嗪基、乙基取代哌嗪基、二甲基取代哌嗪基、乙酰基取代哌嗪基、甲基乙酰基二取代哌嗪基。更优选为3-甲基-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-乙基-哌嗪基、3，4-二甲基-哌嗪基、4-乙酰基-哌嗪基、3-甲基-4-乙酰基-哌嗪基。
一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：通式A所示化合物与通式B所示化合物在碱性条件下进行缩合，以乙醇为溶剂，哌啶为碱催化剂，回流反应制得5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物，其化学结构式如通式Ⅰ所示，其中通式A所示化合物与通式B所示化合物的摩尔比为：通式A所示化合物:通式B所示化合物=1:（1.0～1.2）；
通式A所示化合物（二氢氟喹诺酮）的制备方法为：将氟喹诺酮羧酸悬浮于干甲醇中，滴加硼氢化钠的甲醇溶液，然后回流反应2～4小时，制得二氢氟喹诺酮。具体参见文献(Kondo H,Sakamoto F,Kawakami K,et al.Studies on prodrugs.7.Synthesis and antimicrobialactivity of3-formylquinolone derivatives[J].J Med Chem,1988,31(1):221-225.)。
通式B所示化合物（吡咯醛酰胺）的制备方法参见文献(刘彪，林蓉，廖健宇等，舒尼替尼的合成，中国工业医药杂志，2007,38（8）：539-542.)。
通式A中：X选自氮(N)、碳氢（-CH）、碳氟(-CF)、碳甲氧基(-COCH3)中的任一种；
R选自（C1-C10）烷基、（C2-C10）烯烃基、（C2-C10）炔烃基、（C3-C10）环烷基、取代的芳香烃基、取代的杂环芳香烃基中的任一种；
L选自哌嗪基、取代哌嗪基中的任一种。
R优选为（C1-C10）烷基；进一步优选为乙基、环丙基、氟乙基。
L优选为哌嗪基、（C1-C10）烷基取代哌嗪基、酰基取代哌嗪基、烷基酰基二取代哌嗪基。进一步优选为甲基取代哌嗪基、乙基取代哌嗪基、二甲基取代哌嗪基、乙酰基取代哌嗪基、甲基乙酰基二取代哌嗪基。更优选为3-甲基-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-乙基-哌嗪基、3，4-二甲基-哌嗪基、4-乙酰基-哌嗪基、3-甲基-4-乙酰基-哌嗪基。
当通式A所示化合物中的X=CH、R=CH2CH3、L=1-哌嗪基时，通式A所示化合物的结构式即为式A-1：
式A-1所示化合物的制备方法为：先将诺氟沙星悬浮于干甲醇中，冰浴下滴加硼氢化钠的甲醇溶液，之后回流反应2小时，然后减压回收溶剂至干，向剩余物中加水，用氯仿提取，水洗，干燥。减压回收溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得A-1所示化合物，其中诺氟沙星和硼氢化钠的摩尔比为：诺氟沙星:硼氢化钠=1:3。
当通式A所示化合物中的X=CH、R=乙基、L=1-(4-甲基哌嗪基)时，通式A所示化合物的结构式即为式A-2：
当通式A所示化合物中的X=CH、R=乙基、L=1-(4-乙酰基-哌嗪基)时，通式A所示化合物的结构式即为式A-3：
当通式A所示化合物中的X=CH、R=环丙基、L=1-哌嗪基时，通式A所示化合物的结构式即为式A-4：
式A-4所示化合物的制备方法为：以环丙沙星为原料，与A-1相同的方法制备。
当通式A所示化合物中的X=CH、R=环丙基、L=1-（4-甲基哌嗪基）时，通式A所示化合物的结构式即为式A-5：
当通式A所示化合物中的X=CH、R=环丙基、L=1-(4-乙基哌嗪基）时，通式A所示化合物的结构式即为式A-6：
式A-6所示化合物的制备方法为：以恩诺沙星为原料，与A-1相同的方法制备。
当通式A所示化合物中的X=CH、R=环丙基、L=1-(4-乙酰基哌嗪基）时，通式A所示化合物的结构式即为式A-7：
当通式A所示化合物中的X=C-F、R=CH2CH2F、L=1-(4-甲基哌嗪基)时，通式A所示化合物的结构式即为式A-8：
式A-8所示化合物的制备方法为：以氟罗沙星为原料，与A-1相同的方法制备。
当通式A所示化合物中的X=C-F、R=CH2CH2F、L=1-哌嗪基时，通式A所示化合物的结构式即为式A-9：
式A-9所示化合物的制备方法为：以N-去甲基氟罗沙星为原料，与A-1相同的方法制备。N-去甲基氟罗沙星用氟罗沙星前体羧酸与哌嗪反应而得。
当通式A所示化合物中的X=C-F、R=CH2CH2F、L=1-（乙酰基哌嗪基）时，通式A所示化合物的结构式即为式A-10：
当通式A所示化合物中的X=C-F、R=CH2CH3、L=1-(3-甲基哌嗪基)时，通式A所示化合物的结构式即为式A-11：
式A-11所示化合物的制备方法为：以洛美沙星为原料，与A-1相同的方法制备。
当通式A所示化合物中的X=C-F、R=CH2CH3、L=1-(3，4-二甲基哌嗪基)时，通式A所示化合物的结构式即为式A-12：
式A-12所示化合物的制备方法为：以洛美沙星为原料，经甲基化后与A-1相同的方法制备。
当通式A所示化合物中的X=C-F、R=CH2CH3、L=1-(3，甲基-4-乙酰基哌嗪基)时，通式A所示化合物的结构式即为式A-13：
式A-13所示化合物的制备方法为：以洛美沙星为原料，经乙酰化后与A-1相同的方法制备。
当通式A所示化合物中的X=C-OCH3、R=环丙基、L=1-(3-甲基哌嗪基)时，通式A所示化合物的结构式即为式A-14：
式A-14所示化合物的制备方法为：以加替沙星为原料，与A-1相同的方法制备。
当通式A所示化合物中的X=C-OCH3、R=环丙基、L=1-(3，4-二甲基哌嗪基)时，通式A所示化合物的结构式即为式A-15：
式A-15所示化合物的制备方法为：以加替沙星为原料，经甲基化后与A-1相同的方法制备。
当通式A所示化合物中的X=C-OCH3、R=环丙基、L=1-(3，甲基-4-乙酰基哌嗪基)时，通式A所示化合物的结构式即为式A-16：
式A-16所示化合物的制备方法为：以加替沙星为原料，经乙酰化后与A-1相同的方法制备。
当通式A所示化合物中的X=N、R=CH2CH3、L=1-哌嗪基时，通式A所示化合物的结构式即为式A-17：
式A-17所示化合物的制备方法为：以依诺沙星为原料，与A-1相同的方法制备。
当通式A所示化合物中的X=N、R=CH2CH3、L=1-（4-甲基哌嗪基）时，通式A所示化合物的结构式即为式A-18：
式A-18所示化合物的制备方法为：以依诺沙星为原料，经甲基化后与A-1相同的方法制备。
当通式A所示化合物中的X=N、R=CH2CH3、L=1-（4-乙酰基哌嗪基）时，通式A所示化合物的结构式即为式A-19：
式A-19所示化合物的制备方法为：以依诺沙星为原料，经乙酰化后与A-1相同的方法制备。
一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。取5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。
本发明的有益效果：
本发明中的5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物对实验人肝癌细胞及白血病癌细胞株具有较强的体外细胞毒作用，具有强的抗肿瘤活性，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。
附图说明
图1为本发明中目标化合物5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的设计思路。
具体实施方式
下述实施例仅对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
考虑到抗菌FQC经还原脱酸可方便得到二氢氟喹诺酮(见图1中式A)，它与PTK抑制剂的典型代表药物—舒尼替尼分子(见图1中式B)结构中的药效团—氟吲哚酮具有结构的相似性，基于结构的合理药物设计原理，用二氢氟喹诺酮替代舒尼替尼B分子中的氟吲哚酮药效团，进而设计合成了结构新颖的5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-吡咯-3-酰胺衍生物(见图1中式I)，突破了PTK抑制剂专利保护的限制，有利于新药的发现。
实施例1-19是5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍的具体实施例。
实施例1
1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-1)，结构式为：
实施例2
1-乙基-6-氟-7-（4-甲基-哌嗪-1-基）-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-2)，结构式为：
实施例3
1-乙基-6-氟-7-（4-乙酰基-哌嗪-1-基）-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-3)，结构式为：
实施例4
1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-4)，结构式为：
实施例5
1-环丙基-6-氟-7-（4-甲基哌嗪-1-基）-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-5)，结构式为：
实施例6
1-环丙基-6-氟-7-（4-乙基哌嗪-1-基）-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-6)，结构式为：
实施例7
1-环丙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-7)，结构式为：
实施例8
1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-8)，结构式为：
实施例9
1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-哌嗪-1-基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-9)，结构式为：
实施例10
1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-10)，结构式为：
实施例11
1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-11)，结构式为：
实施例12
1-乙基-6,8-二氟-7-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-12)，结构式为：
实施例13
1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-13)，结构式为：
实施例14
1-乙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-14)，结构式为：
实施例15
1-乙基-6-氟-7-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-15)，结构式为：
实施例16
1-乙基-6-氟-7-(3-甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(Ⅰ-16)，结构式为：
实施例17
1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-萘啶(1H)-酮(Ⅰ-17)，结构式为：
实施例18
1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-萘啶(1H)-酮(Ⅰ-18)，结构式为：
实施例19
1-乙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-萘啶(1H)-酮(Ⅰ-19)，结构式为：
下面是5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物制备方法的具体实施例。
实施例1
本实施例是制备实施例1提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.5g(1.8mmol)1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-1)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于15mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应12小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，滤集产生的固体，干燥，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-1),收率73%，m.p.103～105℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.68(s,1H,NH),7.78～7.72(m,2H,H-5and CONH),7.46(s,1H,alkenyl),6.98(d,1H,J=7.3Hz,H-8),4.28(q,J=7.0Hz,CH2),3.76(s,2H,H-2),3.36～3.05(m,10H,CH2and pipreazine-H),2.57～2.53(m,6H,3×CH2),2.46,2.42(2s,6H,2×CH3),1.34～0.97(m,9H,3×CH3)。
实施例2
本实施例是制备实施例2提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.52g(1.8mmol)1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-2)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于15mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应14小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得1-乙基-6-氟-7-（4-甲基哌嗪-1-基）-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-2),收率68%，m.p.96～98℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.67(s,1H,NH),7.80～7.73(m,2H,H-5and CONH),7.47(s,1H,alkenyl),6.97(d,1H,J=7.3Hz,H-8),4.26(q,J=7.0Hz,CH2),3.75(s,2H,H-2),3.38～3.07(m,10H,CH2and pipreazine-H),2.58～2.52(m,6H,3×CH2),2.46～2.28(m,9H,3×CH3),1.35～0.98(m,9H,3×CH3)。
实施例3
本实施例是制备实施例3提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.57g(1.8mmol)1-乙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-3)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于15mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得1-乙基-6-氟-7-（4-乙酰基哌嗪-1-基）-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-3),收率74%，m.p.105～107℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.68(s,1H,NH),7.82～7.74(m,2H,H-5and CONH),7.46(s,1H,alkenyl),6.98(d,1H,J=7.3Hz,H-8),4.27(q,J=7.0Hz,CH2),3.78(s,2H,H-2),3.37～3.06(m,10H,CH2and pipreazine-H),2.57～2.55(m,6H,3×CH2),2.46～2.32(m,9H,2×CH3andCOCH3),1.36～0.97(m,9H,3×CH3)。
实施例4
本实施例是制备实施例4提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.52g(1.8mmol)1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-4)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于20mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-4),收率65%，m.p.112～114℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.70(s,1H,NH),7.85～7.76(m,2H,H-5and CONH),7.53(s,1H,alkenyl),7.08(d,1H,J=7.3Hz,H-8),3.83～3.65(m,2H,H-2and cyclopropyl-H),3.44～3.15(m,10H,CH2and pipreazine-H),2.63～2.57(m,6H,3×CH2),2.44,2.35(m,6H,2×CH3),1.37～1.06(m,10H,2×CH3andcyclopropyl-H)。
实施例5
本实施例是制备实施例5提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.55g(1.8mmol)1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-5)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于20mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-5),收率68%，m.p.102～104℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.68(s,1H,NH),7.83～7.75(m,2H,H-5and CONH),7.54(s,1H,alkenyl),7.06(d,1H,J=7.3Hz,H-8),3.82～3.67(m,2H,H-2and cyclopropyl-H),3.45～3.16(m,10H,CH2and pipreazine-H),2.67～2.58(m,6H,3×CH2),2.46～2.26(m,9H,3×CH3),1.38～1.07(m,10H,2×CH3and cyclopropyl-H)。
实施例6
本实施例是制备实施例6提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.57g(1.8mmol)1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-6)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于25mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-环丙基-6-氟-7-（4-乙基哌嗪-1-基）-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-6),收率72%，m.p.106～108℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.71(s,1H,NH),7.84～7.76(m,2H,H-5and CONH),7.57(s,1H,alkenyl),7.08(d,1H,J=7.3Hz,H-8),3.84～3.66(m,2H,H-2and cyclopropyl-H),3.46～3.17(m,10H,CH2andpipreazine-H),2.66～2.55(m,6H,3×CH2),2.48～2.24(m,8H,2×CH3and CH2),1.37～1.13(m,13H,3×CH3and cyclopropyl-H)。
实施例7
本实施例是制备实施例7提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.60g(1.8mmol)1-环丙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-7)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于25mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-环丙基-6-氟-7-（4-乙酰基哌嗪-1-基）-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-7),收率65%，m.p.115～117℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.72(s,1H,NH),7.86～7.77(m,2H,H-5and CONH),7.60(s,1H,alkenyl),7.15(d,1H,J=7.3Hz,H-8),3.86～3.68(m,2H,H-2and cyclopropyl-H),3.47～3.18(m,10H,CH2and pipreazine-H),2.66～2.57(m,6H,3×CH2),2.46～2.33(m,9H,2×CH3and CH3CO),1.38～1.01(m,10H,2×CH3and cyclopropyl-H)。
实施例8
本实施例是制备实施例8提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.56g(1.8mmol)1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-8)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于25mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-7-（4-甲基哌嗪-1-基）-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-8),收率77%，m.p.123～125℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.75(s,1H,NH),7.75(m,1H,CONH),7.63(s,1H,alkenyl),7.24(d,1H,J=7.3Hz,H-8),4.86～4.74(m,4H,FCH2CH2),3.82(s,2H,H-2),3.47～3.16(m,10H,CH2and pipreazine-H),2.68～2.55(m,6H,3×CH2),2.47～2.36(m,9H,3×CH3),1.38～1.05(m,6H,2×CH3)。
实施例9
本实施例是制备实施例9提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.53g(1.8mmol)1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-哌嗪-1-基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-9)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于25mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-哌嗪-1-基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-9),收率73%，m.p.127～129℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.77(s,1H,NH),7.78(m,1H,CONH),7.65(s,1H,alkenyl),7.26(d,1H,J=7.3Hz,H-8),4.88～4.73(m,4H,FCH2CH2),3.83(s,2H,H-2),3.46～3.12(m,10H,CH2andpipreazine-H),2.66～2.52(m,6H,3×CH2),2.46～2.43(m,6H,2×CH3),1.36～1.07(m,6H,2×CH3)。
实施例10
本实施例是制备实施例10提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.61g(1.8mmol)1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-10)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于30mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-乙酰哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-10),收率66%，m.p.134～136℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.68(s,1H,NH),7.74(m,1H,CONH),7.62(s,1H,alkenyl),7.24(d,1H,J=7.3Hz,H-8),4.82～4.68(m,4H,FCH2CH2),3.80(s,2H,H-2),3.45～3.10(m,10H,CH2and pipreazine-H),2.62～2.53(m,6H,3×CH2),2.46～2.36(m,9H,2×CH3and CH3CO),1.34～1.03(m,6H,2×CH3)。
实施例11
本实施例是制备实施例11提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.56g(1.8mmol)1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-11)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于30mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-11),收率57%，m.p.85～87℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.74(s,1H,NH),8.64(d,1H,J=13.2Hz,H-5)7.76(m,1H,CONH),7.65(s,1H,alkenyl),4.80～4.45(m,2H,CH2CH2),3.83(s,2H,H-2),3.68～3.15(m,9H,CH2and pipreazine-H),2.64～2.56(m,6H,3×CH2),2.45～2.34(m,6H,2×CH3),1.36～1.13(m,12H,4×CH3)。
实施例12
本实施例是制备实施例12提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.58g(1.8mmol)1-乙基-6，8-二氟-7-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-12)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于30mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-乙基-6，8-二氟-7-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-12),收率61%，m.p.93～95℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.76(s,1H,NH),8.68(d,1H,J=13.2Hz,H-5)7.72(m,1H,CONH),7.68(s,1H,alkenyl),4.80～4.46(m,2H,CH2CH2),3.78(s,2H,H-2),3.73～3.16(m,9H,CH2and pipreazine-H),2.63～2.57(m,6H,3×CH2),2.46～2.27(m,9H,3×CH3),1.44～1.15(m,12H,4×CH3)。
实施例13
本实施例是制备实施例13提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.63g(1.8mmol)1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-13)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于30mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水20mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-13),收率65%，m.p.98～100℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.78(s,1H,NH),8.72(d,1H,J=13.2Hz,H-5),7.75(m,1H,CONH),7.67(s,1H,alkenyl),4.83～4.45(m,2H,CH2CH2),3.78(s,2H,H-2),3.75～3.18(m,9H,CH2and pipreazine-H),2.65～2.56(m,6H,3×CH2),2.43～2.36(m,9H,2×CH3and COCH3),1.46～1.13(m,9H,3×CH3)。
实施例14
本实施例是制备实施例14提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.60g(1.8mmol)1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-14)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于30mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水30mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-14),收率48%，m.p.76～78℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.74(s,1H,NH),7.86(d,1H,J=13.2Hz,H-5),7.73(m,1H,CONH),7.64(s,1H,alkenyl),3.76～3.52(m,5H,H-2,CH2and cyclopropyl-H),3.43～3.02(m,7H,pipreazine-H),2.64～2.53(m,6H,3×CH2),2.44～2.32(m,6H,2×CH3),1.45～0.95(m,9H,3×CH3)。
实施例15
本实施例是制备实施例15提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.62g(1.8mmol)1-环丙基-6-氟-7-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-15)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于30mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水30mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-环丙基-6-氟-7-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-15),收率53%，m.p.81～83℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.76(s,1H,NH),7.84(d,1H,J=13.2Hz,H-5),7.75(m,1H,CONH),7.63(s,1H,alkenyl),3.78～3.52(m,5H,H-2,CH2and cyclopropyl-H),3.38～3.05(m,7H,pipreazine-H),2.66～2.51(m,6H,3×CH2),2.45～2.26(m,9H,3×CH3),1.46～1.03(m,9H,3×CH3)。
实施例16
本实施例是制备实施例16提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.68g(1.8mmol)1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(A-16)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于30mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水30mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-喹啉(1H)-酮(I-16),收率57%，m.p.84～86℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.78(s,1H,NH),7.86(d,1H,J=13.2Hz,H-5),7.76(m,1H,CONH),7.65(s,1H,alkenyl),3.75～3.48(m,5H,H-2,CH2andcyclopropyl-H),3.42～2.93(m,7H,pipreazine-H),2.64～2.53(m,6H,3×CH2),2.44～2.38(m,9H,2×CH3and COCH3),1.45～1.04(m,9H,3×CH3)。
实施例17
本实施例是制备实施例17提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.52g(1.8mmol)1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-2,3-二氢-萘啶-4(1H)-酮(A-17)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于25mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水30mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-萘啶(1H)-酮(I-17),收率61%，m.p.112～114℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.83(s,1H,NH),8.84(d,1H,J=13.2Hz,H-5),7.82(m,1H,CONH),7.68(s,1H,alkenyl-H),4.88(q,2H,CH2CH3),3.76～3.47(m,5H,H-2,CH2and cyclopropyl-H),3.45～3.27(m,7H,pipreazine-H),2.68～2.52(m,6H,3×CH2),2.46～2.38(m,6H,2×CH3),1.47～1.13(m,9H,3×CH3)。
实施例18
本实施例是制备实施例18提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.55g(1.8mmol)1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-萘啶-4(1H)-酮(A-18)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于25mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水30mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-萘啶(1H)-酮(I-18),收率64%，m.p.106～108℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.79(s,1H,NH),8.82(d,1H,J=13.2Hz,H-5),7.80(m,1H,CONH),7.67(s,1H,alkenyl-H),4.87(q,2H,CH2CH3),3.78～3.46(m,5H,H-2,CH2and cyclopropyl-H),3.45～3.26(m,7H,pipreazine-H),2.68～2.50(m,6H,3×CH2),2.45～2.26(m,9H,3×CH3),1.48～1.15(m,9H,3×CH3)。
实施例19
本实施例是制备实施例19提供的化合物的实施例，其制备方法为：
将0.60g(1.8mmol)1-乙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-萘啶-4(1H)-酮(A-19)与0.5g(1.8mmol)4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(B)溶于25mL无水乙醇中，滴加0.1mL哌啶，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水30mL分散，氯仿提取（3×15mL），水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，得1-乙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-基-3-{4-[2-(二乙氨基)乙氨甲酰基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲叉基}-2,3-二氢-萘啶(1H)-酮(I-19),收率68%，m.p.112～114℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.76(s,1H,NH),8.78(d,1H,J=13.2Hz,H-5),7.79(m,1H,CONH),7.72(s,1H,alkenyl-H),4.84(q,2H,CH2CH3),3.78～3.51(m,5H,H-2,CH2and cyclopropyl-H),3.47～3.18(m,7H,pipreazine-H),2.66～2.53(m,6H,3×CH2),2.45～2.35(m,9H,2×CH3andCOCH3),1.47～1.14(m,9H,3×CH3)。
试验例
实施例1-19提供的5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的细胞毒活性测定。
1、供试样品
以实施例1-实施例19提供的19个化合物及经典抗肿瘤TOPO抑制剂10-羟基喜树碱（Hydroxycamptothecin）和结构相近的酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼(Sunitinib)为供试样品，共21种，其中10-羟基喜树碱和舒尼替尼为对照组，实施例1-19样品为实验组；
MTT为Sigma公司产品；RPMI-1640培养液为GIBCO公司产品；用到的其他试剂均为国产分析纯试剂；
人肝癌细胞SMMC-7721和Hep3B、人白血病细胞HL60和鼠白血病细胞L1210均购买自中国科学院上海细胞库。
2、测定方法
测定方法的具体步骤为：
（1）首先将上述21种供试样品分别用二甲基亚砜（DMSO）溶解，配制成 浓度的储备液，之后用质量百分比浓度为10%的小牛血清的RPMI-1640培养液按10倍稀释法将储备液稀释成具有5个浓度梯度的工作液；
（2）分别进行两组实验，第一组实验的对象是对数生长期的人肝癌细胞SMMC-7721和Hep3B，第二组实验的对象是对数生长期的人白血病细胞HL60和鼠白血病细胞L1210；
第一组实验：取对数生长期的人肝癌细胞SMMC-7721和Hep3B，以每孔5000个细胞接种于96孔板，培养隔夜后，分别加入具有5个浓度梯度的工作液，48小时后弃去培养基，每孔加入1g·L–1溴化四氮唑蓝（MTT）溶液100μL，然后继续培养4小时后弃去上清液，每孔加入150μL的DMSO，轻轻振荡30分钟，之后用酶标仪在570nm波长处测定吸光度（OD）值；
第二组实验：取对数生长期的人白血病细胞(HL60)和鼠白血病细胞(L1210)，以每孔7000个细胞接种于96孔板，随后分别加入具有5个浓度梯度的工作液，48小时后每孔加入5g·L–1MTT溶液10μL，继续培养4小时后加入100μL质量百分比浓度为10%的十二烷基硫酸钠（SDS）溶液培养过夜，然后用酶标仪在570nm波长处测定OD值；
（3）按下面所示公式计算不同浓度的供试样品对癌细胞的抑制率，
癌细胞抑制率=（1－实验组OD值/对照组OD值）×100％，
然后以供试样品的各浓度的对数值对各浓度对应的癌细胞抑制率作线性回归，得到剂量-效应方程，从所得剂量-效应方程计算出各供试样品对实验癌细胞的半数抑制浓度(IC50)；每个数据平行测定三次，求其平均值，结果见表1所示。
表1各供试样品的抗肿瘤活性(IC50)
从表1可以看出，实施例1-实施例19提供的化合物对实验人肝癌细胞具有强的体外细胞毒活性，其IC50值均在微摩尔范围内，并且优于对照组。同时，供试化合物虽然对实验白血病细胞的生长抑制活性弱于对实验肝癌细胞的生长抑制活性，但其IC50值也接近对照药品的活性。因此，按照药物开发的一般途径是先进行常规的抗肿瘤体外筛选，然后进行针对性的研究，所以本发明的化合物具有强的抗肿瘤活性，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。

Claims (6)

1.一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物，其特征在于：化学结构式如通式Ⅰ所示：
式中：X选自N、-CH、-CF、-COCH3中的任一种；
所述R为乙基、环丙基、氟乙基中的任一种；
所述L为哌嗪基、甲基取代哌嗪基、乙基取代哌嗪基、二甲基取代哌嗪基、乙酰基取代哌嗪基、甲基乙酰基二取代哌嗪基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物，其特征在于：L为3-甲基-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-乙基-哌嗪基、3，4-二甲基-哌嗪基、4-乙酰基-哌嗪基、3-甲基-4-乙酰基-哌嗪基中的任一种。
3.一种如权利要求1所述的5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：通式A所示化合物与通式B所示化合物在碱性条件下进行缩合，制得5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物，其化学结构式如通式Ⅰ所示，其中通式A所示化合物与通式B所示化合物的摩尔比为：通式A所示化合物:通式B所示化合物＝1:(1.0～1.2)；
4.根据权利要求3所述的5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：通式A所示化合物的制备方法为：将氟喹诺酮羧酸悬浮于干甲醇中，滴加硼氢化钠的甲醇溶液，然后回流反应2～4小时，制得二氢氟喹诺酮。
5.一种如权利要求1所述的5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：取5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。
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